پمترکسد

دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق همراه با پمبرولیزوماب و شیمی درمانی پلاتین در بیماران با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی بیش از 10 دقیقه قبل از پلاتین استرومب و پلاتینین قبل از petrombum است. شیمی درمانی، در روز 1 از هر چرخه 21 روزه. (2.1) دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق، به عنوان یک دارو یا همراه با سیس پلاتین، در بیماران با کلیرانس کراتینین 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی به مدت 10 دقیقه در روز 1 از هر چرخه 21 روزه است. (2.1، 2.2) اسید فولیک 400 میکروگرم تا 1000 میکروگرم را به صورت خوراکی، یک بار در روز، از 7 روز قبل از اولین دوز پمترکسد برای تزریق شروع کنید و تا 21 روز پس از آخرین دوز پمترکسد برای تزریق ادامه دهید. (2.4) ویتامین B 12، 1 میلی گرم را به صورت عضلانی، 1 هفته قبل از اولین دوز پمترکسید برای تزریق و هر 3 سیکل تجویز کنید. (2.4) دگزامتازون 4 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز در روز قبل، روز و روز بعد از پمترکسد برای تزریق تجویز شود. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده برای NSCLC غیر سنگفرشی دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق در هنگام تجویز با پمبرولیزوماب و شیمی درمانی پلاتین برای درمان اولیه NSCLC غیر سنگفرشی متاستاتیک در بیماران مبتلا به کلیرانس کراتینین (محاسبه شده توسط Cockcroft-Gault 500/m50Min) mg/m 2 به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 10 دقیقه پس از تجویز پمبرولیزوماب و قبل از کربوپلاتین یا سیس پلاتین در روز 1 از هر چرخه 21 روزه برای 4 سیکل. پس از اتمام درمان مبتنی بر پلاتین، درمان با پمترکسید برای تزریق با یا بدون پمبرولیزوماب تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز می شود. لطفاً به اطلاعات کامل تجویز پمبرولیزوماب و کربوپلاتین یا سیس پلاتین مراجعه کنید. دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق هنگام تجویز با سیس پلاتین برای درمان اولیه NSCLC غیر سنگفرشی موضعی پیشرفته یا متاستاتیک در بیماران با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم در متر مربع قبل از تزریق 10 دقیقه قبل از تزریق بیش از یک دقیقه است. سیس پلاتین در روز 1 هر چرخه 21 روزه تا شش چرخه در غیاب پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول. دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق برای درمان نگهدارنده NSCLC غیر سنگفرشی در بیماران مبتلا به کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم بر متر مربع به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی طی 10 دقیقه در روز 1-1 روز بعد از هر سیکل 2 بیماری سمی است. چرخه های شیمی درمانی خط اول مبتنی بر پلاتین دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق برای درمان NSCLC غیر سنگفرشی مکرر در بیماران با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی به مدت 10 دقیقه در روز 1 تا سیکل سمی شدن بیماری است.

2.2 دوز توصیه شده برای مزوتلیوما دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق در بیماران با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم در متر مربع به عنوان یک 2-10 دقیقه داخل وریدی در روز 2-10 دقیقه در روز در هر سیکل وریدی تجویز می شود. پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول

2.3 نارسایی کلیوی توصیه های دوز تزریقی پمترکسد برای بیمارانی با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر ارائه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. برای بیمارانی که کلیرانس کراتینین آنها کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه است، دوز توصیه شده ای وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.4 قبل از دارو و داروهای همزمان برای کاهش مسمومیت مکمل ویتامین اسید فولیک 400 میکروگرم تا 1000 میکروگرم را به صورت خوراکی یک بار در روز شروع کنید، 7 روز قبل از اولین دوز پمترکسید برای تزریق شروع می شود و تا 21 روز پس از آخرین دوز تزریق و 1 تزریق ادامه می یابد. )] . ویتامین B 12 را 1 میلی گرم به صورت عضلانی، 1 هفته قبل از اولین دوز پمترکسید برای تزریق و پس از آن هر 3 سیکل تجویز کنید. تزریقات بعدی ویتامین B 12 ممکن است در همان روزی که درمان با پمترکسد برای تزریق انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ویتامین B 12 خوراکی را جایگزین ویتامین B 12 داخل عضلانی نکنید. کورتیکواستروئیدها دگزامتازون 4 میلی گرم خوراکی دو بار در روز به مدت سه روز متوالی، از روز قبل از هر تزریق پمترکسد شروع می شود.

2.5 تغییر دوز ایبوپروفن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط که پمترکسد تزریقی دریافت می کنند در بیمارانی که کلیرانس کراتینین بین 45 میلی لیتر در دقیقه تا 79 میلی لیتر در دقیقه دارند، تجویز ایبوپروفن را به شرح زیر تغییر دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی بین مراجعه کنید. فارماکولوژی (12.3)]: از مصرف ایبوپروفن به مدت 2 روز قبل، روز و 2 روز پس از تزریق پمترکسید خودداری کنید. اگر نمی توان از تجویز همزمان ایبوپروفن اجتناب کرد، بیماران را بیشتر از نظر سرکوب میلو، سمیت کلیوی و گوارشی تحت نظر بگیرید.

2.6 تغییر دوز برای عوارض جانبی شمارش کامل خون را در روزهای 1، 8 و 15 هر سیکل دریافت کنید. قبل از هر چرخه کلیرانس کراتینین را ارزیابی کنید. اگر کلیرانس کراتینین کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه است، پمترکسد را برای تزریق تجویز نکنید. شروع چرخه بعدی پمترکسد برای تزریق را به تاخیر بیندازید تا: بازیابی سمیت غیر هماتولوژیک به درجه 0-2، تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) 1500 سلول در میلی‌متر 3 یا بالاتر و تعداد پلاکت‌ها 100000 سلول در میلی‌متر 3 یا بیشتر است. پس از بهبودی، دوز پمترکسد را برای تزریق در چرخه بعدی همانطور که در جدول 1 مشخص شده است، تغییر دهید. برای تغییرات دوز سیس پلاتین، کربوپلاتین یا پمبرولیزوماب، به اطلاعات تجویز آنها مراجعه کنید. جدول 1: اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش های نامطلوب یک معیار سمیت رایج موسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی نسخه 2 (NCI CTCAE v2). مسمومیت در آخرین چرخه درمان پمترککسد برای تزریق اصلاح دوز برای سیکل بعدی سمیت سرکوب کننده میلوسیاه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] ANC کمتر از 500/mm 3 و پلاکت های بزرگتر یا مساوی 50000/mm. 75% دوز قبلی تعداد پلاکت کمتر از 50000/mm 3 همراه با خونریزی 50% دوز قبلی سرکوب عود کننده میلوپوست درجه 3 یا 4 پس از 2 کاهش دوز قطع سمیت غیر هماتولوژیک هر گونه سمیت درجه 3 یا 4 به جز مسمومیت مجدد مخاطی یا ریزش عصبی در بیمارستان 75٪ از دوز قبلی درجه 3 یا 4 موکوزیت 50٪ از دوز قبلی سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] تا زمانی که کلیرانس کراتینین به 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر برسد، خودداری کنید. 5.3)] پنومونیت بینابینی را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.4) )] قطع دائمی 2.7 آماده سازی برای تزریق پمترکسد برای تزریق یک داروی خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 دوز پمترکسد برای تزریق را محاسبه کرده و تعداد ویال های مورد نیاز را تعیین کنید. پمترکسد را برای تزریق برای رسیدن به غلظت 25 میلی گرم در میلی لیتر به شرح زیر بازسازی کنید: هر ویال 100 میلی گرمی را با 4.2 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP (بدون مواد نگهدارنده) بازسازی کنید. تزریق کلرید، USP (بدون مواد نگهدارنده) از محلول های حاوی کلسیم برای بازسازی استفاده نکنید. هر ویال را به آرامی بچرخانید تا پودر کاملا حل شود. محلول به دست آمده شفاف است و رنگ آن از بی رنگ تا زرد یا سبز متمایل به زرد متغیر است. رقیق سازی بیشتر قبل از تجویز مورد نیاز است. محصول بازسازی شده و بدون مواد نگهدارنده را در شرایط یخچالی [2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت)] به مدت حداکثر 24 ساعت از زمان بازسازی نگهداری کنید. ویال را بعد از 24 ساعت دور بیندازید. محصول بازسازی شده را قبل از رقیق شدن بیشتر از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ به صورت بصری بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات، ویال را دور بیندازید. دوز محاسبه شده پمترکسد برای تزریق را از ویال(ها) خارج کنید و ویال را با هر قسمت استفاده نشده دور بریزید. پمترکسید را برای تزریق با 0.9% تزریق کلرید سدیم (بدون مواد نگهدارنده) رقیق کنید تا حجم کلی 100 میلی لیتر برای انفوزیون داخل وریدی به دست آید. محصول رقیق شده و بازسازی شده را در شرایط یخچالی [2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت)] به مدت حداکثر 24 ساعت از زمان بازسازی نگهداری کنید. بعد از 24 ساعت دور بریزید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب میلوسکوپی: می تواند باعث سرکوب شدید مغز استخوان و در نتیجه سیتوپنی و افزایش خطر عفونت شود. هنگامی که تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 1500 سلول در میلی متر مکعب و پلاکت ها کمتر از 100000 سلول در میلی متر مکعب است، پمترکسد را برای تزریق تجویز نکنید. برای کاهش شدت سمیت هماتولوژیک و گوارشی پمترکسید تزریقی، مصرف مکمل با اسید فولیک خوراکی و ویتامین B12 عضلانی را آغاز کنید. (2.4، 5.1) نارسایی کلیه: می تواند باعث نارسایی کلیوی شدید و گاهی کشنده شود. هنگامی که کلیرانس کراتینین کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه است، مصرف نکنید. (2.3، 5.2) سمیت پوستی تاول دار و لایه بردار: برای سمیت پوستی تاول دار، تاول زا یا لایه بردار شدید و تهدید کننده زندگی، برای همیشه قطع کنید. (5.3) پنومونیت بینابینی: برای شروع حاد علائم ریوی غیر قابل توضیح جدید یا پیشرونده خودداری شود. در صورت تایید پنومونی، برای همیشه قطع کنید. (5.4) یادآوری پرتو: می‌تواند در بیمارانی رخ دهد که هفته‌ها تا سال‌ها قبل پرتو دریافت کرده‌اند. برای علائم یادآوری تشعشع به طور دائم قطع شود. ( 5.5 ) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب میلو و افزایش خطر سرکوب میلو بدون مکمل ویتامین پمترکسد برای تزریق می تواند باعث سرکوب میلوسکوپی شدید شود که منجر به نیاز به تزریق خون می شود و ممکن است منجر به عفونت نوتروپنی شود. خطر سرکوب میلو در بیمارانی که مکمل ویتامین دریافت نمی کنند افزایش می یابد. در مطالعه JMCH، بروز نوتروپنی درجه 3-4 (38% در مقابل 23%)، ترومبوسیتوپنی (9% در مقابل 5%)، نوتروپنی تب دار (9% در مقابل 0.6%)، و عفونت نوتروپنیک (6% در مقابل 0) در بیمارانی که مکمل پمترکسی بدون مکمل سیسپلاتین دریافت کرده بودند در مقایسه با بیمارانی که مکمل سیسپلاتین کامل دریافت کرده بودند، بیشتر بود. اسید و ویتامین B 12 قبل و در سراسر پمترکسد پلاس درمان سیس پلاتین مصرف مکمل با اسید فولیک خوراکی و ویتامین B 12 عضلانی را قبل از اولین دوز پمترکسد برای تزریق آغاز کنید. مکمل ویتامین را در طول درمان و 21 روز پس از آخرین دوز تزریقی پمترکسید ادامه دهید تا از شدت سمیت هماتولوژیک و گوارشی پمترکسد برای تزریق کاسته شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. در ابتدای هر سیکل شمارش کامل خون را انجام دهید. تا زمانی که ANC حداقل 1500 سلول در میلی متر مکعب و تعداد پلاکت ها حداقل 100000 سلول در میلی متر مکعب نباشد، پمترکسد را برای تزریق تجویز نکنید. پمترکسد را برای تزریق در بیمارانی که ANC کمتر از 500 سلول در میلی‌متر مکعب دارند یا تعداد پلاکت‌ها کمتر از 50000 سلول در میلی‌متر مکعب در سیکل‌های قبلی به طور دائم کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. در مطالعات JMDB و JMCH، در بین بیمارانی که مکمل ویتامین دریافت کردند، بروز نوتروپنی درجه 3-4 15٪ و 23٪، بروز کم خونی درجه 3-4 6٪ و 4٪ و بروز ترومبوسیتوپنی درجه 3-4 به ترتیب 4٪ و 5٪ بود. در مطالعه JMCH، 18% از بیماران در بازوی پمترکسد در مقایسه با 7% بیماران در بازوی سیس پلاتین به تزریق گلبول قرمز نیاز داشتند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات JMEN، PARAMOUNT، و JMEI، که در آن همه بیماران مکمل ویتامین دریافت کردند، بروز نوتروپنی درجه 3-4 از 3% تا 5% و بروز کم خونی درجه 3-4 از 3% تا 5% بود.

5.2 نارسایی کلیوی پمترکسد برای تزریق می تواند باعث سمیت کلیوی شدید و گاهی کشنده شود. بروز نارسایی کلیه در مطالعات بالینی که در آن بیماران پمترکسد را با سیس پلاتین دریافت کردند عبارت بودند از: 2.1٪ در مطالعه JMDB و 2.2٪ در مطالعه JMCH. بروز نارسایی کلیه در مطالعات بالینی که در آن بیماران پمترکسد را به عنوان یک دارو دریافت کردند، از 0.4٪ تا 0.6٪ متغیر بود (مطالعات JMEN، PARAMOUNT، و JMEI [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6.1)]. کلیرانس کراتینین را قبل از هر دوز تعیین کنید و به طور دوره ای برای عملکرد pemetrex نظارت کنید. در بیمارانی که کلیرانس کراتینین کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه دارند، از تزریق پمترکسید خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.3 سمیت پوستی بولوز و لایه بردار سمیت جدی و گاهی کشنده، تاول دار، تاول دار و لایه بردار پوست، از جمله مواردی که نشان دهنده سندرم استیونز-جانسون/نکرولیز اپیدرمی سمی است، می تواند با پمترکسد برای تزریق رخ دهد. برای سمیت پوستی تاول‌زا، تاول‌زا یا لایه‌بردار شدید و تهدیدکننده حیات، تزریق پمترکسید را برای همیشه قطع کنید.

5.4 پنومونیت بینابینی پنومونیت بینابینی جدی، از جمله موارد کشنده، می تواند با درمان تزریقی پمترکسد رخ دهد. برای شروع حاد علائم ریوی غیرقابل توضیح جدید یا پیشرونده مانند تنگی نفس، سرفه یا تب از تزریق پمترکسید خودداری کنید تا در انتظار ارزیابی تشخیصی باشد. اگر پنومونیت تایید شد، تزریق پمترکسد را برای همیشه قطع کنید.

5.5 یادآوری تشعشع یادآوری تشعشع می تواند با پمترکسید برای تزریق در بیمارانی که هفته ها تا سال ها قبل پرتو دریافت کرده اند رخ دهد. بیماران را از نظر التهاب یا تاول در نواحی پرتودرمانی قبلی تحت نظر بگیرید. به دلیل علائم یادآوری تشعشع، تزریق پمترکسد را برای همیشه قطع کنید.

5.6 افزایش خطر مسمومیت با ایبوپروفن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض پمترکسید برای تزریق در بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی که همزمان ایبوپروفن مصرف می کنند، افزایش می یابد و خطر عوارض جانبی پمترکسد برای تزریق را افزایش می دهد. در بیماران با کلیرانس کراتینین بین 45 میلی لیتر در دقیقه تا 79 میلی لیتر در دقیقه، از تجویز ایبوپروفن به مدت 2 روز قبل، روز و 2 روز پس از تزریق پمترکسد خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان ایبوپروفن اجتناب کرد، بیماران را از نظر عوارض جانبی تزریقی پمترکسد، از جمله سرکوب میلوسکوپ، سمیت کلیوی و گوارشی، بیشتر رجوع کنید.

5.7 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، پمترکسید برای تزریق می‌تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی پمترکسد به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز، تراتوژن بود، که منجر به تأخیر در رشد و افزایش ناهنجاری‌ها در دوزهای کمتر از دوز توصیه‌شده برای انسان 500 میلی‌گرم بر متر مربع شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پمترکسد برای تزریق و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پمترکسد برای تزریق و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] نارسایی کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت تاولی و لایه بردار پوست [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] پنومونیت بینابینی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی مجدد] و اقدامات احتیاطی (5.5)] شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥20٪) پمترکسید برای تزریق، زمانی که خستگی، حالت تهوع و بی اشتهایی که به عنوان یک دارو تجویز می شوند. (6.1) شایع ترین واکنش های نامطلوب (بروز ≥20٪) پمترکسد برای تزریق در هنگام تجویز با سیس پلاتین، استفراغ، نوتروپنی، کم خونی، استوماتیت/فارنژیت، ترومبوسیتوپنی و یبوست است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (شیوع 20٪) پمترکسد برای تزریق در هنگام تجویز همراه با پمبرولیزوماب و شیمی درمانی پلاتین عبارتند از: خستگی/استنی، حالت تهوع، یبوست، اسهال، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ، سرفه، و سرفه. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Accord Healthcare Inc. در 1-866-941-7875 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های سایر کارآزمایی‌های بالینی مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های بالینی، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (بروز ≥20٪) پمترکسد، هنگامی که به‌صورت تک دارو تجویز می‌شود، خستگی، تهوع و بی‌اشتهایی است. شایع ترین عوارض جانبی (شیوع 20 درصد) پمترکسد در صورت تجویز همراه با سیس پلاتین، استفراغ، نوتروپنی، کم خونی، استوماتیت/فارنژیت، ترومبوسیتوپنی و یبوست است. شایع ترین عوارض جانبی (شیوع 20 درصد) پمترکسد، هنگامی که همراه با پمبرولیزوماب و شیمی درمانی پلاتین تجویز می شود، خستگی/استنی، تهوع، یبوست، اسهال، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ، سرفه، تنگی نفس و تب است. درمان خط اول NSCLC غیر سنگفرشی NSCLC غیر سنگفرشی متاستاتیک با شیمی درمانی پمبرولیزوماب و پلاتینیوم ایمنی پمترکسد، در ترکیب با پمبرولیزوماب و انتخاب محقق از پلاتین (یا کربوپلاتین یا سیس پلاتین)، در مطالعه مولتی‌تی NOblinder,EYNO-1,8، مورد بررسی قرار گرفت. کارآزمایی تصادفی شده (2:1) با کنترل فعال در بیمارانی که قبلاً درمان نشده بودند، NSCLC غیر سنگفرشی متاستاتیک بدون انحراف تومور ژنومی EGFR یا ALK. در مجموع 607 بیمار هر 3 هفته یکبار پمترکسد، پمبرولیزوماب و پلاتین را به مدت 4 سیکل و سپس پمترکسد و پمبرولیزوماب (405=n) یا دارونما، پمترکسد و پلاتین را هر 3 هفته به مدت 4 سیکل و سپس دارونما و پمترکسد (20 نفر) دریافت کردند. بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی که طی 2 سال پس از درمان نیاز به درمان سیستمیک داشتند. یک وضعیت پزشکی که نیاز به سرکوب سیستم ایمنی دارد. یا افرادی که بیش از 30 گری پرتوهای قفسه سینه را در 26 هفته قبل دریافت کرده بودند، واجد شرایط نبودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض پمترکسد 7.2 ماه (محدوده: 1 روز تا 1.7 سال) بود. هفتاد و دو درصد از بیماران کربوپلاتین دریافت کردند. ویژگی های جمعیت مورد مطالعه عبارت بودند از: میانگین سنی 64 سال (محدوده: 34 تا 84)، 49٪ سن 65 سال یا بیشتر، 59٪ مرد، 94٪ سفید پوست و 3٪ آسیایی، و 18٪ با سابقه متاستازهای مغزی در ابتدا. پمترکسد به دلیل عوارض جانبی در 23 درصد از بیماران در بازوی پمترکسد، پمبرولیزوماب و پلاتینیوم قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع پمترکسید در این بازو شد، آسیب حاد کلیه (3%) و پنومونیت (2%) بود. واکنش های نامطلوب منجر به قطع مصرف پمترکسید در 49 درصد بیماران در بازوی پمترکسد، پمبرولیزوماب و پلاتینیوم رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که منجر به قطع مصرف پمترکسد در این بازو می‌شود (≥2%) نوتروپنی (12%)، کم خونی (7%)، آستنی (4%)، پنومونی (4%)، ترومبوسیتوپنی (4%)، افزایش کراتینین خون (3%)، اسهال (3%)، اسهال (3%) و خستگی (3%) بود. جدول 2 عوارض جانبی را که در 20% از بیماران تحت درمان با پمترکسد، پمبرولیزوماب و پلاتین رخ داده است، خلاصه می کند. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب در ≥20٪ از بیماران در KEYNOTE-189 a Graded per NCI CTCAE نسخه 4.03. b شامل آستنی و خستگی است. ج شامل بثورات تناسلی، بثورات پوستی، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، راش خارش دار و بثورات پوستی. شیمی درمانی پلاتینیوم پمترکسد پمبرولیزوماب n=405 دارونما شیمی درمانی با پمترکسد پلاتین n=202 واکنش نامطلوب همه درجات a (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) اختلالات گوارشی تهوع 56 3.315 3.55 . 0.5 اسهال 31 5 21 3.0 استفراغ 24 3.7 23 3.0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی b 56 12 58 6 پیرکسی 20 0.2 15 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 28 1.5 30 0.5 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش c 25 2.0 17 2.5 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 21 0 28 0 تنگی نفس مجموع 35 226 ناهنجاری هایی که از ابتدا در حداقل 20 درصد از بیماران تحت درمان با پمترکسد، پمبرولیزوماب و پلاتین بدتر شده است. جدول 3: بدتر شدن ناهنجاری‌های آزمایشگاهی از سطح پایه در ≥20٪ از بیماران در KEYNOTE-189 a بروز هر آزمایش بر اساس تعداد بیمارانی است که هم پایه و هم حداقل یک اندازه‌گیری آزمایشگاهی در دسترس داشتند: پمترکسد/پمبرولیزوماب/ شیمی‌درمانی پلاتین (محدوده: 401 بیمار) دارونما / پمترکسد / شیمی درمانی پلاتین (محدوده: 184 تا 197 بیمار). b درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE نسخه 4.03. پمترکسد پمبرولیزوماب پلاتین شیمی درمانی پلاسبو تست آزمایشگاهی شیمی درمانی پلاتین پمترککسد a همه درجات b % نمرات 3-4 % همه درجات % نمرات 3-4 % شیمی هیپرگلیسمی 63 9 60 7 افزایش ALT 47 3.8 6 442 افزایش یافته است. 1.0 هیپوآلبومینمی 39 2.8 39 1.1 افزایش کراتینین 37 4.2 25 1.0 هیپوناترمی 32 7 23 6 هیپوفسفاتمی 30 10 28 14 افزایش آلکالین فسفاتاز 26 1.8 29 2.1 هیپوکلسمی 24 2.8 17 0.5 هیپرکالمی 24 2.8 19 3.1 هیپوکالمی 21 5 20 5 هماتولوژی کم خونی 85 17 81 18 لنفوپنی 64 22412120 ترومبوسیتوپنی 30 12 29 8 درمان اولیه در ترکیب با سیس پلاتین ایمنی پمترکسد در مطالعه JMDB، یک کارآزمایی تصادفی (1:1)، برچسب باز، چند مرکزی که در بیماران ساده شیمی درمانی انجام شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی بیماران یا پمترکسد 500 میلی گرم بر متر مربع را به صورت داخل وریدی و سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع را به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر چرخه 21 روزه (839=n) یا جمسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع را به صورت داخل وریدی در روزهای 1 و 8 و سیس پلاتین 15 میلی گرم در متر مربع در روز 7 دریافت کردند. چرخه 21 روزه (n=830). تمام بیماران به طور کامل با اسید فولیک و ویتامین B 12 مکمل شدند. مطالعه JMDB بیماران با وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG PS 2 یا بیشتر)، احتباس مایع در فضای سوم کنترل نشده، ذخیره ناکافی مغز استخوان و عملکرد اندام، یا کلیرانس کراتینین محاسبه شده کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه را حذف کرد. بیمارانی که قادر به قطع مصرف آسپرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نبودند یا قادر به مصرف اسید فولیک، ویتامین B12 یا کورتیکواستروئیدها نبودند نیز از مطالعه حذف شدند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض پمترکسد به همراه سیس پلاتین در 839 بیمار در مطالعه JMDB هستند. میانه سن 61 سال (محدوده 26-83 سال) بود. 70 درصد بیماران مرد بودند. 78% سفیدپوست، 16% آسیایی، 2.9% اسپانیایی یا لاتین تبار، 2.1% سیاه‌پوست یا آفریقایی آمریکایی و کمتر از 1% سایر قومیت‌ها بودند. 36% دارای ECOG PS 0 بودند. بیماران به طور متوسط ​​5 سیکل پمترکسید دریافت کردند. جدول 4 فراوانی و شدت عوارض جانبی را که در ≥5% از 839 بیمار دریافت کننده پمترکسید همراه با سیس پلاتین در مطالعه JMDB رخ داده است، نشان می دهد. مطالعه JMDB برای نشان دادن کاهش معنی‌دار آماری در نرخ‌های واکنش نامطلوب برای پمترکسد، در مقایسه با بازوی کنترل، برای هر واکنش نامطلوب مشخص شده در جدول 4 طراحی نشده بود. جدول 4: واکنش های نامطلوب در ≥5٪ از بیماران کاملاً مکمل ویتامین که پمترکسید را در ترکیب با شیمی درمانی سیس پلاتین دریافت می کنند در مطالعه JMDB a NCI CTCAE نسخه 2.0 رخ می دهد. واکنش نامطلوب a Pemetrexed/Cisplatin (N=839) Gemcitabine/Cisplatin (N=830) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه عوارض جانبی 90 37 91 53 کم خونی هماتولوژیک آزمایشگاهی 294153 38 27 ترومبوسیتوپنی 10 4 27 13 افزایش کراتینین کلیوی 10 1 7 1 علائم اساسی بالینی خستگی 43 7 45 5 تهوع گوارشی 56 7 53 4 استفراغ 40 6 36 6 بی اشتهایی 27 2 24 1 یبوست 21 1 20 0 استوماتیت/فارنژیت 14 1 12 0 اسهال 12 1 13 2 سوء هاضمه / سوزش سر دل 5 0 6 0 نورولوژی نوروپاتی حسی 9 1 0 109 درماتولوژی/آلوپسی پوست 12 0 21 1 راش / پوسته پوسته شدن 7 0 8 1 عوارض جانبی اضافی زیر از پمترکسد مشاهده شد. بروز 1% تا کمتر از 5% بدن در کل - نوتروپنی تب دار، عفونت، تب اختلالات عمومی - کم آبی متابولیسم و تغذیه - افزایش AST، افزایش ALT کلیه - نارسایی کلیوی اختلال چشم - ورم ملتحمه بروز کمتر از 1% قلبی عروقی - آریتمی - اختلالات قلبی عروقی - اختلالات قلبی عروقی - اختلالات قلبی عروقی - اختلالات قلبی-عروقی - اختلالات ریتم قلب - اختلالات قلبی-عروقی نورولوژی - نوروپاتی حرکتی درمان نگهدارنده زیر خط اول شیمی‌درمانی غیر پمترکسید حاوی پلاتین در مطالعه JMEN، ایمنی پمترکسد در یک کارآزمایی تصادفی (2:1)، کنترل‌شده با دارونما، چند مرکزی انجام شد که در بیماران مبتلا به NSCLC غیرپیشرفته موضعی یا متاستاتیک به دنبال چهار دوره درمان با خط اول پلاتین انجام شد. بیماران یا پمترکسد 500 میلی‌گرم بر متر مربع یا دارونمای مشابه را به صورت داخل وریدی هر 21 روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. بیماران در هر دو بازوی مطالعه به طور کامل با اسید فولیک و ویتامین B12 مکمل شدند. مطالعه JMEN بیماران با PS ECOG 2 یا بیشتر، احتباس مایع در فضای سوم کنترل نشده، ذخیره مغز استخوان و عملکرد اندام ناکافی، یا کلیرانس کراتینین محاسبه شده کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه را حذف کرد. بیمارانی که قادر به قطع مصرف آسپرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نبودند یا قادر به مصرف اسید فولیک، ویتامین B12 یا کورتیکواستروئیدها نبودند نیز از مطالعه حذف شدند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض پمترکسد در 438 بیمار در مطالعه JMEN هستند. میانگین سنی 61 سال (محدوده 26-83 سال) بود که 73 درصد بیماران مرد بودند. 65% سفیدپوست، 31% آسیایی، 2.9% اسپانیایی یا لاتین تبار و کمتر از 2% سایر قومیت ها بودند. 39% دارای ECOG PS 0 بودند. بیماران میانگین 5 سیکل پمترکسد و شدت دوز نسبی پمترکسد 96% دریافت کردند. تقریباً نیمی از بیماران (48٪) حداقل شش سیکل 21 روزه و 23٪ ده سیکل یا بیشتر 21 روزه پمترکسد را تکمیل کردند. جدول 5 فراوانی و شدت عوارض جانبی گزارش شده در ≥5% از 438 بیمار تحت درمان با پمترکسد در مطالعه JMEN را نشان می دهد. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب در ≥5٪ از بیمارانی که پمترکسد دریافت می‌کنند در مطالعه JMEN a NCI CTCAE نسخه 3.0 رخ می‌دهد. واکنش نامطلوب a Pemetrexed (N=438) دارونما (N=218) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه عوارض جانبی 66 16 37 4 کم خونی هماتولوژیک آزمایشگاهی 15 3 6 1 نوتروپنی 0 هپاتیت 0303 4 0 افزایش AST 8 0 4 0 علائم اساسی بالینی خستگی 25 5 11 1 تهوع دستگاه گوارش 19 1 6 1 بی اشتهایی 19 2 5 0 استفراغ 9 0 1 0 موکوزیت/استوماتیت 7 1 2 0 اسهال 5 1 3 0 عفونت 5 2 2 0 نورولوژی نوروپاتی حسی 9 1 4 0 پوست/بثورات پوستی/ پوسته پوسته شدن 10 0 3 0 نیاز به تزریق خون (9.5% در مقابل 3.2%)، عمدتاً برای تحریک ترانسفوزیون خون، و تحریک سلولی (9/5 درصد در مقابل 8/1 درصد) در بازوی پمترکسد در مقایسه با گروه دارونما بیشتر بود. عوارض جانبی اضافی زیر در بیمارانی که پمترکسد دریافت کردند مشاهده شد. بروز 1% تا کمتر از 5% درماتولوژی/پوست - آلوپسی، خارش/خارش دستگاه گوارش - یبوست اختلالات عمومی - ادم، تب هماتولوژیک - ترومبوسیتوپنی اختلال چشم - بیماری سطح چشم (از جمله ملتحمه)، افزایش اشک ریزش بروز سوپرآهیکولار - 1% درماتولوژی / پوست - اریتم مولتی فرم اختلالات عمومی - نوتروپنی تب دار، آلرژیک واکنش/حساسیت بیش از حد نورولوژی - نوروپاتی حرکتی کلیوی - نارسایی کلیوی درمان نگهدارنده به دنبال خط اول شیمی درمانی پمترکسد پلاس پلاتینیوم ایمنی پمترکسد در PARAMOUNT بررسی شد، یک مطالعه تصادفی (2:1) و کنترل شده با دارونما که در بیماران مبتلا به NSCLC غیر قابل پیشرونده یا غیر قابل پاسخ دهی به بیماری اسکواموس (بسیار پیشرونده یا غیر قابل پاسخ موضعی) انجام شد. NSCLC پس از چهار چرخه پمترکسد در ترکیب با سیس پلاتین به عنوان درمان خط اول برای NSCLC. بیماران برای دریافت پمترکسد 500 میلی‌گرم بر متر مربع یا دارونما منطبق به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تصادفی شدند. بیماران در هر دو بازوی مورد مطالعه مکمل اسید فولیک و ویتامین B12 دریافت کردند. PARAMOUNT بیماران با ECOG PS 2 یا بیشتر، احتباس مایع در فضای سوم کنترل نشده، ذخیره مغز استخوان و عملکرد اندام ناکافی، یا کلیرانس کراتینین محاسبه شده کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه را حذف کرد. بیمارانی که قادر به قطع مصرف آسپرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نبودند یا قادر به مصرف اسید فولیک، ویتامین B12 یا کورتیکواستروئیدها نبودند نیز از مطالعه حذف شدند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض پمترکسد در 333 بیمار در PARAMOUNT هستند. میانه سن 61 سال (محدوده 32 تا 83 سال) بود. 58 درصد بیماران مرد بودند. 94% سفیدپوست، 4.8% آسیایی و کمتر از 1% سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. 36% دارای ECOG PS 0 بودند. میانگین تعداد چرخه های نگهداری برای بازوهای پمترکسید و دارونما 4 بود. کاهش دوز برای عوارض جانبی در 3.3 درصد از بیماران در بازوی پمترکسد و 0.6 درصد در گروه دارونما رخ داد. تأخیر در دوز برای عوارض جانبی در 22 درصد از بیماران در بازوی پمترکسد و 16 درصد در گروه دارونما رخ داد. جدول 6 فراوانی و شدت عوارض جانبی گزارش شده در ≥5% از 333 بیمار تحت درمان با پمترکسد در PARAMOUNT را نشان می دهد. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب در ≥5٪ از بیمارانی که پمترکسد دریافت می‌کنند در PARAMOUNT NCI CTCAE نسخه 3.0 رخ می‌دهد. واکنش نامطلوب a Pemetrexed (N=333) دارونما (N=167) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجات 3-4 (%) همه عوارض جانبی 53 17 34 4.8 کم خونی هماتولوژیک آزمایشگاهی 15 4.8 4.8 0.6 0.6 tropeniainical 0.6 علائم اساسی خستگی 18 4.5 11 0.6 تهوع گوارشی 12 0.3 2.4 0 استفراغ 6 0 1.8 0 موکوزیت/استوماتیت 5 0.3 2.4 0 اختلالات عمومی ادم 5 0 3.6 0 نیاز به گلبول قرمز (13% در مقابل 4.8%) و پلاکت (1.5% در مقابل 0.6%) تزریق خون، عوامل محرک اریتروپوئز (12% در مقابل 7%) و عوامل محرک کلنی گرانولوسیت (6% در مقابل 0%) در بازوی پمترکسد در مقایسه با بازوی دارونما بیشتر بود. عوارض جانبی اضافی درجه 3 یا 4 زیر بیشتر در بازوی پمترکسد مشاهده شد. بروز 1% تا کمتر از 5% خون/مغز استخوان - ترومبوسیتوپنی اختلالات عمومی - نوتروپنی تب دار بروز کمتر از 1% قلبی عروقی - تاکی کاردی بطنی، سنکوپ اختلالات عمومی - درد گوارشی - انسداد دستگاه گوارش - عصبی - افسردگی پس از ترمیم قلب - نارسایی عروقی کلیوی شیمی درمانی قبلی ایمنی پمترکسید بود در مطالعه JMEI، یک کارآزمایی تصادفی شده (1:1)، برچسب باز و کنترل شده فعال در بیمارانی که به دنبال شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین پیشرفت کرده بودند، انجام شد. بیماران پمترکسد 500 میلی گرم بر متر مربع را به صورت داخل وریدی یا دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع را به صورت داخل وریدی در روز اول هر سیکل 21 روزه دریافت کردند. تمام بیماران در بازوی پمترکسد مکمل اسید فولیک و ویتامین B12 دریافت کردند. مطالعه JMEI بیماران با PS ECOG 3 یا بیشتر، احتباس مایع در فضای سوم کنترل نشده، ذخیره مغز استخوان و عملکرد اندام ناکافی، یا کلیرانس کراتینین محاسبه شده کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه را حذف کرد. بیمارانی که قادر به قطع آسپرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نبودند یا قادر به مصرف اسید فولیک، ویتامین B12 یا کورتیکواستروئیدها نبودند نیز از مطالعه حذف شدند. داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با پمترکسد در 265 بیمار در مطالعه JMEI است. میانگین سنی 58 سال (محدوده 22 تا 87 سال) بود. 73 درصد بیماران مرد بودند. 70% سفیدپوست، 24% آسیایی، 2.6% سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 1.8% اسپانیایی یا لاتین تبار، و کمتر از 2% از قومیت های دیگر بودند. 19٪ دارای ECOG PS 0 بودند. جدول 7 فراوانی و شدت واکنش های نامطلوب گزارش شده در ≥5% از 265 بیمار تحت درمان با پمترکسد را در JMEI مطالعه نشان می دهد. مطالعه JMEI برای نشان دادن کاهش معنی‌دار آماری در نرخ واکنش نامطلوب برای پمترکسد، در مقایسه با بازوی کنترل، برای هر واکنش نامطلوب مشخص شده در جدول 7 زیر طراحی نشده است. جدول 7: واکنش‌های نامطلوب در ≥5٪ از بیمارانی که پمترکسد دریافت می‌کنند در JMEI یک NCI CTCAE نسخه 2.0 رخ می‌دهد. واکنش نامطلوب a Pemetrexed (N = 265) Docetaxel (N = 276) همه درجات (%) درجات 3-4 (%) همه درجه (%) درجات 3-4 (%) کم خونی هماتولوژیک آزمایشگاهی 19 4 22 4 نوتروپنی 11 5 45 40 ترومبوسیتوپنیای 8 ALT 2 1 0 افزایش AST 7 1 1 0 تهوع بالینی گوارشی 31 3 17 2 بی اشتهایی 22 2 24 3 استفراغ 16 2 12 1 استوماتیت/فارنژیت 15 1 17 1 اسهال 130 یبوست 6 0 4 0 علائم اساسی خستگی 34 5 36 5 تب 8 0 8 0 پوست/ راش پوستی/ پوسته پوسته شدن 14 0 6 0 خارش 7 0 2 0 آلوپسی 6 1 38 2 عوارض جانبی اضافی زیر در بیماران دریافت شده مشاهده شد. بروز 1% تا کمتر از 5% بدن به طور کلی - درد شکمی، واکنش آلرژیک/حساسیت بیش از حد، نوتروپنی تب دار، عفونت پوست/پوست - اریتم مولتی فرم نورولوژی - نوروپاتی حرکتی، نوروپاتی حسی بروز <1% قلبی عروقی - نارسایی فوق بطنی در آریتمی مضاعف مجدد مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعه JMCH، یک مطالعه تصادفی (1:1)، یک سو کور در بیماران مبتلا به MPM که هیچ شیمی درمانی قبلی برای MPM دریافت نکرده بودند انجام شد. بیماران پمترکسد 500 میلی گرم بر متر مربع را به صورت داخل وریدی در ترکیب با سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر چرخه 21 روزه یا سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر چرخه 21 روزه تا زمانی که مسمومیت با پیشرفت بیماری قابل قبول نباشد، دریافت کردند. ایمنی در 226 بیمار که حداقل یک دوز از پمترکسید را همراه با سیس پلاتین دریافت کرده بودند و 222 بیمار که حداقل یک دوز سیس پلاتین را به تنهایی دریافت کردند، ارزیابی شد. از بین 226 بیمار که پمترکسید را همراه با سیس پلاتین دریافت کردند، 74 درصد (168=n) مکمل کامل با اسید فولیک و ویتامین B12 در طول درمان مطالعه دریافت کردند، 14 درصد (32=n) هرگز مکمل دریافت نکردند و 12 درصد (26=n) تا حدی مکمل دریافت کردند. مطالعه JMCH بیماران با مقیاس عملکرد کارنوفسکی (KPS) کمتر از 70، ذخیره مغز استخوان و عملکرد اندام ناکافی، یا کلیرانس کراتینین محاسبه شده کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه را حذف کرد. بیمارانی که قادر به قطع مصرف آسپرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نبودند نیز از مطالعه حذف شدند. داده هایی که در زیر توضیح داده می شود منعکس کننده مواجهه با پمترکسد در 168 بیمار است که به طور کامل با اسید فولیک و ویتامین B12 مکمل شده بودند. میانه سن 60 سال (محدوده 19 تا 85 سال) بود. 82 درصد مرد بودند. 92% سفیدپوست، 5% اسپانیایی یا لاتین، 3.0% آسیایی و کمتر از 1% سایر قومیت ها بودند. 54٪ KPS 90-100 داشتند. میانگین تعداد چرخه‌های درمانی تجویز شده در گروهی که پمترکسد/سیس‌پلاتین کامل دریافت کرده‌اند 6 دوره و در گروهی که هیچ‌گاه مکمل پمترکسد/سیس پلاتین دریافت نکرده‌اند، 2 دوره بوده است. بیماران دریافت کننده پمترکسید در گروه کاملا مکمل، شدت دوز نسبی 93 درصد از شدت دوز پمترکسد مشخص شده بر اساس پروتکل داشتند. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به تاخیر در دوز شد، نوتروپنی بود. جدول 8 فراوانی و شدت عوارض جانبی ≥5% را در زیرگروه بیماران تحت درمان با پمترکسد که در مطالعه JMCH به طور کامل مکمل ویتامین بودند، نشان می دهد. مطالعه JMCH برای نشان دادن کاهش معنی‌دار آماری در نرخ‌های واکنش نامطلوب برای پمترکسد، در مقایسه با بازوی کنترل، برای هر واکنش نامطلوب مشخص شده در جدول زیر طراحی نشده بود. جدول 8: واکنش‌های نامطلوب در ≥5٪ از زیرگروه‌های کاملاً مکمل بیمارانی که پمترکسد/سیسپلاتین دریافت می‌کنند در مطالعه JMCH a a رخ می‌دهد. جدول 8 ADR ها را برای زیرگروه بیماران تحت درمان با پمترکسید در ترکیب با سیس پلاتین (168 بیمار) یا سیس پلاتین به تنهایی (163 بیمار) که مکمل کامل اسید فولیک و ویتامین B 12 در طول درمان مطالعه دریافت کردند، ارائه می کند. b NCI CTCAE نسخه 2.0. واکنش نامطلوب b پمترکسد/سیس پلاتین (N=168) سیس پلاتین (N=163) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) نوتروپنی خونی آزمایشگاهی 56 23 13 3 3 کم خونی 26 4 10 کراتینین 11 1 10 1 کاهش کلیرانس کراتینین 16 1 18 2 اختلال چشم بالینی ورم ملتحمه 5 0 1 0 تهوع دستگاه گوارش 82 12 77 6 استفراغ 57 11 50 4 استوماتیت/فارنژیت 23 3 6 0 بی اشتهایی 20 1 14 1 اسهال 17 4 8 0 یبوست 12 1 7 1 سوء هاضمه 5 1 1 0 علائم اساسی خستگی 48 10 42 9 متابولیسم 1 4 عصبی 7 نوروپاتی 10 0 10 1 اختلال چشایی 8 0 6 0 پوست/ راش پوستی 16 1 5 0 آلوپسی 11 0 6 0 عوارض جانبی اضافی زیر در بیماران دریافت کننده مشاهده شد پمترکسد به علاوه سیس پلاتین: بروز 1% تا کمتر از 5% بدن به طور کلی - نوتروپنی تب دار، عفونت، تب، درماتولوژی/پوست - کهیر اختلالات عمومی - درد قفسه سینه متابولیسم و تغذیه - افزایش AST، افزایش ALT، افزایش GGT کلیوی - نارسایی کلیوی بروز کمتر از 1% بیماری قلبی-عروقی - نوروپاتی نورولوژیک عصبی تجزیه و تحلیل بر اساس مکمل ویتامین جدول 9 نتایج را ارائه می دهد آنالیزهای اکتشافی فراوانی و شدت عوارض جانبی NCI CTCAE درجه 3 یا 4 در بیماران تحت درمان با پمترکسد که مکمل ویتامین دریافت نکردند (هیچگاه مکمل) در مقایسه با افرادی که از زمان ثبت نام در مطالعه JMCH (با مکمل کامل) مکمل ویتامین روزانه با اسید فولیک و ویتامین B12 دریافت کردند، گزارش شد. جدول 9: تجزیه و تحلیل زیرگروهی اکتشافی واکنش‌های نامطلوب درجه 3/4 منتخب در بیمارانی که پمترکسد را در ترکیب با سیس پلاتین با یا بدون مکمل ویتامین کامل دریافت می‌کنند در JMCH یک NCI CTCAE نسخه 2.0. عوارض جانبی درجه 3-4 بیماران کاملاً مکمل N=168 (%) بیماران هرگز مکمل N=32 (%) نوتروپنی 23 38 ترومبوسیتوپنی 5 9 استفراغ 11 31 نوتروپنی تب دار 1 9 عفونت با درجه 3/4 Diutropeniarhe به دنبال Netropeniarhe 3/4 عوارض جانبی در بیمارانی که به طور کامل مکمل ویتامین دریافت می کردند بیشتر از بیمارانی بود که هرگز مکمل دریافت نکردند: فشار خون بالا (11٪ در مقابل 3٪)، درد قفسه سینه (8٪ در مقابل 6٪)، ترومبوز / آمبولی (6٪ در مقابل 3٪). تجربه اضافی در کارآزمایی‌های بالینی سپسیس، با یا بدون نوتروپنی، از جمله موارد کشنده: 1% ازوفاژیت شدید، که منجر به بستری شدن در بیمارستان می‌شود: <1% 6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش‌های نامطلوب زیر در طول مصرف پس از تایید پمترکسید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم خونی و لنفاوی - کم خونی همولیتیک ناشی از سیستم ایمنی - دستگاه گوارش - کولیت، پانکراتیت اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز - ادم آسیب، مسمومیت، و عوارض رویه ای - یادآوری تشعشعات تنفسی - پنومونیت بینابینی پوست - بیماری های جدی و کشنده پوستی، گاو نر جدی و کشنده. نکرولیز اپیدرمی

12.1 مکانیسم اثر Pemetrexed یک مهارکننده متابولیک آنالوگ فولات است که فرآیندهای متابولیک وابسته به فولات ضروری برای تکثیر سلولی را مختل می کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که پمترکسد تیمیدیلات سنتاز (TS)، دی هیدروفولات ردوکتاز و گلیسین آمید ریبونوکلئوتید فرمیل ترانسفراز (GARFT) را که آنزیم های وابسته به فولات هستند که در بیوسنتز نوکلئوتیدهای تیمیدین و پورین دخیل هستند، مهار می کند. پمترکسد توسط حامل های غشایی مانند ناقل فولات احیا شده و سیستم های انتقال پروتئین متصل شونده به فولات غشایی وارد سلول ها می شود. پمترکسد پس از ورود به سلول توسط آنزیم فولیل پلی گلوتامات سنتتاز به اشکال پلی گلوتامات تبدیل می شود. اشکال پلی گلوتامات در سلول ها حفظ می شوند و مهار کننده های TS و GARFT هستند.

12.2 فارماکودینامیک Pemetrexed رشد در شرایط آزمایشگاهی رده های سلولی مزوتلیوما (MSTO-211H، NCI-H2052) را مهار کرد و هنگامی که با سیس پلاتین ترکیب شد، اثرات هم افزایی نشان داد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکودینامیک جمعیت، عمق تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) با قرار گرفتن در معرض سیستمیک با پمترکسید و مکمل با اسید فولیک و ویتامین B12 ارتباط دارد. هیچ اثر تجمعی قرار گرفتن در معرض پمترکسد بر روی نادر ANC در چرخه های درمانی متعدد وجود ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب فارماکوکینتیک پمترکسد هنگامی که پمترکسد به عنوان یک دارو در دوزهای مختلف از 0.2 تا 838 میلی گرم بر متر مربع تزریق می شود در مدت 10 دقیقه در 426 بیمار سرطانی با انواع تومورهای جامد مورد ارزیابی قرار گرفته است. قرار گرفتن در معرض کل سیستمیک پمترکسد (AUC) و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) متناسب با افزایش دوز افزایش یافت. فارماکوکینتیک پمترکسد در طی دوره های درمانی متعدد تغییری نکرد. توزیع Pemetrexed دارای حجم توزیع حالت پایدار 16.1 لیتر است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که پمترکسد 81% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. دفع کلیرانس سیستمیک پمترکسد 91.8 میلی لیتر در دقیقه و نیمه عمر دفع پمترکسد در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه 3.5 ساعت است (کلیرانس کراتینین 90 میلی لیتر در دقیقه). با کاهش عملکرد کلیه، کلیرانس پمترکسد کاهش می یابد و قرار گرفتن در معرض (AUC) پمترکسد افزایش می یابد. متابولیسم پمترکسد به میزان قابل توجهی متابولیزه نمی شود. دفع پمترکسد عمدتاً از طریق ادرار دفع می‌شود و 70 تا 90 درصد دوز بدون تغییر در 24 ساعت اول پس از مصرف بازیابی می‌شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که پمترکسد یک بستر OAT3 (انتقال دهنده آنیون آلی 3) است، یک ناقل که در ترشح فعال پمترکسد نقش دارد. جمعیت های خاص سن (26 تا 80 سال) و جنس هیچ اثر بالینی معنی داری بر مواجهه سیستمیک با پمترکسد بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نداشت. گروه های نژادی فارماکوکینتیک پمترکسد در سفیدپوستان و سیاه پوستان یا آمریکایی های آفریقایی تبار مشابه بود. اطلاعات کافی برای سایر گروه های قومی در دسترس نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پمترکسد به طور رسمی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. هیچ اثری از افزایش AST، ALT یا بیلی روبین تام بر روی PK پمترکسید در مطالعات بالینی مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک پمترکسد شامل 127 بیمار با اختلال عملکرد کلیه بود. با کاهش عملکرد کلیه، کلیرانس پلاسمایی پمترکسد کاهش می یابد و در نتیجه قرار گرفتن در معرض سیستمیک افزایش می یابد. بیماران با کلیرانس کراتینین 45، 50 و 80 میلی‌لیتر در دقیقه، به ترتیب 65، 54 و 13 درصد در مواجهه سیستمیک (AUC) در مقایسه با بیماران با کلیرانس کراتینین 100 میلی‌لیتر در دقیقه، 65، 54 و 13 درصد افزایش داشتند. مایع فضای سوم غلظت پلاسمایی پمترکسد در بیماران مبتلا به تومورهای جامد مختلف با مایع فضای سوم پایدار و خفیف تا متوسط ​​با بیمارانی که جمع آوری مایع فضای سوم مشاهده شده بود، قابل مقایسه بود. اثر مایع فضای سوم شدید بر فارماکوکینتیک مشخص نیست. مطالعات تداخل دارویی داروهای مهارکننده ناقل OAT3 ایبوپروفن، یک مهارکننده OAT3، که با 400 میلی گرم چهار بار در روز تجویز می شود، کلیرانس پمترککسد را کاهش داد و قرار گرفتن در معرض آن (AUC) را تقریباً 20٪ در بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی افزایش داد (کلیرانس کراتینین > 80 میلی لیتر در دقیقه). مطالعات In Vitro Pemetrexed یک بستر برای OAT3 است. ایبوپروفن، یک مهارکننده OAT3، جذب پمترکسد را در کشت های سلولی بیانگر OAT3 با نسبت متوسط ​​[Iu]/IC50 0.38 مهار کرد. داده‌های آزمایشگاهی پیش‌بینی می‌کنند که در غلظت‌های مرتبط بالینی، سایر NSAIDها (ناپروکسن، دیکلوفناک، سلکوکسیب) جذب پمترکسد توسط OAT3 را مهار نمی‌کنند و AUC پمترکسد را تا حد بالینی قابل‌توجهی افزایش نمی‌دهند. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. Pemetrexed یک بستر برای OAT4 است. در شرایط آزمایشگاهی، ایبوپروفن و سایر NSAID ها (ناپروکسن، دیکلوفناک، سلکوکسیب) در غلظت های مرتبط بالینی مهارکننده OAT4 نیستند. آسپرین آسپرین که در دوزهای کم تا متوسط ​​(325 میلی گرم هر 6 ساعت) تجویز می شود، تأثیری بر فارماکوکینتیک پمترکسد ندارد. سیس پلاتین سیس پلاتین بر فارماکوکینتیک پمترکسد تأثیر نمی گذارد و فارماکوکینتیک پلاتین کل توسط پمترکسد تغییر نمی کند. ویتامین ها نه اسید فولیک و نه ویتامین B 12 بر فارماکوکینتیک پمترکسد تأثیر نمی گذارد. داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های سیتوکروم P450 مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که پمترکسد کلیرانس داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A، CYP2D6، CYP2C9 و CYP1A2 را مهار نمی کند.