دی سدیم پمترکسد

• دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق همراه با پمبرولیزوماب و شیمی درمانی پلاتین در بیماران با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی بیش از 10 دقیقه قبل از پلاتین استرومب و پلاتینین قبل از petrombum است. شیمی درمانی، در روز 1 از هر چرخه 21 روزه. (2.1)
• دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق، به عنوان یک دارو یا همراه با سیس پلاتین، در بیماران با کلیرانس کراتینین 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی طی 10 دقیقه در روز 1 از هر سیکل 21 روزه است. (2.1، 2.2)
• اسید فولیک 400 میکروگرم تا 1000 میکروگرم را به صورت خوراکی، یک بار در روز، از 7 روز قبل از اولین دوز پمترکسد برای تزریق شروع کنید و تا 21 روز پس از آخرین دوز تزریقی پمترکسد ادامه دهید (2.4).
• ویتامین B 12 را 1 میلی گرم به صورت عضلانی، 1 هفته قبل از اولین دوز پمترکسید برای تزریق و هر 3 سیکل تجویز کنید. (2.4)
• دگزامتازون 4 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز در روز قبل، روز و روز بعد از پمترکسد برای تزریق تجویز شود. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده برای NSCLC غیر سنگفرشی

• دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق هنگام تجویز با پمبرولیزوماب و شیمی درمانی پلاتین برای درمان اولیه NSCLC غیر سنگفرشی متاستاتیک در بیماران با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 1200 میلی گرم در دقیقه بیش از 200 میلی گرم در دقیقه است. بعد از پمبرولیزوماب و قبل از کربوپلاتین یا سیس پلاتین در روز 1 هر چرخه 21 روزه برای 4 سیکل. پس از اتمام درمان مبتنی بر پلاتین، درمان با پمترکسید برای تزریق با یا بدون پمبرولیزوماب تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز می شود. لطفاً به اطلاعات کامل تجویز پمبرولیزوماب و کربوپلاتین یا سیس پلاتین مراجعه کنید.
• دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق هنگام تجویز با سیس پلاتین برای درمان اولیه NSCLC غیر سنگفرشی موضعی پیشرفته یا متاستاتیک در بیماران با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم در متر مربع قبل از تزریق 10 دقیقه قبل از تزریق بیش از یک دقیقه است. سیس پلاتین در روز 1 هر چرخه 21 روزه تا شش چرخه در غیاب پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول.
• دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق برای درمان نگهدارنده NSCLC غیر سنگفرشی در بیماران مبتلا به کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم بر متر مربع به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی طی 10 دقیقه در روز 121 روز بعد از هر سیکل قابل تشخیص بیماری است. چرخه های شیمی درمانی خط اول مبتنی بر پلاتین
• دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق برای درمان NSCLC راجعه در بیماران با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، mg/m2 500 به عنوان انفوزیون داخل وریدی طی 10 دقیقه در روز 1 از هر سیکل غیرقابل تشخیص بیماری یا سیکل غیرسمی است.
• دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق هنگام تجویز با کربوپلاتین و پمبرولیزوماب برای درمان اولیه NSCLC در بیماران مبتلا به کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر، 500 میلی گرم در متر مربع است که قبل از تزریق در روز به مدت 0 دقیقه قبل از تزریق در روز به مدت 0 دقیقه تجویز می شود. 1 از هر چرخه 21 روزه برای 4 سیکل. پس از اتمام درمان مبتنی بر پلاتین، پمترکسید برای تزریق ممکن است به عنوان درمان نگهدارنده، به تنهایی یا همراه با پمبرولیزوماب، تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز شود. پمبرولیزوماب باید قبل از تزریق پمترکسد در صورت تزریق در همان روز تجویز شود. لطفاً به اطلاعات کامل تجویز پمبرولیزوماب و کربوپلاتین مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده برای مزوتلیوما

• دوز توصیه شده پمترکسد برای تزریق، در بیماران با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی‌لیتر در دقیقه یا بیشتر، به عنوان انفوزیون داخل وریدی غیرقابل انفوزیون داخل وریدی طی 10 دقیقه تا هر سیکل روز 1 یا 2 روز اول، تجویز می‌شود. سمیت

2.3 نارسایی کلیه

• توصیه‌های دوز تزریقی پمترکسد برای بیماران با کلیرانس کراتینین (محاسبه شده با معادله Cockcroft-Gault) 45 میلی‌لیتر در دقیقه یا بیشتر ارائه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. هیچ دوز توصیه شده ای برای بیمارانی که کلیرانس کراتینین آنها کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه است وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)].

2.4 قبل از دارو و داروهای همزمان برای کاهش مسمومیت مصرف مکمل ویتامین

• اسید فولیک 400 میکروگرم تا 1000 میکروگرم را به صورت خوراکی یک بار در روز شروع کنید، از 7 روز قبل از اولین دوز پمترکسد برای تزریق شروع کنید و تا 21 روز پس از آخرین دوز پمترکسد برای تزریق ادامه دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• ویتامین B 12 را 1 میلی گرم به صورت عضلانی، 1 هفته قبل از اولین دوز پمترکسید برای تزریق و پس از آن هر 3 سیکل تجویز کنید. تزریقات بعدی ویتامین B 12 ممکن است در همان روز درمان با پمترکسد برای تزریق انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ویتامین B 12 خوراکی را جایگزین ویتامین B 12 داخل عضلانی نکنید. کورتیکواستروئیدها
• دگزامتازون 4 میلی گرم خوراکی دو بار در روز به مدت سه روز متوالی، از روز قبل از هر تزریق پمترکسد شروع می شود.

2.5 تغییر دوز ایبوپروفن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط که پمترکسد تزریقی دریافت می کنند در بیمارانی با کلیرانس کراتینین بین 45 میلی لیتر در دقیقه تا 79 میلی لیتر در دقیقه، تجویز ایبوپروفن را به شرح زیر تغییر دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. فارماکولوژی بالینی ( 12.3 ) ]:

• از مصرف ایبوپروفن به مدت 2 روز قبل، روز و 2 روز پس از تزریق پمترکسید خودداری کنید.
• اگر نمی توان از تجویز همزمان ایبوپروفن اجتناب کرد، بیماران را بیشتر از نظر سرکوب میلو، سمیت کلیوی و گوارشی تحت نظر بگیرید.

2.6 تغییر دوز برای عوارض جانبی شمارش کامل خون را در روزهای 1، 8 و 15 هر سیکل دریافت کنید. قبل از هر چرخه کلیرانس کراتینین را ارزیابی کنید. اگر کلیرانس کراتینین کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه است، پمترکسد را برای تزریق تجویز نکنید. شروع چرخه بعدی پمترکسد برای تزریق را به تاخیر بیندازید تا:

• بازیابی سمیت غیر هماتولوژیک به درجه 0 تا 2،
• تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) 1500 سلول در میلی متر 3 یا بیشتر است و
• تعداد پلاکت ها 100000 سلول در میلی متر 3 یا بیشتر است. پس از بهبودی، دوز پمترکسد را برای تزریق در چرخه بعدی همانطور که در جدول 1 مشخص شده است، تغییر دهید. برای تغییرات دوز سیس پلاتین، به اطلاعات تجویز سیس پلاتین مراجعه کنید. برای تغییرات دوز سیس پلاتین، کربوپلاتین یا پمبرولیزوماب، به اطلاعات تجویز آنها مراجعه کنید. جدول 1: تغییرات دوز توصیه شده برای واکنش های نامطلوب یک سمیت در سیکل درمانی اخیر پمترکسد برای تزریق اصلاح دوز برای سیکل بعدی سمیت سرکوب کننده میلوسیاه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] ANC کمتر از 500/mm3 و پلاکت ها کمتر از 50، 000 میلی متر یا پلاکت ها بیشتر از 50،000 یا بیشتر 50000/mm3 بدون خونریزی. 75% از دوز قبلی تعداد پلاکت کمتر از 50000/mm3 همراه با خونریزی 50% دوز قبلی سرکوب عود کننده میلوسکوپی درجه 3 یا 4 پس از 2 کاهش دوز قطع سمیت غیر هماتولوژیک هر گونه سمیت درجه 3 یا 4 به جز مسمومیت با موکوزیت یا ریزش مجدد در بیمارستان7% دوز قبلی درجه 3 یا 4 موکوزیت 50 درصد از دوز قبلی سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] تا زمانی که کلیرانس کراتینین به 45 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر برسد خودداری کنید. سمیت عصبی درجه 3 یا 4 قطع دائمی سمیت غیرهماتولوژیک درجه 3 یا 4 بعد از 2 کاهش دوز. (5.3)] پنومونیت بینابینی را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] معیارهای سمیت رایج مؤسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی نسخه 2 (NCI CTCAE v2) را برای همیشه متوقف کنید.

2.7 آمادگی برای اداره

• پمترکسد برای تزریق یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1
• دوز پمترکسد برای تزریق را محاسبه کرده و تعداد ویال های مورد نیاز را تعیین کنید.
• پمترکسد را برای تزریق برای رسیدن به غلظت 25 میلی گرم در میلی لیتر به شرح زیر بازسازی کنید: - هر ویال 100 میلی گرمی را با 4.2 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP (بدون مواد نگهدارنده) بازسازی کنید - هر ویال 500 میلی گرمی را با 20 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP (بدون نگهدارنده با هر 40 میلی لیتر گرم و 90٪ با هر 10 میلی لیتر ترکیب مجدد) بازسازی کنید. تزریق کلرید سدیم، USP (بدون مواد نگهدارنده) - از محلول های حاوی کلسیم برای بازسازی استفاده نکنید.
• هر ویال را به آرامی بچرخانید تا پودر کاملا حل شود. محلول به دست آمده شفاف است و رنگ آن از بی رنگ تا زرد یا سبز-زرد متغیر است. رقیق سازی بیشتر قبل از تجویز مورد نیاز است.
• محصول بازسازی شده و بدون مواد نگهدارنده را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت از زمان بازسازی در یخچال نگهداری کنید. ویال را بعد از 24 ساعت دور بیندازید.
• محصول بازسازی شده را قبل از رقیق شدن بیشتر از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ به صورت بصری بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات، ویال را دور بیندازید.
• دوز محاسبه شده پمترکسد برای تزریق را از ویال(ها) خارج کنید و ویال را با هر قسمت استفاده نشده دور بریزید.
• پمترکسید را برای تزریق با 0.9% تزریق کلرید سدیم (بدون مواد نگهدارنده) رقیق کنید تا حجم کلی 100 میلی لیتر برای انفوزیون داخل وریدی به دست آید.
• محصول رقیق شده و بازسازی شده را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت از زمان بازسازی در یخچال نگهداری کنید. بعد از 24 ساعت دور بریزید.

2.7 آمادگی برای اداره

• پمترکسد برای تزریق یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1
• دوز پمترکسد برای تزریق را محاسبه کرده و تعداد ویال های مورد نیاز را تعیین کنید.
• پمترکسد را برای تزریق برای رسیدن به غلظت 25 میلی گرم در میلی لیتر به شرح زیر بازسازی کنید: - هر ویال 100 میلی گرمی را با 4.2 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP (بدون مواد نگهدارنده) بازسازی کنید - هر ویال 500 میلی گرمی را با 20 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP (بدون نگهدارنده با هر 40 میلی لیتر گرم و 90٪ با هر 10 میلی لیتر ترکیب مجدد) بازسازی کنید. تزریق کلرید سدیم، USP (بدون مواد نگهدارنده) - از محلول های حاوی کلسیم برای بازسازی استفاده نکنید.
• هر ویال را به آرامی بچرخانید تا پودر کاملا حل شود. محلول به دست آمده شفاف است و رنگ آن از بی رنگ تا زرد یا سبز-زرد متغیر است. رقیق سازی بیشتر قبل از تجویز مورد نیاز است.
• محصول بازسازی شده و بدون مواد نگهدارنده را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت از زمان بازسازی در یخچال نگهداری کنید. ویال را بعد از 24 ساعت دور بیندازید.
• محصول بازسازی شده را قبل از رقیق شدن بیشتر از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ به صورت بصری بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات، ویال را دور بیندازید.
• دوز محاسبه شده پمترکسد برای تزریق را از ویال(ها) خارج کنید و ویال را با هر قسمت استفاده نشده دور بریزید.
• پمترکسید را برای تزریق با 0.9% تزریق کلرید سدیم (بدون مواد نگهدارنده) رقیق کنید تا حجم کلی 100 میلی لیتر برای انفوزیون داخل وریدی به دست آید.
• محصول رقیق شده و بازسازی شده را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت از زمان بازسازی در یخچال نگهداری کنید. بعد از 24 ساعت دور بریزید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• Myelosuppression: می تواند باعث سرکوب شدید مغز استخوان و در نتیجه سیتوپنی و افزایش خطر عفونت شود. هنگامی که تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 1500 سلول در میلی‌متر مکعب است و پلاکت‌ها کمتر از 100000 سلول در میلی‌متر مکعب هستند، پمترکسد را برای تزریق تجویز نکنید. برای کاهش شدت سمیت‌های خونی و گوارشی، برای کاهش شدت سمیت‌های هماتولوژیک و گوارشی 4 و گوارشی، مکمل‌سازی را با اسید فولیک خوراکی و ویتامین B12 آغاز کنید. 5.1)
• نارسایی کلیه: می تواند باعث نارسایی شدید و گاهی کشنده کلیه شود. هنگامی که کلیرانس کراتینین کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه است، مصرف نکنید. ( 2.3 , 5.2 )
• سمیت پوستی تاول دار و لایه بردار: برای سمیت تاول دار، تاول زا یا لایه بردار پوست، به طور دائم مصرف آن را قطع کنید. (5.3)
• پنومونیت بینابینی: برای شروع حاد علائم ریوی غیر قابل توضیح جدید یا پیشرونده خودداری کنید. در صورت تایید پنومونی، برای همیشه قطع کنید. (5.4)
• یادآوری تشعشع: ممکن است در بیمارانی رخ دهد که هفته ها تا سال ها قبل پرتو دریافت کرده اند. برای علائم یادآوری تشعشع به طور دائم قطع شود. (5.5)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب میلو و افزایش خطر سرکوب میلو بدون مکمل ویتامین تزریق پمترکسد می تواند باعث سرکوب شدید میلوسکوپ شود که منجر به نیاز به تزریق خون می شود و ممکن است منجر به عفونت نوتروپنی شود. خطر سرکوب میلو در بیمارانی که مکمل ویتامین دریافت نمی کنند افزایش می یابد. در مطالعه JMCH، بروز نوتروپنی درجه 3 تا 4 (38٪ در مقابل 23٪)، ترومبوسیتوپنی (9٪ در مقابل 5٪)، نوتروپنی تب (9٪ در مقابل 0.6٪)، و عفونت نوتروپنیک (6٪ در مقابل 0) در بیمارانی که مکمل سیسپلاتین کامل دریافت کرده بودند در مقایسه با بیمارانی که مکمل سیسپلاتین کامل دریافت کرده بودند، بیشتر بود. اسید فولیک و ویتامین B 12 قبل و در سراسر پمترکسد به علاوه درمان سیس پلاتین مصرف مکمل با اسید فولیک خوراکی و ویتامین B 12 عضلانی را قبل از اولین دوز پمترکسید آغاز کنید. مکمل ویتامین را در طول درمان و به مدت 21 روز پس از آخرین دوز پمترکسید ادامه دهید تا از شدت سمیت هماتولوژیک و گوارشی پمترکسد برای تزریق کاسته شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. در ابتدای هر سیکل شمارش کامل خون را انجام دهید. تا زمانی که ANC حداقل 1500 سلول در میلی متر مکعب و تعداد پلاکت ها حداقل 100000 سلول در میلی متر مکعب نباشد، پمترکسد را برای تزریق تجویز نکنید. پمترکسد را برای تزریق در بیمارانی که ANC کمتر از 500 سلول در میلی‌متر مکعب دارند یا تعداد پلاکت‌ها کمتر از 50000 سلول در میلی‌متر مکعب در سیکل‌های قبلی دارند، به‌طور دائم کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. در مطالعات JMDB و JMCH، در بین بیمارانی که مکمل ویتامین دریافت کردند، بروز نوتروپنی درجه 3 تا 4 به ترتیب 15% و 23%، بروز کم خونی درجه 3 تا 4 6% و 4% و بروز ترومبوسیتوپنی درجه 3 تا 4 به ترتیب 4% و 5% بود. در مطالعه JMCH، 18 درصد از بیماران در بازوی تزریقی پمترکسد در مقایسه با 7 درصد از بیماران در بازوی سیس پلاتین نیاز به تزریق گلبول قرمز داشتند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات JMEN، PARAMOUNT، و JMEI، که در آن همه بیماران مکمل ویتامین دریافت کردند، بروز نوتروپنی درجه 3 تا 4 بین 3 تا 5 درصد و بروز کم خونی درجه 3 تا 4 بین 3 تا 5 درصد بود.

5.2 نارسایی کلیوی پمترکسد برای تزریق می تواند باعث سمیت کلیوی شدید و گاهی کشنده شود. بروز نارسایی کلیه در مطالعات بالینی که در آن بیماران پمترکسد را با سیس پلاتین دریافت کردند عبارت بودند از: 2.1٪ در مطالعه JMDB و 2.2٪ در مطالعه JMCH. میزان بروز نارسایی کلیوی در مطالعات بالینی که در آن بیماران پمترکسد را برای تزریق به عنوان یک دارو دریافت کردند، از 0.4٪ تا 0.6٪ متغیر بود (مطالعات JMEN، PARAMOUNT، و JMEI [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از هر دوز، کلیرانس کراتینین را تعیین کنید و در طول دوره درمان، عملکرد مجدد کراتینین را بررسی کنید. در بیمارانی که کلیرانس کراتینین کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه دارند، از تزریق پمترکسید خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.3 سمیت پوستی بولوز و لایه بردار سمیت جدی و گاهی کشنده، تاول دار، تاول دار و لایه بردار پوست، از جمله مواردی که نشان دهنده سندرم استیونز-جانسون/نکرولیز اپیدرمی سمی است، می تواند با پمترکسد برای تزریق رخ دهد. برای سمیت پوستی تاول دار، تاول زا یا لایه بردار، پمترکسید را برای همیشه قطع کنید.

5.4 پنومونیت بینابینی پنومونیت بینابینی جدی، از جمله موارد کشنده، می تواند با درمان تزریقی پمترکسد رخ دهد. برای شروع حاد علائم ریوی غیرقابل توضیح جدید یا پیشرونده مانند تنگی نفس، سرفه یا تب، پمترکسید را در انتظار ارزیابی تشخیصی خودداری کنید. اگر پنومونیت تایید شد، پمترکسد را برای همیشه قطع کنید.

5.5 یادآوری تشعشع یادآوری تشعشع می تواند با پمترکسید برای تزریق در بیمارانی که هفته ها تا سال ها قبل پرتو دریافت کرده اند رخ دهد. بیماران را از نظر التهاب یا تاول در نواحی پرتودرمانی قبلی تحت نظر بگیرید. به دلیل علائم یادآوری تشعشع، تزریق پمترکسد را برای همیشه قطع کنید.

5.6 افزایش خطر مسمومیت با ایبوپروفن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مواجهه با پمترکسد در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی که همزمان ایبوپروفن مصرف می کنند افزایش می یابد و خطر عوارض جانبی پمترکسد را افزایش می دهد. در بیماران با کلیرانس کراتینین بین 45 میلی لیتر در دقیقه تا 79 میلی لیتر در دقیقه، از تجویز ایبوپروفن به مدت 2 روز قبل، روز و 2 روز پس از تجویز پمترکسد خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان ایبوپروفن اجتناب کرد، بیماران را بیشتر از نظر عوارض جانبی پمترکسد، از جمله سرکوب سلولی، سمیت کلیوی و گوارشی تحت نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، تداخلات دارویی (7)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.7 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، پمترکسد می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی پمترکسد به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز، تراتوژن بود، که منجر به تأخیر در رشد و افزایش ناهنجاری‌ها در دوزهای کمتر از دوز توصیه‌شده برای انسان 500 میلی‌گرم بر متر مربع شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پمترکسید و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پمترکسد و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

5.7 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، پمترکسد می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی پمترکسد به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز، تراتوژن بود، که منجر به تأخیر در رشد و افزایش ناهنجاری‌ها در دوزهای کمتر از دوز توصیه‌شده برای انسان 500 میلی‌گرم بر متر مربع شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پمترکسید و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پمترکسد و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• نارسایی کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سمیت پوستی بولوز و لایه بردار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• پنومونیت بینابینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• یادآوری تشعشع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• شایع ترین عوارض جانبی (بروز 20 ≥٪) پمترکسید برای تزریق، هنگامی که به عنوان یک دارو تجویز می شود، خستگی، تهوع و بی اشتهایی است. (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی (بروز 20 ≥٪) پمترکسد برای تزریق با سیس پلاتین استفراغ، نوتروپنی، کم خونی، استوماتیت/فارنژیت، ترومبوسیتوپنی و یبوست است. (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥20٪) پمترکسد برای تزریق در هنگام تجویز همراه با پمبرولیزوماب و شیمی درمانی پلاتین عبارتند از: خستگی/استنی، تهوع، یبوست، اسهال، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ، سرفه، تنگی نفس و. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با دکتر تماس بگیرید. REDDY'S LABORATORIES Inc.، به شماره 1-888-375-3784 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های سایر کارآزمایی‌های بالینی مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های بالینی، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (بروز ≥20٪) پمترکسد برای تزریق، زمانی که به‌صورت تک دارو تجویز می‌شود، خستگی، تهوع و بی‌اشتهایی است. شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥20٪) پمترکسد برای تزریق، هنگام تجویز همراه با سیس پلاتین، استفراغ، نوتروپنی، کم خونی، استوماتیت/فارنژیت، ترومبوسیتوپنی و یبوست است. شایع‌ترین عوارض جانبی (بروز ≥20%) پمترکسد برای تزریق، هنگامی که همراه با پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی پلاتین تجویز می‌شود، عبارتند از خستگی/استنی، تهوع، یبوست، اسهال، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ، سرفه، تنگی نفس، و. درمان خط اول NSCLC غیر سنگفرشی NSCLC غیر سنگفرشی متاستاتیک با شیمی درمانی پمبرولیزوماب و پلاتینیوم ایمنی پمترکسید برای تزریق، در ترکیب با پمبرولیزوماب و انتخاب محقق از پلاتین (یا کربوپلاتین یا سیس پلاتین مولتی پلاتین در Studim-18,9EY) مورد بررسی قرار گرفت. کارآزمایی دوسوکور، تصادفی (2:1)، با کنترل فعال در بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی متاستاتیکی که قبلاً درمان نشده بود، بدون انحراف تومور ژنومی EGFR یا ALK. در مجموع 607 بیمار پمترکسد برای تزریق، پمبرولیزوماب و پلاتین را هر 3 هفته به مدت 4 سیکل دریافت کردند و سپس پمترکسد برای تزریق و پمبرولیزوماب (405=n) یا دارونما، پمترکسد برای تزریق، و پلاتین هر 3 هفته برای 4 دوره تزریق پمبرولیزوماب و پلاتین هر 3 هفته به مدت 4 دوره تزریق شد. بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی که طی 2 سال پس از درمان نیاز به درمان سیستمیک داشتند. یک وضعیت پزشکی که نیاز به سرکوب سیستم ایمنی دارد. یا افرادی که بیش از 30 گری پرتوهای قفسه سینه در 26 هفته قبل دریافت کرده بودند، واجد شرایط نبودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض پمترکسید برای تزریق 7.2 ماه (محدوده: 1 روز تا 1.7 سال) بود. هفتاد و دو درصد از بیماران کربوپلاتین دریافت کردند. ویژگی های جمعیت مورد مطالعه عبارت بودند از: میانگین سنی 64 سال (محدوده: 34 تا 84)، 49٪ سن 65 سال یا بیشتر، 59٪ مرد، 94٪ سفید پوست و 3٪ آسیایی، و 18٪ با سابقه متاستازهای مغزی در ابتدا. پمترکسید برای تزریق به دلیل عوارض جانبی در 23٪ از بیماران در بازوی پمترکسید برای تزریق، پمبرولیزوماب و پلاتین قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع تزریق پمترکسید در این بازو شد، آسیب حاد کلیه (3%) و پنومونیت (2%) بود. واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع تزریق پمترکسد در 49 درصد از بیماران در بازوی پمترکسید برای تزریق، پمبرولیزوماب و پلاتین رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که منجر به قطع تزریق پمترکسد در این بازو می‌شود (≥2%) نوتروپنی (12%)، کم خونی (7%)، آستنی (4%)، پنومونی (4%)، ترومبوسیتوپنی (4%)، افزایش کراتینین خون (3%)، اسهال (3%) بود. جدول 2 عوارض جانبی را که در 20% از بیماران تحت درمان با پمترکسید برای تزریق، پمبرولیزوماب و پلاتین رخ داده است، خلاصه می کند. جدول 2: عوارض جانبی که در 20٪ از بیماران در KEYNOTE-189 رخ می دهد پمترکسد برای تزریق پمبرولیزوماب پلاتینیوم شیمی درمانی n=405 دارونما پمترکسد تزریقی شیمی درمانی پلاتین n=202 واکنش جانبی همه درجات 3-4٪ (٪) اختلالات گوارشی تهوع 56 3.5 52 3.5 یبوست 35 1.0 32 0.5 اسهال 31 5 21 3.0 استفراغ 24 3.7 23 3.0 عمومی اختلالات و شرایط محل تجویز Fatigueb 56 12 58 6 پیرکسی 20 0.2 15 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 28 1.5 30 0.5 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راشک 217 تنفسی و مدیاستین 25. اختلالات سرفه 21 0 28 0 تنگی نفس 21 3.7 26 5 a درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE نسخه 4.03. b شامل آستنی و خستگی است. ج شامل بثورات تناسلی، بثورات پوستی، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، راش خارش دار و بثورات پوستی. جدول 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی را که از ابتدا در حداقل 20 درصد از بیماران تحت درمان با پمترکسید برای تزریق، پمبرولیزوماب و پلاتین بدتر شده اند، خلاصه می کند. جدول 3: تشدید ناهنجاری های آزمایشگاهی از ابتدا در ≥20٪ از بیماران در KEYNOTE-189 Pemetrexed برای تزریق پمبرولیزوماب پلاتین شیمی درمانی پلاسبو پلاسبو پمترکسد برای تزریق پلاتینوم آزمایشگاهی شیمی درمانی بیضه همه نمرات % درجات % 3-4 % glycemia درجه 3-4% همه درجه ها 60 7 افزایش ALT 47 3.8 42 2.6 افزایش AST 47 2.8 40 1.0 هیپوآلبومینمی 39 2.8 39 1.1 افزایش کراتینین 37 4.2 25 1.0 هیپوناترمی 32 7 23 6 هیپوفسفاتمی 30 10 28 14 افزایش آلکالین فسفاتاز 26 1.8 29 2.1 هیپوکلسمی 24 2.8 17.381 0.5 هیپوفسفاتمی. هیپوکالمی 21 5 20 5 هماتولوژی کم خونی 85 17 81 18 لنفوپنی 64 22 64 25 نوتروپنی 48 20 41 19 ترومبوسیتوپنی 30 12 29 8 a بروز هر آزمایش بر اساس تعداد بیمارانی است که حداقل یک نفر را داشتند. اندازه‌گیری آزمایشگاهی موجود در مطالعه: پمترکسد برای تزریق / پمبرولیزوماب / شیمی‌درمانی پلاتین (محدوده: 381 تا 401 بیمار) و دارونما / پمترکسد برای تزریق / شیمی‌درمانی پلاتین (محدوده: 184 تا 197 بیمار). b درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE نسخه 4.03. درمان اولیه در ترکیب با سیس پلاتین ایمنی پمترکسد برای تزریق در مطالعه JMDB، یک کارآزمایی تصادفی (1:1)، برچسب باز، چند مرکزی که در بیماران ساده شیمی درمانی با NSCLC محلی پیشرفته یا متاستاتیک انجام شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران یا پمترکسد برای تزریق 500 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی و سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر چرخه 21 روزه (839=n) یا جمسیتابین 1250 میلی گرم در متر مربع به صورت داخل وریدی در روزهای 1 و 8 میلی گرم در هر سیکل در روز 1 و 8 سیسپلاتین به صورت داخل وریدی دریافت کردند. از هر چرخه 21 روزه (n=830). تمام بیماران به طور کامل با اسید فولیک و ویتامین B12 مکمل شدند. مطالعه JMDB بیماران با وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG PS 2 یا بیشتر)، احتباس مایع در فضای سوم کنترل نشده، ذخیره ناکافی مغز استخوان و عملکرد اندام، یا کلیرانس کراتینین محاسبه شده کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه را حذف کرد. بیمارانی که قادر به قطع مصرف آسپرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نبودند یا قادر به مصرف اسید فولیک، ویتامین B12 یا کورتیکواستروئیدها نبودند نیز از مطالعه حذف شدند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض پمترکسید برای تزریق به همراه سیس پلاتین در 839 بیمار در مطالعه JMDB هستند. میانه سن 61 سال (محدوده 26 تا 83 سال) بود. 70 درصد بیماران مرد بودند. 78٪ سفیدپوست، 16٪ آسیایی، 2.9٪ اسپانیایی یا لاتین، 2.1٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، و <1٪ از قومیت های دیگر بودند. 36% دارای ECOG PS 0 بودند. بیماران به طور متوسط ​​5 سیکل پمترکسید دریافت کردند. جدول 4 فراوانی و شدت عوارض جانبی را که در ≥5% از 839 بیمار دریافت کننده پمترکسید برای تزریق در ترکیب با سیس پلاتین در JMDB مطالعه رخ داده است، نشان می دهد. JMDB مطالعه برای نشان دادن کاهش معنی‌دار آماری در میزان واکنش‌های جانبی پمترکسد برای تزریق، در مقایسه با بازوی کنترل، برای هر واکنش نامطلوب مشخص شده در جدول 4 طراحی نشده است. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب در ≥5٪ از بیماران کاملاً مکمل ویتامین که پمترکسد را در ترکیب با سیس پلاتین شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند در مطالعه JMDB پمترکسد برای تزریق/ سیس پلاتین (N=839) جمسیتابین/سیس‌پلاتین (N=830) عوارض جانبی (N=830) درجات (%) درجه 3 تا 4 (%) همه عوارض جانبی 90 37 91 53 کم خونی هماتولوژیک آزمایشگاهی 33 6 46 10 نوتروپنی 29 15 38 27 ترومبوسیتوپنی 10 4 27 13 افزایش کراتینین کلیوی 10 1 7 1 علائم اساسی بالینی خستگی 43 7 45 5 تهوع دستگاه گوارش 56 7 53 4 استفراغ 40 6 بی اشتهایی 21 24 26 21 1 20 0 استوماتیت/فارنژیت 14 1 12 0 اسهال 12 1 13 2 سوء هاضمه/ سوزش سر دل 5 0 6 0 نورولوژی نوروپاتی حسی 9 0 12 1 اختلال چشایی 8 0 9 0 2 A1 1 پوست 1 راش/Desquamation 7 0 8 1 یک NCI CTCAE نسخه 2.0. عوارض جانبی اضافی زیر از pemetrexed مشاهده شد. بروز 1% تا کمتر از 5% بدن در کل - نوتروپنی تب دار، عفونت، تب اختلالات عمومی - کم آبی متابولیسم و تغذیه - افزایش AST، افزایش ALT کلیه - کاهش کلیرانس کراتینین، نارسایی کلیوی اختلال چشمی - بروز ملتحمه - بروز التهاب ملتحمه - اختلالات قلبی عروقی کمتر از 1% دردهای قلبی عروقی و تغذیه - افزایش نورولوژی GGT - نوروپاتی حرکتی درمان نگهدارنده به دنبال خط اول تزریقی غیر پمترکسید حاوی شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین در مطالعه JMEN، ایمنی پمترکسد برای تزریق در یک کارآزمایی تصادفی (2:1)، کنترل شده با دارونما، چند مرکزی که در بیماران مبتلا به SC با چهار چرخه اول متا استاتیکی غیرپیشرونده، به دنبال یک NSC به صورت موضعی پیشرونده انجام شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. رژیم شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین بیماران یا پمترکسد را برای تزریق 500 میلی گرم بر متر مربع یا دارونما را به صورت داخل وریدی هر 21 روز تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. بیماران در هر دو بازوی مطالعه به طور کامل با اسید فولیک و ویتامین B12 مکمل شدند. مطالعه JMEN بیماران با PS ECOG 2 یا بیشتر، احتباس مایع در فضای سوم کنترل نشده، ذخیره مغز استخوان و عملکرد اندام ناکافی، یا کلیرانس کراتینین محاسبه شده کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه را حذف کرد. بیمارانی که قادر به قطع مصرف آسپرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نبودند یا قادر به مصرف اسید فولیک، ویتامین B12 یا کورتیکواستروئیدها نبودند نیز از مطالعه حذف شدند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض پمترکسید برای تزریق در 438 بیمار در مطالعه JMEN هستند. میانگین سنی 61 سال (محدوده 26-83 سال) بود که 73 درصد بیماران مرد بودند. 65% سفیدپوست، 31% آسیایی، 2.9% اسپانیایی یا لاتین تبار و کمتر از 2% سایر قومیت ها بودند. 39٪ دارای ECOG PS 0 بودند. بیماران میانگین 5 سیکل پمترکسد برای تزریق و شدت دوز نسبی پمترکسد برای تزریق 96٪ دریافت کردند. تقریباً نیمی از بیماران (48٪) حداقل شش سیکل 21 روزه و 23٪ ده سیکل یا بیشتر 21 روزه پمترکسد را برای تزریق کامل کردند. جدول 5 فراوانی و شدت عوارض جانبی گزارش شده در ≥5% از 438 بیمار تزریقی پمترکسد در مطالعه JMEN را نشان می دهد. جدول 5: عوارض جانبی رخ داده در ≥5٪ از بیمارانی که پمترکسد را برای تزریق دریافت می کنند در مطالعه JMEN پمترکسد برای تزریق (N=438) دارونما (N=218) واکنش نامطلوب همه درجات (%) درجه 3 تا 4 (%) همه درجات 3 تا 4 (%) همه درجات 6 (%) همه درجات 6 (%) درجه 3 6 تا 4 کم خونی هماتولوژیک آزمایشگاهی 15 3 6 1 نوتروپنی 6 3 0 0 افزایش ALT کبدی 10 0 4 0 افزایش AST 8 0 4 0 شرایط بالینی علائم خستگی 25 5 11 1 تهوع دستگاه گوارش 19 1 6 1 بی اشتهایی 19 2 5 0 استفراغ 9 0 1 0 موکوزیت/استوماتیت 7 1 2 0 اسهال 5 1 3 0 عفونت 5 2 2 01 نوروپاتی عصبی پوست/بثورات پوستی/ پوسته پوسته شدن 10 0 3 0 یک NCI CTCAE نسخه 3.0. نیاز به انتقال خون (9.5٪ در مقابل 3.2٪)، عمدتاً تزریق گلبول های قرمز، و برای عوامل تحریک کننده گلبول قرمز (5.9٪ در مقابل 1.8٪) در بازوی تزریقی پمترکسد در مقایسه با بازوی دارونما بیشتر بود. عوارض جانبی اضافی زیر در بیمارانی که پمترکسد دریافت کردند مشاهده شد. بروز 1% تا <5% درماتولوژی/پوست - آلوپسی، خارش/خارش دستگاه گوارش - یبوست اختلالات عمومی - ادم، تب هماتولوژیک - ترومبوسیتوپنی اختلال چشم - بیماری سطح چشم (از جمله ملتحمه)، افزایش اشکی درماتولوژی / پوست - اریتم مولتی فرم اختلالات عمومی - نوتروپنی تب دار، آلرژیک واکنش/حساسیت بیش از حد نورولوژی - نوروپاتی حرکتی کلیوی - نارسایی کلیوی درمان نگهدارنده به دنبال خط اول شیمی درمانی پمترکسد پلاس پلاتینیوم ایمنی پمترکسد در PARAMOUNT ارزیابی شد، یک مطالعه تصادفی (2:1) و کنترل شده با دارونما که در بیماران مبتلا به NSCLC غیرقابل پاسخ دهی یا پیشرونده موضعی غیر قابل پاسخ دهی به بیماری انجام شد. NSCLC دنبال می شود چهار چرخه ترکیب پمترکسدین با سیس پلاتین به عنوان درمان خط اول برای NSCLC. بیماران برای دریافت پمترکسد 500 میلی‌گرم بر متر مربع یا دارونما منطبق به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول، تصادفی شدند. PARAMOUNT بیماران با ECOG PS 2 یا بیشتر، احتباس مایع در فضای سوم کنترل نشده، ذخیره مغز استخوان و عملکرد اندام ناکافی، یا کلیرانس کراتینین محاسبه شده کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه را حذف کرد. بیمارانی که قادر به قطع مصرف آسپرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نبودند یا قادر به مصرف کورتیکواستروئیدها نبودند نیز از مطالعه حذف شدند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض پمترکسد در 333 بیمار در PARAMOUNT هستند. میانه سن 61 سال (محدوده 32 تا 83 سال) بود. 58 درصد بیماران مرد بودند. 94% سفیدپوست، 4.8% آسیایی و کمتر از 1% سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. 36% دارای ECOG PS 0 بودند. میانگین تعداد چرخه های نگهداری برای بازوهای پمترکسید و دارونما 4 بود. کاهش دوز برای عوارض جانبی در 3.3 درصد از بیماران در بازوی پمترکسد و 0.6 درصد در گروه دارونما رخ داد. تأخیر در دوز برای عوارض جانبی در 22 درصد از بیماران در بازوی پمترکسد و 16 درصد در گروه دارونما رخ داد. جدول 6 فراوانی و شدت عوارض جانبی گزارش شده در ≥5% از 333 بیمار تحت درمان با پمترکسد در PARAMOUNT را نشان می دهد. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب در ≥5٪ از بیمارانی که پمترکسد دریافت می‌کنند در PARAMOUNT رخ می‌دهد. کم خونی 15 4.8 4.8 0.6 نوتروپنی 9 3.9 0.6 0 علائم اساسی بالینی خستگی 18 4.5 11 0.6 تهوع گوارشی 12 0.3 2.4 0 استفراغ 6 0 1.8 0 موکوزیت/استوماتیت 5 0.3 2.4 0 اختلالات عمومی ادم 5 0 3.6 0 a NCI CTCAE نسخه 3.0. نیاز به گلبول قرمز (13% در مقابل 4.8%) و پلاکت (1.5% در مقابل 0.6%) انتقال خون، عوامل محرک اریتروپوئز (12% در مقابل 7%) و عوامل محرک کلنی گرانولوسیت (6% در مقابل 0%) در بازوی پمترکسد در مقایسه با بازوی دارونما بیشتر بود. عوارض جانبی اضافی درجه 3 یا 4 زیر بیشتر در بازوی پمترکسد مشاهده شد. بروز 1% تا 5% خون/مغز استخوان - ترومبوسیتوپنی اختلالات عمومی - نوتروپنی تب دار بروز مجدد کمتر از 1% قلبی عروقی - تاکی کاردی بطنی، سنکوپ اختلالات عمومی - درد گوارشی - انسداد گوارشی - نارسایی عصبی - نارسایی عروقی مجدد کلیه بیماری پس از شیمی درمانی قبلی ایمنی پمترکسد برای تزریق در مطالعه JMEI، یک کارآزمایی تصادفی شده (1:1)، برچسب باز، کنترل شده فعال در بیمارانی که به دنبال شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین پیشرفت کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران پمترکسد 500 میلی گرم بر متر مربع را به صورت داخل وریدی یا دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع را به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر سیکل 21 روزه دریافت کردند. تمام بیماران در بازوی تزریقی پمترکسید مکمل اسید فولیک و ویتامین B12 دریافت کردند. مطالعه JMEI بیماران با PS ECOG 3 یا بیشتر، احتباس مایع در فضای سوم کنترل نشده، ذخیره مغز استخوان و عملکرد اندام ناکافی، یا کلیرانس کراتینین محاسبه شده کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه را حذف کرد. بیمارانی که قادر به قطع آسپرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نبودند یا قادر به مصرف اسید فولیک نبودند، ویتامین B 12 اورکورتیکواستروئیدها نیز از مطالعه حذف شدند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض پمترکسید برای تزریق در 265 بیمار در مطالعه JMEI هستند. میانگین سنی 58 سال (محدوده 22 تا 87 سال) بود. 73 درصد بیماران مرد بودند. 70% سفیدپوست، 24% آسیایی، 2.6% سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 1.8% اسپانیایی یا لاتین تبار، و کمتر از 2% از قومیت های دیگر بودند. 19% دارای ECOG PS 0 بودند. جدول 7 فراوانی و شدت عوارض جانبی گزارش شده در ≥5% از 265 بیمار تزریقی پمترکسد در مطالعه JMEI را نشان می دهد. مطالعه JMEI برای نشان دادن کاهش معنی‌دار آماری در نرخ واکنش نامطلوب برای پمترکسد، در مقایسه با بازوی کنترل، برای هر واکنش نامطلوب مشخص شده در جدول 7 زیر طراحی نشده است. جدول 7: واکنش‌های نامطلوب در ≥5٪ از بیمارانی که به طور کامل مکمل دریافت می‌کنند در مطالعه JMEI پمترکسد برای تزریق رخ می‌دهد (N=265) Docetaxel (N=276) واکنش نامطلوب همه درجات (%) درجات 3 تا 4 (%) درجه‌های 3 تا 4 (%) درجه 3 تا 4 درصد 19 4 22 4 نوتروپنی 11 5 45 40 ترومبوسیتوپنی 8 2 1 0 افزایش ALT کبدی 8 2 1 0 افزایش AST 7 1 1 0 بالینی حالت تهوع گوارشی 31 3 17 2 بی اشتهایی 22 2 24 3 استفراغ 16 2 12 1 استوماتیت/فارنژیت 15 1 17 1 اسهال 13 0 24 3 یبوست 6 0 4 0 6 34 علائم بیماری 8 0 8 خستگی پوست/بثورات پوستی/پوست 14 0 6 0 خارش 7 0 2 0 آلوپسی 6 1 38 2 a NCI CTCAE نسخه 2.0. عوارض جانبی اضافی زیر در بیمارانی که پمترکسید دریافت کردند مشاهده شد. بروز 1% تا کمتر از 5% بدن به طور کلی - درد شکمی، واکنش آلرژیک/حساسیت بیش از حد، نوتروپنی تب دار، عفونت پوست/پوست - اریتم مولتی فرم نورولوژی - نوروپاتی حرکتی، نوروپاتی حسی بروز <1% قلبی عروقی - نارسایی فوق بطنی برای ایجاد آریتمی مضاعف مضاعف در مطالعه JMCH، به صورت تصادفی (1:1) مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعه یک سوکور در بیماران مبتلا به MPM که هیچ شیمی درمانی قبلی برای MPM دریافت نکرده بودند انجام شد. بیماران پمترکسد 500 میلی گرم بر متر مربع را به صورت داخل وریدی در ترکیب با سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر چرخه 21 روزه یا سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر چرخه 21 روزه تا زمانی که مسمومیت با پیشرفت بیماری قابل قبول نباشد، دریافت کردند. ایمنی در 226 بیمار که حداقل یک دوز از پمترکسید را همراه با سیس پلاتین دریافت کرده بودند و 222 بیمار که حداقل یک دوز سیس پلاتین را به تنهایی دریافت کردند، ارزیابی شد. از بین 226 بیمار که پمترکسید را همراه با سیس پلاتین دریافت کردند، 74 درصد (168=n) مکمل کامل با اسید فولیک و ویتامین B12 در طول درمان مطالعه دریافت کردند، 14 درصد (32=n) هرگز مکمل دریافت نکردند و 12 درصد (26=n) تا حدی مکمل دریافت کردند. مطالعه JMCH بیماران با مقیاس عملکرد کارنوفسکی (KPS) کمتر از 70، ذخیره مغز استخوان و عملکرد اندام ناکافی، یا کلیرانس کراتینین محاسبه شده کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه را حذف کرد. بیمارانی که قادر به قطع مصرف آسپرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نبودند نیز از مطالعه حذف شدند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده شده نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض پمترکسید برای تزریق در 168 بیمار است که به طور کامل با اسید فولیک و ویتامین B12 مکمل شده بودند. میانه سن 60 سال (محدوده 19 تا 85 سال) بود. 82 درصد مرد بودند. 92% سفیدپوست، 5% اسپانیایی یا لاتین، 3.0% آسیایی و کمتر از 1% سایر قومیت ها بودند. 54٪ KPS 90-100 داشتند. میانگین تعداد چرخه‌های درمانی تجویز شده در گروهی که پمترکسد/سیس‌پلاتین کامل دریافت کرده‌اند 6 دوره و در گروهی که هیچ‌گاه مکمل پمترکسد/سیس پلاتین دریافت نکرده‌اند، 2 دوره بوده است. بیماران دریافت کننده پمترکسید برای تزریق در گروه کاملاً مکمل، شدت دوز نسبی 93 درصد شدت دوز پمترکسد مشخص شده بر اساس پروتکل داشتند. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به تاخیر در دوز شد، نوتروپنی بود. جدول 8 فراوانی و شدت عوارض جانبی ≥5% را در زیر گروه پمترکسد برای بیماران تحت درمان تزریقی که در مطالعه JMCH به طور کامل مکمل ویتامین بودند، ارائه می‌کند. مطالعه JMCH برای نشان دادن کاهش معنی‌دار آماری در نرخ‌های واکنش نامطلوب برای پمترکسد، در مقایسه با بازوی کنترل، برای هر واکنش نامطلوب مشخص شده در جدول زیر طراحی نشده بود. جدول 8: واکنش‌های نامطلوب در ≥5٪ از زیرگروه کاملاً مکمل بیمارانی که پمترکسد برای تزریق / سیس پلاتین دریافت می‌کنند در مطالعه JMCH یک واکنش نامطلوب b Pemetrexed برای تزریق / سیس پلاتین (N = 168) سیس پلاتین (N = 163٪) درجه 3 همه 3-4 (%) نوتروپنی هماتولوژیک آزمایشگاهی 56 23 13 3 کم خونی 26 4 10 0 ترومبوسیتوپنی 23 5 9 0 کراتینین بالا کلیوی 11 1 10 1 کاهش کلیرانس کراتینین 16 1 18 2 اختلال چشم بالینی ورم ملتحمه 5 0 1 0 تهوع گوارشی 82 12 77 6 استفراغ 57 11 50 4 استوماتیت/فارنژیت 23 1114 اسهال 17 4 8 0 یبوست 12 1 7 1 سوء هاضمه 5 1 1 0 علائم اساسی خستگی 48 10 42 9 متابولیسم و تغذیه کم آبی بدن 7 4 1 1 نورولوژی نوروپاتی حسی 10 0 10 اختلال 10 8 0 6 0 پوست/ راش پوستی 16 1 5 0 آلوپسی 11 0 6 0 a در مطالعه JMCH، 226 بیمار حداقل یک دوز پمترکسد را برای تزریق در ترکیب با سیس پلاتین دریافت کردند و 222 بیمار حداقل یک دوز سیس پلاتین دریافت کردند. جدول 8 ADR ها را برای زیرگروه بیماران تحت درمان با پمترکسید برای تزریق در ترکیب با سیس پلاتین (168 بیمار) یا سیس پلاتین به تنهایی (163 بیمار) که در طول درمان مطالعه مکمل اسید فولیک و ویتامین B12 کامل دریافت کردند، ارائه می کند. b NCI CTCAE نسخه 2.0. عوارض جانبی اضافی زیر در بیمارانی که پمترکسید برای تزریق به همراه سیس پلاتین دریافت کردند مشاهده شد: بروز 1% تا کمتر از 5% بدن به طور کلی - نوتروپنی تب دار، عفونت، تب، درماتولوژی/پوست - کهیر اختلالات عمومی - درد قفسه سینه متابولیسم و تغذیه - افزایش AST، افزایش ALT، افزایش GGT کلیوی - نارسایی کلیوی بروز کمتر از 1% بیماری قلبی-عروقی - نوروپاتی نورولوژیک عصبی تجزیه و تحلیل بر اساس مکمل ویتامین جدول 9 نتایج را ارائه می دهد تجزیه و تحلیل‌های اکتشافی فراوانی و شدت واکنش‌های جانبی NCI CTCAE درجه 3 یا 4 در بیماران تحت درمان تزریقی که مکمل ویتامین دریافت نکرده‌اند (هرگز مکمل دریافت نکرده‌اند) در مقایسه با افرادی که از زمان ثبت‌نام در مطالعه JMCH (کاملاً) مکمل ویتامین با اسید فولیک و ویتامین B12 دریافت کرده‌اند، بیشتر گزارش شده است. جدول 9: تجزیه و تحلیل زیرگروهی اکتشافی واکنش‌های نامطلوب درجه 3/4 منتخب در بیمارانی که پمترکسید را برای تزریق در ترکیب با سیس پلاتین با یا بدون مکمل ویتامین کامل دریافت می‌کنند در مطالعه JMCH a درجه 3 تا 4 واکنش‌های نامطلوب با مکمل‌های کامل بیماران (N=18%) نوتروپنی 23 38 ترومبوسیتوپنی 5 9 استفراغ 11 31 نوتروپنی تب دار 1 9 عفونت با نوتروپنی درجه 3/4 0 6 اسهال 4 9 a NCI CTCAE نسخه 2.0. عوارض جانبی زیر در بیمارانی که به طور کامل مکمل ویتامین دریافت کردند بیشتر از بیمارانی بود که هرگز مکمل دریافت نکردند: فشار خون بالا (11% در مقابل 3%)، درد قفسه سینه (8% در مقابل 6%)، ترومبوز/آمبولی (6% در مقابل 3%). تجربه اضافی در کارآزمایی‌های بالینی سپسیس، با یا بدون نوتروپنی، از جمله موارد کشنده: 1% ازوفاژیت شدید، که منجر به بستری شدن در بیمارستان می‌شود: <1% 6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش‌های نامطلوب زیر در طی استفاده از پمترکسد برای تزریق پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش‌ها با پمترکسید برای تزریق زمانی که به‌عنوان یک داروی منفرد و در درمان‌های ترکیبی استفاده می‌شود، رخ داده است. سیستم خون و لنفاوی - کم خونی همولیتیک ناشی از سیستم ایمنی - دستگاه گوارش - کولیت، پانکراتیت اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز - ادم آسیب، مسمومیت، و عوارض رویه - یادآوری پرتودرمانی در بیمارانی که قبلا رادیوتراپی دریافت کرده‌اند گزارش شده است. تنفسی - پنومونیت بینابینی پوست - شرایط بولوز، از جمله سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی. برخی موارد کشنده بود.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، پمترکسید برای تزریق می‌تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده تزریقی پمترکسید در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز داخل وریدی پمترکسد به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز، تراتوژنیک بود، که منجر به تأخیر در رشد و ناهنجاری‌ها در دوزهای کمتر از دوز توصیه‌شده انسانی 500 میلی‌گرم بر متر مربع شد [داده‌ها را ببینید]. زنان باردار را در مورد خطر بالقوه برای جنین راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی DataPemetrexed در موش تراتوژن بود. دوز روزانه پمترکسد با تزریق داخل وریدی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی باعث افزایش بروز ناهنجاری های جنینی (شکاف کام) شد. زبان بیرون زده؛ کلیه بزرگ یا بد شکل؛ و مهره کمری ذوب شده) در دوز (بر اساس BSA) 0.03 برابر دوز 500 میلی گرم بر متر مربع در انسان. در دوزهای بر اساس BSA، بیشتر یا مساوی 0.0012 برابر دوز 500 میلی گرم بر متر مربع انسان، تجویز پمترکسد منجر به افزایش وابسته به دوز در تاخیرهای رشدی (استخوانی ناقص تالوس و استخوان جمجمه، و کاهش وزن جنین) شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پمترکسد یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از پمترکسید تزریقی، به زنان توصیه کنید در طول درمان با پمترکسید تزریقی و تا یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 ماده ها و نرهای دارای پتانسیل باروری بر اساس داده های حیوانی، پمترکسد می تواند باعث ناهنجاری ها و تأخیر در رشد در هنگام تجویز به زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع تزریق پمترکسید بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان به دلیل پتانسیل سمیت ژنتیکی، به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پمترکسید برای تزریق و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به دلیل پتانسیل سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پمترکسد برای تزریق و تا 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری مردان پمترکسد برای تزریق ممکن است باروری را در مردان بالقوه باروری مختل کند. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پمترکسید برای تزریق در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و فارماکوکینتیک پمترکسد برای تزریق در دو مطالعه بالینی انجام شده در کودکان مبتلا به تومورهای جامد عودکننده (NCT00070473 N=32 و NCT00520936 N=72) مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران در هر دو مطالعه همزمان ویتامین B12 و مکمل اسید فولیک و دگزامتازون دریافت کردند. هیچ پاسخ توموری مشاهده نشد. عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران اطفال مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود. فارماکوکینتیک تک دوز پمترکسید برای تزریق در 22 بیمار 4 تا 18 ساله که در NCT00070473 ثبت نام کرده بودند در محدوده مقادیر در بزرگسالان مورد بررسی قرار گرفت.

8.5 استفاده در سالمندان از 3946 بیمار ثبت نام شده در مطالعات بالینی پمترکسد برای تزریق، 34 درصد 65 سال و بالاتر و 4 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. بروز کم خونی درجه 3 تا 4، خستگی، ترومبوسیتوپنی، فشار خون بالا، و نوتروپنی در بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران جوانتر بیشتر بود: حداقل در یکی از پنج کارآزمایی بالینی تصادفی شده. [به واکنش های نامطلوب (6.1) و مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید].

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پمترکسد برای تزریق عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود. کاهش عملکرد کلیه منجر به کاهش ترخیص کالا از گمرک و قرار گرفتن در معرض بیشتر (AUC) با پمترکسد برای تزریق در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه می شود [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. هیچ دوزی برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پمترکسد یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از پمترکسید تزریقی، به زنان توصیه کنید در طول درمان با پمترکسید تزریقی و تا یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

12.1 Mechanism of Action Pemetrexed for injection, is a folate analog metabolic inhibitor that exerts its action by disrupts folate-dependent metabolic processes essential for cell replication. In vitro studies show that pemetrexed inhibits thymidylate synthase (TS), dihydrofolate reductase, and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT), which are folate-dependent enzymes involved in the de novo biosynthesis of thymidine and purine nucleotides. Pemetrexed is taken into cells by membrane carriers such as the reduced folate carrier and membrane folate binding protein transport systems. Once in the cell, pemetrexed is converted to polyglutamate forms by the enzyme folylpolyglutamate synthetase. The polyglutamate forms are retained in cells and are inhibitors of TS and GARFT. Polyglutamation is a time- and concentration-dependent process that occurs in tumor cells and, is thought to occur to a lesser extent, in normal tissues. Polyglutamated metabolites are thought to have an increased intracellular half-life resulting in prolonged drug action in malignant cells.

12.2 Pharmacodynamics Pemetrexed inhibited the in vitro growth of mesothelioma cell lines (MSTO-211H, NCI-H2052) and showed synergistic effects when combined with cisplatin. Based on population pharmacodynamic analyses, the depth of the absolute neutrophil counts (ANC) nadir correlates with the systemic exposure to pemetrexed and supplementation with folic acid and vitamin B 12 . There is no cumulative effect of pemetrexed exposure on ANC nadir over multiple treatment cycles.

12.3 Pharmacokinetics Absorption The pharmacokinetics of pemetrexed for injection when pemetrexed was administered as a single agent in doses ranging from 0.2 to 838 mg/m 2 infused over a 10-minute period have been evaluated in 426 cancer patients with a variety of solid tumors. Pemetrexed total systemic exposure (AUC) and maximum plasma concentration (C max ) increased proportionally with increase of dose. The pharmacokinetics of pemetrexed did not change over multiple treatment cycles. Distribution Pemetrexed has a steady-state volume of distribution of 16.1 liters. In vitro studies indicated that pemetrexed is 81% bound to plasma proteins. Elimination The total systemic clearance of pemetrexed is 91.8 mL/min and the elimination half-life of pemetrexed is 3.5 hours in patients with normal renal function (creatinine clearance of 90 mL/min). As renal function decreases, the clearance of pemetrexed decreases and exposure (AUC) of pemetrexed increases. Metabolism Pemetrexed is not metabolized to an appreciable extent. Excretion Pemetrexed is primarily eliminated in the urine, with 70% to 90% of the dose recovered unchanged within the first 24 hours following administration. In vitro studies indicated that pemetrexed is a substrate of OAT3 (organic anion transporter 3), a transporter that is involved in the active secretion of pemetrexed. Specific Populations Age (26 to 80 years) and sex had no clinically meaningful effect on the systemic exposure of pemetrexed based on population pharmacokinetic analyses. Racial Groups The pharmacokinetics of pemetrexed were similar in Whites and Blacks or African Americans. Insufficient data are available for other ethnic groups. Patients with Hepatic Impairment Pemetrexed has not been formally studied in patients with hepatic impairment. No effect of elevated AST, ALT, or total bilirubin on the PK of pemetrexed was observed in clinical studies. Patients with Renal Impairment Pharmacokinetic analyses of pemetrexed included 127 patients with impaired renal function. Plasma clearance of pemetrexed decreases as renal function decreases, with a resultant increase in systemic exposure. Patients with creatinine clearances of 45, 50, and 80 mL/min had 65%, 54%, and 13% increases, respectively in systemic exposure (AUC) compared to patients with creatinine clearance of 100 mL/min [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Warnings and Precautions (5.2 )]. Third-Space Fluid The pemetrexed plasma concentrations in patients with various solid tumors with stable, mild to moderate third-space fluid were comparable to those observed in patients without third-space fluid collections. The effect of severe third-space fluid on pharmacokinetics is not known. Drug Interaction Studies Drugs Inhibiting OAT3 Transporter Ibuprofen, an OAT3 inhibitor, administered at 400 mg four times a day decreased the clearance of pemetrexed and increased its exposure (AUC) by approximately 20% in patients with normal renal function (creatinine clearance >80 mL/min). In Vitro Studies Pemetrexed is a substrate for OAT3. Ibuprofen, an OAT3 inhibitor inhibited the uptake of pemetrexed in OAT3-expressing cell cultures with an average [Iu]/IC 50 ratio of 0.38. In vitro data predict that at clinically relevant concentrations, other NSAIDs (naproxen, diclofenac, celecoxib) would not inhibit the uptake of pemetrexed by OAT3 and would not increase the AUC of pemetrexed to a clinically significant extent. [see Drug Interactions ( 7 )]. Pemetrexed is a substrate for OAT4. In vitro , ibuprofen and other NSAIDs (naproxen, diclofenac, celecoxib) are not inhibitors of OAT4 at clinically relevant concentrations. Aspirin Aspirin, administered in low to moderate doses (325 mg every 6 hours), does not affect the pharmacokinetics of pemetrexed. Cisplatin Cisplatin does not affect the pharmacokinetics of pemetrexed and the pharmacokinetics of total platinum are unaltered by pemetrexed. Vitamins Neither folic acid nor vitamin B 12 affect the pharmacokinetics of pemetrexed. Drugs Metabolized by Cytochrome P450 Enzymes In vitro studies suggest that pemetrexed does not inhibit the clearance of drugs metabolized by CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, and CYP1A2.