پمیگاتینیب

کلانژیوکارسینوما: قبل از شروع درمان با PEMAZYRE وجود فیوژن یا تنظیم مجدد FGFR2 را تأیید کنید. (2.1) دوز توصیه شده 13.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 14 روز متوالی و پس از 7 روز قطع درمان در سیکل های 21 روزه است. درمان را تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول رخ دهد ادامه دهید. (2.2) نئوپلاسم های میلوئید/لنفوئید با بازآرایی FGFR1: دوز توصیه شده 13.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. درمان را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول ادامه دهید. (2.2) همه بیماران تحت درمان با PEMAZYRE: قرص را کامل، با یا بدون غذا ببلعید. ( 2.2 ) نارسایی شدید کلیوی: دوز توصیه شده PEMAZYRE 9 میلی گرم با برنامه (منقطع یا مداوم) تعیین شده برای اندیکاسیون است. (2.5، 8.6، 12.3) نارسایی شدید کبدی: دوز توصیه شده PEMAZYRE 9 میلی گرم با برنامه (منقطع یا مداوم) تعیین شده برای اندیکاسیون است. (2.6، 8.7، 12.3)

2.1 انتخاب بیمار، بیماران را برای درمان کلانژیوکارسینومای پیشرفته یا متاستاتیک موضعی با PEMAZYRE بر اساس حضور فیوژن یا بازآرایی FGFR2 که توسط آزمایش تایید شده FDA شناسایی شده است، انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. اطلاعات مربوط به آزمایش(های) مورد تایید FDA برای تشخیص همجوشی یا بازآرایی FGFR2 در کلانژیوکارسینوما در http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. بیماران را برای درمان نئوپلاسم های میلوئید/لنفوئید عودکننده یا مقاوم با بازآرایی FGFR1 با PEMAZYRE بر اساس وجود بازآرایی FGFR1 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. آزمایش تایید شده FDA برای تشخیص بازآرایی FGFR1 در بیماران مبتلا به نئوپلاسم میلوئید/لنفوئید عودکننده یا مقاوم به درمان برای انتخاب بیماران برای درمان با PEMAZYRE در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده PEMAZYRE را با یا بدون غذا تقریباً در یک زمان در روز مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را خرد نکنید، نجوید، شکافته یا حل نکنید. اگر بیمار یک دوز PEMAZYRE را تا 4 ساعت یا بیشتر از دست داد یا اگر استفراغ رخ داد، دوز را با دوز برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید. کلانژیوکارسینوم دوز توصیه شده PEMAZYRE 13.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 14 روز متوالی و پس از آن 7 روز قطع درمان، در سیکل های 21 روزه است. درمان را تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول رخ دهد ادامه دهید. نئوپلاسم های میلوئید/لنفوئید با بازآرایی FGFR1 دوز توصیه شده PEMAZYRE 13.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به صورت مداوم است. درمان را تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول رخ دهد ادامه دهید.

2.3 اصلاح دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای PEMAZYRE برای عوارض جانبی کاهش دوز دوز توصیه شده کلانژیوکارسینوم با FGFR2 فیوژن یا بازآرایی MLNs با بازآرایی FGFR1 اول 9 میلی گرم یک بار در روز برای 14 روز اول از هر سیکل 21 روزه 4 میلی گرم 21 روز دوم یک بار در روز. سیکل 4.5 میلی گرم یک بار در روز سوم قطع 4.5 میلی گرم یک بار در روز برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه، اگر قادر به تحمل 4.5 میلی گرم یک بار در روز برای 14 روز از هر چرخه 21 روزه نیستید، PEMAZYRE را برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش های نامطلوب PEMAZYRE، شدت واکنش های نامطلوب همانطور که توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 4.03 تعریف شده است. اصلاح دوز PEMAZYRE جدا شدن اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPED) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] RPED اگر در معاینه سریال بدون علامت و پایدار بود، PEMAZYRE را ادامه دهید. در صورت علائم یا بدتر شدن در معاینه سریال، از مصرف داروی PEMAZYRE خودداری کنید. اگر بدون علامت بود و در معاینه بعدی بهبود یافت، PEMAZYRE را با دوز کمتر از سر بگیرید، اگر علائم ادامه یافت یا معاینه بهبود نیافت، قطع دائمی PEMAZYRE را بر اساس وضعیت بالینی در نظر بگیرید. هایپر فسفاتمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] فسفات سرم > 7 میلی گرم در دسی لیتر تا 10 میلی گرم در دسی لیتر ≤ درمان کاهش فسفات را شروع کنید و فسفات سرم را هر هفته کنترل کنید. اگر سطح آن کمتر از 7 میلی گرم در دسی لیتر در طی 2 هفته از شروع درمان کاهنده فسفات نباشد، PEMAZYRE را متوقف کنید. هنگامی که سطح فسفات برای اولین بار کمتر از 7 میلی گرم در دسی لیتر است، PEMAZYRE را با همان دوز از سر بگیرید. برای عودهای بعدی در سطح دوز پایین تر از سر بگیرید. فسفات سرم > 10 mg/dL درمان کاهش فسفات را شروع کنید و فسفات سرم را به صورت هفتگی کنترل کنید. اگر سطح آن ≤ 10 میلی گرم در دسی لیتر در طی 1 هفته پس از شروع درمان کاهنده فسفات نباشد، PEMAZYRE را متوقف کنید. هنگامی که سطح فسفات کمتر از 7 میلی گرم در دسی لیتر است، PEMAZYRE را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. برای عود فسفات سرم > 10 میلی گرم در دسی لیتر پس از 2 کاهش دوز، PEMAZYRE را برای همیشه قطع کنید. سایر واکنش‌های نامطلوب درجه 3، PEMAZYRE را تا زمانی که به درجه 1 یا خط پایه برطرف شود، خودداری کنید. اگر در عرض 2 هفته برطرف شد، PEMAZYRE را با دوز کمتر بعدی از سر بگیرید. اگر در عرض 2 هفته برطرف نشد، PEMAZYRE را برای همیشه قطع کنید. PEMAZYRE را برای درجه 3 مکرر پس از 2 کاهش دوز، برای همیشه قطع کنید. درجه 4 PEMAZYRE را برای همیشه قطع کنید.

2.4 تغییر دوز برای استفاده همزمان با مهار کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​از مصرف همزمان مهار کننده های CYP3A قوی و متوسط ​​با PEMAZYRE خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان با یک مهارکننده CYP3A قوی یا متوسط ​​اجتناب کرد: دوز PEMAZYRE را از 13.5 میلی گرم به 9 میلی گرم کاهش دهید. دوز PEMAZYRE را از 9 میلی گرم به 4.5 میلی گرم کاهش دهید. اگر مصرف همزمان یک مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A قطع شود، دوز PEMAZYRE (پس از 3 نیمه عمر مهارکننده CYP3A در پلاسما) را به دوز مصرفی قبل از شروع مهارکننده قوی یا متوسط ​​افزایش دهید [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1).

2.5 دوز توصیه شده برای نارسایی شدید کلیوی دوز توصیه شده PEMAZYRE برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR برآورد شده توسط اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی [MDRD] 15 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 مترمربع تا 29 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 مترمربع) یا در برنامه‌ریزی مستمر (میلی‌گرم در دقیقه/1.73 مترمربع) است. برای نشانه [دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3)].

2.6 دوز توصیه شده برای نارسایی شدید کبدی دوز توصیه شده PEMAZYRE برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN با هر AST) 9 میلی گرم است با برنامه (منقطع یا مداوم) تعیین شده برای اندیکاسیون. و فارماکولوژی بالینی (12.3)].

واکنش‌های نامطلوب زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: سمیت چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] هیپرفسفاتمی و کانی‌سازی بافت نرم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] کلانژیوکارسینوم: شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع 20 درصد) هیپرفسفاتمی، آلوپسی، اسهال، مسمومیت با ناخن، خستگی، دیسگوزی، حالت تهوع، یبوست، استوماتیت، خشکی چشم، خشکی دهان، کاهش اشتها، استفراغ، آرترالژی، درد شکم و خشکی پوست، دردهای پوستی کم‌فروغ و خشکی، کاهش اشتها است. (6.1) نئوپلاسم های میلوئید/لنفوئید با بازآرایی FGFR1: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) عبارتند از هایپرفسفاتمی، مسمومیت ناخن، آلوپسی، استوماتیت، اسهال، خشکی چشم، خستگی، بثورات پوستی، درد شکمی، کم خونی، یبوست، خشکی دهان، اپیستاکسی، جداشدگی سروز شبکیه، درد در ناحیه انتهایی، درد در ناحیه کمر، درد در ناحیه کمر، کاهش درد. تاری دید، ادم محیطی و سرگیجه. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Incyte Corporation به شماره 1-855-463-3463 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی، قرار گرفتن در معرض PEMAZYRE با دوز اولیه 13.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (تجویز متناوب یا مداوم) را در 635 بیمار مبتلا به بدخیمی های پیشرفته نشان می دهد. از میان 635 بیمار، 31 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 11 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند، از جمله بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینومای قبلاً درمان شده، پیشرفته یا متاستاتیک در FIGHT-202 و بیماران مبتلا به MLN با بازآرایی FGFR1 در FIGHT-203. کلانژیوکارسینوم FIGHT-202 ایمنی PEMAZYRE در FIGHT-202 مورد ارزیابی قرار گرفت که شامل 146 بیمار مبتلا به کلانژیوکارسینومای متاستاتیک، پیشرفته موضعی یا متاستاتیک قبلاً درمان شده بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران به صورت خوراکی با PEMAZYRE 13.5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز و سپس 7 روز از درمان تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول درمان شدند. میانگین مدت درمان 181 روز (محدوده: 7 تا 730 روز) بود. میانگین سنی بیماران تحت درمان با PEMAZYRE 59 سال (محدوده 26-78)، 58٪ زن و 71٪ سفید بودند. عوارض جانبی جدی در 45 درصد از بیمارانی که PEMAZYRE دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥ 2 درصد از بیمارانی که PEMAZYRE دریافت کردند شامل درد شکمی، تب، کلانژیت، پلورال افیوژن، آسیب حاد کلیه، کلانژیت عفونی، عدم رشد، هیپرکلسمی، هیپوناترمی، انسداد روده کوچک و عفونت مجاری ادراری بود. عوارض جانبی کشنده در 1/4 درصد از بیماران رخ داد، از جمله عدم رشد، انسداد مجرای صفراوی، کلانژیت، سپسیس و پلورال افیوژن. قطع دائمی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 9٪ از بیمارانی که PEMAZYRE دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دائمی در ≥ 1٪ از بیماران داشتند شامل انسداد روده و آسیب حاد کلیه بود. وقفه در دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 43٪ از بیمارانی که PEMAZYRE دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 1% از بیماران داشتند شامل استوماتیت، سندرم اریترودیسستزی کف پا، آرترالژی، خستگی، درد شکمی، افزایش AST، آستنی، تب، افزایش ALT، کلانژیت، انسداد روده کوچک، افزایش دی فورهاتراز، آلرژی هیپربیلی روبینمی، طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام، کاهش اشتها، کم آبی بدن، هیپرکلسمی، هیپرفسفاتمی، هیپوفسفاتمی، کمردرد، درد در اندام ها، سنکوپ، آسیب حاد کلیه، اونیکومادزیس و افت فشار خون. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 14٪ از بیمارانی که PEMAZYRE دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 1٪ از بیمارانی که PEMAZYRE دریافت کردند شامل استوماتیت، آرترالژی، سندرم erythrodysesthesia کف پا، آستنیا و اونیکومادیس بود. جدول 3 واکنش های نامطلوب در FIGHT-202 را خلاصه می کند. جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در FIGHT-202 را خلاصه می کند. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب (≥ 15%) در بیمارانی که PEMAZYRE را در FIGHT-202 دریافت می‌کنند، واکنش نامطلوب PEMAZYRE N=146 همه درجه‌ها بر اساس NCI CTCAE 4.03. (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه هیپر فسفاتمی شامل هیپرفسفاتمی و افزایش فسفر خون. بر اساس شدت بالینی و مداخلات پزشکی انجام شده بر اساس دسته "تحقیقات-دیگر، مشخص" در NCI CTCAE v4.03 درجه بندی شده است. 60 0 کاهش اشتها 33 1.4 هیپوفسفاتمی شامل هیپوفسفاتمی و کاهش فسفر خون است. 23 12 کم آبی بدن 15 3.4 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 49 0 سمیت ناخن شامل مسمومیت ناخن، اختلال ناخن، تغییر رنگ ناخن، دیستروفی ناخن، هیپرتروفی ناخن، خشکی ناخن، عفونت ناخن، اونیکالژی، اونیکوکلازیس، اونیکوکلازیس، یونیکومادی، آنونیکومادی پارونیشیا 43 2.1 خشکی پوست 20 0.7 سندرم اریترودیسستزی کف پا-پلانتار 15 4.1 اختلالات گوارشی اسهال 47 2.7 تهوع 40 2.1 یبوست 35 0.7 استوماتیت 35 5 خشکی دهان 1 درد 3270 4.8 اختلالات عمومی خستگی 42 4.8 ادم محیطی 18 0.7 اختلالات سیستم عصبی دیسگوزی 40 0 سردرد 16 0 اختلالات چشم خشکی چشم شامل خشکی چشم، کراتیت، اشک ریزش افزایش، پینگکولا، و کراتیت نقطه‌ای. 35 0.7 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی 25 6 کمر درد 20 2.7 درد در اندام 19 2.1 عفونت و هجوم عفونت دستگاه ادراری 16 2.7 بررسی کاهش وزن 16 2.1 کاهش وزن 16 2.1 2.1 ≥ واکنش های نامطلوب بالینی مربوطه در 10% بیماران رخ می دهد. در تمام بیماران تحت درمان با پمیگاتینیب، 0.5٪ شکستگی های پاتولوژیک را تجربه کردند (که شامل بیماران با و بدون کلانژیوکارسینوم [N = 635] می شد). معدنی شدن بافت نرم، از جمله کلسیفیکاسیون پوست، کلسینوز، و کلسی فیلاکسی غیر اورمیک مرتبط با هیپرفسفاتمی با درمان PEMAZYRE مشاهده شد. جدول 4: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 10%) بدتر شدن از پایه در بیماران دریافت کننده PEMAZYRE در FIGHT-202 PEMAZYRE مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان از 142-146 متغیر بود. N=146 ناهنجاری آزمایشگاهی همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE 4.03. (%) درجات 3 یا 4 (%) خون شناسی کاهش هموگلوبین 43 6 کاهش لنفوسیت ها 36 8 کاهش پلاکت ها 28 3.4 افزایش لکوسیت ها 27 0.7 کاهش لکوسیت ها 18 1.4 شیمی CTsphading افزایش یافته CA5. 94 0 کاهش فسفات 68 38 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 43 4.1 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 43 6 افزایش کلسیم 43 4.1 افزایش قلیایی فسفاتاز 41 11 افزایش نسبت به کرات محدود به حد نرمال افزایش یافته است. 41 1.4 کاهش سدیم 39 12 افزایش گلوکز 36 0.7 کاهش آلبومین 34 0 افزایش اورات 30 10 افزایش بیلی روبین 26 6 کاهش پتاسیم 26 5 کاهش کلسیم 2.2tass17. کاهش گلوکز 11 1.4 افزایش کراتینین در اولین چرخه 21 روزه دوز PEMAZYRE، کراتینین سرم افزایش یافت (میانگین افزایش 0.2 میلی گرم در دسی لیتر) و تا روز 8 به حالت پایدار رسید و سپس در طی 7 روز تعطیلی درمان کاهش یافت. در صورت مشاهده افزایش مداوم کراتینین سرم، نشانگرهای جایگزین عملکرد کلیه را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نئوپلاسم های میلوئید/لنفوئید با بازآرایی FGFR1 FIGHT-203 ایمنی PEMAZYRE در FIGHT-203 مورد ارزیابی قرار گرفت که شامل 34 بیمار بود که برای MLN با بازآرایی FGFR1 تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران تحت درمان با PEMAZYRE 13.5 میلی گرم یک بار در روز بر اساس یک برنامه مداوم (دوز شروع توصیه شده مورد تایید) یا به مدت 14 روز پس از آن 7 روز از درمان (یک رژیم دوز تایید نشده در MLN با تنظیم مجدد FGFR1) تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا قادر به دریافت آلوژن سلول های بنیادی بودند. میانگین مدت درمان 205 روز بود (محدوده: 30-1347 روز). عوارض جانبی جدی در 53 درصد از بیمارانی که PEMAZYRE را در تمام دوزها دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 5 درصد بیماران شامل آسیب حاد کلیه بود. عوارض جانبی کشنده در 9 درصد بیمارانی که PEMAZYRE دریافت کردند، از جمله آسیب حاد کلیه، سندرم اختلال عملکرد ارگان های متعدد و پیشرفت نئوپلاسم بدخیم رخ داد که هر کدام در یک بیمار رخ داد. قطع دائمی به دلیل یک واکنش جانبی در 12٪ از بیمارانی که PEMAZYRE را در تمام دوزها دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دائمی داشتند شامل نارسایی قلبی، سندرم اختلال عملکرد ارگان های متعدد، افزایش آلکالین فسفاتاز خون و کلسی فیلاکسی بود. در بیمارانی که درمان را با دوز توصیه شده شروع کردند (20 نفر)، عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز PEMAZYRE داشتند در 80٪ بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 2 بیمار تحت درمان با دوز توصیه شده داشتند شامل سمیت ناخن (20٪) و هیپرفسفاتمی (15٪) بود. کاهش دوز PEMAZYRE به دلیل یک واکنش جانبی در 80٪ از بیمارانی که درمان را با دوز توصیه شده شروع کردند، رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز داشتند که در بیش از 2 بیمار رخ داد، سمیت ناخن (20%)، هیپرفسفاتمی (20%) و آلوپسی (15%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از هایپرفسفاتمی، سمیت ناخن، آلوپسی، استوماتیت، اسهال، خشکی چشم، خستگی، بثورات پوستی، درد شکمی، کم خونی، یبوست، خشکی دهان، اپیستاکسی، جداشدگی سروز شبکیه، درد اندام‌ها، درد در ناحیه کمر، درد در ناحیه کمر، کاهش درد. تاری دید، ادم محیطی و سرگیجه. شایع ترین (20٪) ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش فسفات، کاهش لنفوسیت ها، کاهش لکوسیت ها، افزایش آلکالین فسفاتاز، کاهش هموگلوبین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش نوتروفیل ها، افزایش کراتینین، افزایش کراتینین، کاهش گلوکو، کاهش، کاهش یافت. پلاکت، کاهش کلسیم، افزایش کلسیم، کاهش پتاسیم و افزایش بیلی روبین. جدول 5 واکنش های نامطلوب در FIGHT-203 را خلاصه می کند. جدول 5: عوارض جانبی (≥ 15%) در بیماران دریافت کننده PEMAZYRE در FIGHT-203 واکنش نامطلوب PEMAZYRE N=34 همه درجات درجه بندی شده به ازای NCI CTCAE 4.03. (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه هیپر فسفاتمی شامل هیپرفسفاتمی و افزایش فسفر خون. بر اساس شدت بالینی و مداخلات پزشکی انجام شده بر اساس دسته "تحقیقات-دیگر، مشخص" در NCI CTCAE v4.03 درجه بندی شده است. 74 2.9 کاهش اشتها 24 6 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی مسمومیت ناخن شامل رشد ناخن، التهاب بستر ناخن، حساس شدن بستر ناخن، تغییر رنگ ناخن، اختلال ناخن، دیستروفی ناخن، رشد غیر طبیعی ناخن، عفونت ناخن، رنگدانه ناخن، onychoonychalgia، onychoonychalgia، اونیکومیکوزیس و پارونیشیا 62 21 آلوپسی 59 0 راش شامل درماتیت، درماتیت آکنه فرم، لیکن پلان، راش، بثورات ماکولا، و لایه برداری پوست است. 35 6 خشکی پوست شامل پوست خشک و خشکی پوست می شود. 24 0 erythrodysaesthesia کف دست شامل اریتم کف دست، erythrodysaesthesia کف دست و کف پا و اریتم کف پا است. 18 9 اختلالات گوارشی استوماتیت شامل زخم آفتی، کیلیت، زخم لب، زخم دهان، التهاب حلق، استوماتیت، و زخم زبان است. 53 15 اسهال 50 2.9 درد شکم شامل درد شکم، درد زیر شکم، درد بالای شکم و سفتی شکم است. 35 2.9 یبوست 32 2.9 خشکی دهان 32 0 سوء هاضمه 24 0 حالت تهوع 21 0 اختلالات چشمی خشکی چشم شامل خشکی چشم، کراتیت، افزایش اشک ریزش، اختلال عملکرد غده میبومین و کراتیت نقطه‌دار 50 6 رنگدانه‌های مجدد شبکیه است. اپیتلیوم رنگدانه، ماکولوپاتی، جداشدگی شبکیه، اختلال شبکیه، ضخیم شدن شبکیه، جداشدگی سروزی شبکیه و مایع زیر شبکیه 26 0 بینایی تار 21 2.9 تریکیازیس 18 2.9 اختلالات عمومی خستگی شامل آستنی و خستگی است. 44 9 ادم محیطی 21 0 پیرکسی 18 2.9 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 35 18 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن اپیستاکسی 29 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد در اندام های انتهایی 26 کمردرد و کمردرد. 24 9 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 21 0 جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی در FIGHT-203 را خلاصه می کند. جدول 6: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 20%) بدتر شدن از سطح پایه در بیماران دریافت کننده PEMAZYRE در FIGHT-203 ناهنجاری آزمایشگاهی PEMAZYRE N=34 مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک ارزش پس از درمان از 31 تا 34 متغیر بود. همه نمرات بر اساس NCI CTCAE 4.03 درجه بندی شده اند. (%) درجه 3 یا 4 (%) خون شناسی کاهش لنفوسیت ها 65 16 کاهش لکوسیت ها 65 15 کاهش هموگلوبین 53 9 کاهش نوتروفیل ها 45 12 کاهش پلاکت ها 29 15 شیمی افزایش NCAE5 .CT. 97 2.9 افزایش آلکالین فسفاتاز 62 9 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 50 12 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 47 9 افزایش کراتینین بر اساس مقایسه با حد بالای نرمال. 44 0 کاهش فسفات 41 26 کاهش سدیم 41 9 افزایش گلوکز 33 3 کاهش کلسیم 26 2.9 افزایش کلسیم 26 2.9 کاهش پتاسیم 24 2.9 افزایش قابل توجه آزمایشگاهی 21 بیلی زمان پروترومبین به نسبت نرمال شده بین المللی در 16 درصد (ارتفاع درجه 1 یا 2) از بیماران افزایش یافت. اسید اوریک در 18٪ بیماران، از جمله 2.9٪ با افزایش درجه 3 یا 4 افزایش یافته بود.

12.1 Mechanism of Action Pemigatinib is a small molecule kinase inhibitor that targets FGFR1, 2 and 3 with IC 50 values of less than 2 nM. Pemigatinib also inhibited FGFR4 in vitro at a concentration approximately 100 times higher than those that inhibit FGFR1, 2, and 3. Pemigatinib inhibited FGFR1-3 phosphorylation and signaling and decreased cell viability in cancer cell lines with activating FGFR amplifications and fusions that resulted in constitutive activation of FGFR signaling. Constitutive FGFR signaling can support the proliferation and survival of malignant cells. Pemigatinib exhibited anti-tumor activity in mouse xenograft models of human tumors with FGFR1, FGFR2, or FGFR3 alterations resulting in constitutive FGFR activation including a patient-derived xenograft model of cholangiocarcinoma that expressed an oncogenic FGFR2-Transformer-2 beta homolog (TRA2b) fusion protein and the KG1 leukemia model that carries a translocation of FGFR1 (FGFR1OP2-FGFR1).

12.2 Pharmacodynamics Serum Phosphate Pemigatinib increased serum phosphate levels as a consequence of FGFR inhibition. Serum phosphate increased with increasing exposure across the dose range of 1 to 20 mg once daily (0.07 to 1.5 times the recommended dose), with increased risk of hyperphosphatemia with higher pemigatinib exposure. Cardiac Electrophysiology At a dose 1.5 times the maximum recommended dose, PEMAZYRE does not result in a large mean increase (i.e. > 20 ms) of the QTc interval.

12.3 Pharmacokinetics The geometric mean (CV%) steady-state pemigatinib AUC 0-24h was 2620 nM·h (54%) and C max was 236 nM (56%) for 13.5 mg orally once daily. Steady state pemigatinib concentrations increased proportionally over the dose range of 1 to 20 mg (0.07 to 1.5 times the recommended dose). Steady-state was achieved within 4 days and pemigatinib accumulated with a median accumulation ratio of 1.63 (range 0.63 to 3.28) following repeated once daily dosing. Absorption The median time to achieve peak pemigatinib plasma concentration (T max ) was 1.13 (0.50‑6.00) hours. Effect of Food Administration of PEMAZYRE with a high-fat and high-calorie meal (approximately 1000 calories with 150 calories from protein, 250 calories from carbohydrate, and 500‑600 calories from fat) had no clinically significant effect on pemigatinib pharmacokinetics. Distribution The estimated apparent volume of distribution was 235 L (60.8%) following a 13.5 mg oral dose. Protein binding of pemigatinib was 90.6% and was independent of concentration in vitro. Elimination The geometric mean (%CV) elimination half-life (t ½ ) of pemigatinib was 15.4 (51.6%) hours and the geometric mean apparent clearance (CL/F) was 10.6 L/h (54%). Metabolism Pemigatinib is predominantly metabolized by CYP3A4 in vitro. The major drug-related moiety in plasma was unchanged pemigatinib. Excretion Following a single oral 11 mg dose of radiolabeled pemigatinib, 82.4% of the dose was recovered in feces (1.4% as unchanged) and 12.6% in urine (1% as unchanged). Specific Populations No clinically significant differences in the systemic exposure of pemigatinib were observed based on age (21 ‑ 79 years), sex, race/ethnicity (White 68.2%, Asian 16%, Black 6.3%, Hispanic 6%, other 3.5%) or body weight (39.8 ‑ 156 kg). Patients with Renal Impairment No clinically significant differences in the systemic exposure of pemigatinib were observed in mild to moderate renal impairment (eGFR 30 to 89 mL/min, MDRD) or end-stage renal disease (eGFR <15 mL/min/1.73 m 2 ) on intermittent hemodialysis. Compared to subjects with normal renal function, the geometric mean pemigatinib AUC 0–inf increased by 59% in patients with severe renal impairment (eGFR 15 to 29 mL/min/1.73 m 2 ). Patients with Hepatic Impairment No clinically significant differences in the systemic exposure of pemigatinib were observed in mild (total bilirubin > upper limit of normal [ULN] to 1.5 × ULN or AST > ULN) to moderate (total bilirubin >1.5–3 × ULN with any AST) hepatic impairment. Compared to subjects with normal hepatic function, the geometric mean pemigatinib AUC 0–inf increased by 136% in subjects with severe hepatic impairment (total bilirubin > 3 × ULN with any AST). Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Based Approaches CYP3A Inhibitors : Itraconazole (strong CYP3A inhibitor) increased C max by 17% and increased AUC by 88% following a single oral PEMAZYRE dose of 4.5 mg [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Concomitant use of moderate CYP3A inhibitors is predicted to increase pemigatinib exposure by approximately 50-80% [see Drug Interactions ( 7.1 )] . CYP3A Inducers : Rifampin (strong CYP3A inducer) decreased pemigatinib C max by 62% and AUC by 85% following a single oral PEMAZYRE dose of 13.5 mg [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Concomitant use of a moderate CYP3A inducer is predicted to decrease pemigatinib exposure by more than 50% [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Other Drugs: No clinically significant differences in pemigatinib exposure when co-administered with esomeprazole (proton pump inhibitor) or ranitidine (histamine-2 antagonist). No clinically significant differences in glucose levels were observed when metformin (OCT2/MATE1 substrate) was co-administered with pemigatinib. In Vitro Studies CYP Enzymes : Pemigatinib is not an inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4 or an inducer of CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4. Transporter Systems : Pemigatinib is a substrate of both P-gp and BCRP. P-gp or BCRP inhibitors are not expected to affect pemigatinib exposure at clinically relevant concentrations. Pemigatinib is an inhibitor of P-gp, OCT2, and MATE1. Pemigatinib may increase serum creatinine by decreasing renal tubular secretion of creatinine; this may occur due to inhibition of renal transporters OCT2 and MATE1 and may not affect glomerular function [see Adverse Reactions ( 6.1 )] .