پنسیکلوویر

کرم پنسیکلوویر یک مهارکننده آنالوگ دئوکسی نوکلئوزید HSV DNA پلیمراز است که برای درمان تبخال عودکننده لبیالیس (زخم سرد) در بزرگسالان و کودکان 12 سال یا بالاتر نشان داده شده است. کرم پنسیکلوویر یک مهارکننده آنالوگ دئوکسی نوکلئوزید HSV DNA پلیمراز است که برای درمان تبخال عودکننده لبیالیس (زخم سرد) در بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بالاتر نشان داده شده است. (1)

کرم پنسیکلوویر را هر 2 ساعت در ساعات بیداری به مدت 4 روز بمالید. درمان را هر چه زودتر شروع کنید (یعنی در طول پرودروم یا زمانی که ضایعات ظاهر می شوند).

• کرم پنسیکلوویر را هر 2 ساعت در ساعات بیداری به مدت 4 روز بمالید ( 2 ).
• درمان را هر چه زودتر شروع کنید (یعنی در طول پرودروم یا زمانی که ضایعات ظاهر می شوند). (2)

کرم پنسیکلوویر در یک لوله 5 گرمی حاوی 10 میلی گرم پنسیکلوویر در هر گرم در پایه کرم عرضه می شود که معادل 1% (وزنی) است.

• کرم موضعی حاوی 1% پنسیکلوویر ( 3 ).

کرم پنسیکلوویر در بیمارانی که حساسیت بیش از حد شناخته شده به محصول یا هر یک از اجزای آن دارند منع مصرف دارد.

• در بیمارانی که حساسیت بیش از حد شناخته شده به محصول یا هر یک از اجزای آن دارند منع مصرف دارد. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• فقط برای استفاده موضعی از هرپس لبیالیس روی لب و صورت. (5)

5.1 کرم پنسیکلوویر جنرال فقط باید برای هرپس لبیالیس روی لب و صورت استفاده شود. از آنجایی که هیچ داده ای در دسترس نیست، استفاده از آن در غشاهای مخاطی انسان توصیه نمی شود. برای جلوگیری از استفاده در داخل یا نزدیک چشم باید مراقب باشید زیرا ممکن است باعث تحریک شود. ضایعاتی که با درمان بهبود نمی یابند یا بدتر می شوند باید از نظر عفونت باکتریایی ثانویه ارزیابی شوند. اثر کرم پنسیکلوویر در بیماران دچار نقص ایمنی ثابت نشده است.

هیچ مطالعه تداخل دارویی با کرم پنسیکلوویر انجام نشده است. به دلیل حداقل جذب سیستمیک پنسیکلوویر، تداخلات دارویی سیستمیک بعید است.

• یک یا چند واکنش پوستی موضعی توسط 3٪ از افراد تحت درمان با کرم پنسیکلوویر و 4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در دو کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، 1516 بیمار با کرم پنسیکلوویر و 1541 بیمار با دارونما درمان شدند. یک یا چند واکنش نامطلوب موضعی توسط 3٪ از بیماران تحت درمان با کرم پنسیکلوویر و 4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. میزان عوارض جانبی موضعی گزارش شده در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1 - واکنش‌های نامطلوب موضعی گزارش‌شده در کارآزمایی‌های فاز III Penciclovir N = 1,516 % دارونما N = 1,541 % واکنش محل مصرف ارزیابی تحمل پوستی کرم پنسیکلوویر 5% (غلظت 5 برابر بیشتر از تجاری فرمول) در مقایسه با وسیله نقلیه با استفاده از روش آزمایش مکرر پچ مسدود شده. کرم پنسیکلوویر 5 درصد باعث ایجاد اریتم خفیف در تقریباً نیمی از افراد در معرض قرار گرفت، مشخصات تحریک پذیری مشابه با کنترل وسیله نقلیه از نظر شدت و نسبت افراد با پاسخ. هیچ شواهدی از حساسیت مشاهده نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید کرم پنسیکلوویر شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. رویدادهای زیر از مصرف جهانی کرم پنسیکلوویر پس از بازاریابی در درمان تبخال لبیالیس (زخم سرد) راجعه در بزرگسالان شناسایی شده است. این رویدادها به دلیل ترکیبی از جدی بودن، فراوانی گزارش یا ارتباط علت بالقوه با کرم پنسیکلوویر برای درج انتخاب شده‌اند. عمومی: سردرد، ادم دهان/فارنکس، پاروسمی. پوست: تشدید وضعیت، کاهش پاسخ درمانی، ادم موضعی، درد، پارستزی، خارش، تغییر رنگ پوست و کهیر.

از آنجایی که پنسیکلوویر پس از مصرف خوراکی جذب ضعیفی می‌کند، واکنش‌های نامطلوب مربوط به مصرف پنسیکلوویر بعید است. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف بیش از حد دارو وجود ندارد.

8.1 خلاصه خطر بارداری پنسیکلوویر به دنبال تجویز موضعی به طور سیستماتیک جذب نمی شود و انتظار نمی رود مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود.

8.2 خطر شیردهی خلاصه پنسیکلوویر پس از تجویز موضعی به طور سیستماتیک توسط مادر جذب نمی شود و انتظار نمی رود شیردهی منجر به قرار گرفتن کودک در معرض پنسیکلوویر شود.

8.4 استفاده در کودکان یک کارآزمایی با برچسب باز و کنترل نشده با کرم پنسیکلوویر 1% روی 102 فرد، در سنین 12-17 سال، با تبخال لبی راجعه انجام شد. فراوانی عوارض جانبی به طور کلی مشابه فرکانس گزارش شده قبلی برای بیماران بزرگسال بود. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال کمتر از 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در 74 فرد بالای 65 سال، نمایه عوارض جانبی با موارد مشاهده شده در بیماران جوانتر قابل مقایسه بود.

خلاصه خطر پنسیکلوویر به دنبال تجویز موضعی به طور سیستماتیک جذب نمی شود و انتظار نمی رود مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود.

یک کارآزمایی با برچسب باز و کنترل‌نشده با کرم پنسی‌کلوویر 1% بر روی 102 فرد، در سنین 12 تا 17 سال، با تبخال لبی راجعه انجام شد. فراوانی عوارض جانبی به طور کلی مشابه فرکانس گزارش شده قبلی برای بیماران بزرگسال بود. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال کمتر از 12 سال ثابت نشده است.

در 74 فرد بالای 65 سال، نمایه عوارض جانبی با موارد مشاهده شده در بیماران جوانتر قابل مقایسه بود.

کرم پنسیکلوویر 1% حاوی پنسیکلوویر، یک عامل ضد ویروسی فعال در برابر ویروس های هرپس است. کرم پنسیکلوویر برای تجویز موضعی به صورت کرم سفید 1% در دسترس است. هر گرم کرم پنسیکلوویر حاوی 10 میلی گرم پنسیکلوویر و مواد غیرفعال زیر است: الکل ستو استئاریل، روغن معدنی، پلی اکسیل 20 ستو استئاریل اتر، پروپیلن گلیکول، آب تصفیه شده و وازلین سفید. از نظر شیمیایی، پنسیکلوویر با نام 9-[4-هیدروکسی-3-(هیدروکسی متیل) بوتیل] گوانین شناخته می شود. فرمول مولکولی آن C 10 H 15 N 5 O 3 است. وزن مولکولی آن 253.26 است. این یک مشتق مصنوعی گوانین غیر حلقوی است و دارای ساختار زیر است: شکل 1: فرمول ساختاری پنسیکلوویر Penciclovir یک جامد سفید تا زرد کم رنگ است. در دمای 20 درجه سانتی گراد حلالیت 0.2 میلی گرم در میلی لیتر در متانول، 1.3 میلی گرم در میلی لیتر در پروپیلن گلیکول و 1.7 میلی گرم در میلی لیتر در آب دارد. در بافر آبی (pH 2) حلالیت 10.0 میلی گرم در میلی لیتر است. پنسیکلوویر رطوبت سنجی نیست. ضریب تقسیم آن در n-اکتانول / آب در pH 7.5 0.024 است (logP = -1.62). شکل 1: فرمول ساختاری پنسیکلوویر

12.1 مکانیسم اثر پنسیکلوویر یک عامل ضد ویروسی فعال در برابر ویروس های آلفا هرپس است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک غلظت های قابل اندازه گیری پنسیکلوویر در پلاسما یا ادرار داوطلبان مرد سالم (12 نفر) پس از مصرف یکبار یا تکراری کرم 1% با دوز 180 میلی گرم پنسیکلوویر در روز (تقریباً 67 برابر دوز بالینی معمول تخمین زده شده) مشاهده نشد. بیماران اطفال جذب سیستمیک پنسیکلوویر پس از تجویز موضعی در بیماران کمتر از 18 سال ارزیابی نشده است.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Penciclovir has inhibitory activity against herpes simplex virus types 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2). In cells infected with HSV-1 or HSV-2, the viral thymidine kinase phosphorylates penciclovir to a monophosphate form that, in turn, is converted by cellular kinases to the active form penciclovir triphosphate. Biochemical studies demonstrate that penciclovir triphosphate inhibits HSV DNA polymerase competitively with deoxyguanosine triphosphate. Consequently, α-herpes viral DNA synthesis and, therefore, replication are selectively inhibited. Penciclovir triphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in HSV-1 and 20 hours in HSV-2 infected cells grown in culture. However, the clinical significance of the intracellular half-life is unknown. Antiviral Activity In cell culture studies, penciclovir has antiviral activity against the following herpes viruses: HSV-1 and HSV-2. The antiviral activity of penciclovir against wild type strains grown on human foreskin fibroblasts was assessed with a plaque reduction assay and staining with crystal violet 3 days post-infection for HSV. The median EC 50 values of penciclovir against laboratory and clinical isolates of HSV-1 and HSV-2 were 2 μM (range 1.2 to 2.4 μM, n = 7) and 2.6 μM (range 1.6 to 11 μM, n = 6), respectively. Resistance In Cell Culture Penciclovir-resistant HSV-1 and HSV-2 strains were isolated in cell culture. Penciclovir-resistant mutants of HSV resulted from mutations in the viral thymidine kinase (TK) and DNA polymerase (POL) genes. Frameshifts were commonly isolated and result in premature truncation of the HSV TK product with decreased enzymatic activity and consequent decreased susceptibility to penciclovir. Mutations in the viral TK gene may lead to complete loss of TK activity (TK negative), reduced levels of TK activity (TK partial), or alteration in the ability of viral TK to phosphorylate the drug without an equivalent loss in the ability to phosphorylate thymidine (TK altered). In cell culture, the following resistance-associated substitutions in TK of HSV-1 and HSV-2 were observed: HSV-1 TK G6C, F13L, H142Y, G200D, L205S, S254Stop, V267G, and T287M; HSV-2 TK G39E, F191L, E226K, and T288M. The median EC 50 values observed in a plaque reduction assay with penciclovir resistant HSV-1 and HSV-2 were 69 μM (range 14 to 115 μM, n = 6) and 46 μM (range 4 to > 395 μM, n = 9), respectively. Resistance and Cross-resistance in Clinical Isolates from HSV-Infected Patients Clinical HSV-1 and HSV-2 isolates obtained from patients who failed treatment with acyclovir for their α-herpesvirus infections were evaluated for genotypic changes in the TK and POL genes. These HSV isolates had frameshift mutations leading to loss of thymidine kinase or had substitutions in the viral thymidine kinase and viral DNA polymerase. Phenotypic analysis of these clinical isolates confirmed resistance to penciclovir and acyclovir. These and other resistance-associated substitutions reported in the literature, or observed in clinical trials, are listed in Table 2. The list is not all inclusive and additional changes will likely be identified in HSV variants isolated from patients who fail penciclovir containing regimens. The possibility of viral resistance to penciclovir should be considered in patients who fail to respond or experience recurrent viral shedding during therapy. Table 2: Summary of Known HSV TK and POL Amino Acid Substitutions Conferring Resistance to Acyclovir and Cross-Resistance to Penciclovir Note: Many additional pathways to penciclovir resistance likely exist. HSV-1 TK G6C, R32H, R51W, Y53C/H, H58N, G59W, G61A, S74Stop, E83K, P84L, T103P, Q104Stop, D116N, M121R, I143V, R163H, L170P, Y172C, A174P, R176Q/W, Q185R, A189V, G200D, G206R, L208H, R216C, R220H, R222C/H, FS 224, Y239S, T245M, Q250Stop, S254Stop, R256W, Q261Stop, R281Stop, T287M, L315S, M322K, C336Y HSV-2 TK G39E, R51W, Y53N, R221H, T288M HSV-1 POL A657T, D672N, V715G, A719V, S724N, E798K, V813M, N815S, Y818C, G841S, R842S, F891C, V958L HSV-2 POL - Cross-resistance has been observed among HSV isolates carrying foscarnet resistance-associated substitutions (Table 3). Table 3: Summary of Known HSV-1 POL Amino Acid Substitutions Conferring Resistance to Foscarnet and Cross-Resistance to Penciclovir HSV-1 POL D672N, S724N, E798K, V813M, Y818C, F891C, V958L

پنسیکلوویر یک عامل ضد ویروسی فعال در برابر ویروس های آلفا هرپس است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

پنسیکلوویر دارای فعالیت مهاری در برابر ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 (HSV-1) و 2 (HSV-2) است. در سلول‌های آلوده به HSV-1 یا HSV-2، تیمیدین کیناز ویروسی پنسی‌کلوویر را به شکل مونوفسفات فسفریله می‌کند که به نوبه خود توسط کینازهای سلولی به شکل فعال پنسیکلوویر تری فسفات تبدیل می‌شود. مطالعات بیوشیمیایی نشان می‌دهد که پنسیکلوویر تری فسفات، HSV DNA پلیمراز را در رقابت با دی‌اکسی گوانوزین تری فسفات مهار می‌کند. در نتیجه، سنتز DNA ویروسی آلفا هرپس و بنابراین، تکثیر به طور انتخابی مهار می شود. پنسیکلوویر تری فسفات نیمه عمر داخل سلولی 10 ساعت در HSV-1 و 20 ساعت در سلول های آلوده به HSV-2 رشد یافته در کشت دارد. با این حال، اهمیت بالینی نیمه عمر داخل سلولی ناشناخته است.

غلظت‌های قابل اندازه‌گیری پنسی‌کلوویر در پلاسما یا ادرار داوطلبان مرد سالم (12 نفر) پس از مصرف یک‌بار یا تکراری کرم 1 درصد با دوز 180 میلی‌گرم پنسی‌کلوویر در روز (تقریباً 67 برابر دوز بالینی معمول تخمین زده‌شده) مشاهده نشد. بیماران اطفال جذب سیستمیک پنسیکلوویر پس از تجویز موضعی در بیماران کمتر از 18 سال ارزیابی نشده است.

جهش زایی، اختلال در باروری در کارآزمایی های بالینی، قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک به دنبال تجویز موضعی کرم پنسیکلوویر ناچیز بود، زیرا محتوای پنسیکلوویر در تمام نمونه های پلاسما و ادرار زیر حد تشخیص سنجش (به ترتیب 0.1 میکروگرم در میلی لیتر و 10 میکروگرم در میلی لیتر) بود. با این حال، به منظور مقایسه دوز بین گونه ای ارائه شده در بخش های زیر، فرض جذب 100٪ پنسیکلوویر از محصول موضعی استفاده شده است. بر اساس استفاده از حداکثر دوز موضعی توصیه شده 0.05 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و با فرض جذب 100 درصد، حداکثر AUC نظری پلاسما 0-24 ساعت برای پنسیکلوویر تقریباً 0.129 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر است. سرطان‌زایی مطالعات سرطان‌زایی دو ساله با فامسیکلوویر (پیش داروی خوراکی پنسی‌کلوویر) در موش‌ها و موش‌ها انجام شد. افزایش در بروز آدنوکارسینوم پستانی (تومور رایج در موش‌های ماده از سویه مورد استفاده) در موش‌های ماده دریافت‌کننده 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 395 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض نظری انسان با پنسیکلوویر پس از استفاده از محصول موضعی، بر اساس سطح زیر منحنی غلظت پلاسما 4 ساعت). هیچ افزایشی در بروز تومور در موش‌های نر تحت درمان با دوزهای تا 240 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 190 برابر حداکثر AUC نظری انسان برای پنسی‌کلوویر)، یا در موش‌های نر و ماده با دوزهای تا 600 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 100 برابر حداکثر پنسی‌کلوویر برای انسان) مشاهده نشد. جهش زایی هنگامی که در شرایط آزمایشگاهی آزمایش شد، پنسیکلوویر باعث افزایش جهش ژنی در روش ایمز با استفاده از سویه های متعدد S. typhimurium یا E. coli (تا 20000 میکروگرم در پلیت) نشد، و همچنین باعث افزایش ترمیم پیش بینی نشده DNA در سلول های HeLa S3, mmL تا 000 میلی لیتر پستانداران نشد. با این حال، افزایش پاسخ‌های کلاستوژنیک با پنسیکلوویر در سنجش سلول‌های لنفوم موش L5178Y (در دوزهای ≥ 1000 میکروگرم در میلی‌لیتر) و در لنفوسیت‌های انسانی انکوبه شده در شرایط آزمایشگاهی در دوزهای ≥ 250 میکروگرم در میلی‌لیتر مشاهده شد. پنسیکلوویر هنگام آزمایش in vivo باعث افزایش ریز هسته‌ها در مغز استخوان موش به دنبال تجویز داخل وریدی دوزهای ≥ 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم (≥ 810 برابر حداکثر دوز انسانی، بر اساس تبدیل سطح بدن) شد. اختلال در باروری سمیت بیضه در چندین گونه حیوانی (موش و سگ) به دنبال تزریق وریدی مکرر پنسیکلوویر (به ترتیب 160 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 1155 و 3255 برابر حداکثر AUC نظری انسان) مشاهده شد. تغییرات بیضه مشاهده شده در هر دو گونه شامل آتروفی لوله های اسپرم ساز و کاهش تعداد اسپرم اپیدیدیم و/یا افزایش بروز اسپرم با مورفولوژی غیر طبیعی یا کاهش تحرک بود. اثرات نامطلوب بیضه مربوط به افزایش دوز یا مدت قرار گرفتن در معرض پنسیکلوویر بود. هیچ اثر نامطلوب بیضه یا تولید مثلی (باروری و عملکرد تولید مثل) در موش‌ها پس از 10 تا 13 هفته با دوز 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، یا اثرات بیضه در سگ‌ها پس از 13 هفته با دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 575 و 845 برابر حداکثر AUC نظری انسان) مشاهده نشد. تزریق داخل وریدی پنسیکلوویر هیچ تاثیری بر باروری یا عملکرد تولید مثل در موش‌های ماده تا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (260 برابر حداکثر دوز انسانی [BSA]) نداشت. در 2 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما Famvir ® (فامسیکلوویر [پیش داروی خوراکی پنسیکلوویر]، 250 میلی گرم دو بار در روز، هیچ شواهدی مبنی بر اثرات بالینی قابل توجه بر تعداد، تحرک یا مورفولوژی اسپرم وجود نداشت. n = 66) در مردان دارای ایمنی با تبخال تناسلی مکرر، زمانی که دوز و پیگیری به ترتیب برای 18 و 8 هفته حفظ شد (تقریباً 2 و 1 چرخه اسپرم زایی در انسان).

17 اطلاعات مشاوره بیمار دستورالعمل های اجرایی: به بیمار توصیه کنید که درمان باید در اولین علائم تبخال (مانند گزگز، قرمزی، خارش یا برآمدگی) شروع شود. به بیمار اطلاع دهید که کرم را هر 2 ساعت یکبار در ساعات بیداری به مدت 4 روز بمالد و پس از استفاده از کرم پنسیکلوویر دست های خود را با آب و صابون بشویید. مارک های ذکر شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند. تولید شده برای: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505 U.S.A. ساخت: Confab Laboratories Inc. St-Hubert, Canada J3Y 3X3 301647-02 تجدید نظر: 9/2019 CON:PENCCRG:R