پنتامیدین ایستیونات

پنتامیدین ایزتیونات تزریقی برای درمان پنومونی ناشی از پنوموسیستیس کارینی اندیکاسیون دارد.

احتیاط: از تزریق کلرید سدیم، USP برای بازسازی اولیه استفاده نکنید زیرا بارندگی رخ خواهد داد. پنتامیدین ایزتیونات باید فقط IM یا IV تجویز شود. رژیم توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران کودکان بالای 4 ماه، mg/kg 4 یک بار در روز به مدت 14 تا 21 روز است. درمان بیش از 21 روز با پنتامیدین ایزتیونات نیز مورد استفاده قرار گرفته است اما ممکن است با افزایش سمیت همراه باشد. تزریق عضلانی محتویات یک ویال (300 میلی گرم) باید در 3 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP در دمای 22 تا 30 درجه سانتی گراد (72 تا 86 درجه فارنهایت) حل شود. سپس دوز روزانه محاسبه شده باید برداشته شود و با تزریق IM عمیق تجویز شود. تزریق داخل وریدی محتویات یک ویال (300 میلی گرم) ابتدا باید در 3 تا 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP یا 5 درصد تزریق دکستروز، USP در دمای 22 تا 30 درجه سانتی گراد (72 تا 86 درجه فارنهایت) حل شود. سپس دوز محاسبه شده پنتامیدین ایزتیونات باید برداشته شود و در 50 تا 250 میلی لیتر تزریق دکستروز 5٪، USP بیشتر رقیق شود. محلول های IV رقیق شده حاوی پنتامیدین ایزتیونات باید در مدت 60 دقیقه انفوزیون شوند. در تهیه تمام محلول ها باید از تکنیک آسپتیک استفاده شود. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. پایداری پس از بازسازی با آب استریل، محلول پنتامیدین ایزتیونات به مدت 48 ساعت در ویال اصلی در دمای اتاق در صورتی که از نور محافظت شود پایدار است. برای جلوگیری از کریستال شدن، در دمای 22 تا 30 درجه سانتی گراد (72 تا 86 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. محلول های انفوزیون داخل وریدی پنتامیدین ایزتیونات با دوز 1 میلی گرم در میلی لیتر و 5/2 میلی گرم در میلی لیتر تهیه شده در تزریق دکستروز 5 درصد، USP در دمای اتاق تا 24 ساعت پایدار است. محلول های داخل وریدی (IV) پنتامیدین ایزتیونات نشان داده شده است که با فلوکونازول و فسکارنت سدیم ناسازگار است. نشان داده شده است که محلول های IV پنتامیدین ایزتیونات با محلول های IV زیدوودین (AZT) و دیلتیازم هیدروکلراید سازگار است.

در بیماران با سابقه حساسیت به پنتامیدین ایزتیونات منع مصرف دارد.

مرگ و میر ناشی از افت شدید فشار خون، هیپوگلیسمی، پانکراتیت حاد و آریتمی های قلبی در بیماران تحت درمان با پنتامیدین ایزتیونات، هر دو از طریق IM و IV گزارش شده است. افت فشار خون شدید ممکن است پس از یک دوز IM یا IV ایجاد شود و با تجویز سریع IV احتمال بیشتری دارد (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). بنابراین تجویز دارو باید محدود به بیمارانی باشد که پنوموسیستیس کارینی در آنها نشان داده شده است. بیماران باید از نظر بروز عوارض جانبی جدی تحت نظارت دقیق قرار گیرند (به احتیاط ها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). Extravasations گزارش شده است که، در برخی موارد، منجر به زخم، نکروز بافت و / یا sloughing در محل تزریق می شود. اگرچه رایج نیست، دبریدمان جراحی و پیوند پوست در برخی از این موارد ضروری بوده است. عواقب طولانی مدت گزارش شده است. پیشگیری موثرترین وسیله برای محدود کردن شدت عارضه است. سوزن یا کاتتر داخل وریدی باید در طول دوره تجویز پنتامیدین ایزتیونات به درستی قرار گرفته و از نزدیک مشاهده شود. در صورت بروز اکستراوازیشن، تزریق باید فوراً قطع شود و مجدداً در ورید دیگری شروع شود. از آنجایی که هیچ اقدام درمانی محلی شناخته شده ای وجود ندارد که مفید بودن آن ثابت شده باشد، مدیریت برون ریزی باید علامتی باشد.

پنتامیدین ایزتیونات عمومی باید با احتیاط در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، افت فشار خون، تاکی کاردی بطنی، هیپوگلیسمی، هیپرگلیسمی، هیپوکلسمی، پانکراتیت، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، اختلال عملکرد کبدی یا کلیوی و سندرم استیونز جانسون استفاده شود. بیماران ممکن است پس از یک دوز واحد پنتامیدین ایزتیونات، خواه IV یا IM، دچار افت فشار خون شدید و ناگهانی شوند. بنابراین بیمارانی که دارو را دریافت می کنند باید دراز بکشند و فشار خون باید در حین مصرف دارو و چندین بار پس از آن تا زمانی که فشار خون ثابت شود به دقت کنترل شود. تجهیزات احیای اضطراری باید به راحتی در دسترس باشد. اگر پنتامیدین ایزتیونات به صورت IV تجویز شود، باید در مدت 60 تا 120 دقیقه انفوزیون شود. هیپوگلیسمی ناشی از پنتامیدین ایزتیونات با نکروز سلول جزایر پانکراس و غلظت نامناسب بالای انسولین پلاسما مرتبط است. هیپرگلیسمی و دیابت شیرین، با یا بدون هیپوگلیسمی قبلی، نیز گاهی چندین ماه پس از درمان با پنتامیدین ایزتیونات رخ داده است. بنابراین، سطح گلوکز خون باید روزانه در طول درمان با پنتامیدین ایزتیونات و چندین بار پس از آن کنترل شود. نارسایی کلیوی و کبدی اثربخشی یا ایمنی پروتکل های دوز جایگزین پنتامیدین ایزتیونات برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه یا کبد ثابت نشده است. تست‌های آزمایشگاهی آزمایش‌های زیر باید قبل، حین و بعد از درمان انجام شوند: تعیین روزانه نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم. تعیین روزانه قند خون شمارش کامل خون و شمارش پلاکت. آزمایش عملکرد کبد، از جمله بیلی روبین سرم، آلکالین فسفاتاز، AST (SGOT) و ALT (SGPT). تعیین کلسیم سرم الکتروکاردیوگرام. تداخلات دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی با پنتامیدین ایزتیونات انجام نشده است. از آنجایی که اثرات نفروتوکسیک ممکن است افزایشی باشد، استفاده همزمان یا متوالی از پنتامیدین ایزتیونات و سایر داروهای نفروتوکسیک مانند آمینوگلیکوزیدها، آمفوتریسین B، سیس پلاتین، فوسکارنت یا وانکومایسین باید به دقت تحت نظر گرفته شود و در صورت امکان از آن اجتناب شود. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه ای برای ارزیابی پتانسیل پنتامیدین ایزتیونات به عنوان یک سرطان زا، جهش زا، یا علت اختلال در باروری انجام نشده است. بارداری مطالعات تولید مثل حیوانات با پنتامیدین ایزتیونات انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا پنتامیدین ایزتیونات می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. پنتامیدین ایزتیونات نباید به زن باردار داده شود مگر اینکه فواید بالقوه آن بیشتر از خطرات ناشناخته ارزیابی شود. مادران شیرده مشخص نیست که آیا پنتامیدین ایزتیونات در شیر انسان دفع می شود یا خیر. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از پنتامیدین ایزتیونات، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، پنتامیدین ایزتیونات نباید به مادر شیرده داده شود، مگر اینکه مزایای بالقوه آن بیشتر از خطرات ناشناخته ارزیابی شود. استفاده در کودکان پنتامیدین داخل وریدی و عضلانی به عنوان یک درمان موثر برای پنومونی پنوموسیستیس کارینی (PCP) در بیماران اطفال با نقص ایمنی بالای 4 ماه توصیف شده است. پروفایل های اثربخشی و ایمنی در این بیماران اطفال مشابه آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مشاهده شد (به دوز و تجویز و مصرف بیش از حد مراجعه کنید).

هیچ مطالعه تداخل دارویی با پنتامیدین ایزتیونات انجام نشده است. از آنجایی که اثرات نفروتوکسیک ممکن است افزایشی باشد، استفاده همزمان یا متوالی از پنتامیدین ایزتیونات و سایر داروهای نفروتوکسیک مانند آمینوگلیکوزیدها، آمفوتریسین B، سیس پلاتین، فوسکارنت یا وانکومایسین باید به دقت تحت نظر گرفته شود و در صورت امکان از آن اجتناب شود.

احتیاط: مرگ و میر ناشی از افت شدید فشار خون، هیپوگلیسمی، پانکراتیت حاد و آریتمی قلبی در بیماران تحت درمان با پنتامیدین ایزتیونات، هر دو از طریق IM و IV گزارش شده است. عوارض نفروتوکسیک (افزایش کراتینین، اختلال در عملکرد کلیه، آزوتمی و نارسایی کلیه) با تجویز تزریقی پنتامیدین ایزتیونات رایج است. بنابراین تجویز دارو باید محدود به بیمارانی باشد که پنوموسیستیس کارینی در آنها نشان داده شده است. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (1 تا 30%) در کارآزمایی های بالینی، صرف نظر از ارتباط آنها با درمان با پنتامیدین ایزتیونات، به شرح زیر بود (424=n): قلب و عروق: افت فشار خون 5.0% دستگاه گوارش: بی اشتهایی/تهوع 5.9% هماتولوژیک: کم خونی 1.2% لکوپنی 10.4% ترومبوسیتوپنی 2.6% کبدی: افزایش تست های عملکرد کبدی 8.7% متابولیک: هیپوگلیسمی 5.9% عصبی: گیجی/توهم 1.7% پوست: آبسه استریل و/یا نکروز در محل 1% IM. راش 3.3% حواس خاص: مزه بد 1.7% ادراری تناسلی: آزوتمی 8.5% افزایش کراتینین سرم 23.6% افزایش نیتروژن اوره خون 6.6% اختلال در عملکرد کلیه 28.8% عوارض جانبی با فراوانی کمتر از 1% موارد به شرح زیر بود (هیچ رابطه علتی با درمان برای این عوارض جانبی ایجاد نشده است): بدن به عنوان یک کل: کهیر، خارش، بثورات پوستی)، آنافیلاکسی، آرترالژی، لرز، پنوموسیستوز خارج ریوی، سردرد، تعریق شبانه و سندرم استیونز جانسون. قلب و عروق: بخش ST غیر طبیعی الکتروکاردیوگرام، آریتمی های قلبی، حوادث عروقی مغز، فشار خون بالا، تپش قلب، فلبیت، سنکوپ، تاکی کاردی، اتساع عروق، واسکولیت و تاکی کاردی بطنی. دستگاه گوارش: درد شکمی، اسهال، خشکی دهان، سوء هاضمه، هماتوشزی، ترشح بیش از حد بزاق، ملنا، پانکراتیت، اسپلنومگالی و استفراغ. خونی: دفیبریناسیون، ائوزینوفیلی، نوتروپنی، پان سیتوپنی و طولانی شدن زمان لخته شدن. کبدی: اختلال عملکرد کبد، هپاتیت و هپاتومگالی متابولیک: هیپرگلیسمی، هیپرکالمی، هیپوکلسمی و هیپومنیزیمی. عصبی: اضطراب، گیجی، افسردگی، سرگیجه، خواب‌آلودگی، ناتوانی عاطفی، هیپستزی، بی‌خوابی، از دست دادن حافظه، نوروپاتی، عصبی بودن، نورالژی، پارانویا، پارستزی، نوروپاتی محیطی، تشنج، لرزش، راه رفتن ناپایدار و سرگیجه. سیستم تنفسی: آسم، برونشیت، اسپاسم برونش، احتقان قفسه سینه، گرفتگی قفسه سینه، کوریزا، سیانوز، پنومونیت ائوزینوفیلیک یا بینابینی، تهوع دهان، هموپتیزی، هیپرونتیلاسیون، لارنژیت، اسپاسم حنجره، اختلال غیراختصاصی ریه، احتقان ریه، احتقان پلک، التهاب گلو، التهاب گوش تنگی نفس و تاکی پنه پوست: پوسته پوسته شدن، خشکی و شکستگی مو، خشکی پوست، اریتم، درماتیت، خارش، راش و کهیر. حواس خاص: بلفاریت، تاری دید، ورم ملتحمه، ناراحتی لنزهای تماسی، درد یا ناراحتی چشم، از دست دادن شنوایی، از دست دادن چشایی، و از دست دادن بویایی. دستگاه ادراری تناسلی: درد پهلو، هماچوری، بی اختیاری، نفریت، اختلال عملکرد کلیه و نارسایی کلیه. از تجربه بالینی پس از بازاریابی با پنتامیدین ایزتیونات، عوارض جانبی زیر گزارش شده است: سرفه، دیابت ملیتوس/کتواسیدوز، تنگی نفس، انفیلتراسیون (اکستروازاسیون - به هشدارها مراجعه کنید)، و تورساد د پوینتز.

یک نوزاد 17 ماهه به طور ناخواسته 1600 میلی گرم پنتامیدین ایزتیونات وریدی دریافت کرد که به دنبال آن اختلال در عملکرد کلیوی و کبدی، افت فشار خون و ایست قلبی ریوی ایجاد شد. درمان شامل احیای قلبی ریوی، اپی نفرین، آتروپین و لوله گذاری بود. علاوه بر این، یک دوره چهار ساعته همپرفیوژن زغالی با کاهش غلظت سرمی پنتامیدین و تثبیت وضعیت بیمار همراه بود. بیمار از این عوارض جانبی بهبود یافت، اما بعداً به دلیل نامعلومی فوت کرد. 1

مشخص نیست که آیا پنتامیدین ایزتیونات در شیر انسان دفع می شود یا خیر. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از پنتامیدین ایزتیونات، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، پنتامیدین ایزتیونات نباید به مادر شیرده داده شود، مگر اینکه مزایای بالقوه آن بیشتر از خطرات ناشناخته ارزیابی شود.

Intravenous and intramuscular pentamidine has been described as an effective treatment for Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) in immunocompromised pediatric patients beyond 4 months of age. The efficacy and safety profiles in these pediatric patients were similar to those observed in adult patients (See DOSAGE AND ADMINISTRATION and OVERDOSAGE) .

Pentamidine isethionate for injection, an anti-protozoal agent, is a sterile, nonpyrogenic, lyophilized product. After reconstitution, it should be administered by intramuscular (IM) or intravenous (IV) routes (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Pentamidine isethionate is a white crystalline powder soluble in water and glycerin, slightly soluble in alcohol and insoluble in ether, acetone, and chloroform. It is chemically designated as 4,4'-(Pentane-1,5-diylbis(oxy)) dibenzimidamide bis(2-hydroxyethanesulfonate) with the following structural formula: Molecular Formula: C 19 H 24 N 4 O 2 . (C 2 H 6 O 4 S) 2 Molecular Weight: 592.68 Each vial contains: Pentamidine isethionate USP . . . . . . . . . . . . . 300 mg structural-formula

Pentamidine isethionate, an aromatic diamidine, is known to have activity against Pneumocystis carinii . The mode of action of pentamidine is not fully understood. In vitro studies indicate that the drug interferes with protozoal nuclear metabolism by inhibition of DNA, RNA, phospholipid and protein synthesis. Pharmacokinetics Pharmacokinetic parameters following the administration of 4 mg/kg pentamidine isethionate as a single two-hour intravenous infusion or after a single intramuscular injection to 12 patients with AIDS are presented in the following table: Mean ± SD Cmax ng/mL Clearance L/h Half-life hours Vdss L Concentration ng/mL 8 hour 24 hour 2 hour I.V. infusion 4 mg/kg (N=6) 612 ± 371 248 ± 91 6.4 ± 1.3 821 ± 535 19.3 ± 16.9 2.9 ± 1.4 I.M. 4 mg/kg (N=6) 209 ± 48 305 ± 81 9.4 ± 2.0 2724 ± 1066 22.9 ± 8.0 6.6 ± 3.5 In seven patients treated with daily IM doses of pentamidine at 4 mg/kg for 10 to 12 days, plasma concentrations were between 300 to 500 ng/mL. The concentrations did not appreciably change with time after injection or from day to day. Higher plasma concentrations were encountered in patients with an elevated blood urea nitrogen. The patients continued to excrete decreasing amounts of pentamidine in urine up to 6 to 8 weeks after cessation of the treatment. Following multiple intravenous administration of pentamidine isethionate (3.7 to 4 mg/kg/day infused over 4 hours) to 6 patients with AIDS being treated for PCP, the pharmacokinetic parameters obtained on Days 1, 4 and 7 are summarized in the following table: Mean ± SD Cmax * ng/mL Cmin * ng/mL Clearance mL/min Renal Clearance mL/min/1.73 m 2 Creatinine Clearance mL/min/1.73 m 2 Day 1 175.3 ± 54 --- 5737 ± 1878 269 ± 149 97 ± 12 Day 4 210.9 ± 80 17.6 ± 9.5 3350 ± 1944 214 ± 145 93 ± 17 Day 7 256.7 ± 89 40.8 ± 16.1 1989 ± 566 134 ± 60 69 ± 17 * derived from Lidman Compared to the mean AUC on Day 1, AUC on Day 4 and Day 7 were about 2 and 3 fold higher, respectively, suggesting that steady state was not achieved by Day 7 of dosing. In other published reports of pharmacokinetics of pentamidine following daily intravenous doses of 2 to 4 mg/kg/day, clearance ranged from 30 to 40 mL/min/kg and Vdss ranged from 200 to 400 L/kg. Reported values for terminal half-lives of 2.8 to 12 days is suggestive of a deep peripheral compartment. In the urine, up to 12% of the administered dose has been recovered during a dosing interval as unchanged pentamidine. Tissue distribution was studied in mice given a single intraperitoneal injection of pentamidine at 10 mg/kg. The concentration was highest in the kidneys followed by the liver. In mice, pentamidine was excreted unchanged, primarily via the kidneys with some elimination in the feces. The ratio of amounts excreted in the urine and feces (4:1) was constant over the period of study. Tissue distribution has also been studied in normal and in renally impaired dogs (N = 3 each) given 13 mg/kg of pentamidine IV, in 2 doses separated by five weeks. The concentration of pentamidine was highest in the liver followed by kidneys and lungs. Pentamidine was concentrated in these organs approximately 70 to 1,000 times that of the peak serum concentration. Similar findings were reported in normal and in renally impaired dogs (N = 2 each) given 97.5 mg/kg of pentamidine IV, in 15 daily doses. After repeated doses, the organs showed a further 3 to 7 fold accumulation while serum concentrations remained unchanged.

Pharmacokinetic parameters following the administration of 4 mg/kg pentamidine isethionate as a single two-hour intravenous infusion or after a single intramuscular injection to 12 patients with AIDS are presented in the following table: Mean ± SD Cmax ng/mL Clearance L/h Half-life hours Vdss L Concentration ng/mL 8 hour 24 hour 2 hour I.V. infusion 4 mg/kg (N=6) 612 ± 371 248 ± 91 6.4 ± 1.3 821 ± 535 19.3 ± 16.9 2.9 ± 1.4 I.M. 4 mg/kg (N=6) 209 ± 48 305 ± 81 9.4 ± 2.0 2724 ± 1066 22.9 ± 8.0 6.6 ± 3.5 In seven patients treated with daily IM doses of pentamidine at 4 mg/kg for 10 to 12 days, plasma concentrations were between 300 to 500 ng/mL. The concentrations did not appreciably change with time after injection or from day to day. Higher plasma concentrations were encountered in patients with an elevated blood urea nitrogen. The patients continued to excrete decreasing amounts of pentamidine in urine up to 6 to 8 weeks after cessation of the treatment. Following multiple intravenous administration of pentamidine isethionate (3.7 to 4 mg/kg/day infused over 4 hours) to 6 patients with AIDS being treated for PCP, the pharmacokinetic parameters obtained on Days 1, 4 and 7 are summarized in the following table: Mean ± SD Cmax * ng/mL Cmin * ng/mL Clearance mL/min Renal Clearance mL/min/1.73 m 2 Creatinine Clearance mL/min/1.73 m 2 Day 1 175.3 ± 54 --- 5737 ± 1878 269 ± 149 97 ± 12 Day 4 210.9 ± 80 17.6 ± 9.5 3350 ± 1944 214 ± 145 93 ± 17 Day 7 256.7 ± 89 40.8 ± 16.1 1989 ± 566 134 ± 60 69 ± 17 * derived from Lidman Compared to the mean AUC on Day 1, AUC on Day 4 and Day 7 were about 2 and 3 fold higher, respectively, suggesting that steady state was not achieved by Day 7 of dosing. In other published reports of pharmacokinetics of pentamidine following daily intravenous doses of 2 to 4 mg/kg/day, clearance ranged from 30 to 40 mL/min/kg and Vdss ranged from 200 to 400 L/kg. Reported values for terminal half-lives of 2.8 to 12 days is suggestive of a deep peripheral compartment. In the urine, up to 12% of the administered dose has been recovered during a dosing interval as unchanged pentamidine. Tissue distribution was studied in mice given a single intraperitoneal injection of pentamidine at 10 mg/kg. The concentration was highest in the kidneys followed by the liver. In mice, pentamidine was excreted unchanged, primarily via the kidneys with some elimination in the feces. The ratio of amounts excreted in the urine and feces (4:1) was constant over the period of study. Tissue distribution has also been studied in normal and in renally impaired dogs (N = 3 each) given 13 mg/kg of pentamidine IV, in 2 doses separated by five weeks. The concentration of pentamidine was highest in the liver followed by kidneys and lungs. Pentamidine was concentrated in these organs approximately 70 to 1,000 times that of the peak serum concentration. Similar findings were reported in normal and in renally impaired dogs (N = 2 each) given 97.5 mg/kg of pentamidine IV, in 15 daily doses. After repeated doses, the organs showed a further 3 to 7 fold accumulation while serum concentrations remained unchanged.