پنتوباربیتال سدیم

آرام بخش های تزریقی خواب آورها، برای درمان کوتاه مدت بی خوابی، زیرا به نظر می رسد اثربخشی خود را برای القای خواب و حفظ خواب پس از 2 هفته از دست می دهند (به بخش "فارماکولوژی بالینی" مراجعه کنید). داروهای پیش بیهوشی ضد تشنج، در دوزهای بیهوشی، در کنترل اضطراری برخی از اپیزودهای تشنج حاد، به عنوان مثال، موارد مرتبط با وضعیت صرع، وبا، اکلامپسی، مننژیت، کزاز، و واکنش های سمی به استریکنین یا بی حس کننده های موضعی.

دوز باربیتورات‌ها باید با آگاهی کامل از ویژگی‌های خاص و میزان توصیه‌شده تجویز به‌صورت فردی تعیین شود. فاکتورهای مورد توجه سن، وزن و وضعیت بیمار هستند. راه های تزریقی باید تنها زمانی استفاده شوند که تجویز خوراکی غیرممکن یا غیرعملی باشد. تزریق داخل عضلانی نمک‌های سدیم باربیتورات‌ها باید عمیقاً در یک عضله بزرگ انجام شود و به دلیل تحریک احتمالی بافت نباید از حجم 5 میلی‌لیتر در یک محل تجاوز کرد. پس از تزریق IM یک دوز خواب آور، علائم حیاتی بیمار باید کنترل شود. دوز معمول بزرگسالان پنتوباربیتال سدیم 150 تا 200 میلی گرم به عنوان یک تزریق IM است. دوز توصیه شده برای اطفال از 2 تا 6 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان یک تزریق IM منفرد است که از 100 میلی گرم تجاوز نمی کند. تجویز داخل وریدی پنتوباربیتال سدیم نباید با هیچ دارو یا محلول دیگری مخلوط شود. تزریق داخل وریدی به شرایطی محدود می‌شود که در آن راه‌های دیگر امکان‌پذیر نیست، یا به این دلیل که بیمار بیهوش است (مانند خونریزی مغزی، اکلامپسی، یا وضعیت صرع)، یا به این دلیل که بیمار مقاومت می‌کند (مانند دلیریوم)، یا به این دلیل که اقدام فوری ضروری است. تزریق آهسته IV ضروری است و بیماران باید در طول تجویز به دقت تحت نظر باشند. این امر مستلزم حفظ فشار خون، تنفس و عملکرد قلب، ثبت علائم حیاتی و در دسترس بودن تجهیزات احیا و تهویه مصنوعی است. سرعت تزریق داخل وریدی برای پنتوباربیتال سدیم نباید از 50 میلی گرم در دقیقه تجاوز کند. هیچ دوز متوسط ​​وریدی پنتوباربیتال سدیم وجود ندارد که بتوان برای ایجاد اثرات مشابه در بیماران مختلف به آن اعتماد کرد. هنگامی که دارو به آرامی در دوزهای کسری تزریق می شود، احتمال مصرف بیش از حد و دپرسیون تنفسی بسیار دور است. دوز اولیه معمولاً برای بزرگسالان 70 کیلوگرمی 100 میلی گرم است. برای بیماران اطفال یا ناتوان، دوز مصرفی باید کاهش یابد. حداقل یک دقیقه برای تعیین اثر کامل پنتوباربیتال وریدی لازم است. در صورت لزوم، افزایش کوچک اضافی دارو ممکن است تا مجموع از 200 تا 500 میلی گرم برای بزرگسالان عادی داده شود. مصرف ضد تشنج در حالت های تشنجی، دوز پنتوباربیتال سدیم باید به حداقل برسد تا از ایجاد افسردگی که ممکن است به دنبال تشنج ایجاد شود، جلوگیری شود. تزریق باید به آرامی و با توجه به زمان لازم برای نفوذ دارو به سد خونی مغزی انجام شود. جمعیت بیماران خاص دوز باید در افراد مسن یا ناتوان کاهش یابد زیرا این بیماران ممکن است به باربیتورات ها حساس تر باشند. برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا بیماری کبدی، دوز باید کاهش یابد. بازرسی فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ، هر زمان که ظروف محلول اجازه می دهند، به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول های تزریقی که شواهدی از بارش نشان می دهند نباید استفاده شوند.

باربیتورات ها در بیماران با حساسیت شناخته شده به باربیتورات منع مصرف دارند. باربیتورات ها همچنین در بیماران با سابقه پورفیری آشکار یا نهفته منع مصرف دارند.

شکل‌گیری عادت: باربیتورات‌ها ممکن است عادت‌ساز باشند. تحمل، وابستگی روانی و جسمی ممکن است با استفاده مداوم رخ دهد. (به بخش های "سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر" و "فارماکوکینتیک" مراجعه کنید). بیمارانی که وابستگی روانی به باربیتورات ها دارند ممکن است بدون مشورت با پزشک دوز را افزایش یا فاصله دوز را کاهش دهند و متعاقباً ممکن است وابستگی فیزیکی به باربیتورات ها ایجاد کنند. برای به حداقل رساندن احتمال مصرف بیش از حد یا ایجاد وابستگی، تجویز و توزیع باربیتورات های آرام بخش- خواب آور باید به مقدار مورد نیاز برای فاصله زمانی تا نوبت بعدی محدود شود. قطع ناگهانی پس از مصرف طولانی مدت در فرد وابسته ممکن است منجر به علائم ترک، از جمله هذیان، تشنج، و احتمالاً مرگ شود. باربیتورات ها باید به تدریج از هر بیماری که مشخص است دوز بیش از حد مصرف می کند در دوره های زمانی طولانی قطع شود. (به بخش "سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر" مراجعه کنید). تجویز IV: تجویز خیلی سریع ممکن است باعث افسردگی تنفسی، آپنه، اسپاسم حنجره یا اتساع عروق همراه با کاهش فشار خون شود. درد حاد یا مزمن: هنگام تجویز باربیتورات ها به بیماران مبتلا به درد حاد یا مزمن باید احتیاط کرد، زیرا ممکن است هیجان متناقض ایجاد شود یا علائم مهم پنهان شوند. با این حال، استفاده از باربیتورات ها به عنوان آرام بخش در دوره جراحی بعد از عمل و به عنوان مکمل شیمی درمانی سرطان به خوبی ثابت شده است. استفاده در بارداری: باربیتورات ها در صورت تجویز به یک زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. مطالعات گذشته نگر و مورد شاهدی ارتباطی را بین مصرف باربیتورات ها توسط مادر و بروز ناهنجاری های جنینی بالاتر از حد انتظار نشان داده اند. پس از تجویز خوراکی یا تزریقی، باربیتورات‌ها به آسانی از سد جفت عبور می‌کنند و در سراسر بافت‌های جنینی با بیشترین غلظت در جفت، کبد جنین و مغز توزیع می‌شوند. سطح خون جنین پس از تجویز تزریقی به سطح خون مادر نزدیک می شود. علائم ترک در نوزادان متولد شده از مادرانی که باربیتورات دریافت می کنند در سه ماهه آخر بارداری رخ می دهد. (به بخش "سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر" مراجعه کنید). اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه کرد. اثرات هم افزایی: مصرف همزمان الکل یا سایر داروهای مضعف CNS ممکن است اثرات مضعف افزایشی CNS ایجاد کند. سمیت عصبی کودکان: مطالعات حیوانی منتشر شده نشان می‌دهد که تجویز داروهای بی‌هوشی و آرام‌بخش که گیرنده‌های NMDA را مسدود می‌کنند و/یا فعالیت GABA را تقویت می‌کنند، آپوپتوز عصبی را در مغز در حال رشد افزایش می‌دهند و در صورت استفاده بیش از 3 ساعت منجر به نقص‌های شناختی طولانی‌مدت می‌شوند. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، بر اساس داده‌های موجود، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض در سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا حدود سه سالگی در انسان گسترش یابد (به احتیاط‌ها/ بارداری و استفاده در کودکان، و فارماکولوژی حیوانات و/یا سم‌شناسی مراجعه کنید). برخی از مطالعات منتشر شده در کودکان نشان می دهد که نقص های مشابه ممکن است پس از قرار گرفتن مکرر یا طولانی مدت با عوامل بیهوشی در اوایل زندگی رخ دهد و ممکن است منجر به اثرات نامطلوب شناختی یا رفتاری شود. این مطالعات دارای محدودیت‌های اساسی هستند و مشخص نیست که آیا اثرات مشاهده‌شده به دلیل تجویز داروی بی‌هوشی/آرام‌بخش یا عوامل دیگری مانند جراحی یا بیماری زمینه‌ای است. داروهای بیهوشی و آرامبخش بخشی ضروری از مراقبت از کودکان و زنان باردار هستند که نیاز به جراحی، سایر روش‌ها یا آزمایش‌هایی دارند که نمی‌توان آن‌ها را به تأخیر انداخت و هیچ داروی خاصی ایمن‌تر از داروهای دیگر نشان داده نشده است. تصمیم‌گیری در مورد زمان‌بندی هر روش انتخابی که نیاز به بیهوشی دارد، باید مزایای این روش را در مقابل خطرات احتمالی در نظر بگیرد.

باربیتورات های عمومی ممکن است در حال شکل گیری عادت باشند. تحمل و وابستگی روانی و جسمی ممکن است با مصرف مداوم رخ دهد. (به بخش "سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر" مراجعه کنید). باربیتورات ها باید با احتیاط تجویز شوند، اگر اصلاً برای بیمارانی که افسرده ذهنی دارند، تمایل به خودکشی دارند یا سابقه سوء مصرف مواد مخدر دارند. بیماران مسن یا ناتوان ممکن است به باربیتورات ها با هیجان، افسردگی و سردرگمی مشخص واکنش نشان دهند. در برخی از افراد، باربیتورات ها به طور مکرر به جای افسردگی باعث ایجاد هیجان می شوند. در بیماران مبتلا به آسیب کبدی، باربیتورات ها باید با احتیاط و در ابتدا در دوزهای کاهش یافته تجویز شوند. باربیتورات ها را نباید در بیمارانی که علائم اولیه کمای کبدی نشان می دهند تجویز کرد. محلول های تزریقی باربیتورات ها بسیار قلیایی هستند. بنابراین، برای جلوگیری از اکسترازاسیون دور عروقی یا تزریق داخل شریانی، باید احتیاط زیادی کرد. تزریق خارج عروقی ممکن است باعث آسیب بافت موضعی با نکروز بعدی شود. پیامدهای تزریق داخل شریانی ممکن است از درد گذرا تا قانقاریای اندام متفاوت باشد. هرگونه شکایت از درد در اندام مستلزم توقف تزریق است.

بیشتر گزارش‌های مربوط به تداخل دارویی مهم با باربیتورات‌ها شامل فنوباربیتال است. با این حال، استفاده از این داده‌ها برای باربیتورات‌های دیگر معتبر به نظر می‌رسد و در صورت وجود چندین درمان، تعیین سطح خونی زنجیره‌ای داروهای مربوطه را تضمین می‌کند. داروهای ضد انعقاد: فنوباربیتال سطح پلاسمایی دیکومارول را کاهش می دهد (نامی که قبلاً استفاده شده است: بیس هیدروکسی کومارین) و باعث کاهش فعالیت ضد انعقادی می شود که با زمان پروترومبین اندازه گیری می شود. باربیتورات ها می توانند آنزیم های میکروزومی کبدی را القا کنند که منجر به افزایش متابولیسم و ​​کاهش پاسخ ضد انعقادی داروهای ضد انعقاد خوراکی (مانند وارفارین، آسنوکومارول، دیکومارول و فن پروکومون) می شود. بیمارانی که تحت درمان ضد انعقاد تثبیت شده‌اند، ممکن است در صورتی که باربیتورات‌ها به رژیم دوز آن‌ها اضافه یا از آن خارج شوند، نیاز به تنظیم دوز داشته باشند. کورتیکواستروئیدها: به نظر می رسد باربیتورات ها متابولیسم کورتیکواستروئیدهای اگزوژن را احتمالاً از طریق القای آنزیم های میکروزومی کبدی افزایش می دهند. بیمارانی که تحت درمان با کورتیکواستروئید تثبیت شده‌اند، ممکن است در صورتی که باربیتورات‌ها به رژیم دوز آنها اضافه شود یا از آن خارج شود، نیاز به تنظیم دوز داشته باشند. گریزئوفولوین: به نظر می رسد فنوباربیتال در جذب گریزئوفولوین خوراکی تداخل داشته باشد و در نتیجه سطح خونی آن را کاهش دهد. اثر کاهش سطح خونی گریزئوفولوین بر پاسخ درمانی ثابت نشده است. با این حال، ترجیحاً از مصرف همزمان این داروها اجتناب شود. داکسی سایکلین: نشان داده شده است که فنوباربیتال نیمه عمر داکسی سایکلین را تا 2 هفته پس از قطع درمان با باربیتورات کوتاه می کند. این مکانیسم احتمالاً از طریق القای آنزیم های میکروزومی کبدی است که آنتی بیوتیک را متابولیزه می کند. اگر فنوباربیتال و داکسی سایکلین به طور همزمان تجویز شوند، پاسخ بالینی به داکسی سایکلین باید به دقت کنترل شود. فنی توئین، والپروات سدیم، والپروئیک اسید: اثر باربیتورات ها بر متابولیسم فنی توئین به نظر می رسد متغیر باشد. برخی از محققان یک اثر تسریع کننده را گزارش می کنند، در حالی که برخی دیگر هیچ اثری را گزارش نمی کنند. از آنجایی که اثر باربیتورات ها بر متابولیسم فنی توئین قابل پیش بینی نیست، در صورت تجویز همزمان این داروها، سطح فنی توئین و باربیتورات خون باید بیشتر تحت نظر باشد. به نظر می رسد والپروات سدیم و اسید والپروئیک متابولیسم باربیتورات را کاهش می دهند. بنابراین، سطح باربیتورات خون باید کنترل شود و تنظیم دوز مناسب مطابق با ذکر شده انجام شود. داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی: مصرف همزمان سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی، از جمله سایر آرام بخش ها یا خواب آورها، آنتی هیستامین ها، آرام بخش ها یا الکل، ممکن است اثرات مضعف افزایشی ایجاد کند. مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI): MAOI اثرات باربیتورات ها را طولانی تر می کند، احتمالاً به این دلیل که متابولیسم باربیتورات مهار می شود. استرادیول، استرون، پروژسترون و سایر هورمون های استروئیدی: پیش درمانی با فنوباربیتال یا تجویز همزمان آن ممکن است با افزایش متابولیسم آن، اثر استرادیول را کاهش دهد. گزارش هایی از بیماران تحت درمان با داروهای ضد صرع (مانند فنوباربیتال) وجود دارد که در حین مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی باردار شدند. ممکن است برای زنانی که فنوباربیتال مصرف می کنند، یک روش پیشگیری از بارداری جایگزین پیشنهاد شود.

عوارض جانبی زیر و بروز آنها از پایش هزاران بیمار بستری در بیمارستان گردآوری شده است. از آنجایی که چنین بیمارانی ممکن است کمتر از برخی از عوارض جانبی خفیف باربیتورات ها آگاه باشند، بروز این واکنش ها ممکن است در بیماران کاملاً سرپایی تا حدودی بیشتر باشد. بیش از 1 در 100 بیمار. شایع ترین عارضه جانبی که تخمین زده می شود با نرخ 1 تا 3 بیمار در هر 100 رخ می دهد: سیستم عصبی: خواب آلودگی. کمتر از 1 در 100 بیمار. عوارض جانبی تخمین زده شده با نرخ کمتر از 1 در 100 بیمار ذکر شده در زیر، گروه بندی شده بر اساس سیستم اندام، و با ترتیب کاهش بروز رخ می دهد عبارتند از: سیستم عصبی: آشفتگی، گیجی، هیپرکینزی، آتاکسی، افسردگی CNS، کابوس، عصبی بودن، اختلالات روانی، توهم، بی خوابی، اضطراب، سرگیجه، اختلال تفکر. سیستم تنفسی: هیپوونتیلاسیون، آپنه. سیستم قلبی عروقی: برادی کاردی، افت فشار خون، سنکوپ. دستگاه گوارش: تهوع، استفراغ، یبوست. سایر واکنش های گزارش شده: سردرد، واکنش های محل تزریق، واکنش های حساسیت مفرط (آنژیوادم، بثورات پوستی، درماتیت لایه بردار)، تب، آسیب کبدی، کم خونی مگالوبلاستیک به دنبال مصرف مزمن فنوباربیتال. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hikma Pharmaceuticals USA Inc. به شماره 1-877-845-0689 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

دوز سمی باربیتورات ها به طور قابل توجهی متفاوت است. به طور کلی، دوز خوراکی 1 گرم از اکثر باربیتورات ها باعث ایجاد مسمومیت جدی در بزرگسالان می شود. مرگ معمولاً پس از مصرف 2 تا 10 گرم باربیتورات رخ می دهد. مسمومیت با باربیتورات ممکن است با الکلیسم، مسمومیت با برومید و اختلالات عصبی مختلف اشتباه گرفته شود. مصرف بیش از حد حاد با باربیتورات ها با CNS و افسردگی تنفسی ظاهر می شود که ممکن است به تنفس Cheyne-Stokes، آرفلکسی، انقباض مردمک ها تا حدی خفیف (اگرچه در مسمومیت شدید ممکن است اتساع فلج کننده را نشان دهد)، الیگوری، تاکی کاردی، افت فشار خون، کاهش دمای بدن و کامی نشان می دهد. سندرم شوک معمولی (آپنه، کلاپس گردش خون، ایست تنفسی و مرگ) ممکن است رخ دهد. در مصرف بیش از حد شدید، تمام فعالیت های الکتریکی در مغز ممکن است متوقف شود، در این صورت یک نوار مغزی «مسطح» که معمولاً با مرگ بالینی برابری می شود، قابل قبول نیست. این اثر کاملاً برگشت پذیر است مگر اینکه آسیب هیپوکسیک رخ دهد. باید به احتمال مسمومیت با باربیتورات حتی در موقعیت هایی که به نظر می رسد شامل تروما است توجه شود. عوارضی مانند پنومونی، ادم ریوی، آریتمی قلبی، نارسایی احتقانی قلب و نارسایی کلیه ممکن است رخ دهد. اورمی ممکن است حساسیت CNS را به باربیتورات ها افزایش دهد. تشخیص افتراقی باید شامل هیپوگلیسمی، ضربه به سر، حوادث عروقی مغز، حالت های تشنجی و کمای دیابتی باشد. سطح خون ناشی از مصرف بیش از حد حاد برای برخی از باربیتورات ها در جدول 1 آمده است. جدول 1. غلظت باربیتورات در خون در مقابل درجه افسردگی CNS سطح باربیتورات خون بر حسب ppm (μg/mL) * دسته بندی درجه افسردگی در افراد غیر تحمل: 1. تحت تأثیر و به طور محسوسی برای اهداف رانندگی وسیله نقلیه موتوری یا انجام کارهایی که نیاز به هوشیاری و قضاوت و زمان واکنش بدون نقص دارند. 2. آرام بخش، محدوده درمانی، آرام، آرام، و به راحتی برانگیخته می شود. 3. کماتوز، برانگیختگی دشوار، کاهش قابل توجه تنفس. 4. سازگار با مرگ در افراد مسن یا بیمار یا در صورت انسداد راه هوایی، سایر عوامل سمی یا قرار گرفتن در معرض سرما. 5. سطح کشنده معمول، انتهای بالای محدوده شامل کسانی است که برخی از درمان های حمایتی را دریافت کرده اند. درجه افسردگی در افراد غیر قابل تحمل* شروع/مدت باربیتورات 1 2 3 4 5 پنتوباربیتال سریع / کوتاه ≤ 2 0.5 تا 3 10 تا 15 12 تا 25 15 تا 40 سکوباربیتال سریع / کوتاه ≤ 25 0.5 0.5 تا 25 0.5 تا 40 آموباربیتال متوسط/متوسط ≤ 3 2 تا 10 30 تا 40 30 تا 60 40 تا 80 بوتاباربیتال متوسط/ متوسط ≤ 5 3 تا 25 40 تا 60 50 تا 80 60 تا 100 Pheno ≤ 100 بیتال به 40 50 تا 80 70 تا 120 100 تا 200 درمان مصرف بیش از حد به طور عمده حمایتی است و شامل موارد زیر است: حفظ یک راه هوایی کافی، با کمک تنفس و تجویز اکسیژن در صورت لزوم. نظارت بر علائم حیاتی و تعادل مایعات. مایع درمانی و سایر درمان های استاندارد شوک، در صورت نیاز. اگر عملکرد کلیوی طبیعی باشد، دیورز اجباری ممکن است به دفع باربیتورات کمک کند. قلیایی شدن ادرار باعث افزایش دفع کلیوی برخی باربیتورات ها به ویژه فنوباربیتال، همچنین آپروباربیتال و مفوباربیتال (که به فنوباربیتال متابولیزه می شود) می شود. اگرچه به عنوان یک روش روتین توصیه نمی شود، اما همودیالیز ممکن است در مسمومیت های شدید با باربیتورات یا اگر بیمار آنوریک یا در شوک است استفاده شود. بیمار باید هر 30 دقیقه یکبار از این طرف به طرف دیگر بغلتد. در صورت مشکوک بودن به ذات الریه باید آنتی بیوتیک داده شود. مراقبت های پرستاری مناسب برای جلوگیری از ذات الریه هیپوستاتیک، دکوبیتی، آسپیراسیون و سایر عوارض بیماران با حالت های هوشیاری تغییر یافته.

Pentobarbital sodium injection is subject to control by the Federal Controlled Substances Act under DEA schedule II. Barbiturates may be habit forming. Tolerance, psychological dependence, and physical dependence may occur especially following prolonged use of high doses of barbiturates. Daily administration in excess of 400 milligrams (mg) of pentobarbital or secobarbital for approximately 90 days is likely to produce some degree of physical dependence. A dosage of from 600 to 800 mg taken for at least 35 days is sufficient to produce withdrawal seizures. The average daily dose for the barbiturate addict is usually about 1.5 grams. As tolerance to barbiturates develops, the amount needed to maintain the same level of intoxication increases; tolerance to a fatal dosage, however, does not increase more than two-fold. As this occurs, the margin between an intoxicating dosage and fatal dosage becomes smaller. Symptoms of acute intoxication with barbiturates include unsteady gait, slurred speech, and sustained nystagmus. Mental signs of chronic intoxication include confusion, poor judgment, irritability, insomnia, and somatic complaints. Symptoms of barbiturate dependence are similar to those of chronic alcoholism. If an individual appears to be intoxicated with alcohol to a degree that is radically disproportionate to the amount of alcohol in his or her blood the use of barbiturates should be suspected. The lethal dose of a barbiturate is far less if alcohol is also ingested. The symptoms of barbiturate withdrawal can be severe and may cause death. Minor withdrawal symptoms may appear 8 to 12 hours after the last dose of a barbiturate. These symptoms usually appear in the following order: anxiety, muscle twitching, tremor of hands and fingers, progressive weakness, dizziness, distortion in visual perception, nausea, vomiting, insomnia, and orthostatic hypotension. Major withdrawal symptoms (convulsions and delirium) may occur within 16 hours and last up to 5 days after abrupt cessation of these drugs. Intensity of withdrawal symptoms gradually declines over a period of approximately 15 days. Individuals susceptible to barbiturate abuse and dependence include alcoholics and opiate abusers, as well as other sedative-hypnotic and amphetamine abusers. Drug dependence to barbiturates arises from repeated administration of a barbiturate or agent with barbiturate-like effect on a continuous basis, generally in amounts exceeding therapeutic dose levels. The characteristics of drug dependence to barbiturates include: (a) a strong desire or need to continue taking the drug; (b) a tendency to increase the dose; (c) a psychic dependence on the effects of the drug related to subjective and individual appreciation of those effects; and (d) a physical dependence on the effects of the drug requiring its presence for maintenance of homeostasis and resulting in a definite, characteristic, and self-limited abstinence syndrome when the drug is withdrawn. Treatment of barbiturate dependence consists of cautious and gradual withdrawal of the drug. Barbiturate-dependent patients can be withdrawn by using a number of different withdrawal regimens. In all cases withdrawal takes an extended period of time. One method involves substituting a 30 mg dose of phenobarbital for each 100 to 200 mg dose of barbiturate that the patient has been taking. The total daily amount of phenobarbital is then administered in 3 to 4 divided doses, not to exceed 600 mg daily. Should signs of withdrawal occur on the first day of treatment, a loading dose of 100 to 200 mg of phenobarbital may be administered IM in addition to the oral dose. After stabilization on phenobarbital, the total daily dose is decreased by 30 mg a day as long as withdrawal is proceeding smoothly. A modification of this regimen involves initiating treatment at the patient's regular dosage level and decreasing the daily dosage by 10 percent if tolerated by the patient. Infants physically dependent on barbiturates may be given phenobarbital 3 to 10 mg/kg/day. After withdrawal symptoms (hyperactivity, disturbed sleep, tremors, hyperreflexia) are relieved, the dosage of phenobarbital should be gradually decreased and completely withdrawn over a 2-week period.

Teratogenic effects. See " Warnings - Use in Pregnancy " section Nonteratogenic effects. Reports of infants suffering from long-term barbiturate exposure in utero included the acute withdrawal syndrome of seizures and hyperirritability from birth to a delayed onset of up to 14 days. (See " Drug Abuse and Dependence " section). Published studies in pregnant primates demonstrate that the administration of anesthetic and sedation drugs that block NMDA receptors and/or potentiate GABA activity during the period of peak brain development increases neuronal apoptosis in the developing brain of the offspring when used for longer than 3 hours. There are no data on pregnancy exposures in primates corresponding to periods prior to the third trimester in humans. In a published study, administration of an anesthetic dose of ketamine for 24 hours on Gestation Day 122 increased neuronal apoptosis in the developing brain of the fetus. In other published studies, administration of either isoflurane or propofol for 5 hours on Gestation Day 120 resulted in increased neuronal and oligodendrocyte apoptosis in the developing brain of the offspring. With respect to brain development, this time period corresponds to the third trimester of gestation in the human. The clinical significance of these findings is not clear; however, studies in juvenile animals suggest neuroapoptosis correlates with long-term cognitive deficits (See Warnings/ Pediatric Neurotoxicity, Precautions / Pediatric Use , and Animal Pharmacology and/or Toxicology ).

Caution should be exercised when a barbiturate is administered to a nursing woman since small amounts of barbiturates are excreted in the milk.

No adequate well-controlled studies have been conducted in pediatric patients; however, safety and effectiveness of pentobarbital in pediatric patients is supported by numerous studies and case reports cited in the literature. Pediatric dosing information for Pentobarbital Sodium is described in the DOSAGE and ADMINISTRATION section. Published juvenile animal studies demonstrate that the administration of anesthetic and sedation drugs, such as Pentobarbital Sodium Injection USP, (Nembutal) that either block NMDA receptors or potentiate the activity of GABA during the period of rapid brain growth or synaptogenesis, results in widespread neuronal and oligodendrocyte cell loss in the developing brain and alterations in synaptic morphology and neurogenesis. Based on comparisons across species, the window of vulnerability to these changes is believed to correlate with exposures in the third trimester of gestation through the first several months of life, but may extend out to approximately 3 years of age in humans. In primates, exposure to 3 hours of ketamine that produced a light surgical plane of anesthesia did not increase neuronal cell loss, however, treatment regimens of 5 hours or longer of isoflurane increased neuronal cell loss. Data from isoflurane-treated rodents and ketamine-treated primates suggest that the neuronal and oligodendrocyte cell losses are associated with prolonged cognitive deficits in learning and memory. The clinical significance of these nonclinical findings is not known, and healthcare providers should balance the benefits of appropriate anesthesia in pregnant women, neonates, and young children who require procedures with the potential risks suggested by the nonclinical data. (See Warnings/ Pediatric Neurotoxicity , Precautions/Pregnancy , and " Animal Pharmacology and/or Toxicology ).

Clinical studies of Pentobarbital Sodium have not included sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether elderly subjects respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Elderly patients may react to barbiturates with marked excitement, depression, and confusion. In some persons, barbiturates repeatedly produce excitement rather than depression. Dosage should be reduced in the elderly because these patients may be more sensitive to barbiturates.

The barbiturates are nonselective central nervous system depressants which are primarily used as sedative hypnotics and also anticonvulsants in subhypnotic doses. The barbiturates and their sodium salts are subject to control under the Federal Controlled Substances Act (See " Drug Abuse and Dependence " section). The sodium salts of amobarbital, pentobarbital, phenobarbital, and secobarbital are available as sterile parenteral solutions. Barbiturates are substituted pyrimidine derivatives in which the basic structure common to these drugs is barbituric acid, a substance which has no central nervous system (CNS) activity. CNS activity is obtained by substituting alkyl, alkenyl, or aryl groups on the pyrimidine ring. Pentobarbital Sodium Injection, USP is a sterile solution for intravenous or intramuscular injection. Each mL contains pentobarbital sodium 50 mg, in a vehicle of propylene glycol, 40%, alcohol, 10% v/v and water for injection, to volume. The pH is adjusted to approximately 9.5 with hydrochloric acid and/or sodium hydroxide. Pentobarbital Sodium Injection, USP is a short-acting barbiturate, chemically designated as sodium 5-ethyl-5-(1-methylbutyl) barbiturate. The structural formula for Pentobarbital Sodium is: The sodium salt occurs as a white, slightly bitter powder which is freely soluble in water and alcohol but practically insoluble in benzene and ether. structure

Animal data. Phenobarbital sodium is carcinogenic in mice and rats after lifetime administration. In mice, it produced benign and malignant liver cell tumors. In rats, benign liver cell tumors were observed very late in life. Human data. In a 29-year epidemiological study of 9,136 patients who were treated on an anticonvulsant protocol that included phenobarbital, results indicated a higher than normal incidence of hepatic carcinoma. Previously, some of these patients were treated with thorotrast, a drug that is known to produce hepatic carcinomas. Thus, this study did not provide sufficient evidence that phenobarbital sodium is carcinogenic in humans. Data from one retrospective study of 235 children in which the types of barbiturates are not identified suggested an association between exposure to barbiturates prenatally and an increased incidence of brain tumor. (Gold, E., et al., "Increased Risk of Brain Tumors in Children Exposed to Barbiturates," Journal of National Cancer Institute, 61:1031-1034, 1978).

Practitioners should give the following information and instructions to patients receiving barbiturates. The use of barbiturates carries with it an associated risk of psychological and/or physical dependence. The patient should be warned against increasing the dose of the drug without consulting a physician. Barbiturates may impair mental and/or physical abilities required for the performance of potentially hazardous tasks (e.g., driving, operating machinery, etc.). Alcohol should not be consumed while taking barbiturates. Concurrent use of the barbiturates with other CNS depressants (e.g., alcohol, narcotics, tranquilizers, and antihistamines) may result in additional CNS depressant effects. Effect of anesthetic and sedation drugs on early brain development: Studies conducted in young animals and children suggest repeated or prolonged use of general anesthetic or sedation drugs in children younger than 3 years may have negative effects on their developing brains. Discuss with parents and caregivers the benefits, risks, and timing and duration of surgery or procedures requiring anesthetic and sedation drugs. Because some animal data suggest that the window of vulnerability includes the 3rd trimester of pregnancy, discuss with pregnant women the benefits, risks, and timing and duration of surgery or procedures requiring anesthetic and sedation drugs. (See " Warnings/Pediatric Neurotoxicity ")