پنتواستاتین

NIPENT به عنوان درمان تک عاملی برای بیماران لوسمی سلول مویی مقاوم به آلفا اینترفرون و درمان نشده با بیماری فعال که با کم خونی بالینی مهم، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی یا علائم مرتبط با بیماری تعریف می شود، نشان داده می شود.

توصیه می شود که بیماران قبل از تجویز NIPENT هیدراتاسیون با 500 تا 1000 میلی لیتر دکستروز 5% در 0.5 نرمال سالین یا معادل آن دریافت کنند. 500 میلی لیتر اضافی دکستروز 5 درصد یا معادل آن باید پس از تجویز NIPENT تجویز شود. دوز توصیه شده NIPENT برای درمان لوسمی سلولی مویی 4 میلی گرم بر متر مربع یک هفته در میان است. NIPENT ممکن است به صورت داخل وریدی با تزریق بولوس تجویز شود یا در حجم بیشتری رقیق شود و طی 20 تا 30 دقیقه تجویز شود (به تهیه محلول داخل وریدی مراجعه کنید). دوزهای بالاتر توصیه نمی شود. در مطالعات بالینی هیچ آسیب ناشی از برون‌وازاسیون گزارش نشده است. مدت زمان مطلوب درمان مشخص نشده است. در صورت عدم وجود سمیت عمده و با مشاهده بهبود مستمر، بیمار باید تا رسیدن به پاسخ کامل تحت درمان قرار گیرد. اگر چه در صورت لزوم ایجاد نشده است، تجویز دو دوز اضافی پس از دستیابی به پاسخ کامل توصیه شده است. تمام بیمارانی که NIPENT در 6 ماهگی دریافت می کنند باید از نظر پاسخ به درمان ارزیابی شوند. اگر بیمار به پاسخ کامل یا جزئی نرسید، درمان با NIPENT باید قطع شود. اگر بیمار به پاسخ نسبی دست یافته باشد، درمان NIPENT باید در تلاش برای رسیدن به پاسخ کامل ادامه یابد. در هر زمان پس از آن که پاسخ کامل به دست آمد، دو دوز اضافی NIPENT توصیه می شود. سپس درمان NIPENT باید متوقف شود. اگر بهترین پاسخ به درمان در پایان 12 ماه، پاسخ نسبی باشد، توصیه می شود که درمان با NIPENT قطع شود. در صورت بروز عوارض جانبی شدید ممکن است نیاز به توقف یا قطع دوزهای جداگانه باشد. درمان دارویی در بیماران مبتلا به بثورات شدید باید خودداری شود و در بیمارانی که شواهدی از سمیت سیستم عصبی نشان می دهند متوقف یا قطع شود. درمان با NIPENT در بیماران مبتلا به عفونت فعال که در طول درمان رخ می دهد باید متوقف شود، اما ممکن است زمانی که عفونت کنترل شود، از سر گرفته شود. بیمارانی که کراتینین سرم بالا دارند، باید دوز مصرفی آنها متوقف شود و CL Cr تعیین شود. داده های کافی برای توصیه دوز شروع یا بعدی برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (CL cr <60 میلی لیتر در دقیقه) وجود ندارد. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه فقط زمانی باید تحت درمان قرار گیرند که منافع بالقوه خطر بالقوه را توجیه کند. دو بیمار با اختلال عملکرد کلیه (CL cr 50 تا 60 میلی‌لیتر در دقیقه) هنگامی که با mg/m2 2 درمان شدند، به پاسخ کامل بدون عوارض جانبی غیرعادی دست یافتند. در بیماران مبتلا به کم خونی، نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی، در شروع درمان با NIPENT، کاهش دوز توصیه نمی شود. علاوه بر این، کاهش دوز در طول درمان در بیماران مبتلا به کم خونی و ترومبوسیتوپنی توصیه نمی شود، اگر بیماران بتوانند از نظر هماتولوژیکی حمایت شوند. اگر تعداد مطلق نوتروفیل‌ها در طول درمان به کمتر از 200 سلول در میلی‌متر 3 در بیمارانی که تعداد اولیه نوتروفیل‌ها بیش از 500 سلول در میلی‌متر مکعب بود، باید موقتاً متوقف شود و ممکن است زمانی که شمارش به سطح قبل از دوز برگشت، دوباره شروع شود. تهيه محلول داخل وريدي 1. اقدامات لازم براي دست زدن و دفع صحيح داروهاي ضد سرطان بايد دنبال شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 2-7 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن تمامی روش های توصیه شده در دستورالعمل وجود ندارد. نشت و ضایعات باید با محلول هیپوکلریت سدیم 5% قبل از دفع درمان شوند. 2. لباس محافظ شامل دستکش پلی اتیلن باید پوشیده شود. 3. 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق USP را به ویال حاوی NIPENT منتقل کنید و کاملاً مخلوط کنید تا محلولی که 2 میلی گرم در میلی لیتر تولید می کند حل شود. فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. 4. NIPENT ممکن است به صورت داخل وریدی با تزریق بولوس یا رقیق شده در حجم بیشتر (25 تا 50 میلی لیتر) با 5% USP تزریقی دکستروز یا 0.9% تزریق کلرید سدیم USP تجویز شود. رقیق شدن کل محتویات یک ویال بازسازی شده با 25 میلی لیتر یا 50 میلی لیتر غلظت پنتواستاتین به ترتیب 0.33 میلی گرم در میلی لیتر یا 0.18 میلی گرم در میلی لیتر برای محلول های رقیق شده ایجاد می کند. 5. محلول NIPENT هنگامی که برای انفوزیون با USP تزریقی دکستروز 5% یا USP تزریقی کلرید سدیم 0.9% رقیق می شود، با ظروف تزریق PVC یا مجموعه های تجویز در غلظت های 0.18 میلی گرم در میلی لیتر تا 0.33 میلی گرم در میلی لیتر تداخل ندارد. ویال های NIPENT پایداری در دمای نگهداری در یخچال 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) برای مدت زمان ذکر شده روی بسته پایدار هستند. ویال‌هایی که طبق دستور مجدداً ساخته شده یا بازسازی شده و بیشتر رقیق شده‌اند، ممکن است در دمای اتاق و نور محیط نگهداری شوند، اما باید در عرض 8 ساعت استفاده شوند زیرا NIPENT فاقد مواد نگهدارنده است.

NIPENT منع مصرف دارد: در بیمارانی که حساسیت مفرط به NIPENT نشان داده اند.

به هشدار جعبه ای مراجعه کنید. بیماران مبتلا به لوسمی سلول مویی ممکن است سرکوب میلوسکوپ را عمدتاً در طول چند دوره اول درمان تجربه کنند. بیماران مبتلا به عفونت قبل از درمان NIPENT در برخی موارد بدتر شدن وضعیت خود منجر به مرگ می شوند، در حالی که برخی دیگر به پاسخ کامل رسیده اند. بیماران مبتلا به عفونت تنها زمانی باید تحت درمان قرار گیرند که منافع بالقوه درمان خطر بالقوه برای بیمار را توجیه کند. قبل از شروع یا از سرگیری درمان باید برای کنترل عفونت تلاش کرد. در بیماران مبتلا به لوسمی سلول مویی پیشرونده، دوره های اولیه درمان NIPENT با بدتر شدن نوتروپنی همراه بود. بنابراین، کنترل مکرر شمارش کامل خون در این مدت ضروری است. اگر نوتروپنی شدید فراتر از چرخه های اولیه ادامه یابد، بیماران باید از نظر وضعیت بیماری، از جمله معاینه مغز استخوان، ارزیابی شوند. افزایش در تست های عملکرد کبد در طول درمان با NIPENT رخ داد و به طور کلی برگشت پذیر بود. سمیت کلیوی در دوزهای بالاتر در مطالعات اولیه مشاهده شد. با این حال، در بیماران تحت درمان با دوز توصیه شده، افزایش کراتینین سرم معمولا جزئی و برگشت پذیر بود. برخی از بیماران بودند که درمان را با عملکرد طبیعی کلیه شروع کردند و شواهدی از سمیت خفیف تا متوسط ​​در ارزیابی نهایی داشتند (به دوز و تجویز مراجعه کنید). بثورات، گاهی اوقات شدید، معمولا گزارش شده است و ممکن است با ادامه درمان بدتر شود. ممکن است نیاز به توقف درمان باشد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). ادم حاد ریوی و افت فشار خون، که منجر به مرگ می شود، در مقالاتی در بیمارانی که با پنتواستاتین همراه با کارموستین، اتوپوزید و سیکلوفسفامید با دوز بالا به عنوان بخشی از رژیم حذف کننده پیوند مغز استخوان درمان شده اند، گزارش شده است. بارداری پنتواستاتین در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. پنتواستاتین به صورت داخل وریدی در دوزهای 0، 0.01، 0.1، یا 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0، 0.06، 0.6 و 4.5 میلی گرم بر متر مربع) به موش های باردار در روزهای 6 تا 15 بارداری تجویز شد. مسمومیت مادری مربوط به دارو در دوزهای 0.1 و 0.75 mg/kg/day (0.6 و 4.5 mg/m2) رخ داد. اثرات تراتوژنیک در mg/kg/day 75/0 (mg/m2 5/4) مشاهده شد که با افزایش بروز ناهنجاری‌های مختلف اسکلتی آشکار شد. در یک مطالعه دامنه‌یابی دوز، پنتواستاتین به صورت داخل وریدی در موش‌ها با دوزهای 0، 0.05، 0.1، 0.5، 0.75، یا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0، 0.3، 0.6، 3، 4.5، 6 میلی‌گرم در مترمربع از 6 بارداری تا 1.1 روز) تجویز شد. ناهنجاری های جنینی که مشاهده شد عبارت بودند از امفالوسل در mg/kg 0.05 (0.3 mg/m 2)، گاستروشیزیس در mg/kg 0.75 و mg/kg 1 (4.5 و 6 mg/m2) و نقص خمش اندام های عقبی در mg/kg 0.75 (4/0 mg/kg). همچنین نشان داده شد که پنتواستاتین در موش ها هنگامی که به عنوان یک تزریق داخل صفاقی 2 میلی گرم بر کیلوگرم (6 میلی گرم بر متر مربع) در روز 7 حاملگی تجویز می شود، تراتوژن است. هنگامی که پنتواستاتین به صورت داخل وریدی در روزهای 6 تا 18 حاملگی با دوزهای 0، 0.005، 0.01، یا 0.02 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0، 0.015، 0.03، یا 0.06 میلی گرم بر متر مربع) تجویز شد، در خرگوش ها تراتوژن نبود. با این حال سمیت مادر، سقط جنین، زایمان زودرس و مرگ و میر در تمام گروه های تحت درمان با دارو رخ داده است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. اگر NIPENT در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف (دریافت) این دارو باردار شود، باید بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کرد. به زنانی که در سنین باروری NIPENT دریافت می کنند باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند.

درمان عمومی با NIPENT مستلزم مشاهده منظم بیمار و نظارت بر پارامترهای خونی و مقادیر شیمیایی خون است. در صورت بروز عوارض جانبی شدید، مصرف دارو باید متوقف شود (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید)، و اقدامات اصلاحی مناسب باید طبق قضاوت بالینی پزشک انجام شود. در بیمارانی که شواهدی از سمیت سیستم عصبی نشان می دهند، درمان با NIPENT باید متوقف یا قطع شود.

آلوپورینول و NIPENT هر دو با بثورات پوستی مرتبط هستند. بر اساس مطالعات بالینی بر روی 25 بیمار مقاوم به درمان که هم NIPENT و هم آلوپورینول را دریافت کردند، به نظر نمی‌رسد که استفاده ترکیبی از NIPENT و آلوپورینول باعث ایجاد بثورات پوستی بیشتر از آنچه با NIPENT به تنهایی مشاهده شده باشد. گزارشی از یک بیمار وجود دارد که هر دو دارو را دریافت کرده و واسکولیت حساسیت مفرط را تجربه کرده است که منجر به مرگ شده است. مشخص نیست که آیا این عارضه نامطلوب و مرگ متعاقب آن ناشی از ترکیب دارو بوده است یا خیر. مطالعات بیوشیمیایی نشان داده اند که پنتواستاتین اثرات ویدارابین، یک نوکلئوزید پورین با فعالیت ضد ویروسی را افزایش می دهد. مصرف ترکیبی ویدارابین و NIPENT ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی مرتبط با هر دارو شود. فواید درمانی ترکیب دارو ثابت نشده است. استفاده ترکیبی از NIPENT و فلودارابین فسفات توصیه نمی شود زیرا ممکن است با افزایش خطر سمیت کشنده ریوی همراه باشد (به هشدارها مراجعه کنید). ادم حاد ریوی و افت فشار خون، که منجر به مرگ می شود، در مقالاتی در بیمارانی که با پنتواستاتین همراه با کارموستین، اتوپوزید و سیکلوفسفامید با دوز بالا به عنوان بخشی از رژیم حذف کننده پیوند مغز استخوان درمان شده اند، گزارش شده است.

No specific antidote for NIPENT overdose is known. NIPENT administered at higher doses (20- 50 mg/m 2 in divided doses over 5 days) than recommended was associated with deaths due to severe renal, hepatic, pulmonary, and CNS toxicity. In case of overdose, management would include general supportive measures through any period of toxicity that occurs.

(See WARNINGS )

It is not known whether NIPENT is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, and because of the potential for serious adverse reactions in the breast-fed child due to pentostatin, advise patients not to breast-feed while on NIPENT therapy and for 1 week following the last dose of treatment.

Safety and effectiveness in children or adolescents have not been established.

NIPENT ™ (pentostatin for injection) is supplied as a sterile, apyrogenic, lyophilized powder in single-dose vials for intravenous administration. Each vial contains 10 mg of pentostatin and 50 mg of Mannitol, USP. The pH of the final product is maintained between 7.0 and 8.5 by addition of sodium hydroxide or hydrochloric acid. Pentostatin, also known as 2'-deoxycoformycin (DCF), is a potent inhibitor of the enzyme adenosine deaminase and is isolated from fermentation cultures of Streptomyces antibioticus . Pentostatin is known chemically as (R)-3-(2-deoxy-ß-D-erythropentofuranosyl)3,6,7,8 tetrahydroimidazo[4,5d][1,3]diazepin-8-ol with a molecular formula of C 11 H 16 N 4 O 4 and a molecular weight of 268.27. The molecular structure of pentostatin is: Pentostatin is a white to off-white solid, freely soluble in distilled water. structural formula pentostatin

Mechanism of Action Pentostatin is a potent transition state inhibitor of the enzyme adenosine deaminase (ADA). The greatest activity of ADA is found in cells of the lymphoid system with T-cells having higher activity than B-cells, and T-cell malignancies having higher ADA activity than B-cell malignancies. Pentostatin inhibition of ADA, particularly in the presence of adenosine or deoxyadenosine, leads to cytotoxicity, and this is believed to be due to elevated intracellular levels of dATP which can block DNA synthesis through inhibition of ribonucleotide reductase. Pentostatin can also inhibit RNA synthesis as well as cause increased DNA damage. In addition to elevated dATP, these mechanisms may also contribute to the overall cytotoxic effect of pentostatin. The precise mechanism of pentostatin's antitumor effect, however, in hairy cell leukemia is not known. Pharmacokinetics/Drug Metabolism A tissue distribution and whole-body autoradiography study in the rat revealed that radioactivity concentrations were highest in the kidneys with very little central nervous system penetration. In man, following a single-dose of 4 mg/m 2 of pentostatin infused over 5 minutes, the distribution half-life was 11 minutes, the mean terminal half-life was 5.7 hours, the mean plasma clearance was 68 mL/min/m 2 , and approximately 90% of the dose was excreted in the urine as unchanged pentostatin and/or metabolites as measured by adenosine deaminase inhibitory activity. The plasma protein binding of pentostatin is low, approximately 4%. A positive correlation was observed between pentostatin clearance and creatinine clearance (CL cr ) in patients with CL cr values ranging from 60 mL/min to 130 mL/min. 1 Pentostatin half-life in patients with renal impairment (CL cr <50 mL/min, n=2) was 18 hours, which was much longer than that observed in patients with normal renal function (CL cr >60 mL/min, n=14), about 6 hours.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis: No animal carcinogenicity studies have been conducted with pentostatin. Mutagenesis: Pentostatin was nonmutagenic when tested in Salmonella typhimurium strains TA-98, TA-1535, TA-1537, and TA-1538. When tested with strain TA-100, a repeatable statistically significant response trend was observed with and without metabolic activation. The response was 2.1 to 2.2 fold higher than the background at 10 mg/plate, the maximum possible drug concentration. Formulated pentostatin was clastogenic in the in vivo mouse bone marrow micronucleus assay at 20, 120, and 240 mg/kg. Pentostatin was not mutagenic to V79 Chinese hamster lung cells at the HGPRT locus exposed 3 hours to concentrations of 1 to 3 mg/mL, with or without metabolic activation. Pentostatin did not significantly increase chromosomal aberrations in V79 Chinese hamster lung cells exposed 3 hours to 1 to 3 mg/mL in the presence or absence of metabolic activation. Impairment of Fertility: No fertility studies have been conducted in animals; however, in a 5-day intravenous toxicity study in dogs, mild seminiferous tubular degeneration was observed with doses of 1 and 4 mg/kg. The possible adverse effects on fertility in humans have not been determined. Advise patients on the potential risks for infertility.

Patients should be advised of the signs and symptoms of adverse events associated with NIPENT therapy (See ADVERSE REACTIONS ).