پنتوکسی فیلین

قرص پنتوکسی فیلین با رهش طولانی مدت برای درمان بیماران مبتلا به لنگش متناوب بر اساس بیماری شریانی انسدادی مزمن اندام ها نشان داده شده است. قرص های طولانی رهش پنتوکسی فیلین می تواند عملکرد و علائم را بهبود بخشد، اما در نظر گرفته نشده است که جایگزین درمان قطعی تر، مانند بای پس جراحی، یا برداشتن انسداد شریانی هنگام درمان بیماری عروق محیطی شود.

دوز معمول پنتوکسی فیلین به شکل قرص طولانی رهش یک قرص (400 میلی گرم) سه بار در روز همراه با غذا است. در حالی که اثر پنتوکسی فیلین ممکن است در عرض 2 تا 4 هفته مشاهده شود، توصیه می شود که درمان حداقل به مدت 8 هفته ادامه یابد. اثربخشی در مطالعات بالینی دوسوکور به مدت 6 ماه نشان داده شده است. عوارض گوارشی و سیستم عصبی مرکزی به دوز بستگی دارد. اگر بیماران دچار این عوارض شدند، توصیه می شود دوز را به یک قرص دو بار در روز (800 میلی گرم در روز) کاهش دهند. اگر عوارض جانبی در این دوز پایین باقی بماند، تجویز پنتوکسی فیلین باید قطع شود. در بیماران با نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین زیر 30 میلی لیتر در دقیقه) دوز را به 400 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. اطلاعات دوز را نمی توان برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ارائه کرد.

قرص های طولانی رهش پنتوکسی فیلین نباید در بیماران مبتلا به خونریزی مغزی و/یا شبکیه اخیر یا در بیمارانی که قبلاً نسبت به این محصول یا متیل گزانتین ها مانند کافئین، تئوفیلین و تئوبرومین عدم تحمل نشان داده اند استفاده شود.

کلی در اولین نشانه واکنش آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید، مصرف قرص های طولانی رهش پنتوکسی فیلین باید قطع شود. بیماران مبتلا به بیماری مزمن شریانی انسدادی اندام ها اغلب تظاهرات دیگری از بیماری آترواسکلروتیک را نشان می دهند. قرص های طولانی رهش پنتوکسی فیلین به طور ایمن برای درمان بیماری شریانی محیطی در بیماران مبتلا به بیماری های عروق کرونر و عروق مغزی همزمان مورد استفاده قرار گرفته است، اما گزارش هایی از آنژین صدری، افت فشار خون و آریتمی وجود دارد. کارآزمایی‌های کنترل‌شده نشان نمی‌دهند که قرص‌های پنتوکسی‌فیلین بیشتر از دارونما چنین عوارض جانبی ایجاد می‌کنند، اما از آنجایی که این یک مشتق متیل گزانتین است، ممکن است برخی افراد چنین پاسخ‌هایی را تجربه کنند. بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند باید زمان‌های پروترومبین را تحت نظارت مکرر قرار دهند، در حالی که بیماران با سایر عوامل خطر که با خونریزی عارضه دارند (مانند جراحی اخیر، زخم معده، خونریزی مغزی و/یا شبکیه) باید معاینات دوره‌ای برای خونریزی از جمله هماتوکریت و/یا هموگلوبین انجام دهند. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی، قرار گرفتن در معرض پنتوکسی فیلین و/یا متابولیت های فعال افزایش می یابد. عواقب افزایش قرار گرفتن در معرض دارو مشخص نیست (به فارماکوکینتیک و متابولیسم و ​​دوز و تجویز مراجعه کنید).

خونریزی در بیماران تحت درمان با پنتوکسی فیلین با یا بدون NSAID ها، ضد انعقادها یا مهارکننده های تجمع پلاکتی گزارش شده است. افزایش زمان پروترومبین در بیمارانی که به طور همزمان با پنتوکسی فیلین و آنتاگونیست های ویتامین K درمان می شوند گزارش شده است. هنگام تجویز پنتوکسی فیلین یا تغییر دوز، نظارت بر فعالیت ضد انعقادی در این بیماران توصیه می شود. مصرف همزمان پنتوکسی فیلین و داروهای حاوی تئوفیلین منجر به افزایش سطح تئوفیلین و سمیت تئوفیلین در برخی افراد می شود. هنگام شروع پنتوکسی فیلین یا تغییر دوز، سطح تئوفیلین را کنترل کنید. مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP1A2 (از جمله سیپروفلوکساسین یا فلووکسامین) ممکن است باعث افزایش قرار گرفتن در معرض پنتوکسی‌فیلین شود (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید). پنتوکسی فیلین همزمان با داروهای کاهنده فشار خون، مسدود کننده های بتا، دیژیتال، دیورتیک ها و داروهای ضد آریتمی بدون مشکل استفاده شده است. کاهش اندکی در فشار خون در برخی از بیماران تحت درمان با پنتوکسی فیلین مشاهده شده است. کنترل فشار خون سیستمیک دوره ای برای بیمارانی که همزمان درمان ضد فشار خون دریافت می کنند توصیه می شود. در صورت لزوم، دوز داروهای ضد فشار خون باید کاهش یابد. موارد افزایش فعالیت ضد انعقادی پس از بازاریابی در بیمارانی که همزمان با پنتوکسی فیلین و آنتاگونیست های ویتامین K درمان می شدند گزارش شده است. هنگام تجویز پنتوکسی فیلین یا تغییر دوز، نظارت بر فعالیت ضد انعقادی در این بیماران توصیه می شود. گزارش شده است که مصرف همزمان با سایمتیدین باعث افزایش میانگین غلظت پلاسمایی حالت پایدار پنتوکسی فیلین (~25٪) و متابولیت I (~30٪) می شود.

کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از قرص‌های پنتوکسی‌فیلین طولانی رهش تا 60 هفته یا کپسول‌های پنتوکسی‌فیلین فوری رهش تا 24 هفته انجام شد. محدوده دوز در مطالعات قرص 400 میلی گرم در روز به روز و در مطالعات کپسول، 200 تا 400 میلی گرم در روز بود. جدول بروز (بر حسب درصد) عوارض جانبی در نظر گرفته شده مرتبط با دارو و همچنین تعداد بیمارانی که قرص پنتوکسی فیلین طولانی رهش، کپسول پنتوکسی فیلین فوری رهش یا دارونماهای مربوطه دریافت کرده اند را خلاصه می کند. بروز عوارض جانبی در مطالعات کپسول (که در آن افزایش های مربوط به دوز در عوارض گوارشی و سیستم عصبی مشاهده شد) بیشتر از مطالعات قرص بود. مطالعات با کپسول شامل تجربه داخلی است، در حالی که مطالعات با قرص‌های با رهش طولانی در خارج از ایالات متحده انجام شده است. جدول نشان می دهد که در مطالعات قرص، تعداد کمی از بیماران به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع کردند. بروز (%) عوارض جانبی قرص‌های با رهش طولانی‌مدت کپسول‌های با رهش فوری موجود در بازار فقط برای کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده استفاده می‌شود. 3.1 0 9.6 7.2 سیستم قلبی عروقی آنژین/درد قفسه سینه 0.3 - 1.1 2.2 آریتمی/تپش قلب - - 1.7 0.7 گرگرفتگی - - 2.3 0.7 سیستم گوارشی ناراحتی شکمی - - 4.0 1.4 آروغ زدن/نفخ شکم 0.6 - 9.0 3.6 اسهال - - 3.4 2.9 سوء هاضمه 2.8 4.7 9.6 2.9 تهوع 2.27 - 8.8 . 4.5 0.7 سیستم عصبی تحریک/عصبی - - 1.7 0.7 سرگیجه 1.9 3.1 11.9 4.3 خواب آلودگی - - 1.1 5.8 سردرد 1.2 1.6 6.2 5.8 0.7 بی خوابی -2 - - تاری دید - - 2.3 1.4 پنتوکسی فیلین از سال 1972 در اروپا و جاهای دیگر به بازار عرضه شده است. علاوه بر علائم فوق، موارد زیر به طور خود به خود از زمان بازاریابی یا در سایر آزمایشات بالینی با بروز کمتر از 1% گزارش شده است. رابطه علی نامشخص بود: قلبی عروقی - تنگی نفس، ادم، افت فشار خون. دستگاه گوارش - بی اشتهایی، کوله سیستیت، یبوست، خشکی دهان/تشنگی. عصبی - اضطراب، گیجی، افسردگی، تشنج، مننژیت آسپتیک. تنفسی - اپیستاکسی، علائم شبیه آنفولانزا، لارنژیت، احتقان بینی. پوست و زائده ها - ناخن های شکننده، خارش، بثورات پوستی، کهیر، آنژیوادم. حواس خاص - تاری دید، ورم ملتحمه، گوش درد، اسکوتوما. متفرقه - طعم بد، ترشح بیش از حد بزاق، لکوپنی، کسالت، گلودرد/ تورم غدد گردن، تغییر وزن. از زمان بازاریابی در سال 1972، چند رویداد نادر به طور خود به خود در سراسر جهان گزارش شده است. اگرچه آنها در شرایطی رخ داده اند که در آن رابطه علی با پنتوکسی فیلین نمی تواند ایجاد شود، آنها به عنوان اطلاعاتی برای پزشکان فهرست شده اند. قلبی عروقی - آنژین، آریتمی، تاکی کاردی. دستگاه گوارش - هپاتیت، یرقان، کلستاز، افزایش آنزیم های کبدی. و همیک و لنفاوی - کاهش فیبرینوژن سرم، پان سیتوپنی، آنمی آپلاستیک، لوسمی، پورپورا، ترومبوسیتوپنی. اختلالات سیستم ایمنی - واکنش آنافیلاکتیک، واکنش آنافیلاکتوئید، شوک آنافیلاکتیک. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ANI Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-855-204-1431 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مصرف بیش از حد پنتوکسی فیلین در بیماران اطفال و بزرگسالان گزارش شده است. به نظر می رسد علائم مربوط به دوز باشد. گزارشی از یک مرکز کنترل مسمومیت در مورد 44 بیمار که مصرف بیش از حد قرص‌های پنتوکسی‌فیلین با پوشش روده طولانی‌مدت مصرف می‌کردند، نشان داد که علائم معمولاً 4 تا 5 ساعت پس از مصرف رخ می‌دهد و حدود 12 ساعت طول می‌کشد. بیشترین مقدار مصرف شده 80 میلی گرم بر کیلوگرم بود. برافروختگی، افت فشار خون، تشنج، خواب آلودگی، از دست دادن هوشیاری، تب و بیقراری رخ داد. همه بیماران بهبود یافتند. علاوه بر درمان علامتی و شستشوی معده، باید به حمایت از تنفس، حفظ فشار خون سیستمیک و کنترل تشنج توجه ویژه ای شود. زغال فعال برای جذب پنتوکسی فیلین در بیمارانی که بیش از حد مصرف کرده اند استفاده شده است.

مطالعات تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها با استفاده از دوز خوراکی به ترتیب تا mg/kg 576 و 264 انجام شده است. بر اساس وزن، این دوزها 24 و 11 برابر حداکثر دوز روزانه توصیه شده برای انسان (MRHD) است. بر اساس سطح بدن، آنها 4.2 و 3.5 برابر MRHD هستند. هیچ شواهدی از ناهنجاری جنین مشاهده نشد. افزایش جذب در موش های گروه mg/kg 576 مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. پنتوکسی فیلین تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند.

پنتوکسی فیلین و متابولیت های آن در شیر انسان دفع می شود. به دلیل پتانسیل تومورزایی نشان داده شده برای پنتوکسی فیلین در موش، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی پنتوکسی فیلین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. شناخته شده است که متابولیت V فعال به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

قرص پنتوکسی فیلین طولانی رهش USP برای تجویز خوراکی حاوی 400 میلی گرم از داروی فعال و مواد غیرفعال زیر است: هیپروملوز، پوویدون، تالک، استئارات منیزیم، مالتودکسترین، پلی اتیلن گلیکول، دی اکسید تیتانیوم، تری استین، D&C زرد #10 و رنگ زرد #10 فرمولاسیون با رهش طولانی پنتوکسی فیلین یک مشتق گزانتین سه جایگزین است که از نظر شیمیایی به عنوان 3،7-دی هیدرو-3،7-دی متیل-1-(5-oxohexyl)-1H-پورین-2،6-دیون شناخته می شود که بر خلاف تئوفیلین، یک عامل همورهولوژیک است، به عنوان مثال، بر روی سطح خون تأثیر می گذارد. پنتوکسی فیلین در آب و اتانول محلول است و در تولوئن به ندرت محلول است. ساختار شیمیایی: قرص پنتوکسی فیلین با رهش طولانی مدت USP با تست انحلال USP 7 مطابقت دارد. ساختار

نحوه عمل پنتوکسی فیلین و متابولیت های آن با کاهش ویسکوزیته، خواص جریان خون را بهبود می بخشد. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن شریانی محیطی، این جریان خون را به میکروسیرکولاسیون آسیب دیده افزایش می دهد و اکسیژن رسانی بافت را افزایش می دهد. نحوه دقیق عمل پنتوکسی فیلین و توالی رویدادهایی که منجر به بهبود بالینی می شود هنوز مشخص نیست. نشان داده شده است که تجویز پنتوکسی فیلین اثرات همورهولوژیک وابسته به دوز، کاهش ویسکوزیته خون و بهبود انعطاف پذیری گلبول های قرمز را ایجاد می کند. خواص لکوسیت با اهمیت همورهولوژیک در مطالعات حیوانی و آزمایشگاهی انسانی اصلاح شده است. نشان داده شده است که پنتوکسی فیلین تغییر شکل لکوسیت ها را افزایش می دهد و از چسبندگی و فعال شدن نوتروفیل ها جلوگیری می کند. نشان داده شده است که سطوح اکسیژن بافتی با دوزهای درمانی پنتوکسی فیلین در بیماران مبتلا به بیماری شریانی محیطی به طور قابل توجهی افزایش می یابد. فارماکوکینتیک و متابولیسم پنتوکسی فیلین پس از مصرف خوراکی در محلول آبی تقریباً به طور کامل جذب می شود. این دارو تحت تأثیر عبور اول قرار می گیرد و متابولیت های مختلف خیلی زود پس از مصرف در پلاسما ظاهر می شوند. حداکثر سطح پلاسمایی ترکیب اصلی و متابولیت های آن در عرض 1 ساعت به دست می آید. متابولیت های اصلی متابولیت I (1-[5-هیدروکسی هگزیل]-3،7-دی متیل گزانتین) و متابولیت V (1-[3-کربوکسی پروپیل]-3،7-دی متیل گزانتین) هستند و سطوح پلاسمایی این متابولیت ها به ترتیب 5 و 8 برابر بیشتر از پنتوکسیفیلین است. پس از تجویز خوراکی محلول های آبی حاوی 100 تا 400 میلی گرم پنتوکسی فیلین، فارماکوکینتیک ترکیب اصلی و متابولیت I وابسته به دوز است و متناسب نیست (غیر خطی)، با نیمه عمر و سطح زیر منحنی زمان سطح خون (AUC) با افزایش دوز. سینتیک حذف متابولیت V وابسته به دوز نیست. نیمه عمر ظاهری پلاسمایی پنتوکسی فیلین از 0.4 تا 0.8 ساعت متغیر است و نیمه عمر ظاهری متابولیت های پلاسمایی آن از 1 تا 1.6 ساعت متغیر است. شواهدی مبنی بر تجمع یا القای آنزیم (سیتوکروم P450) به دنبال دوزهای خوراکی متعدد وجود ندارد. دفع تقریباً کاملاً ادراری است. محصول اصلی تبدیل زیستی متابولیت V است. اساساً هیچ داروی اصلی در ادرار یافت نمی شود. علیرغم تغییرات زیاد در سطوح پلاسمایی ترکیب اصلی و متابولیت های آن، بازیابی ادراری متابولیت V ثابت است و نسبت دوز را نشان می دهد. کمتر از 4 درصد از دوز تجویز شده در مدفوع بازیابی می شود. مصرف غذا کمی قبل از دوز، جذب یک فرم دارویی با رهش فوری را به تأخیر می اندازد اما بر جذب کل تأثیر نمی گذارد. AUC پنتوکسی‌فیلین در جمعیت مسن‌تر (60-68 سال، n=6) در مقایسه با افراد جوان (22-30 سال، n=6) افزایش یافته و میزان دفع آن کاهش یافته است (به احتیاط‌ها، استفاده در سالمندان مراجعه کنید). پس از تجویز قرص 400 میلی گرمی پنتوکسی فیلین طولانی رهش، سطح پلاسمایی ترکیب اصلی و متابولیت های آن در عرض 2 تا 4 ساعت به حداکثر خود می رسد و در مدت زمان طولانی ثابت می ماند. مصرف همزمان قرص های پنتوکسی فیلین با رهش طولانی مدت با وعده های غذایی منجر به افزایش میانگین AUC و Cmax به ترتیب حدود 1.1 و 1.3 برابر برای پنتوکسی فیلین شد. C max برای متابولیت I نیز حدود 1.2 برابر افزایش یافت. انتشار طولانی پنتوکسی فیلین از قرص، اوج و فرورفتگی سطوح پلاسما را برای بهبود تحمل دستگاه گوارش از بین می برد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، AUC و C max پنتوکسی فیلین به ترتیب 6.5 و 7.5 برابر پس از یک دوز 400 میلی گرمی از قرص های طولانی رهش پنتوکسی فیلین افزایش یافت. AUC و C max متابولیت I فعال نیز به ترتیب 6.9 و 8.2 برابر در افراد مبتلا به اختلال کبدی افزایش یافت. قرص های پنتوکسی فیلین با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید، مواجهه با پنتوکسی فیلین و متابولیت I فعال آن افزایش نمی یابد. در مقابل، AUC 0-tss و C max متابولیت V فعال در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​به ترتیب 2.4 و 2.1 برابر با رژیم 400 میلی گرم TID قرص پنتوکسی فیلین با رهش طولانی مدت افزایش یافت. در نارسایی شدید کلیوی، AUC 0-tss و C max متابولیت V فعال به ترتیب 12.9 و 10.6 برابر با رژیم TID قرص 400 میلی گرم پنتوکسی فیلین با رهش طولانی مدت افزایش یافت. افزایش مواجهه با متابولیت V در هر دو گروه نارسایی کلیه اندکی کمتر است اگر قرص پنتوکسی فیلین با رهش طولانی مدت BID تجویز شود.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت پتانسیل سرطان زایی پنتوکسی فیلین در موش ها و موش ها با تجویز رژیم غذایی دارو در دوزهای تا 450 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 19 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه (MRHD) در هر دو گونه بر اساس وزن بدن انجام شد. 1.5 برابر MRHD در موش و 3.3 برابر MRHD در موش زمانی که بر اساس سطح بدن است). در موش‌ها، این دارو به مدت 18 ماه تجویز شد، در حالی که در موش‌ها، دارو به مدت 18 ماه و سپس 6 ماه دیگر بدون قرار گرفتن در معرض دارو تجویز شد. در مطالعه موش، افزایش آماری معنی داری در فیبروآدنوم پستان در زنان گروه mg/kg 450 مشاهده شد. ارتباط این یافته با استفاده انسانی نامشخص است. پنتوکسی‌فیلین در گونه‌های مختلف سالمونلا (آزمون ایمز) و در سلول‌های پستانداران کشت‌شده (آزمایش سنتز DNA برنامه‌ریزی‌نشده) در حضور و غیاب فعال‌سازی متابولیک فاقد فعالیت جهش‌زا بود. همچنین در آزمایش میکرونوکلئوس موش in vivo منفی بود.