پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید

افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است (به هشدار در جعبه مراجعه کنید). بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضد افسردگی استفاده کنند یا نه، و این خطر ممکن است تا زمانی که بهبودی قابل توجهی رخ ندهد، ادامه یابد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایرین) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 تفاوت محدوده سنی دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار تحت درمان افزایش در مقایسه با دارونما < 18 14 مورد اضافی 18 تا 24 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25 تا 64 مورد کاهش می یابد 1 مورد کمتر از هر 6 مورد آزمایشات کودکان در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد یا خیر. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر باشند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه های پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید باید برای کمترین مقدار قرص مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. سندرم سروتونین ایجاد یک سندرم سروتونین بالقوه تهدید کننده زندگی با داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، از جمله قرص های پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید، به تنهایی گزارش شده است، اما به ویژه با استفاده همزمان از سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، ضد افسردگی های سه حلقه ای، SSRI/STR)، لیپتوتانیل، لیپتوتانیل، SSRI/SN بوسپیرون و سنت. John's Wort) و با داروهایی که متابولیسم سروتونین را مختل می کنند (به ویژه، MAOIها، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی و هم داروهای دیگر، مانند لینزولید و متیلن بلو وریدی). علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، گرگرفتگی، گرمازایی)، تغییرات عصبی-عضلانی (مانند لرزش، نارسایی ریژیکولینوس)، نارسایی ریژیکولینوس باشد. تشنج و/یا علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). بیماران باید از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر باشند. مصرف همزمان قرص های پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید با MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی طراحی شده اند، منع مصرف دارد. قرص پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید نیز نباید در بیمارانی که تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند شروع شود. تمام گزارش‌های مربوط به متیلن بلو که اطلاعاتی در مورد مسیر تجویز ارائه می‌کردند شامل تجویز داخل وریدی در محدوده دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه‌های دیگر (مانند قرص‌های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) یا در دوزهای پایین‌تر وجود نداشت. ممکن است شرایطی وجود داشته باشد که در بیمارانی که قرص‌های پرفنازین و آمی‌تریپتیلین هیدروکلراید مصرف می‌کنند، شروع درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی ضروری باشد. قرص پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید باید قبل از شروع درمان با MAOI قطع شود (به موارد منع مصرف و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). اگر مصرف همزمان قرص‌های پرفنازین و آمی‌تریپتیلین هیدروکلراید با سایر داروهای سروتونرژیک، از جمله تریپتان‌ها، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، بوسپیرون، تریپتوفان و خارمریم از نظر بالینی ضروری باشد، بیماران باید در طول درمان بالقوه افزایش خطر ابتلا به سروتین را در جریان قرار دهند. در صورت بروز حوادث فوق، درمان با قرص‌های پرفنازین و آمی‌تریپتیلین هیدروکلراید و هر داروی همزمان سروتونرژیک باید فوراً قطع شود و درمان علامتی حمایتی باید آغاز شود. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی یک دوره افسردگی اساسی ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است. هیپوناترمی هیپوناترمی در نتیجه درمان با قرص های پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید رخ داده است. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. علائم و نشانه های مرتبط با موارد شدیدتر و/یا حاد عبارتند از سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ. در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار، مصرف قرص پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید را قطع کرده و مداخلات پزشکی مناسب را انجام دهید. بیماران مسن، بیمارانی که از دیورتیک ها استفاده می کنند و کسانی که حجم آنها کم شده است ممکن است با قرص های پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید بیشتر در معرض خطر ابتلا به هیپوناترمی باشند. گلوکوم زاویه بسته اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید رخ می دهد، ممکن است باعث حمله زاویه بسته شدن در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی ثبت شده انجام نمی دهد. دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس، سندرمی متشکل از حرکات بالقوه غیرقابل برگشت، غیرارادی و دیسکینتیک ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای اعصاب (ضد سایکوتیک) ایجاد شود. اگرچه به نظر می‌رسد شیوع این سندرم در میان سالمندان، به‌ویژه زنان مسن، بالاترین میزان است، اما نمی‌توان به تخمین‌های شیوع برای پیش‌بینی، در آغاز درمان نورولپتیک، تکیه کرد که احتمال ابتلای بیماران به این سندروم در چه مواردی وجود دارد. اینکه آیا محصولات دارویی نورولپتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. اعتقاد بر این است که هم خطر ابتلا به سندرم و هم احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با افزایش طول مدت درمان و کل دوز تجمعی داروهای اعصاب تجویز شده به بیمار افزایش می یابد. با این حال، این سندرم می تواند، هرچند بسیار کمتر، پس از دوره های درمانی نسبتا کوتاه در دوزهای پایین ایجاد شود. هیچ درمان شناخته شده ای برای موارد ثابت شده دیسکینزی دیررس وجود ندارد، اگرچه اگر درمان نورولپتیک متوقف شود، این سندرم ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. با این حال، درمان نورولپتیک به خودی خود ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند) و در نتیجه ممکن است روند بیماری زمینه ای را بپوشاند. اثری که سرکوب علامتی بر سیر طولانی مدت سندرم دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، داروهای اعصاب باید به روشی تجویز شوند که به احتمال زیاد بروز دیسکینزی دیررس را به حداقل برسانند. درمان مزمن اعصاب عموماً باید برای بیمارانی که از بیماری مزمنی رنج می‌برند که، 1) به داروهای اعصاب پاسخ می‌دهد، و 2) برای آن‌هایی که درمان‌های جایگزین، به همان اندازه مؤثر، اما بالقوه کمتر مضر در دسترس یا مناسب نیستند، اختصاص داده شود. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، باید کمترین دوز و کوتاه‌ترین مدت درمان را که پاسخ بالینی رضایت‌بخشی ایجاد می‌کند، جستجو کرد. نیاز به ادامه درمان باید به صورت دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد. اگر علائم و نشانه های دیسکینزی دیررس در بیمار تحت درمان نورولپتیک ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود سندرم نیاز به درمان داشته باشند. (برای اطلاعات بیشتر در مورد توصیف دیسکینزی دیررس و تشخیص بالینی آن، لطفاً به بخش واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید.) سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می‌شود، در ارتباط با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از پرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری های پزشکی جدی (مانند ذات الریه، عفونت سیستمیک و غیره) و علائم و نشانه های خارج هرمی درمان نشده یا درمان ناکافی (EPS) باشد، شناسایی کنیم. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. مدیریت NMS باید شامل 1) قطع فوری داروهای ضد روان پریشی و سایر داروهایی که برای درمان همزمان ضروری نیستند، 2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی، و 3) درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همراه که درمان های خاصی برای آنها وجود دارد، باشد. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS بدون عارضه وجود ندارد. اگر بیمار پس از بهبودی از NMS به درمان با داروهای ضد روان پریشی نیاز داشته باشد، شروع مجدد احتمالی درمان دارویی باید به دقت مورد بررسی قرار گیرد. بیمار باید به دقت تحت نظر باشد، زیرا عود NMS گزارش شده است. قرص های پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید ممکن است باعث خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی شود که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا آسیب های دیگر شود. برای بیماران مبتلا به بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، ارزیابی خطر سقوط را در هنگام شروع درمان ضد روان پریشی و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، کامل کنید. پرفنازین عمومی و آمی تریپتیلین هیدروکلراید نباید همزمان با گوانتیدین یا ترکیبات دارای اثر مشابه تجویز شوند، زیرا آمی تریپتیلین مانند سایر داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای ممکن است اثر ضد فشار خون این ترکیبات را مسدود کند. به دلیل فعالیت شبه آتروپین آمی تریپتیلین، این فرآورده باید در بیماران با سابقه احتباس ادراری یا مبتلا به گلوکوم با زاویه بسته با احتیاط مصرف شود. در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه بسته، حتی دوزهای متوسط ​​ممکن است حمله را تسریع کنند. همچنین در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی باید با احتیاط مصرف شود. دوز داروهای ضد تشنج ممکن است باید افزایش یابد. بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی باید از نزدیک تحت نظر باشند. گزارش شده است که داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، از جمله آمی تریپتیلین هیدروکلراید، به ویژه هنگامی که در دوزهای بالا تجویز می شوند، باعث ایجاد آریتمی، تاکی کاردی سینوسی و طولانی شدن زمان هدایت می شوند. انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی با داروهایی از این دسته گزارش شده است. هنگامی که آمی تریپتیلین هیدروکلراید به بیماران پرکاری تیروئید یا کسانی که داروهای تیروئید دریافت می کنند، نظارت دقیق لازم است. این محصول ممکن است پاسخ به الکل و اثرات باربیتورات ها و سایر داروهای مضعف CNS را افزایش دهد. در بیمارانی که ممکن است بیش از حد از الکل استفاده کنند، باید در نظر داشت که این تشدید ممکن است خطر ذاتی هر اقدام خودکشی یا مصرف بیش از حد را افزایش دهد. هذیان با تجویز همزمان آمی تریپتیلین و دی سولفیرام گزارش شده است. استفاده در بارداری پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید در حال حاضر برای استفاده در بیماران باردار یا مادران شیرده توصیه نمی شود. مطالعات تولید مثل در موش‌ها هیچ ناهنجاری جنینی را نشان نداده است. با این حال، تجربه بالینی و پیگیری در بارداری محدود بوده است و احتمال اثرات نامطلوب بر رشد جنین باید در نظر گرفته شود. اثرات غیرتراتوژنیک بارداری نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته اند، در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک بعد از زایمان هستند. گزارش هایی از بی قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در این نوزادان گزارش شده است. این عوارض از نظر شدت متفاوت است. در حالی که در برخی موارد علائم به خودی خود محدود شده است، در موارد دیگر نوزادان نیاز به حمایت بخش مراقبت های ویژه و بستری طولانی مدت در بیمارستان داشته اند. پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز در کارآزمایی بالینی و تجربه پس از بازاریابی، رویدادهای لکوپنی/نوتروپنی و آگرانولوسیتوز گزارش شده است که به طور موقت به عوامل ضد روان پریشی مرتبط است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی/نوتروپنی عبارتند از: تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC) و سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو. بیمارانی که قبلاً دارای WBC پایین یا سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو هستند، باید شمارش کامل خون (CBC) خود را به طور مکرر در طول چند ماه اول درمان کنترل کنند و در صورت عدم وجود سایر عوامل مسبب، باید قرص های پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید را در اولین نشانه کاهش WBC قطع کنند. بیماران مبتلا به نوتروپنی باید به دقت از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر باشند و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت تحت درمان قرار گیرند. بیماران مبتلا به نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل < 1000/mm3) باید قرص پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید را قطع کنند و WBC آنها را تا زمان بهبودی پیگیری کنند. عمومی احتمال خودکشی در بیماران افسرده در طول درمان و تا زمانی که بهبودی قابل توجهی رخ ندهد، باقی می ماند. چنین بیمارانی نباید به مقادیر زیاد این دارو دسترسی داشته باشند. پرفنازین مانند سایر ترکیبات فنوتیازین، پرفنازین نیز نباید بی رویه استفاده شود. در تجویز آن به بیمارانی که قبلاً واکنش‌های نامطلوب شدید نسبت به سایر فنوتیازین‌ها نشان داده‌اند، باید احتیاط کرد. برخی از اعمال نامطلوب پرفنازین زمانی که از دوزهای بالا استفاده می شود، بیشتر ظاهر می شوند. با این حال، مانند سایر ترکیبات فنوتیازین، بیمارانی که پرفنازین را در هر دوزی دریافت می کنند، باید تحت نظارت دقیق قرار گیرند. اثر ضد استفراغ پرفنازین ممکن است علائم سمیت ناشی از مصرف بیش از حد سایر داروها را پنهان کند یا تشخیص اختلالاتی مانند تومورهای مغزی یا انسداد روده را دشوارتر کند. افزایش قابل توجه دمای بدن ممکن است نشان دهنده عدم تحمل فردی به پرفنازین باشد که در این صورت باید مصرف این محصول قطع شود. داروهای نورولپتیک سطح پرولاکتین را افزایش می دهند. افزایش در طول تجویز مزمن ادامه دارد. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های سینه انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر تجویز این داروها در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً شناسایی شده در نظر گرفته شود، یک عامل بالقوه اهمیت دارد. اگرچه اختلالاتی مانند گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی گزارش شده است، اهمیت بالینی افزایش سطح پرولاکتین سرم برای اکثر بیماران ناشناخته است. پس از تجویز مزمن داروهای اعصاب، افزایش نئوپلاسم های پستانی در جوندگان مشاهده شده است. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را هنگام بررسی ارتباط بین هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است. آمی تریپتیلین هیدروکلراید بیماران افسرده، به ویژه آنهایی که مبتلا به بیماری افسردگی شناخته شده شیدایی هستند، ممکن است تغییر به شیدایی یا هیپومانیا را تجربه کنند. بیماران مبتلا به علائم پارانوئید ممکن است در چنین علائمی اغراق آمیز باشند. به نظر می رسد اثر آرام بخش این محصول احتمال این اثرات را کاهش می دهد. هم افزایش و هم کاهش سطح قند خون گزارش شده است. آمی تریپتیلین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد باید با احتیاط مصرف شود. اطلاعات برای بیماران هنگام درمان با پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید، بیماران باید در مورد آسیب احتمالی توانایی های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای خطرناک، مانند کار با ماشین آلات یا رانندگی وسیله نقلیه موتوری، توصیه شوند. تجویزکنندگان یا سایر متخصصان سلامت باید بیماران، خانواده‌ها و مراقبانشان را در مورد مزایا و خطرات مرتبط با درمان با پرفنازین و آمی‌تریپتیلین هیدروکلراید آگاه کنند و در مورد استفاده مناسب از آن با آنها مشورت کنند. راهنمای دارویی بیمار درباره «داروهای ضد افسردگی، افسردگی و سایر بیماری های روانی جدی و افکار یا اقدامات خودکشی» برای پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید موجود است. تجویز کننده یا متخصص بهداشت باید به بیماران، خانواده و مراقبان آنها دستور دهد که راهنمای دارو را بخوانند و باید به آنها در درک محتوای آن کمک کند. باید به بیماران این فرصت داده شود تا در مورد محتوای راهنمای دارو بحث و گفتگو کنند و به سوالاتی که ممکن است داشته باشند پاسخ بگیرند. متن کامل راهنمای دارو در انتهای این سند تجدید چاپ شده است. بیماران باید در مورد مسائل زیر آگاه شوند و در صورت بروز این موارد در حین مصرف پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید، به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران باید توصیه شود که مصرف پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید می تواند باعث اتساع خفیف مردمک شود که در افراد مستعد می تواند منجر به یک دوره گلوکوم با زاویه بسته شود. آب سیاه از قبل موجود تقریباً همیشه گلوکوم با زاویه باز است زیرا آب سیاه با زاویه بسته در صورت تشخیص، می تواند به طور قطعی با ایریدکتومی درمان شود. گلوکوم زاویه باز یک عامل خطر برای آب سیاه زاویه بسته نیست. بیماران ممکن است بخواهند برای تعیین اینکه آیا مستعد ابتلا به بسته شدن زاویه هستند یا خیر، معاینه شوند و در صورت مستعد بودن، یک روش پیشگیرانه (به عنوان مثال، ایریدکتومی) انجام دهند. بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی بیماران، خانواده ها و مراقبان آنها باید تشویق شوند تا نسبت به ظهور اضطراب، بیقراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (رفتار روانی حرکتی، بیقراری بدتر روانی، افسردگی بدتر، هیپومانیا)، هوشیاری باشند. به خصوص در اوایل درمان ضد افسردگی و زمانی که دوز افزایش یا کاهش می یابد. باید به خانواده‌ها و مراقبان بیماران توصیه شود که هر روز به دنبال بروز چنین علائمی باشند، زیرا تغییرات ممکن است ناگهانی باشد. چنین علائمی باید به پزشک یا متخصص بهداشتی بیمار گزارش شود، به خصوص اگر شدید، ناگهانی شروع شده و یا جزء علائم بیمار نباشد. علائمی مانند اینها ممکن است با افزایش خطر تفکر و رفتار خودکشی همراه باشد و نشان دهنده نیاز به نظارت بسیار دقیق و احتمالاً تغییرات در دارو باشد. تداخلات دارویی توپیرامات برخی از بیماران ممکن است افزایش زیادی در غلظت آمی تریپتیلین در حضور توپیرامات تجربه کنند و هر گونه تنظیم در دوز آمی تریپتیلین باید با توجه به پاسخ بالینی بیمار و نه بر اساس سطوح پلاسمایی انجام شود. داروهای متابولیزه شده توسط P450 2D6 فعالیت بیوشیمیایی داروی متابولیزه کننده ایزوآنزیم سیتوکروم P450 2D6 (دبریزوکین هیدروکسیلاز) در زیرمجموعه ای از جمعیت قفقازی کاهش می یابد (حدود 7 تا 10 درصد از قفقازی ها به اصطلاح «متابولیزکننده ضعیف» نامیده می شوند). تخمین های قابل اعتمادی از شیوع کاهش فعالیت ایزوآنزیم P450 2D6 در میان جمعیت های آسیایی، آفریقایی و دیگر جمعیت ها هنوز در دسترس نیست. متابولیزه کننده های ضعیف در صورت مصرف دوزهای معمول، غلظت پلاسمایی ضد افسردگی های سه حلقه ای (TCAs) بالاتر از حد انتظار دارند. بسته به کسری از دارو که توسط P450 2D6 متابولیزه می شود، افزایش غلظت پلاسما ممکن است کوچک یا بسیار زیاد باشد (افزایش 8 برابری در AUC پلاسما TCA). علاوه بر این، داروهای خاصی از فعالیت این ایزوآنزیم جلوگیری می کنند و متابولیزورهای معمولی را شبیه متابولایزرهای ضعیف می کنند. فردی که در دوز معینی از TCA پایدار است، ممکن است زمانی که یکی از این داروهای بازدارنده را به عنوان درمان همزمان تجویز می کند، به طور ناگهانی سمی شود. داروهایی که سیتوکروم P450 2D6 را مهار می کنند شامل داروهایی هستند که توسط آنزیم متابولیزه نمی شوند (کینیدین. سایمتیدین) و بسیاری از سوبستراهای P450 2D6 (بسیاری از داروهای ضد افسردگی دیگر، فنوتیازین ها، و پروپافنون و فلکائینید ضد آریتمی نوع 1C). در حالی که همه مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مانند فلوکستین، سرترالین و پاروکستین، P450 2D6 را مهار می‌کنند، ممکن است در میزان مهار متفاوت باشند. میزانی که ممکن است تداخلات SSRI TCA مشکلات بالینی ایجاد کند به میزان مهار و فارماکوکینتیک SSRI درگیر بستگی دارد. با این وجود، در مصرف همزمان TCAها با هر یک از SSRIها و همچنین در تغییر از یک کلاس به کلاس دیگر، احتیاط نشان داده شده است. با توجه به نیمه عمر طولانی والدین و متابولیت فعال (حداقل 5 هفته ممکن است لازم باشد) از اهمیت ویژه ای برخوردار است، قبل از شروع درمان با TCA در بیمار در حال ترک فلوکستین باید زمان کافی سپری شود. استفاده همزمان از داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای با داروهایی که می توانند سیتوکروم P450 2D6 را مهار کنند ممکن است به دوزهای کمتری نسبت به داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای یا داروهای دیگر نیاز داشته باشد. علاوه بر این، هرگاه یکی از این داروهای دیگر از درمان دارویی کنار گذاشته شود، ممکن است به افزایش دوز ضد افسردگی سه حلقه ای نیاز باشد. هر زمان که قرار است یک TCA با داروی دیگری که به عنوان مهارکننده P450 2D6 شناخته می شود، همزمان تجویز شود، نظارت بر سطوح پلاسمایی TCA مطلوب است. پرفنازین بیمارانی که دوزهای زیادی از یک داروی فنوتیازین دریافت می کنند و تحت عمل جراحی قرار می گیرند باید از نظر پدیده های احتمالی کاهش فشار خون به دقت تحت نظر باشند. علاوه بر این، ممکن است کاهش مقدار داروهای بیهوشی یا داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی ضروری باشد. از آنجایی که فنوتیازین ها و داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی (افیون ها، مسکن ها، آنتی هیستامین ها، باربیتورات ها) می توانند یکدیگر را تقویت کنند، دوز کمتر از حد معمول داروی اضافه شده توصیه می شود و در مصرف همزمان آنها احتیاط می شود. در بیمارانی که آتروپین یا داروهای مرتبط دریافت می کنند به دلیل اثرات آنتی کولینرژیک افزایشی و همچنین در بیمارانی که در معرض گرمای شدید یا حشره کش های آلی فسفات قرار می گیرند با احتیاط مصرف شود. از مصرف الکل باید اجتناب شود، زیرا ممکن است اثرات افزایشی و کاهش فشار خون ایجاد شود. بیماران باید هشدار داده شوند که پاسخ آنها به الکل ممکن است در طول درمان با قرص های پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید افزایش یابد. خطر خودکشی و خطر مصرف بیش از حد ممکن است در بیمارانی که بیش از حد از الکل استفاده می کنند به دلیل تشدید اثر دارو افزایش یابد. آمی تریپتیلین هیدروکلراید هنگامی که آمی تریپتیلین هیدروکلراید همراه با عوامل آنتی کولینرژیک یا داروهای سمپاتومیمتیک، از جمله اپی نفرین همراه با بی حس کننده های موضعی تجویز می شود، نظارت دقیق و تنظیم دقیق دوز مورد نیاز است. هنگامی که آمی تریپتیلین همراه با داروهای آنتی کولینرژیک یا با داروهای اعصاب، به ویژه در هوای گرم تجویز می شود، هیپرپیرکسی گزارش شده است. ایلئوس فلجی ممکن است در بیمارانی که از داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای همراه با داروهای نوع آنتی کولینرژیک استفاده می کنند رخ دهد. این دارو ممکن است پاسخ به الکل و اثرات باربیتورات ها و سایر داروهای مضعف CNS را افزایش دهد. تجویز همزمان آمی تریپتیلین هیدروکلراید و الکتروشوک درمانی ممکن است خطرات مرتبط با چنین درمانی را افزایش دهد. چنین درمانی باید محدود به بیمارانی باشد که برای آنها ضروری است. در صورت امکان چند روز قبل از جراحی الکتیو دارو را قطع کنید. مصرف همزمان سایمتیدین و داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای می تواند از نظر بالینی افزایش قابل توجهی در غلظت پلاسمایی ضد افسردگی سه حلقه ای ایجاد کند. علائم آنتی کولینرژیک جدی (خشکی شدید دهان، احتباس ادرار، تاری دید) با افزایش سطح سرمی ضد افسردگی سه حلقه ای در هنگام اضافه شدن سایمتیدین به رژیم دارویی همراه بوده است. علاوه بر این، هنگامی که درمان در بیمارانی که سایمتیدین مصرف می کنند، غلظت سرمی حالت پایدار بالاتر از حد انتظار از ضد افسردگی سه حلقه ای مشاهده شده است. از طرف دیگر، کاهش غلظت سرمی حالت پایدار داروی ضد افسردگی سه حلقه ای در بیمارانی که به خوبی کنترل می شوند در درمان همزمان با قطع سایمتیدین گزارش شده است. با قطع مصرف سایمتیدین، اثر درمانی ضد افسردگی سه حلقه ای ممکن است در این بیماران به خطر بیفتد. در صورتی که بیماران دوزهای زیادی از اتکلروینول را به طور همزمان دریافت کنند، احتیاط می شود. هذیان گذرا در بیمارانی که با 1 گرم اتکلروینول و 75 تا 150 میلی گرم آمی تریپتیلین هیدروکلراید تحت درمان قرار گرفتند گزارش شده است. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان ثابت نشده است (به جعبه هشدار و هشدارها مراجعه کنید: بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی). هر کسی که استفاده از پرفنازین و آمی تریپتیلین هیدروکلراید را در کودک یا نوجوان در نظر می گیرد باید خطرات بالقوه را با نیاز بالینی متعادل کند.

Topiramate Some patients may experience a large increase in amitriptyline concentration in the presence of topiramate and any adjustments in amitriptyline dose should be made according to the patient’s clinical response and not on the basis of plasma levels. Drugs Metabolized by P450 2D6 The biochemical activity of the drug metabolizing isozyme cytochrome P450 2D6 (debrisoquin hydroxylase) is reduced in a subset of the Caucasian population (about 7% to 10% of Caucasians are so called "poor metabolizers"); reliable estimates of the prevalence of reduced P450 2D6 isozyme activity among Asian, African, and other populations are not yet available. Poor metabolizers have higher than expected plasma concentrations of tricyclic antidepressants (TCAs) when given usual doses. Depending on the fraction of drug metabolized by P450 2D6, the increase in plasma concentration may be small, or quite large (8-fold increase in plasma AUC of the TCA). In addition, certain drugs inhibit the activity of this isozyme and make normal metabolizers resemble poor metabolizers. An individual who is stable on a given dose of TCA may become abruptly toxic when given one of these inhibiting drugs as concomitant therapy. The drugs that inhibit cytochrome P450 2D6 include some that are not metabolized by the enzyme (quinidine; cimetidine) and many that are substrates for P450 2D6 (many other antidepressants, phenothiazines, and the Type 1C antiarrhythmics propafenone and flecainide). While all the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), e.g., fluoxetine, sertraline, and paroxetine, inhibit P450 2D6, they may vary in the extent of inhibition. The extent to which SSRI TCA interactions may pose clinical problems will depend on the degree of inhibition and the pharmacokinetics of the SSRI involved. Nevertheless, caution is indicated in the coadministration of TCAs with any of the SSRIs and also in switching from one class to the other. Of particular importance, sufficient time must elapse before initiating TCA treatment in a patient being withdrawn from fluoxetine, given the long half-life of the parent and active metabolite (at least 5 weeks may be necessary). Concomitant use of tricyclic antidepressants with drugs that can inhibit cytochrome P450 2D6 may require lower doses than usually prescribed for either the tricyclic antidepressant or the other drug. Furthermore, whenever one of these other drugs is withdrawn from cotherapy, an increased dose of tricyclic antidepressant may be required. It is desirable to monitor TCA plasma levels whenever a TCA is going to be coadministered with another drug known to be an inhibitor of P450 2D6. Perphenazine Patients on large doses of a phenothiazine drug who are undergoing surgery should be watched carefully for possible hypotensive phenomena. Moreover, reduced amounts of anesthetics or central nervous system depressants may be necessary. Since phenothiazines and central nervous system depressants (opiates, analgesics, antihistamines, barbiturates) can potentiate each other, less than the usual dosage of the added drug is recommended and caution is advised when they are administered concomitantly. Use with caution in patients who are receiving atropine or related drugs because of the additive anticholinergic effects and also in patients who will be exposed to extreme heat or organic phosphate insecticides. The use of alcohol should be avoided, since additive effects and hypotension may occur. Patients should be cautioned that their response to alcohol may be increased while they are being treated with perphenazine and amitriptyline hydrochloride tablets. The risk of suicide and the danger of overdose may be increased in patients who use alcohol excessively due to the potentiation of the drug's effect. Amitriptyline Hydrochloride When amitriptyline hydrochloride is given with anticholinergic agents or sympathomimetic drugs, including epinephrine combined with local anesthetics, close supervision and careful adjustment of dosages are required. Hyperpyrexia has been reported when amitriptyline is administered with anticholinergic agents or with neuroleptic drugs, particularly during hot weather. Paralytic ileus may occur in patients taking tricyclic antidepressants in combination with anticholinergic type drugs. This drug may enhance the response to alcohol and the effects of barbiturates and other CNS depressants. Concurrent administration of amitriptyline hydrochloride and electroshock therapy may increase the hazards associated with such therapy. Such treatment should be limited to patients for whom it is essential. Discontinue the drug several days before elective surgery, if possible. Concurrent administration of cimetidine and tricyclic antidepressants can produce clinically significant increases in the plasma concentrations of the tricyclic antidepressant. Serious anticholinergic symptoms (severe dry mouth, urinary retention, blurred vision) have been associated with elevations in the serum levels of the tricyclic antidepressant when cimetidine is added to the drug regimen. Additionally, higher than expected steady-state serum concentrations of the tricyclic antidepressant have been observed when therapy is initiated in patients taking cimetidine. Alternatively, decreases in the steady-state serum concentration of the tricyclic antidepressant have been reported in well controlled patients on concurrent therapy upon discontinuance of cimetidine. The therapeutic efficacy of the tricyclic antidepressant may be compromised in these patients as the cimetidine is discontinued. Caution is advised if patients receive large doses of ethchlorvynol concurrently. Transient delirium has been reported in patients who were treated with 1 g of ethchlorvynol and 75 mg to 150 mg of amitriptyline hydrochloride.

To date, clinical evaluation of perphenazine has not revealed any adverse reactions peculiar to the combination. The adverse reactions that occurred were limited to those that have been reported previously for perphenazine and amitriptyline. Treatment with perphenazine and amitriptyline hydrochloride is commonly associated with sedation, hypertension, neurological impairments and dry mouth. Perphenazine The common acute neurological effects of neuroleptic drugs, including perphenazine, consist of dystonia, akathisia or motor restlessness, and pseudoparkinsonism. More chronic use of neuroleptics may be associated with the development of tardive dyskinesia. The salient features of this syndrome are described in the WARNINGS section and below. The following adverse reactions have been reported and, within each category, are listed in order of decreasing severity. Neurological Tardive Dyskinesia The syndrome is characterized by involuntary choreoathetoid movements which variously involve the tongue, face, mouth, lips, or jaw (e.g., protrusion of the tongue, puffing of cheeks, puckering of the mouth, chewing movements), trunk and extremities. The severity of the syndrome and the degree of impairment produced vary widely. The syndrome may become clinically recognizable either during treatment, upon dosage reduction, or upon withdrawal of treatment. Movements may decrease in intensity and may disappear altogether if further treatment with neuroleptics is withheld. It is generally believed that reversibility is more likely after short rather than long term neuroleptic exposure. Consequently, early detection of tardive dyskinesia is important. To increase the likelihood of detecting the syndrome at the earliest possible time, the dosage of neuroleptic drug should be reduced periodically (if clinically possible) and the patient observed for signs of the disorder. It has been suggested that fine vermicular movements of the tongue may be an early sign of the syndrome, and that the full blown syndrome may not develop if medication is stopped when lingual vermiculation appears. 1. Dystonia: Class Effect: Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during the first few days of treatment. Dystonic symptoms include: spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, swallowing difficulty, difficulty breathing, and/or protrusion of the tongue. While these symptoms can occur at low doses, they occur more frequently and with greater severity with high potency and at higher doses of first generation antipsychotic drugs. An elevated risk of acute dystonia is observed in males and younger age groups. 2. Akathisia: Akathisia presents as constant motor restlessness. The patient with akathisia often complains, when asked , about his/her inability to stop moving. Akathisia should not be treated with an increased dose of neuroleptic; rather, the dose of antipsychotic may be lowered until the motor restlessness has subsided. The efficacy of anticholinergic treatment of this side effect is unestablished. 3. Pseudoparkinsonism: Pseudoparkinsonism refers to a drug-induced state similar to the classic syndrome. Generally, anticholinergic antiparkinsonian agents (i.e., benztropine, biperiden, procyclidine, or trihexphenidyl) and amantadine are helpful in alleviating symptoms that cannot be managed by neuroleptic dose reduction. The value of prophylactic antiparkinsonian drug therapy has not been established. The need for continued use of antiparkinsonian medication should be reevaluated periodically. Cardiovascular Hypotension, hypertension, tachycardia, peripheral edema, occasional change in pulse rate, ECG abnormalities (quinidine like effect), reversed epinephrine effect. CNS and Neuromuscular Extrapyramidal symptoms, including acute dyskinesia (see Neurological ), reactivation of psychoses and production of catatonic like states, paradoxical excitement, ataxia, muscle weakness, hypnotic effects, mild insomnia, lassitude, headache, hyperflexia, altered cerebrospinal fluid proteins. Autonomic: Urinary frequency or incontinence, dry mouth or salivation, nasal congestion. Allergic: Anaphylactoid reactions, laryngeal edema, asthma, angioneurotic edema. Hematologic: Blood dyscrasias including pancytopenia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenic purpura, eosinophilia. Gastrointestinal: Liver damage (jaundice, biliary stasis), obstipation, vomiting, nausea, constipation, anorexia. Dermatologic: Eczema up to exfoliative dermatitis, urticaria, erythema, itching, photosensitivity. Ophthalmic: Pigmentation of the cornea and lens, blurred vision. Endocrine: Lactation, galactorrhea, hyperglycemia, gynecomastia, disturbances in menstrual cycle. Other: False positive pregnancy tests, including immunologic. Other adverse reactions that should be considered because they have been reported with various phenothiazine compounds, but not with perphenazine, include: CNS and Neuromuscular: Grand mal convulsions, cerebral edema. Gastrointestinal: Polyphagia. Dermatologic: Photophobia, pigmentation. Ophthalmic: Pigmentary retinopathy. Endocrine: Failure of ejaculation. Amitriptyline Hydrochloride Within each category the following adverse reactions are listed in order of decreasing severity. Included in the listing which follows are a few adverse reactions which have not been reported with this specific drug. However, pharmacological similarities among the tricyclic antidepressant drugs require that each of the reactions be considered when amitriptyline is administered. Cardiovascular: Myocardial infarction, stroke, heart block, arrhythmias, hypotension, particularly orthostatic hypotension, hypertension, tachycardia, palpitation. CNS and Neuromuscular: Coma, seizures, hallucinations, delusions, confusional states, disorientation, incoordination, ataxia, tremors, peripheral neuropathy, numbness, tingling and paresthesias of the extremities, extrapyramidal symptoms, dysarthria, disturbed concentration, excitement, anxiety, insomnia, restlessness, nightmares, drowsiness, dizziness, weakness, fatigue, headache, syndrome of inappropriate ADH (antidiuretic hormone) secretion, tinnitus, alteration in EEG patterns. Anticholinergic: Paralytic ileus, hyperpyrexia, urinary retention, dilatation of urinary tract, constipation, blurred vision, disturbance of accommodation, increased intraocular pressure, mydriasis, dry mouth. Allergic: Skin rash, urticaria, photosensitization, edema of face and tongue. Hematologic: Bone marrow depression including agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia, purpura, eosinophilia. Gastrointestinal: Rarely hepatitis (including altered liver function and jaundice), nausea, epigastric distress, vomiting, anorexia, stomatitis, peculiar taste, diarrhea, parotid swelling, black tongue. Endocrine: Testicular swelling and gynecomastia in the male, breast enlargement and galactorrhea in the female, increased or decreased libido, elevation and lowering of blood sugar levels. Other: Alopecia, edema, weight gain or loss, urinary frequency, increased perspiration, and hyponatremia. Withdrawal Symptoms After prolonged administration, abrupt cessation of treatment may produce nausea, headache, and malaise. Gradual dosage reduction has been reported to produce, within 2 weeks, transient symptoms including irritability, restlessness, and dream and sleep disturbance. These symptoms are not indicative of addiction. Rare instances have been reported of mania or hypomania occurring within 2 to 7 days following cessation of chronic therapy with tricyclic antidepressants.