پرتوزوماب

فقط برای انفوزیون داخل وریدی. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. (2.5) آزمایش HER2: با استفاده از آزمایش‌های مورد تأیید FDA توسط آزمایشگاه‌هایی با مهارت ثابت انجام دهید. (2.1) دوز اولیه PERJETA 840 میلی گرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود و پس از آن هر 3 هفته یکبار 420 میلی گرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی 30 تا 60 دقیقه تجویز می شود. ( 2.3 ) MBC: PERJETA، trastuzumab یا trastuzumab hyaluronidase-oysk و docetaxel را هر 3 هفته یکبار تجویز کنید. (2.3) Neoadjuvant: PERJETA، trastuzumab یا trastuzumab hyaluronidase-oysk و شیمی درمانی را قبل از عمل هر 3 هفته به مدت 3 تا 6 سیکل تجویز کنید. (2.3) کمکی: PERJETA، trastuzumab یا trastuzumab hyaluronidase-oysk و شیمی درمانی را پس از عمل هر 3 هفته به مدت یک سال (تا 18 سیکل) انجام دهید. (2.3)

2.1 ارزیابی و آزمایش قبل از شروع Perjeta، کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را قبل از شروع PERJETA و در فواصل منظم در طول درمان ارزیابی کنید [به جعبه هشدار، دوز و تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. قبل از شروع PERJETA وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

2.2 انتخاب بیمار بیماران را بر اساس بیان بیش از حد پروتئین HER2 یا تقویت ژن HER2 در نمونه های تومور انتخاب کنید [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1) و مطالعات بالینی (14) ]. ارزیابی بیان بیش از حد پروتئین HER2 و تکثیر ژن HER2 باید با استفاده از تست‌های تایید شده FDA ویژه سرطان پستان توسط آزمایشگاه‌هایی با مهارت ثابت انجام شود. اطلاعات مربوط به تست های تایید شده FDA برای تشخیص بیان بیش از حد پروتئین HER2 و تقویت ژن HER2 در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. عملکرد نامناسب سنجش، از جمله استفاده از بافت غیربهینه ثابت، عدم استفاده از معرف‌های مشخص، انحراف از دستورالعمل‌های سنجش خاص، و عدم گنجاندن کنترل‌های مناسب برای اعتبارسنجی سنجش، می‌تواند منجر به نتایج غیر قابل اعتماد شود.

2.3 دوز توصیه شده و تجویز دوز اولیه PERJETA 840 میلی گرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود و هر 3 هفته یک بار با دوز 420 میلی گرم به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 تا 60 دقیقه تجویز می شود. هنگامی که با PERJETA تجویز می شود، دوز اولیه توصیه شده تراستوزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی 90 دقیقه ای تجویز می شود و هر 3 هفته یک بار با دوز 6 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 تا 90 دقیقه تجویز می شود. هنگامی که با پرژتا تجویز می شود، دوز اولیه توصیه شده از تراستوزوماب هیالورونیداز اویسک 600 میلی گرم در 10000 واحد (600 میلی گرم تراستوزوماب و 10000 واحد هیالورونیداز) است که به صورت زیر جلدی تقریباً 2 تا 5 دقیقه یک بار در هر سه هفته بدون توجه به وزن بدن بیمار تجویز می شود. PERJETA، trastuzumab یا trastuzumab hyaluronidase-oysk، و تاکسان را به صورت متوالی تجویز کنید. PERJETA و trastuzumab یا trastuzumab hyaluronidase-oysk را می توان به هر ترتیبی تجویز کرد. تاکسان را بعد از PERJETA و تراستوزوماب یا تراستوزوماب هیالورونیداز اویسک تجویز کنید. یک دوره مشاهده 30 تا 60 دقیقه بعد از هر انفوزیون PERJETA و قبل از شروع هر گونه تجویز بعدی تراستوزوماب یا تراستوزوماب هیالورونیداز اویسک یا تاکسان توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در بیمارانی که یک رژیم مبتنی بر آنتراسایکلین دریافت می کنند، پس از اتمام آنتراسایکلین، PERJETA و تراستوزوماب یا تراستوزوماب هیالورونیداز اویسک را تجویز کنید. سرطان سینه متاستاتیک (MBC) هنگامی که با پرژتا تجویز می شود، دوز اولیه توصیه شده دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. اگر دوز اولیه به خوبی تحمل شود، ممکن است دوز به mg/m2 100 افزایش یابد که هر 3 هفته یکبار تجویز می شود. درمان نئوادجوانتی سرطان پستان PERJETA را هر 3 هفته به مدت 3 تا 6 سیکل به عنوان بخشی از یکی از رژیم های درمانی زیر تجویز کنید [به مطالعات بالینی (14.2، 14.3) مراجعه کنید]: چهار دوره قبل از عمل پرژتا در ترکیب با تراستوزوماب یا تراستوزوماب هیالورونیداز اویسک و دوستاکسل و به دنبال آن 3 سیکل بعد از عمل فلوراوراسیل، اپی روبیسین و سیکلوفسفامید (FEC) سه یا چهار چرخه قبل از عمل FEC به تنهایی و سپس 3 یا 4 دوره قبل از عمل با سیکل PERJETA یا قبل از عمل. تراستوزوماب هیالورونیداز-ویسک شش سیکل‌های پرژتا در ترکیب با دوستاکسل، کربوپلاتین و تراستوزوماب (TCH) یا تراستوزوماب هیالورونیداز-آیسک (افزایش دوستاکسل بالای 75 میلی‌گرم بر متر مربع توصیه نمی‌شود) چهار چرخه قبل از عمل دوکسوروبیسین متراکم و سیکلوفسفامید قبل از عمل) سیکلوفسفامید و سیکلوفسفامید به تنهایی پس از عمل با پاکلیتاکسل و تراستوزوماب یا تراستوزوماب hyaluronidase-oysk پس از جراحی، PERJETA و trastuzumab یا trastuzumab hyaluronidase-oysk را برای تکمیل یک سال درمان (حداکثر 18 سیکل) یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل کنترل، هر کدام که اول اتفاق بیفتد، تجویز کنید. درمان کمکی سرطان پستان به عنوان بخشی از یک رژیم شامل شیمی‌درمانی استاندارد مبتنی بر آنتراسیکلین و/یا تاکسان، پرژتا را در ترکیب با تراستوزوماب یا تراستوزوماب هیالورونیداز اویسک هر 3 هفته یک‌بار به‌مدت مجموع 1 سال (تا 18 سیکل) یا تا زمانی که بیماری برای اولین بار مسمومیت کند یا عود نکرد. PERJETA را در روز 1 اولین چرخه حاوی تاکسان تجویز کنید [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].

2.4 ملاحظات مهم دوز دوز فراموش شده اصلاحات دوز توصیه شده برای دوزهای تاخیری یا فراموش شده در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1: توصیه هایی برای دوزهای تأخیری یا از دست رفته زمان بین دو دوز متوالی PERJETA Trastuzumab (داخل وریدی) Trastuzumab hyaluronidase-oysk < 6 هفته PERJETA 420 میلی گرم را به صورت داخل وریدی در اسرع وقت تجویز کنید. تا دوز برنامه ریزی شده بعدی صبر نکنید. در اسرع وقت تراستوزوماب 6 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی تجویز کنید. تا دوز برنامه ریزی شده بعدی صبر نکنید. تراستوزوماب هیالورونیداز اویسک 600 میلی گرم/10000 واحد را در اسرع وقت به صورت زیر جلدی تجویز کنید. تا دوز برنامه ریزی شده بعدی صبر نکنید. ≥ 6 هفته دوز بارگیری PERJETA را 840 میلی گرم به صورت داخل وریدی به عنوان انفوزیون 60 دقیقه ای مجدد تجویز کنید، سپس دوز نگهدارنده 420 میلی گرم را به صورت داخل وریدی در یک دوره 30 تا 60 دقیقه هر 3 هفته پس از آن تجویز کنید. دوز بارگیری تراستوزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی طی تقریباً 90 دقیقه مجدداً تجویز کنید، سپس دوز نگهدارنده 6 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی در یک دوره 30 یا 90 دقیقه ای هر 3 هفته پس از آن تجویز کنید. در صورت قطع درمان با تراستوزوماب یا تراستوزوماب هیالورونیداز اویسک، PERJETA را برای همیشه قطع کنید. کاهش دوز برای PERJETA توصیه نمی شود. برای تغییرات دوز شیمی درمانی، به اطلاعات مربوط به تجویز مراجعه کنید.

2.5 اصلاح دوز برای واکنش های نامطلوب اختلال عملکرد بطن چپ قبل از شروع PERJETA و در فواصل منظم در طول درمان، کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را ارزیابی کنید. اصلاحات دوز توصیه شده برای کاهش LVEF در جدول 2 فهرست شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 2: تغییرات دوز برای اختلال عملکرد بطن چپ قبل از درمان LVEF: LVEF را هر بار پایش کنید: PERJETA و تراستوزوماب یا تراستوزوماب هیالورونیداز اویسک را حداقل به مدت 3 هفته متوقف کنید تا LVEF کاهش یابد به: اگر LVEF بهبود یافته است پس از 3 هفته، پرژتا و تراستوزوماب یا تراستوزوماب هیالورونیداز اویسک را از سر بگیرید: سرطان سینه متاستاتیک ≥ 50% تا 12 هفته یا <40% 40% -45% با کاهش ≥10% کمتر از مقدار قبل از درمان > 45% 40% -45% با کاهش <10% امتیاز کمتر از ارزش قبل از درمان. LVEF ≥ 50% پس از تکمیل آنتراسایکلین ها، قبل از شروع PERJETA و تراستوزوماب یا تراستوزوماب مورد نیاز است. هیالورونیداز اویسک. ~ 12 هفته (یک بار در طول درمان نئوادجوانت) <50٪ با کاهش ≥10٪ کمتر از مقدار قبل از درمان، یا ≥50٪ <10٪ امتیاز کمتر از مقدار قبل از درمان واکنش های مربوط به انفوزیون سرعت انفوزیون PERJETA ممکن است کاهش یابد یا در صورت بروز واکنش های گیجی در بیمار قطع شود. (5.3) ] . واکنش‌های حساسیت مفرط/آنافیلاکسی در صورتی که بیمار یک واکنش حساسیت شدید شدید را تجربه کرد، انفوزیون باید فوراً قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.6 آماده سازی برای تجویز فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. پرژتا را با سایر داروها مخلوط نکنید. آماده سازی محلول انفوزیون را با استفاده از تکنیک آسپتیک به شرح زیر آماده کنید: محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر ذرات و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. حجم مناسب محلول PERJETA را با استفاده از سوزن و سرنگ استریل از ویال(ها) خارج کنید. در یک کیسه تزریقی 250 میلی لیتری 0.45 درصد کلرید سدیم یا تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد رقیق کنید. محلول رقیق شده را با وارونگی ملایم مخلوط کنید. تکان نخورید. بلافاصله پس از آماده شدن مصرف کنید. اگر محلول انفوزیون رقیق شده بلافاصله استفاده نشود، می توان آن را تا 24 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. فقط با تزریق کلرید سدیم 0.45٪ یا تزریق کلرید سدیم 0.9٪ رقیق کنید. از تزریق 5 درصد دکستروز استفاده نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مربوط به انفوزیون: پرژتا می تواند باعث واکنش های انفوزیون جدی شود، از جمله حوادث کشنده: علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. اگر یک واکنش مهم مرتبط با انفوزیون رخ داد، انفوزیون را آهسته یا قطع کنید و درمان‌های پزشکی مناسب را تجویز کنید. (5.3) واکنش های حساسیت مفرط/آنافیلاکسی: PERJETA می تواند باعث واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی شود: علائم و نشانه ها، از جمله آنژیوادم را کنترل کنید. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط/آنافیلاکسی شدید، بلافاصله انفوزیون را قطع کرده و درمان های پزشکی مناسب را تجویز کنید. (5.4)

5.1 اختلال عملکرد بطن چپ PERJETA می تواند باعث اختلال عملکرد بطن چپ، از جمله نارسایی علامت دار قلب شود. کاهش LVEF با داروهایی که فعالیت HER2 را مسدود می کنند، از جمله PERJETA گزارش شده است. LVEF را قبل از شروع PERJETA و در فواصل منظم در طول درمان ارزیابی کنید تا مطمئن شوید که LVEF در محدوده طبیعی است. اگر LVEF کاهش یافته و بهبود نیافته است، یا در ارزیابی بعدی کاهش بیشتری یافته است، قطع دائمی PERJETA و تراستوزوماب را در نظر بگیرید [به اصلاح دوز برای عوارض جانبی (2.5) مراجعه کنید]. در بیماران تحت درمان با PERJETA با MBC در CLEOPATRA، اختلال عملکرد بطن چپ در 4٪ از بیماران و اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ علامت دار (LVSD) (نارسایی احتقانی قلب) در 1٪ از بیماران رخ داد. بیمارانی که قبلا آنتراسیکلین ها یا رادیوتراپی قبلی در ناحیه قفسه سینه دریافت کرده اند ممکن است در معرض خطر کاهش LVEF یا اختلال عملکرد بطن چپ باشند. در بیمارانی که PERJETA را به عنوان یک درمان نئوادجوانت در ترکیب با تراستوزوماب و دوستاکسل در NeoSphere دریافت می‌کنند، کاهش LVEF> 10% و کاهش به <50% در 8% بیماران و اختلال عملکرد بطن چپ در 3% از بیماران رخ داده است. LVEF در همه این بیماران به ≥ 50٪ بهبود یافت. در بیماران دریافت کننده نئوادجوانت پرژتا در TRYPHAENA، کاهش LVEF> 10% و کاهش به <50% در 7% از بیماران تحت درمان با PERJETA پلاس تراستوزوماب و FEC و به دنبال آن PERJETA پلاس تراستوزوماب و دوستاکسل، 16% از بیماران تحت درمان با PERJETA پلاس تراستوزوماب و دوستوزوماب، 16% از بیماران تحت درمان با PERJETA پلاس تراستوزوماب، و 16% از بیماران تحت درمان با PERJETA پلاس و 1% از بیماران تحت درمان با PERJETA plus doxel رخ داده است. PERJETA در ترکیب با TCH. اختلال عملکرد بطن چپ در 6% بیماران تحت درمان با PERJETA plus trastuzumab و FEC و به دنبال آن PERJETA plus trastuzumab و docetaxel، 4% از بیماران تحت درمان با PERJETA plus trastuzumab و docetaxel به دنبال FEC و 3% از بیماران تحت درمان با PERJETA همراه با TCH رخ داد. LVSD علامتی در 4% بیماران تحت درمان با PERJETA پلاس تراستوزوماب و دوستاکسل به دنبال FEC، 1% از بیماران تحت درمان با PERJETA همراه با TCH، و هیچ یک از بیماران تحت درمان با PERJETA plus trastuzumab و FEC و پس از آن PERJETA plus trastuzumab و docetaxel رخ نداد. LVEF در همه بیماران به جز یک بیمار به ≥50% بهبود یافت. در بیماران دریافت کننده نئوادجوانت PERJETA در BERENICE، در دوره نئوادجوانت، کاهش LVEF ≥ 10% و کاهش به کمتر از 50% همانطور که با ارزیابی ECHO/MUGA اندازه گیری شد، در 7% از بیماران تحت درمان با PERJETA به علاوه تراستوزوماب و پاکلیتاکسل به دنبال ddAC و 2% trastuzumab و 2% trastuzumab در بیماران مشاهده شد. FEC را دنبال می کند. کسر جهشی کاهش یافت (LVD بدون علامت) در 7٪ از بیماران تحت درمان با PERJETA به علاوه تراستوزوماب و پاکلیتاکسل به دنبال ddAC و 4٪ از بیماران تحت درمان با PERJETA به علاوه تراستوزوماب و دوستاکسل به دنبال FEC در دوره نئوادجوانت رخ داد. LVSD علامتی (نارسایی احتقانی قلب کلاس III/IV NYHA) در 2٪ از بیماران تحت درمان با PERJETA به علاوه تراستوزوماب و پاکلیتاکسل به دنبال ddAC و هیچ یک از بیماران تحت درمان با PERJETA پلاس تراستوزوماب و دوستاکسل به دنبال FEC در دوره نئوادجوانت رخ نداد. در بیمارانی که ادجوانت PERJETA در APHINITY دریافت می‌کنند، بروز نارسایی قلبی علامت‌دار (NYHA کلاس III/IV) با کاهش LVEF ≥ 10% و کاهش به <50% 0.6% بود. از بیمارانی که نارسایی قلبی علامت دار را تجربه کردند، 47 درصد از بیماران تحت درمان با PERJETA بهبود یافته بودند (تعریف شده به عنوان 2 اندازه گیری متوالی LVEF بالای 50٪) در قطع داده ها. اکثر حوادث (86٪) در بیماران تحت درمان با آنتراسیکلین گزارش شده است. کاهش بدون علامت یا خفیف علامت (کلاس II NYHA) در LVEF ≥ 10٪ و کاهش به کمتر از 50٪ در 3٪ از بیماران تحت درمان با PERJETA گزارش شد که 80٪ از آنها در قطع داده بهبود یافتند. PERJETA در بیمارانی با مقدار LVEF قبل از درمان کمتر از 50٪، سابقه قبلی CHF، کاهش LVEF به کمتر از 50٪ در طول درمان قبلی با تراستوزوماب، یا شرایطی که می تواند عملکرد بطن چپ را مختل کند مانند فشار خون کنترل نشده، انفارکتوس اخیر میوکارد، درمان جدی ریسیکلری ریسیکلری ریکوئیریث پیشین یا آئوریتمی قلبی مورد بررسی قرار نگرفته است. > 360 میلی گرم بر متر مربع دوکسوروبیسین یا معادل آن

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، پرژتا هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. PERJETA یک آنتاگونیست گیرنده HER2/neu است. مواردی از الیگوهیدرآمنیوس و توالی الیگوهیدرآمنیوس که به صورت هیپوپلازی ریوی، ناهنجاری‌های اسکلتی و مرگ نوزادان با استفاده از آنتاگونیست گیرنده HER2/neu دیگر (تراستوزوماب) در دوران بارداری گزارش شده است. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز پرتوزوماب به میمون‌های سینومولگوس باردار در طول دوره ارگانوژنز منجر به الیگوهیدرآمنیوس، تأخیر در رشد کلیه جنین و مرگ جنینی در مواجهه‌های 2.5 تا 20 برابر در معرض دوز توصیه شده در انسان، بر اساس Cmax شد. قبل از شروع پرژتا وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. به زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که قرار گرفتن در معرض PERJETA همراه با تراستوزوماب در طول بارداری یا در طی 7 ماه قبل از لقاح می تواند منجر به آسیب جنین شود، از جمله مرگ جنین-جنین یا نقص مادرزادی. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز PERJETA در ترکیب با تراستوزوماب از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های مربوط به انفوزیون PERJETA می تواند باعث واکنش های انفوزیون جدی، از جمله وقایع کشنده شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در CLEOPATRA، در روز اول، زمانی که فقط PERJETA تجویز شد، واکنش‌های مربوط به انفوزیون در 13٪ بیماران رخ داد و کمتر از 1٪ درجه 3 یا 4 بودند. شایع ترین واکنش های انفوزیون (≥ 1%) عبارت بودند از تب، لرز، خستگی، سردرد، آستنی، حساسیت مفرط و استفراغ. در طول چرخه دوم، زمانی که همه داروها در یک روز تجویز شدند، شایع‌ترین واکنش‌های انفوزیون در گروه تحت درمان با پرژتا (≥ 1%) خستگی، دیسژئوزی، حساسیت مفرط، میالژی و استفراغ بود. در APHINITY، زمانی که PERJETA همراه با تراستوزوماب و شیمی‌درمانی در همان روز تجویز شد، واکنش‌های مربوط به انفوزیون در 21 درصد بیماران با کمتر از 1 درصد بیمارانی که رویدادهای درجه 3-4 را تجربه کردند، رخ داد. بیماران را به مدت 60 دقیقه پس از انفوزیون اول و 30 دقیقه پس از انفوزیون های بعدی پرژتا از نزدیک مشاهده کنید. اگر یک واکنش قابل توجه مرتبط با انفوزیون رخ داد، انفوزیون را آهسته یا قطع کنید و درمان های پزشکی مناسب را تجویز کنید. بیماران را تا رفع کامل علائم و نشانه ها به دقت تحت نظر بگیرید. قطع دائمی دارو را در بیمارانی که واکنش‌های انفوزیون شدید دارند در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.4 واکنش های حساسیت مفرط/آنافیلاکسی PERJETA می تواند باعث واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی شود. در CLEOPATRA، فراوانی کلی واکنش‌های حساسیت مفرط/آنافیلاکسی در بیماران تحت درمان با پرژتا 11% بود که در 2% از بیماران واکنش‌های حساسیت درجه 3 تا 4 و آنافیلاکسی رخ داد. در NeoSphere، TRYPHAENA، BERENICE، و APHINITY، حوادث حساسیت / آنافیلاکسی با موارد مشاهده شده در CLEOPATRA مطابقت داشت. در APHINITY، فراوانی کلی حساسیت/آنافیلاکسی در گروه تحت درمان با پرژتا 5 درصد بود. بروز در گروه تحت درمان با PERJETA به علاوه TCH (8٪) با 1٪ حوادث درجه 3 تا 4 بالاترین بود. بیماران را از نظر واکنش های حساسیتی از نزدیک مشاهده کنید. حساسیت شدید، از جمله آنافیلاکسی و حوادث کشنده، در بیماران تحت درمان با PERJETA مشاهده شده است [به تجربه کارآزمایی های بالینی (6.1) مراجعه کنید]. آنژیوادم در گزارش های پس از بازاریابی توضیح داده شده است. داروها برای درمان چنین واکنش‌هایی و همچنین تجهیزات اورژانسی باید برای استفاده فوری قبل از تجویز PERJETA در دسترس باشند. PERJETA در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به pertuzumab یا هر یک از مواد کمکی آن منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] مسمومیت جنینی-جنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] واکنش های پیش از حساسیت و حساسیت (5.4) ] سرطان سینه متاستاتیک شایع ترین عوارض جانبی (> 30%) با پرژتا در ترکیب با تراستوزوماب و دوستاکسل بود. اسهال، آلوپسی، نوتروپنی، حالت تهوع، خستگی، بثورات پوستی و نوروپاتی محیطی. ( 6.1 ) درمان نئوادجوانتی سرطان پستان شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30%) با پرژتا در ترکیب با تراستوزوماب و دوستاکسل آلوپسی، اسهال، تهوع و نوتروپنی بود. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30٪) با پرژتا در ترکیب با تراستوزوماب و دوستاکسل هنگامی که به مدت 3 سیکل پس از 3 سیکل FEC تجویز شد، خستگی، آلوپسی، اسهال، تهوع، استفراغ و نوتروپنی بود. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی (بیش از 30٪) با پرژتا در ترکیب با دوستاکسل، کربوپلاتین و تراستوزوماب (TCH) خستگی، آلوپسی، اسهال، تهوع، استفراغ، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی بود. (6.1) شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 30%) با پرژتا در ترکیب با تراستوزوماب و پاکلیتاکسل زمانی که به مدت 4 دوره پس از 4 سیکل ddAC تجویز شد، تهوع، اسهال، آلوپسی، خستگی، یبوست، نوروپاتی محیطی و سردرد بود. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30 درصد) با پرژتا در ترکیب با تراستوزوماب و دوستاکسل در صورت تجویز به مدت 4 سیکل پس از 4 سیکل FEC عبارت بودند از اسهال، تهوع، آلوپسی، آستنی، یبوست، خستگی، التهاب مخاطی، استفراغ، آنمی میالژی، و ( 6.1 ) درمان کمکی سرطان پستان شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30%) با پرژتا در ترکیب با تراستوزوماب و شیمی درمانی اسهال، تهوع، آلوپسی، خستگی، نوروپاتی محیطی و استفراغ بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genentech با شماره 1-888-835-2555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. Metastatic Breast Cancer (MBC) CLEOPATRA The safety of PERJETA in combination with trastuzumab and docetaxel was evaluated in a randomized trial (CLEOPATRA) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer [see Clinical Studies (14.1) ] . Patients received either PERJETA administered at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks thereafter or placebo in combination with trastuzumab (initial dose of 8 mg/kg, followed by 6 mg/kg every 3 weeks thereafter) and docetaxel (75 mg/m2 by intravenous infusion every 3 weeks for 6 cycles). The median duration of study treatment was 18.1 months for patients in the PERJETA-treated group. Permanent discontinuation of PERJETA, trastuzumab, and docetaxel due to adverse reactions occurred in 6% of patients. Adverse reactions that led to permanent discontinuation of PERJETA, trastuzumab, and docetaxel in >1% of patients were left ventricular dysfunction. The safety profile of PERJETA remained unchanged with an additional 2.75 years of follow-up (median total follow-up of 50 months) in CLEOPATRA. The most common adverse reactions (> 30%) with PERJETA in combination with trastuzumab and docetaxel were diarrhea, alopecia, neutropenia, nausea, fatigue, rash, and peripheral neuropathy. The most common Grade 3 – 4 adverse reactions (> 2%) were neutropenia, febrile neutropenia, leukopenia, diarrhea, peripheral neuropathy, anemia, asthenia, and fatigue. An increased incidence of febrile neutropenia was observed for Asian patients in both treatment arms compared with patients of other races and from other geographic regions. Among Asian patients, the incidence of febrile neutropenia was higher in the pertuzumab-treated group (26%) compared with the placebo-treated group (12%). Table 3 summarizes the adverse reactions in CLEOPATRA that occurred ≥ 10% of patients in the PERJETA-treated group. Table 3: Adverse Reactions (≥ 10%) in Patients Who Received PERJETA in Combination with Trastuzumab and Docetaxel in CLEOPATRA Adverse Reactions PERJETA + trastuzumab + docetaxel n=407 % Placebo + trastuzumab + docetaxel n=397 % All Grades % Grades 3 – 4 % All Grades % Grades 3 – 4 % Gastrointestinal disorders Diarrhea 67 8 46 5 Nausea 42 1 42 0.5 Vomiting 24 1 24 2 Stomatitis 19 0.5 15 0.3 Constipation 15 0 25 1 Skin and subcutaneous tissue disorders Alopecia 61 0 60 0.3 Rash 34 0.7 24 0.8 Nail disorder 23 1 23 0.3 Pruritus 14 0 10 0 Dry skin 11 0 4 0 Blood and lymphatic system disorders Neutropenia 53 49 50 46 Anemia 23 2 19 4 Leukopenia 18 12 20 15 Febrile neutropenia In this table this denotes an adverse reaction that has been reported in association with a fatal outcome 14 13 8 7 General disorders and administration site conditions Fatigue 37 2 37 3 Mucosal inflammation 28 1 20 1 Asthenia 26 2 30 2 Peripheral edema 23 0.5 30 0.8 Pyrexia 19 1 18 0.5 Nervous system disorders Neuropathy peripheral 32 3 34 2 Headache 21 1 17 0.5 Dysgeusia 18 0 16 0 Dizziness 13 0.5 12 0 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 29 2 26 2 Musculoskeletal and connective tissue disorders Myalgia 23 1 24 0.8 Arthralgia 15 0.2 16 0.8 Infections and infestations Upper respiratory tract infection 17 0.7 13 0 Nasopharyngitis 12 0 13 0.3 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Dyspnea 14 1 16 2 Eye disorders Lacrimation increased 14 0 14 0 Psychiatric disorders Insomnia 13 0 13 0 Clinically relevant adverse reactions in < 10% of patients in the PERJETA-treated group in CLEOPATRA included paronychia (7%). Adverse Reactions Reported in Patients Receiving PERJETA and Trastuzumab After Discontinuation of Docetaxel In CLEOPATRA, adverse reactions that occurred after discontinuation of docetaxel included diarrhea (19%), upper respiratory tract infection (13%), rash (12%), headache (11%), and fatigue (11%). Neoadjuvant Treatment of Breast Cancer NeoSphere The safety of PERJETA was evaluated in a randomized trial (NeoSphere) in patients with operable, locally advanced, or inflammatory HER2-positive breast cancer (T2-4d) who were scheduled for neoadjuvant therapy [see Clinical Studies (14.2) ] . In combination with trastuzumab and docetaxel, PERJETA was given intravenously at an initial dose of 840 mg, followed by 420 mg every 3 weeks for 4 cycles. After surgery, patients in the PERJETA plus trastuzumab arm received docetaxel every 3 weeks for 4 cycles prior to FEC. Permanent discontinuation of neoadjuvant PERJETA due to an adverse reaction occurred in 0.9% of patients. The most common adverse reactions (> 30%) were alopecia, neutropenia, diarrhea, and nausea. The most common Grade 3 – 4 adverse reactions (> 2%) were neutropenia, febrile neutropenia, leukopenia, and diarrhea. Table 4 summarizes the adverse reactions in NeoSphere that occurred ≥ 10% of patients who received neoadjuvant PERJETA with trastuzumab and docetaxel followed by FEC. Table 4: Adverse Reactions (≥ 10%) in Patients who Received Neoadjuvant PERJETA in NeoSphere Adverse Reactions Trastuzumab + docetaxel n=107 % PERJETA + trastuzumab + docetaxel n=107 % All Grades % Grades 3 – 4 % All Grades % Grades 3 – 4 % Skin and subcutaneous tissue disorders Alopecia 66 0 65 0 Rash 21 2 26 0.9 Blood and lymphatic system disorders Neutropenia 64 59 50 45 Leukopenia 21 11 9 5 Gastrointestinal disorders Nausea 36 0 39 0 Diarrhea 34 4 46 6 Vomiting 12 0 13 0 Stomatitis 7 0 18 0 General disorders and administration site conditions Fatigue 27 0 26 0.9 Mucosal inflammation 21 0 26 2 Asthenia 18 0 21 2 Pyrexia 10 0 17 0 Peripheral edema 10 0 3 0 Musculoskeletal and connective tissue disorders Myalgia 22 0 22 0 Arthralgia 8 0 10 0 Nervous system disorders Peripheral Sensory Neuropathy 12 0.9 8 0.9 Headache 11 0 11 0 Dysgeusia 10 0 15 0 Psychiatric disorders Insomnia 11 0 8 0 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 7 0 14 0 Clinically relevant adverse reactions in < 10% of patients receiving neoadjuvant PERJETA with trastuzumab and docetaxel followed by FEC included anemia, febrile neutropenia, dizziness, upper respiratory tract infection, and increased lacrimation. Neoadjuvant Treatment of Breast Cancer TRYPHAENA The safety of PERJETA was evaluated in patients with HER2-positive locally advanced, operable, or inflammatory (T2-4d) breast cancer in TRYPHAENA [see Clinical Studies (14.2) ]. Adverse reactions resulting in permanent discontinuation of any component of neoadjuvant treatment occurred in 7% of patients receiving PERJETA in combination with trastuzumab and docetaxel following FEC and 8% for patients receiving PERJETA in combination with TCH. The most common adverse reactions (>2%) resulting in permanent discontinuation of PERJETA were left ventricular dysfunction, drug hypersensitivity, and neutropenia. For PERJETA administered in combination with trastuzumab and docetaxel for 3 cycles following 3 cycles of FEC, the most common adverse reactions (> 30%) were diarrhea, nausea, alopecia, neutropenia, vomiting, and fatigue. The most common Grade 3 – 4 adverse reactions (> 2%) were neutropenia, leukopenia, febrile neutropenia, diarrhea, left ventricular dysfunction, anemia, dyspnea, nausea, and vomiting. For PERJETA administered in combination with docetaxel, carboplatin, and trastuzumab (TCH) for 6 cycles, the most common adverse reactions (> 30%) were diarrhea, alopecia, neutropenia, nausea, fatigue, vomiting, anemia, and thrombocytopenia. The most common Grade 3 – 4 adverse reactions (> 2%) were neutropenia, febrile neutropenia, anemia, leukopenia, diarrhea, thrombocytopenia, vomiting, fatigue, ALT increased, hypokalemia, and hypersensitivity. Table 5 summarizes the adverse reactions in TRYPHAENA that occurred in > 10% of patients who received neoadjuvant PERJETA with trastuzumab and docetaxel following FEC or who received neoadjuvant PERJETA in combination with TCH. Table 5: Adverse Reactions (≥ 10%) in Patients Receiving Neoadjuvant Treatment with PERJETA in TRYPHAENA Adverse Reactions PERJETA + trastuzumab + docetaxel following FEC PERJETA + TCH n=75 % n=76 % All Grades % Grades 3 – 4 % All Grades % Grades 3 – 4 % Gastrointestinal disorders Diarrhea 61 5 72 12 Nausea 53 3 45 0 Vomiting 36 3 39 5 Dyspepsia 8 0 22 0 Constipation 23 0 16 0 Stomatitis 17 0 12 0 Skin and subcutaneous tissue disorders Alopecia 52 0 55 0 Rash 11 0 21 1 Palmar-Plantar Erythrodysaesthesia Syndrome 11 0 8 0 Dry skin 9 0 11 0 Blood and lymphatic system disorders Neutropenia 47 43 49 46 Leukopenia 16 12 17 12 Anemia 9 4 38 17 Febrile neutropenia 9 9 17 17 Thrombocytopenia 1 0 30 12 General disorders and administration site conditions Fatigue 36 0 42 4 Mucosal inflammation 20 0 17 1 Pyrexia 9 0 16 0 Asthenia 15 1 13 1 Edema peripheral 4 0 9 0 Psychiatric disorders Insomnia 13 0 21 0 Nervous system disorders Headache 15 0 17 0 Dysgeusia 13 0 21 0 Dizziness 8 1 16 0 Neuropathy peripheral 1 0 11 0 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 11 0 21 0 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Epistaxis 11 0 16 1 Dyspnea 8 3 11 1 Oropharyngeal pain 7 0 12 0 Cough 5 0 12 0 Musculoskeletal and connective tissue disorders Myalgia 11 1 11 0 Arthralgia 12 0 7 0 Eye disorders Lacrimation increased 5 0 8 0 Investigations ALT increased 3 0 11 4 Immune system disorders Hypersensitivity 1 0 12 3 Clinically relevant adverse reactions in < 10% of patients who received neoadjuvant PERJETA with trastuzumab and docetaxel following FEC or who received neoadjuvant PERJETA in combination with TCH included nail disorder, paronychia, pruritus, upper respiratory tract infection, and nasopharyngitis. Neoadjuvant Treatment of Breast Cancer BERENICE The safety of PERJETA was evaluated in a two-arm non-randomized study (BERENICE) in patient with HER2-positive locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer [see Clinical Studies (14.2) ]. Adverse reactions resulting in permanent discontinuation of any component of neoadjuvant treatment were 14% for patients receiving PERJETA in combination with trastuzumab and paclitaxel following ddAC and 8% for patients receiving PERJETA in combination with trastuzumab and docetaxel following FEC. The most common adverse reactions (>1%) resulting in permanent discontinuation of any component of neoadjuvant treatment were peripheral neuropathy, decreased ejection fraction, diarrhea, neutropenia and infusion-related reaction. For PERJETA administered in combination with trastuzumab and paclitaxel for 4 cycles following 4 cycles of ddAC, the most common adverse reactions (> 30%) were nausea, diarrhea, alopecia, fatigue, constipation, peripheral neuropathy and headache. The most common Grade 3 – 4 adverse reactions (> 2%) were neutropenia, febrile neutropenia, decreased neutrophil count, decreased white blood cell count, anemia, diarrhea, peripheral neuropathy, increased ALT, and nausea. For PERJETA administered in combination with trastuzumab and docetaxel for 4 cycles following 4 cycles of FEC, the most common adverse reactions (> 30%) were diarrhea, nausea, alopecia, asthenia, constipation, fatigue, mucosal inflammation, vomiting, myalgia, and anemia. The most common Grade 3 – 4 adverse reactions (> 2%) were febrile neutropenia, diarrhea, neutropenia, decreased neutrophil count stomatitis, fatigue, vomiting, mucosal inflammation, neutropenic sepsis and anemia. Table 6 summarizes the adverse reactions in BERENICE that occurred in ≥ 10% of patients who received neoadjuvant PERJETA with trastuzumab and paclitaxel following ddAC or who received neoadjuvant PERJETA with trastuzumab and docetaxel following FEC. Table 6: Adverse Reactions (≥ 10%) of Patients Receiving Neoadjuvant PERJETA in Combination with Trastuzumab and Taxane Chemotherapy Following ddAC or FEC in BERENICE Adverse Reactions PERJETA + trastuzumab + paclitaxel following ddAC n=199 % PERJETA + trastuzumab + docetaxel following FEC n=198 % All Grades % Grades 3 – 4 % All Grades % Grades 3 – 4 % Gastrointestinal disorders Nausea 71 3 69 2 Diarrhea 67 3 69 10 Constipation 35 0.5 38 0.5 Vomiting 23 1 35 4 Stomatitis 25 0 27 5 Dyspepsia 19 0 16 0 Upper abdominal pain 6 0 13 0 Abdominal pain 5 0 10 0 Gastroesophageal reflux disease 12 0 2 0 Skin and subcutaneous tissue disorders Alopecia 62 0 59 0 Rash 14 0 11 0 Dry skin 14 0 10 0 Nail discoloration 15 0 2 0 Palmar-Plantar Erythrodysaesthesia Syndrome 6 0 10 0.5 General disorders and administration site conditions Fatigue 58 1 38 5 Asthenia 19 2 41 0 Mucosal inflammation 22 1 37 4 Pyrexia 15 0 18 0 Peripheral edema 9 0 12 1 Nervous system disorders Peripheral neuropathy 42 3 26 0.5 Headache 30 0.5 14 0.5 Dysgeusia 20 0 19 0.5 Paresthesia 15 0 9 0 Dizziness 12 0 8 0 Blood and lymphatic system disorders Anemia 27 3 30 3 Neutropenia 22 12 16 9 Febrile neutropenia 7 7 17 17 Musculoskeletal and connective tissue disorders Myalgia 20 0 33 1 Arthralgia 20 0 21 1 Back pain 10 0 9 0 Pain in extremity 10 0 8 0 Bone pain 12 0.5 5 0 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Epistaxis 25 0 19 0 Dyspnea 15 0.5 15 0.5 Cough 20 0.5 9 0 Oropharyngeal pain 10 0 8 0.5 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 20 0 23 0 Psychiatric disorders Insomnia 19 0 13 0 Vascular disorders Hot flush 19 0 13 0 Injury, poisoning and procedural complications Infusion-related reaction 16 1 13 1 Eye disorders Increased lacrimation 9 0 18 0 Investigations Decreased white blood cell count 11 4 3 2 Infections and infestations Urinary tract infection 11 1 2 0 Clinically relevant adverse reactions in < 10% of patients who received PERJETA in combination with trastuzumab and paclitaxel following ddAC or patients receiving PERJETA in combination with trastuzumab and docetaxel following FEC included pruritus, nail disorder, paronychia, upper respiratory tract infection, and nasopharyngitis. Adjuvant Treatment of Breast Cancer APHINITY The safety of PERJETA was evaluated in a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study (APHINITY) conducted in patients with HER2-positive early breast cancer who had their primary tumor excised prior to randomization [see Clinical Studies (14.3) ]. Patients were randomized to receive either PERJETA in combination with trastuzumab and chemotherapy or placebo in combination with trastuzumab and chemotherapy. Investigators selected one of three anthracycline-based or non-anthracycline-based chemotherapy regimens for patients. PERJETA and trastuzumab were administered intravenously every 3 weeks starting on Day 1 of the first taxane-containing cycle, for a total of 52 weeks (up to 18 cycles) or until recurrence, withdrawal of consent, or unmanageable toxicity. Serious adverse reactions (hospitalization) due to diarrhea in the PERJETA-treated group was 2.4%. The incidence of diarrhea was higher when chemotherapy was administered with PERJETA (61%) and was higher when administered with non-anthracycline based therapy (85%) than with anthracycline based therapy (67%). The median duration of diarrhea was 8 days. The median duration of Grade ≥3 diarrhea was 20 days. The incidence of diarrhea during the period PERJETA and trastuzumab were administered without chemotherapy was 18% in the PERJETA-treated group. Adverse reactions resulting in permanent discontinuation of any study therapy were 13% for patients in the PERJETA-treated group. Adverse reactions resulting in permanent discontinuation of PERJETA was 7%. The most common adverse reactions (>0.5%) resulting in permanent discontinuation of any study treatment were ejection fraction decreased, neuropathy peripheral, diarrhea, and cardiac failure. When PERJETA was administered in combination with trastuzumab and chemotherapy, the most common adverse reactions (> 30%) were diarrhea, nausea, alopecia, fatigue, peripheral neuropathy, and vomiting. The most common Grade 3 – 4 adverse reactions (> 2%) were neutropenia, febrile neutropenia, diarrhea, neutrophil count decreased, anemia, white blood cell count decreased, leukopenia, fatigue, nausea, and stomatitis. Table 7 summarizes the adverse reactions that occurred in ≥ 10% of patients who received adjuvant PERJETA in combination with trastuzumab and chemotherapy followed by PERJETA and trastuzumab for a total of 52 weeks (up to 18 cycles) or until recurrence, withdrawal of consent, or unmanageable toxicity. Table 7: Adverse Reactions (≥ 10%) of Patients Receiving Adjuvant PERJETA in Combination with Trastuzumab and Chemotherapy Followed by PERJETA and Trastuzumab in APHINITY Adverse Reactions PERJETA + trastuzumab + chemotherapy n=2364 % Placebo + trastuzumab + chemotherapy n=2405 % All Grades % Grades 3 – 4 % All Grades % Grades 3 – 4 % Gastrointestinal disorders Diarrhea 71 10 45 4 Nausea 69 2 65 2 Vomiting 32 2 30 2 Constipation 29 0.5 32 0.3 Stomatitis 28 2 24 1 Dyspepsia 14 0 14 0 Abdominal pain 12 0.5 11 0.6 Abdominal pain upper 10 0.3 9 0.2 Skin and subcutaneous tissue disorders Alopecia 67 <0.1 67 <0.1 Rash 26 0.4 20 0.2 Pruritus 14 0.1 9 <0.1 Dry skin 13 0.1 11 <0.1 Nail disorder 12 0.2 12 0.1 General disorders and administration site conditions Fatigue 49 4 44 3 Mucosal inflammation 23 2 19 0.7 Asthenia 21 1 21 2 Pyrexia 20 0.6 20 0.7 Edema peripheral 17 0 20 0.2 Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia 29 0.9 33 1 Myalgia 26 0.9 30 1 Pain in extremity 10 0.2 10 0.2 Blood and lymphatic system disorders Anemia 28 7 23 5 Neutropenia 25 16 23 16 Febrile neutropenia In this table this denotes an adverse reaction that has been reported in association with a fatal outcome 12 12 11 11 Nervous system disorders Dysgeusia 26 0.1 22 <0.1 Neuropathy peripheral 33 1 32 1 Headache 22 0.3 23 0.4 Paresthesia 12 0.5 10 0.2 Dizziness 11 0 11 0.2 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 24 0.8 20 0.4 Vascular disorders Hot flush 20 0.2 21 0.4 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Epistaxis 18 <0.1 14 0 Cough 16 <0.1 15 <0.1 Dyspnea 12 0.4 12 0.5 Psychiatric disorders Insomnia 17 0.3 17 <0.1 Investigations Neutrophil count decreased 14 10 14 10 Eye disorders Lacrimation increased 13 0 13 <0.1 Infections and infestations Nasopharyngitis 13 <0.1 12 0.1 Injury, poisoning and procedural complications Radiation skin injury 13 0.3 11 0.3 Clinically relevant adverse reactions in < 10% of patients who received PERJETA in combination with trastuzumab and anthracycline-based or non-anthracycline-based chemotherapy regimens included l eukopenia, upper respiratory tract infection, and paronychia Adverse Reactions in Patients Receiving PERJETA and Trastuzumab After Discontinuation of Chemotherapy In APHINITY, adverse reactions that occurred after discontinuation of chemotherapy in >10% included diarrhea (18%), arthralgia (15%), radiation skin injury (12%), and hot flush (12%).

Females and Males of Reproductive Potential: Verify the pregnancy status of females prior to initiation of PERJETA. ( 8.3 )

8.1 Pregnancy If PERJETA is administered during pregnancy, or if a patient becomes pregnant while receiving PERJETA or within 7 months following the last dose of PERJETA in combination with trastuzumab, health care providers and patients should immediately report PERJETA exposure to Genentech at 1-888-835-2555. Risk Summary Based on its mechanism of action and findings in animal studies, PERJETA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no available data on the use of PERJETA in pregnant women. However, in post-marketing reports, use of another HER2/neu receptor antagonist (trastuzumab) during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios and oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia, skeletal abnormalities, and neonatal death. In an animal reproduction study, administration of pertuzumab to pregnant cynomolgus monkeys during the period of organogenesis resulted in oligohydramnios, delayed fetal kidney development, and embryo-fetal deaths at clinically relevant exposures that were 2.5 to 20-fold greater than exposures in humans receiving the recommended dose, based on C max [see Data ]. Apprise the patient of the potential risks to a fetus. There are clinical considerations if PERJETA in combination with trastuzumab is used during pregnancy or within 7 months prior to conception [see Clinical Considerations ] . The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Monitor women who received PERJETA in combination with trastuzumab during pregnancy or within 7 months prior to conception for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, perform fetal testing that is appropriate for gestational age and consistent with community standards of care. Data Animal Data Pregnant cynomolgus monkeys were treated on Gestational Day (GD)19 with loading doses of 30 to 150 mg/kg pertuzumab, followed by bi-weekly doses of 10 to 100 mg/kg. These dose levels resulted in clinically relevant exposures of 2.5 to 20-fold greater than exposures in humans receiving the recommended dose, based on C max . Intravenous administration of pertuzumab from GD19 through GD50 (period of organogenesis) was embryotoxic, with dose-dependent increases in embryo-fetal death between GD25 to GD70. The incidences of embryo-fetal loss were 33, 50, and 85% for dams treated with bi-weekly pertuzumab doses of 10, 30, and 100 mg/kg, respectively (2.5 to 20-fold greater than the recommended human dose, based on C max ). At Caesarean section on GD100, oligohydramnios, decreased relative lung and kidney weights, and microscopic evidence of renal hypoplasia consistent with delayed renal development were identified in all pertuzumab dose groups. Pertuzumab exposure was reported in offspring from all treated groups, at levels of 29% to 40% of maternal serum levels at GD100.

8.2 Lactation Risk Summary There is no information regarding the presence of pertuzumab in human milk, the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. Published data suggest that human IgG is present in human milk but does not enter the neonatal and infant circulation in substantial amounts. Consider the developmental and health benefits of breast feeding along with the mother's clinical need for PERJETA treatment and any potential adverse effects on the breastfed child from PERJETA or from the underlying maternal condition. This consideration should also take into account the elimination half-life of pertuzumab and the trastuzumab wash out period of 7 months .

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Pregnancy Testing Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to the initiation of PERJETA. Contraception Females Based on the mechanism of action and animal data, PERJETA can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 7 months following the last dose of PERJETA in combination with trastuzumab [see Use in Specific Populations (8.1) ].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of PERJETA have not been established in pediatric patients.

8.5 Geriatric Use In CLEOPATRA, NeoSphere, TRYPHAENA, BERENICE, and APHINITY, 464 patients who received PERJETA were ≥ 65 years of age and 47 were ≥ 75 years of age. The incidence of adverse reactions was increased in patients aged ≥ 65 years of age compared to patients aged < 65 years of age for decreased appetite, anemia, decreased weight, asthenia, dysgeusia, peripheral neuropathy, and hypomagnesemia. No overall differences in efficacy of PERJETA were observed in patients aged ≥ 65 and <65 years of age. Clinical studies did not include sufficient numbers of patients aged ≥ 75 years to determine if these patients respond differently than younger patients. Based on a population pharmacokinetic analysis, no significant difference was observed in the pharmacokinetics of pertuzumab between patients < 65 years (n=306) and patients ≥ 65 years (n=175).

8.6 Renal Impairment Dose adjustments of PERJETA are not needed in patients with mild (creatinine clearance [CLcr] 60 to 90 mL/min) or moderate (CLcr 30 to 60 mL/min) renal impairment. No dose adjustment can be recommended for patients with severe renal impairment (CLcr less than 30 mL/min) because of the limited pharmacokinetic data available [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .