پکسیدارتینیب هیدروکلراید

دوز توصیه شده: 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز همراه با یک وعده غذایی کم چرب (تقریباً 11 تا 14 گرم کل چربی). ( 2.1 ) برای تغییرات دوز به دلیل عوارض جانبی، نارسایی کلیوی و نارسایی کبدی به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.2، 2.5، 2.6)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده TURALIO 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز همراه با یک وعده غذایی کم چرب (تقریباً 11 تا 14 گرم کل چربی) تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف TURALIO همراه با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 55 تا 65 گرم چربی کل) غلظت پکسیدارتینیب را افزایش می دهد و ممکن است خطر عوارض جانبی از جمله سمیت کبدی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4)، تداخلات دارویی (7.2، فارماکولوژی 7.2) مراجعه کنید. ] . کپسول های TURALIO را به طور کامل قورت دهید. از باز کردن، شکستن یا جویدن کپسول خودداری کنید. اگر بیمار استفراغ کرد یا یک دوز از TURALIO را فراموش کرد، به بیمار دستور دهید که دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کند.

2.2 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای TURALIO برای عوارض جانبی کاهش دوز کل دوز روزانه تجویز مجموع دوز روزانه همراه با وعده غذایی کم چرب ابتدا 375 میلی گرم 125 میلی گرم در صبح و 250 میلی گرم در عصر دوم 250 میلی گرم 125 میلی گرم دو بار در روز. TURALIO را دو بار در روز به طور دائم قطع کنید یا به بیمارانی که به طور دائم دو بار در روز نمی توانند مصرف کنند. تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای TURALIO برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب TURALIO تغییرات دوز ALT = آلانین آمینوترانسفراز. ALP = آلکالین فسفاتاز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. DB = بیلی روبین مستقیم. GGT = گاما گلوتامیل ترانسفراز. سل = بیلی روبین کل؛ ULN = حد بالای سمیت کبدی نرمال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افزایش ALT و/یا AST بیشتر از 3 تا 5 برابر ULN آزمایشات کبدی را متوقف کرده و هر هفته نظارت کنید. اگر AST و ALT کمتر یا مساوی 3 برابر ULN در عرض 4 هفته باشد، با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید. اگر AST یا ALT کمتر یا مساوی 3 برابر ULN در 4 هفته نباشد، TURALIO را برای همیشه قطع کنید. بیش از 5 تا 10 بار ULN آزمایشات کبد را دو بار در هفته متوقف کرده و کنترل کنید. اگر AST و ALT کمتر یا مساوی 3 برابر ULN در عرض 4 هفته باشد، با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید. اگر AST یا ALT کمتر یا مساوی 3 برابر ULN در 4 هفته نباشد، TURALIO را برای همیشه قطع کنید. بیش از 10 برابر ULN TURALIO را برای همیشه قطع کنید. آزمایشات کبدی را دو بار در هفته کنترل کنید تا زمانی که AST یا ALT کمتر یا مساوی 5 برابر ULN باشد، سپس هر هفته تا کمتر یا مساوی 3 برابر ULN. افزایش ALP افزایش ALP را به عنوان کسر ایزوآنزیم کبد تأیید کنید. و GGT ALP بیشتر از 2 برابر ULN با GGT بیشتر از 2 برابر ULN TURALIO را برای همیشه قطع کنید. آزمایشات کبدی را دو بار در هفته کنترل کنید تا زمانی که ALP کمتر یا مساوی 5 برابر ULN باشد، سپس هر هفته تا کمتر یا مساوی 2 برابر ULN. افزایش بیلی روبین سل بیشتر از ULN به کمتر از 2 برابر ULN یا DB بیشتر از ULN و کمتر از 1.5 برابر ULN آزمایشات کبدی را دو بار در هفته کنترل کنید. اگر علت دیگری برای افزایش بیلی روبین تایید شد و بیلی روبین کمتر از ULN در عرض 4 هفته بود، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر در 4 هفته بیلی روبین کمتر از ULN نباشد، TURALIO را برای همیشه قطع کنید. سل بزرگتر یا مساوی 2 برابر ULN یا DB بیشتر از 1.5 برابر ULN TURALIO را برای همیشه قطع کنید. آزمایشات کبد را دو بار در هفته کنترل کنید تا زمانی که بیلی روبین کمتر یا برابر ULN شود. واکنش‌های نامطلوب یا سایر ناهنجاری‌های آزمایشگاهی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] هرگونه توقف شدید یا غیرقابل تحمل تا بهبود یا رفع. پس از بهبود یا رفع، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید.

2.3 استفاده همزمان از مهارکننده‌های متوسط ​​یا قوی CYP3A یا مهارکننده‌های UGT از مصرف همزمان TURALIO با مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​یا قوی یا مهارکننده‌های UGT در طول درمان با TURALIO اجتناب کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان با یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​یا قوی یا مهارکننده UGT اجتناب کرد، دوز TURALIO را طبق توصیه های جدول 3 کاهش دهید. اگر مصرف همزمان یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​یا قوی یا مهارکننده UGT قطع شود، دوز TURALIO (پس از 3 نیمه عمر پلاسمایی مهارکننده متوسط ​​یا قوی CYP3A یا مهارکننده UGT) را به دوزی که قبل از شروع دارو استفاده شده بود افزایش دهید (3.2 inhibitor). جدول 3: کاهش دوز توصیه شده برای TURALIO برای استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP3A متوسط یا قوی یا مهارکننده‌های UGT مجموع دوز روزانه کل دوز روزانه نشان‌دهنده دوز توصیه‌شده (ردیف یک) و دوز توصیه‌شده پس از اصلاحات ناشی از واکنش‌های جانبی، نارسایی کلیوی، یا نارسایی متوسط ​​سه و نارسایی کبدی است. (2.2، 2.5، 2.6) ]. دوز کل اصلاح شده روزانه برای مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP3A متوسط یا قوی یا مهارکننده‌های UGT برنامه دوز برای دوز کل اصلاح‌شده روزانه برای استفاده با مهارکننده‌های CYP3A متوسط یا قوی یا مهارکننده‌های UGT با غذای کم‌چرب 500 میلی‌گرم mg25 دو بار در روز تجویز شود. 125 میلی گرم دو بار در روز 250 میلی گرم 125 میلی گرم 125 میلی گرم یک بار در روز 2.4 مصرف همزمان داروهای کاهنده اسید از استفاده همزمان از مهارکننده های پمپ پروتون (PPI) در حین مصرف TURALIO. به عنوان جایگزینی برای یک PPI، TURALIO را 2 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از مصرف یک آنتی اسید با اثر موضعی تجویز کنید، یا در صورت استفاده از آنتاگونیست گیرنده هیستامین 2 (H2)، حداقل 2 ساعت قبل یا 10 ساعت پس از مصرف آنتاگونیست گیرنده H2، آنتاگونیست گیرنده H2 را تجویز کنید.

2.5 اصلاح دوز برای نارسایی کلیوی دوز توصیه شده TURALIO برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (کلیرانس کراتینین [CLcr] 15 تا 89 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault با استفاده از وزن واقعی بدن) 125 میلی گرم در صبح و 250 میلی گرم با داروی کم فارماکولوژیک است. (12.3) ] .

2.6 اصلاح دوز برای نارسایی کبدی دوز توصیه شده TURALIO برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط کبدی (بیلی روبین کل بیش از 1.5 تا 3 × حد بالای نرمال (ULN) که به دلیل سندرم گیلبرت نیست، با هر AST) 125 میلی گرم در ساعت دو بار در روز با داروی کم است. ] . TURALIO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 تا 10 × ULN و هر گونه AST) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به بیماران بالقوه باروری در مورد خطر احتمالی جنین و استفاده از یک روش موثر غیر هورمونی پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.3، 7.3، 8.1، 8.3) خطرات بالقوه مرتبط با یک وعده غذایی پرچرب: ممکن است بروز و شدت عوارض جانبی، از جمله سمیت کبدی را افزایش دهد. از مصرف TURALIO با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 55 تا 65 گرم کل چربی) خودداری کنید. (2.1، 5.4)

5.1 سمیت کبدی TURALIO می تواند باعث آسیب جدی و بالقوه کشنده کبدی شود و فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک استراتژی ارزیابی خطر و کاهش خطر (REMS) در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت کبدی، از جمله نارسایی کبد و سندرم مجرای صفراوی ناپدید شونده (VBDS)، داکتوپنی، و کلستاز علامت دار (از جمله خارش شدید) می تواند در بیماران تحت درمان با TURALIO رخ دهد و علیرغم نظارت و قطع فوری دارو ممکن است رخ دهد. مکانیسم سمیت کبدی کلستاتیک ناشناخته است و وقوع آن را نمی توان پیش بینی کرد. مشخص نیست که آیا آسیب کبدی نیز در غیاب افزایش ترانس آمینازها ممکن است رخ دهد یا خیر. از 609 بیمار اول که TURALIO تحت برنامه REMS دریافت کردند، 32 نفر (5.3%) دچار یک رویداد نگران کننده آسیب کبدی (LIEC) شدند که به عنوان هر پیامد جدی مرتبط با کبد یا هر گونه ناهنجاری کبدی که باعث قطع دارو بر اساس اطلاعات تجویزی ایالات متحده می شود تعریف می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید. این 32 بیمار طی 71 روز از اولین دوز TURALIO دچار مسمومیت کبدی شدند. ده مورد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند و دو نفر دچار VBDS شدند. 16 بیمار از 32 بیمار در زمان تجزیه و تحلیل به طور کامل بهبود نیافته بودند، از جمله 6 بیمار حداقل 6 ماه پس از قطع درمان. در میان 768 بیمار که TURALIO را در کارآزمایی‌های بالینی دریافت کردند، دو مورد غیرقابل برگشت آسیب کبدی کلستاتیک وجود داشت. یک بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته و مسمومیت مداوم کبد درگذشت و یک بیمار با مورد تایید شده VBDS نیاز به پیوند کبد داشت. در ENLIVEN، 3 نفر از 61 (5٪) بیمارانی که TURALIO دریافت کردند، علائم آسیب جدی کبدی را ایجاد کردند که به عنوان ALT یا AST ≥3 × ULN با بیلی روبین تام ≥2 × ULN تعریف می شود. در این بیماران، پیک ALT بین 6 تا 9 × ULN، پیک بیلی روبین تام بین 2.5 تا 15 × ULN و آلکالین فسفاتاز (ALP) ≥2 × ULN بود. ALT، AST و بیلی روبین تام در این سه بیمار 1 تا 7 ماه پس از قطع TURALIO به <2 × ULN بهبود یافتند. از TURALIO در بیمارانی که از قبل ترانس آمینازهای سرم افزایش یافته اند خودداری کنید. بیلی روبین تام یا بیلی روبین مستقیم (>ULN)؛ یا بیماری فعال کبد یا مجاری صفراوی، از جمله افزایش ALP. آزمایشات کبدی شامل AST، ALT، بیلی روبین تام، بیلی روبین مستقیم، ALP و گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) را قبل از شروع TURALIO، در 8 هفته اول، هر 2 هفته یکبار برای ماه بعد و هر 3 ماه پس از آن بررسی کنید. بر اساس شدت سمیت کبدی، مصرف TURALIO را متوقف کنید و دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. اگر آزمایشات کبدی به حالت عادی برنگردد، بیماران را به متخصص کبد معرفی کنید. چالش مجدد با دوز کاهش یافته TURALIO ممکن است منجر به عود افزایش ترانس آمینازهای سرم، بیلی روبین، ALP یا سایر علائم آسیب کبدی شود. آزمایشات کبدی را به صورت هفتگی در ماه اول پس از چالش مجدد بررسی کنید.

5.2 برنامه TURALIO REMS TURALIO فقط از طریق یک برنامه محدود تحت REMS در دسترس است، زیرا خطر سمیت کبدی دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه برنامه TURALIO REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید با ثبت نام و تکمیل دوره آموزشی، گواهینامه برنامه را دریافت کنند. بیماران باید فرم ثبت نام را برای درج در یک ثبت نام بیمار تکمیل و امضا کنند. داروخانه‌ها باید گواهینامه این برنامه را داشته باشند و فقط باید این دارو را به بیمارانی که مجاز به دریافت TURALIO هستند، مصرف کنند. اطلاعات بیشتر در www.TURALIOREMS.com یا 1-833-887-2546 موجود است.

5.3 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، TURALIO ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب به جنین شود. تجویز خوراکی پکسیدارتینیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌ها، افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی و سقط جنین در مواجهه‌های تقریباً برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که از روش‌های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی مؤثر استفاده کنند، زیرا TURALIO می‌تواند داروهای ضد بارداری هورمونی را در طول درمان با TURALIO و تا یک ماه پس از دوز نهایی بی‌اثر کند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با TURALIO و به مدت 1 هفته پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

5.4 خطرات بالقوه مرتبط با یک وعده غذایی پرچرب مصرف TURALIO با یک وعده غذایی پرچرب باعث افزایش غلظت پکسیدارتینیب می شود که ممکن است بروز و شدت عوارض جانبی از جمله سمیت کبدی را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2، 12.3) مراجعه کنید. به بیماران دستور دهید که تورالیو را با یک وعده غذایی کم چرب (تقریباً 11 تا 14 گرم چربی کل) مصرف کنند و از مصرف تورالیو با وعده غذایی پرچرب (تقریباً 55 تا 65 گرم چربی کل) خودداری کنند. ارجاع بیماران به یک متخصص تغذیه را در صورت لزوم در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.2) را ببینید.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از 20%) افزایش لاکتات دهیدروژناز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، تغییر رنگ مو، خستگی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش نوتروفیل‌ها، افزایش کلسترول، افزایش آلکالین فسفاتاز، کاهش لنفوسیت‌ها، ادم چشم، کاهش هموگلوبین، کاهش هموگلوبین، کاهش راش و راش بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با دایچی سانکیو، شرکت به شماره 1-877-437-7763 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی TURALIO 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز همراه با یک وعده غذایی کم چرب بر اساس مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده TURALIO 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با معده خالی و داده های فارماکوکینتیک اضافی که نشان می دهد تفاوت بالینی معنی داری در مواجهه نسبی بین دو دوز وجود ندارد ثابت شده است. ایمنی TURALIO در ENLIVEN ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ENLIVEN بیماران با ALT، AST، یا بیلی روبین تام > 1.5 × ULN را حذف کرد. و عفونت فعال یا مزمن شناخته شده با ویروس هپاتیت B یا C یا ویروس نقص ایمنی انسانی. بیماران TURALIO را بدون غذا با دوز 400 میلی گرم در صبح و 600 میلی گرم در عصر خوراکی به مدت 2 هفته و سپس 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول دریافت کردند. هفتاد و نه درصد بیماران TURALIO را به مدت 6 ماه یا بیشتر و 66 درصد برای بیش از یک سال دریافت کردند. میانگین سنی بیماران تحت درمان با TURALIO 44 سال بود (محدوده: 75-22)، 57 درصد زن و 85 درصد سفیدپوست بودند. عوارض جانبی جدی در 13 درصد از بیمارانی که TURALIO دریافت کردند گزارش شد. شایع ترین (که در بیش از 1 بیمار رخ می دهد) واکنش های جانبی جدی شامل تست های غیر طبیعی کبد (3.3٪) و سمیت کبدی (3.3٪) بود. قطع دائمی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 13٪ از بیمارانی که TURALIO دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (که در بیش از 1 بیمار رخ می دهد) که نیاز به قطع دائمی دارند شامل افزایش ALT (4.9٪)، افزایش AST (4.9٪) و سمیت کبدی (3.3٪) بود. کاهش یا قطع دوز در 38٪ از بیمارانی که TURALIO دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (که در بیش از 1 بیمار رخ می دهد) که نیاز به کاهش یا قطع دوز دارند، افزایش ALT (13%)، افزایش AST (13%)، تهوع (8%)، افزایش ALP (7%)، استفراغ (4.9%)، افزایش بیلی روبین (3.3%)، افزایش GGT (3.3%)، سرگیجه (3.3%)، 3.3 درصد درد (3.3%) درد شکمی (3.3%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، در بیمارانی که TURALIO دریافت کردند عبارت بودند از: افزایش لاکتات دهیدروژناز (LDH)، افزایش AST، تغییر رنگ مو، خستگی، افزایش ALT، کاهش نوتروفیل ها، افزایش کلسترول، افزایش ALP، کاهش لنفوسیت ها، ادم چشم، کاهش راش، کاهش راش و راش فسفات جداول 4، 5 و 6 عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در ENLIVEN در طول فاز تصادفی (هفته 25) خلاصه می کنند. جدول 4: واکنش های نامطلوب (≥10% همه درجات یا >2% درجه ≥ 3) در بیمارانی که TURALIO دریافت کردند با تفاوت بین بازوهای > 5% در مقایسه با دارونما تا هفته 25 در ENLIVEN TURALIO N=61 دارونما N=59 (≥ 59% همه عارضه عوارض) درجه ≥ 3 (%) پوست و بافت زیر جلدی تغییر رنگ مو 67 0 3.4 0 راش راش شامل راش، راش ماکولو-پاپولار، خارش راش، کهیر، اریتم، درماتیت آکنه فرم، درماتیت آلرژیک. 28 1.6 7 0 خارش خارش شامل خارش، خارش عمومی است. 18 0 3.4 0 خستگی عمومی خستگی شامل خستگی، آستنی، ضعف است. 64 0 41 0 ادم محیطی ادم محیطی شامل ادم صورت، ادم موضعی، ادم محیطی، تورم محیطی است. 20 0 7 0 ادم چشم ادم چشم شامل ادم اطراف چشم، ادم چشم، ادم پلک، ادم پاپی است. 30 1.6 5 0 سیستم عصبی Dysgeusia Dysgeusia شامل dysgeusia، ageusia. 26 0 1.7 0 نوروپاتی نوروپاتی شامل نوروپاتی محیطی، پارستزی، هیپواستزی، احساس سوزش است. 10 0 5 0 استفراغ گوارشی 20 1.6 5 0 یبوست 12 0 5 0 متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 16 0 10 0 فشار خون عروقی 15 4.9 10 0 جدول 5: ناهنجاری های آزمایشگاهی کبدی (≥10% همه درجات یا >2% درجه ≥ 3) بدتر شدن از سطح پایه در بیماران دریافت کننده TURALIO با تفاوت بین بازوها >5% در مقایسه با دارونما تا هفته 25 در ENLIVEN TURALIO بر اساس حداقل یک آزمایش در هر یک از بیماران بر اساس یک تست پایه اندازه گیری در حین مطالعه TURALIO (n=61) و دارونما (n=59). ناهنجاری آزمایشگاهی دارونما درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v 4.03 درجه 1 (%) درجه 2 (%) درجه ≥ 3 (%) درجه 1 (%) درجه 2 (%) درجه ≥ 3 (%) ALT = آلانین آمینوترانسفراز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ALP = آلکالین فسفاتاز آزمایشات کبدی افزایش AST 61 15 12 15 0 0 افزایش ALT 31 13 20 22 0 0 افزایش ALP 31 3.3 4.9 1.7 0 0 افزایش بیلی روبین 33303. 6: سایر ناهنجاری‌های آزمایشگاهی بدتر از ابتدای شروع (≥10% همه درجات یا >2% از درجه ≥ 3) در بیمارانی که TURALIO دریافت می‌کنند با تفاوت بین بازوها > 5% در مقایسه با دارونما تا هفته 25 در ENLIVEN TURALIO که بر اساس هر یک از بیماران، حداقل یک مورد از بیماران را دریافت کرده‌اند و هم بر اساس تعداد یک مورد از تست‌های پایه است. اندازه گیری در حین مطالعه TURALIO (n = 61) و دارونما (n = 58-59). ناهنجاری آزمایشگاهی دارونما درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v 4.03 به جز برای LDH همه درجات (%) درجه ≥3 (%) همه درجات (%) درجه ≥3 (%) LDH=لاکتات دهیدروژناز شیمی افزایش LDH LDH: درجه 1 >ULN2 به ≤ULN. درجه 2 > 2.5 تا ≤5 × ULN. درجه 3 > 5 تا ≤20 × ULN؛ درجه 4 > 20 × ULN 92 0 5 0 افزایش کلسترول 44 4.9 25 0 کاهش فسفات 25 3.3 5 0 خون شناسی کاهش نوتروفیل ها 44 3.3 9 0 کاهش لنفوسیت ها 4.81063. 30 0 14 1.7 کاهش پلاکت ها 15 0 5 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد بیماران رخ داد عبارت بودند از: چشم: تاری دید، فتوفوبیا، دوبینی، کاهش حدت بینایی دستگاه گوارش: خشکی دهان، استوماتیت، زخم دهان کلی: تب کبدی صفراوی: کلانژیت، سمیت کبدی، اختلال کبدی عصبی: اختلالات شناختی (اختلال حافظه، فراموشی، حالت گیجی، اختلال در توجه، اختلال نقص توجه/بیش فعالی) پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی، تغییرات رنگدانه های پوست (هیپوپیگمانتاسیون، بی رنگی، تغییر رنگ، هیپرپیگمانتاسیون)، واکنش های حساسیت به نور.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید TURALIO شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بررسی ها: کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافت

12.1 مکانیسم اثر Pexidartinib یک مهارکننده تیروزین کیناز مولکولی کوچک است که گیرنده فاکتور 1 محرک کلنی (CSF1R)، گیرنده پروتوآنکوژن KIT تیروزین کیناز (KIT) و FMS مانند تیروزین کیناز 3 (FLT3) را هدف قرار می دهد. بیان بیش از حد لیگاند CSF1R باعث افزایش تکثیر و تجمع سلولی در سینوویوم می شود. در شرایط آزمایشگاهی، pexidartinib از تکثیر خطوط سلولی وابسته به CSF1R و اتوفسفوریلاسیون CSF1R ناشی از لیگاند جلوگیری کرد. Pexidartinib همچنین از تکثیر یک رده سلولی وابسته به CSF1R در داخل بدن جلوگیری کرد.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه و پاسخ، یک رابطه پاسخ مواجهه بین قرار گرفتن در معرض حالت پایدار با پکسیدارتینیب و سطوح سرمی ترانس آمیناز (ALT و AST) با خطر بالاتر افزایش ترانس آمینازهای سرم در مواجهه بیشتر وجود دارد. علاوه بر این، افزایش ترانس آمینازها با دوزهای بالاتر pexidartinib بین 200 تا 1200 میلی گرم در روز با معده خالی (25/0 تا 5/1 برابر بیشتر از دوز توصیه شده) بیشتر رخ داد. الکتروفیزیولوژی قلب در دو برابر میانگین حداکثر قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده، TURALIO فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک TURALIO به دنبال دوزهای منفرد در افراد سالم و به دنبال دوزهای متعدد در بیماران که در جدول 9 خلاصه شده است، ارزیابی شد. جدول 9: قرار گرفتن در معرض TURALIO و پارامترهای فارماکوکینتیک اطلاعات عمومی قرار گرفتن در معرض حالت پایدار [میانگین (SD)] Pexidartinib 400 میلی گرم دو بار در روز با معده خالی (قرار گرفتن در معرض مشابه با دوز توصیه شده) C max 8625 (2746) نانوگرم در میلی لیتر AUC 0-12 ساعت / 74975 ♈ ng تناسب قرار گرفتن در معرض Pexidartinib (C max و AUC 0-INF) به صورت خطی در محدوده دوز خوراکی منفرد 200 تا 2400 میلی گرم افزایش یافت. با معده خالی (0.5 تا 6 برابر قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده). زمان رسیدن به حالت پایدار تخمین زده شده بر اساس نیمه عمر تقریباً 7 روز نسبت تجمع (AUC) [متوسط] 3.6 جذب T max [متوسط] 2.5 ساعت اثر غذا TURALIO 400 میلی گرم با یک وعده غذایی پرچرب غذای پرچرب شامل 800 تا 100 درصد چربی تقریباً 500 تا 65 گرم چربی کل). در مقایسه با معده خالی: افزایش پکسیدارتینیب C max و AUC 0-INF تا 100٪ T max تاخیری به مدت 2.5 ساعت TURALIO 400 میلی گرم با یک وعده غذایی کم چرب وعده غذایی کم چرب تقریباً شامل 400 کالری با 25٪ از چربی (تقریباً 11 تا 14 گرم چربی کل) بود. در مقایسه با معده خالی: افزایش پکسیدارتینیب C max تا 56% و AUC 0-INF تا 59% افزایش Tmax تاخیری 1.5 ساعت پیش‌بینی شده AUC نسبی 0-24 ساعت از TURALIO 250 میلی‌گرم با یک وعده غذایی کم‌چرب نسبت به TURALIO 400 میلی‌گرم در معده خالی. آلبومین سرم: 99.9% گلیکوپروتئین اسید α-1: 89.9% حجم ظاهری توزیع (Vz/F) [میانگین (CV%)] پس از یک دوز خوراکی پکسیدارتینیب 187 L (27%) حذف کلیرانس ظاهری [میانگین (CV%)] 5.1 L/h (36%) t 1/2 [میانگین (SD)] 26.6 ساعت (6.5) Metabolism گلوکورونیداسیون CYP3A4: متابولیت N-glucuronide UGT1A4 متابولیت غیرفعال اصلی ایجاد شده توسط UGT1A4 تقریباً 10٪ بیشتر از پکسیدارتینیب پس از یک دوز قرار گرفتن دفع می شود دفع پس از یک دوز خوراکی برچسب پرتوزا مدفوع: 65٪ (44٪ به عنوان بدون تغییر) ادرار: 27٪ به عنوان متابولیت (≥10٪ به عنوان N-گلوکورونید) جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک pexidartinib بر اساس سن (18 تا 84 سال)، جنس، نژاد (سفید و سیاه)، یا اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین تام ULN> 1 تا بیلی روبین تا 1) مشاهده نشد. 1.5 × ULN با هر AST). بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (CLcr 60 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه)، متوسط ​​(CLcr 30 تا 59 میلی‌لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr 15 تا 29 میلی‌لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی، قرار گرفتن در معرض پکسیدارتینیب (AUC) را تقریباً 30 درصد نسبت به عملکرد ≥ CLr در بیماران با عملکرد طبیعی (90 میلی‌لیتر در دقیقه) افزایش دادند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نارسایی متوسط ​​کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN، بدون سندرم گیلبرت، با هر گونه AST) قرار گرفتن در معرض پکسیدارتینیب (AUC) را تا 43 درصد نسبت به مواجهه در بیماران با عملکرد طبیعی کبد و ASTN ≥ ULN افزایش داد. فارماکوکینتیک pexidartinib در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 تا 10 × ULN با هر AST) مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثرات سایر داروها بر پکسیدارتینیب قوی یا متوسط ​​القاء کننده CYP3A: مصرف همزمان ریفامپیسین (القاء کننده قوی CYP3A) باعث کاهش 33% پکسیدارتینیب C max و AUC 0-INF تا 65% شد. پیش بینی می شود که مصرف همزمان افاویرنز (القاء کننده CYP3A متوسط) از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک pexidartinib نداشته باشد. مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A: مصرف همزمان ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) باعث افزایش 48 درصدی پکسی‌دارتینیب C max و AUC 0-INF تا 70 درصد شد. پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان فلوکونازول (مهارکننده متوسط ​​CYP3A) C max پکسی‌دارتینیب را تا 41 درصد و AUC را تا 67 درصد در حالت پایدار افزایش دهد. مهارکننده‌های UGT: تجویز همزمان پروبنسید (مهارکننده UGT) AUC 0-INF پکسیدارتینیب را تا 60 درصد افزایش داد و تأثیری بر Cmax نداشت. عوامل کاهش دهنده اسید: مصرف همزمان اسموپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) باعث کاهش 55% پکسیدارتینیب C max و AUC 0-INF تا 50% شد. اثرات آنتاگونیست های گیرنده H 2 و آنتی اسیدهای موضعی بر فارماکوکینتیک pexidartinib مطالعه نشده است. اثرات پکسیدارتینیب بر سایر داروها سوبستراهای CYP3A: مصرف همزمان TURALIO در دوز توصیه شده تایید شده Cmax میدازولام (سوبسترای CYP3A) را تا 28% و AUC 0-INF را تا 59% کاهش داد. سایر داروها: هنگام تجویز همزمان با امپرازول (سوبسترای CYP2C19)، تولبوتامید (سوبسترای CYP2C9)، دیگوکسین (سوبسترای P-gp)، یا سوبسترای CYP2C8 با TURALIO، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آنها مشاهده یا پیش بینی نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP/UGT: Pexidartinib CYP2B6 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار و القا کرد. Pexidartinib UGT1A1 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کرد. ناقل: Pexidartinib بستری برای P-gp، BCRP، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، OATP2B1 و BSEP نیست. Pexidartinib یک مهارکننده MATE1، MATE2-K، OATP1B1، OATP1B3 و OATP2B1 است.

فارماکوکینتیک TURALIO به دنبال دوزهای منفرد در افراد سالم و به دنبال دوزهای متعدد در بیماران که در جدول 9 خلاصه شده است، ارزیابی شد. جدول 9: قرار گرفتن در معرض TURALIO و پارامترهای فارماکوکینتیک اطلاعات عمومی قرار گرفتن در معرض حالت پایدار [میانگین (SD)] Pexidartinib 400 میلی گرم دو بار در روز با معده خالی (قرار گرفتن در معرض مشابه با دوز توصیه شده) C max 8625 (2746) نانوگرم در میلی لیتر AUC 0-12 ساعت / 74975 ♈ ng تناسب قرار گرفتن در معرض Pexidartinib (C max و AUC 0-INF) به صورت خطی در محدوده دوز خوراکی منفرد 200 تا 2400 میلی گرم افزایش یافت. با معده خالی (0.5 تا 6 برابر قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده). زمان رسیدن به حالت پایدار تخمین زده شده بر اساس نیمه عمر تقریباً 7 روز نسبت تجمع (AUC) [متوسط] 3.6 جذب T max [متوسط] 2.5 ساعت اثر غذا TURALIO 400 میلی گرم با یک وعده غذایی پرچرب غذای پرچرب شامل 800 تا 100 درصد چربی تقریباً 500 تا 65 گرم چربی کل). در مقایسه با معده خالی: افزایش پکسیدارتینیب C max و AUC 0-INF تا 100٪ T max تاخیری به مدت 2.5 ساعت TURALIO 400 میلی گرم با یک وعده غذایی کم چرب وعده غذایی کم چرب تقریباً شامل 400 کالری با 25٪ از چربی (تقریباً 11 تا 14 گرم چربی کل) بود. در مقایسه با معده خالی: افزایش پکسیدارتینیب C max تا 56% و AUC 0-INF تا 59% افزایش Tmax تاخیری 1.5 ساعت پیش‌بینی شده AUC نسبی 0-24 ساعت از TURALIO 250 میلی‌گرم با یک وعده غذایی کم‌چرب نسبت به TURALIO 400 میلی‌گرم در معده خالی. آلبومین سرم: 99.9% گلیکوپروتئین اسید α-1: 89.9% حجم ظاهری توزیع (Vz/F) [میانگین (CV%)] پس از یک دوز خوراکی پکسیدارتینیب 187 L (27%) حذف کلیرانس ظاهری [میانگین (CV%)] 5.1 L/h (36%) t 1/2 [میانگین (SD)] 26.6 ساعت (6.5) Metabolism گلوکورونیداسیون CYP3A4: متابولیت N-glucuronide UGT1A4 متابولیت غیرفعال اصلی ایجاد شده توسط UGT1A4 تقریباً 10٪ بیشتر از پکسیدارتینیب پس از یک دوز قرار گرفتن دفع می شود دفع پس از یک دوز خوراکی برچسب پرتوزا مدفوع: 65٪ (44٪ به عنوان بدون تغییر) ادرار: 27٪ به عنوان متابولیت (≥10٪ به عنوان N-گلوکورونید) جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک pexidartinib بر اساس سن (18 تا 84 سال)، جنس، نژاد (سفید و سیاه)، یا اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین تام ULN> 1 تا بیلی روبین تا 1) مشاهده نشد. 1.5 × ULN با هر AST). بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (CLcr 60 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه)، متوسط ​​(CLcr 30 تا 59 میلی‌لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr 15 تا 29 میلی‌لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی، قرار گرفتن در معرض پکسیدارتینیب (AUC) را تقریباً 30 درصد نسبت به عملکرد ≥ CLr در بیماران با عملکرد طبیعی (90 میلی‌لیتر در دقیقه) افزایش دادند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نارسایی متوسط ​​کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN، بدون سندرم گیلبرت، با هر گونه AST) قرار گرفتن در معرض پکسیدارتینیب (AUC) را تا 43 درصد نسبت به مواجهه در بیماران با عملکرد طبیعی کبد و ASTN ≥ ULN افزایش داد. فارماکوکینتیک pexidartinib در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 تا 10 × ULN با هر AST) مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثرات سایر داروها بر پکسیدارتینیب قوی یا متوسط ​​القاء کننده CYP3A: مصرف همزمان ریفامپیسین (القاء کننده قوی CYP3A) باعث کاهش 33% پکسیدارتینیب C max و AUC 0-INF تا 65% شد. پیش بینی می شود که مصرف همزمان افاویرنز (القاء کننده CYP3A متوسط) از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک pexidartinib نداشته باشد. مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A: مصرف همزمان ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) باعث افزایش 48 درصدی پکسی‌دارتینیب C max و AUC 0-INF تا 70 درصد شد. پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان فلوکونازول (مهارکننده متوسط ​​CYP3A) C max پکسی‌دارتینیب را تا 41 درصد و AUC را تا 67 درصد در حالت پایدار افزایش دهد. مهارکننده‌های UGT: تجویز همزمان پروبنسید (مهارکننده UGT) AUC 0-INF پکسیدارتینیب را تا 60 درصد افزایش داد و تأثیری بر Cmax نداشت. عوامل کاهش دهنده اسید: مصرف همزمان اسموپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) باعث کاهش 55% پکسیدارتینیب C max و AUC 0-INF تا 50% شد. اثرات آنتاگونیست های گیرنده H 2 و آنتی اسیدهای موضعی بر فارماکوکینتیک pexidartinib مطالعه نشده است. اثرات پکسیدارتینیب بر سایر داروها سوبستراهای CYP3A: مصرف همزمان TURALIO در دوز توصیه شده تایید شده Cmax میدازولام (سوبسترای CYP3A) را تا 28% و AUC 0-INF را تا 59% کاهش داد. سایر داروها: هنگام تجویز همزمان با امپرازول (سوبسترای CYP2C19)، تولبوتامید (سوبسترای CYP2C9)، دیگوکسین (سوبسترای P-gp)، یا سوبسترای CYP2C8 با TURALIO، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آنها مشاهده یا پیش بینی نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP/UGT: Pexidartinib CYP2B6 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار و القا کرد. Pexidartinib UGT1A1 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کرد. ناقل: Pexidartinib بستری برای P-gp، BCRP، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، OATP2B1 و BSEP نیست. Pexidartinib یک مهارکننده MATE1، MATE2-K، OATP1B1، OATP1B3 و OATP2B1 است.