فنوباربیتال سدیم

SEZABY برای درمان تشنج نوزادی در نوزادان ترم و نارس اندیکاسیون دارد. SEZABY یک باربیتورات است که برای درمان تشنج نوزادی در نوزادان ترم و نارس تجویز می شود.

دوز بارگیری: 20 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 15 دقیقه در یک ورید محیطی بزرگ تجویز می شود. اگر از نظر بالینی نشان داده شود، حداقل 15 دقیقه پس از تکمیل دوز بارگیری اولیه، دوز بارگذاری دوم ممکن است در 15 دقیقه بعدی به صورت mg/kg 20 برای نوزادان ترم یا mg/kg 10 یا 20 mg/kg برای نوزادان نارس تجویز شود. حداکثر دوز بارگیری کل 40 میلی گرم بر کیلوگرم است. (2.1) دوز نگهداری: از 8 تا 12 ساعت پس از اولین دوز بارگیری شروع می شود: 4.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در 2 یا 3 دوز منقسم (یعنی 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت یا 2.25 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت) تا 5 روز. (2.1). قبل از تجویز باید با 10 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP بازسازی شود. دستورالعمل های آماده سازی و تجویز اضافی را در اطلاعات کامل تجویز مشاهده کنید. (2.3)

2.1 دوز توصیه شده و تجویز دوز توصیه شده SEZABY در نوزادان شامل یک دوز بارگیری و به دنبال آن دوز نگهدارنده است (جدول 1 را ببینید). SEZABY را از طریق انفوزیون داخل وریدی (بیش از 15 دقیقه) در یک ورید محیطی بزرگ برای جلوگیری از سمیت بافتی موضعی استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. SEZABY فقط برای استفاده داخل وریدی است. جدول 1: دوز توصیه شده SEZABY برای تشنج نوزادی دوز بارگیری (حداکثر دوز بارگیری کل 40 میلی گرم بر کیلوگرم است) دوز بارگیری اول 20 میلی گرم بر کیلوگرم دوز بارگیری دوم (در صورت وجود علائم بالینی) 1 نوزاد نارس 10 میلی گرم بر کیلوگرم یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم (کلیلوگرم ترم 3 در هر کیلوگرم) دوز نگهدارنده 20 میلی گرم بر کیلوگرم (مجموع دوز روزانه 5/4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و کل مدت زمان تا 5 روز است) 8 تا 12 ساعت پس از آن شروع شود. اولین دوز بارگیری گزینه 1 1.5 mg/kg هر 8 ساعت گزینه 2 2.25 mg/kg هر 12 ساعت 1 اگر تشنج ادامه داشت یا هر زمان 15 دقیقه پس از اتمام دوز بارگیری اولیه تکرار شد، دوز بارگذاری دوم را تجویز کنید. (دوز بارگیری دوم را زودتر از 15 دقیقه پس از اتمام اولین دوز بارگیری تجویز کنید.)

2.2 بازسازي و دستورالعمل‌هاي تجويز اضافي تعداد ويال‌هايي را كه قرار است بازسازي شوند بر اساس وزن بيمار و دوز توصيه‌شده تعيين كنيد. پودر لیوفیلیزه را در ویال با استفاده از 10 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP به صورت آسپتیک بازسازی کنید. ویال را به آرامی بچرخانید تا محتویات کاملاً حل شود. محلول بازسازی شده حاوی 100 میلی گرم در هر 10 میلی لیتر (10 میلی گرم در میلی لیتر) فنوباربیتال سدیم است. قبل از مصرف، ویال را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید (محلول بازسازی شده شفاف، بی رنگ و عاری از ذرات معلق است). محلول بازسازی شده را اگر تغییر رنگ داده یا حاوی ذرات خارجی است دور بریزید. حجم مناسب را از ویال آماده شده برای انفوزیون داخل وریدی خارج کنید و بلافاصله تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را که در ویال باقی مانده است دور بریزید [به توضیحات (11) مراجعه کنید].

2.3 نگهداری محلول بازسازی شده اگر محلول آماده شده بلافاصله مصرف نشد، ویال را در کارتن اصلی قرار دهید تا از نور محافظت شود و در دمای اتاق در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) حداکثر به مدت 8 ساعت یا در یخچال در دمای 2 درجه فارنهایت (3 تا 6 تا 8 درجه فارنهایت) نگهداری شود. ساعت هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را پس از مدت زمان نگهداری توصیه شده دور بریزید.

برای تزریق: 100 میلی گرم فنوباربیتال سدیم به عنوان پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید در یک ویال تک دوز برای بازسازی. برای تزریق: 100 میلی گرم پودر لیوفیلیزه فنوباربیتال سدیم در یک ویال تک دوز برای بازسازی

SEZABY در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: پورفیری حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]، یا سابقه واکنش حساسیت بیش از حد به فنوباربیتال یا سایر باربیتورات ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] پورفیری های حاد (4) حساسیت بیش از حد به فنوباربیتال ها (4)

مهارکننده های CYP2C9، 2C19، 2E1، UGT: در صورت نیاز دوز SEZABY را به دقت کنترل کرده و کاهش دهید. (7.1) بسترهای CYP3A4، 2B6، 2C، UGT: تنظیم دوز بستر ممکن است مورد نیاز باشد. (7.1) داروهای مضعف CNS: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی به دقت کنترل شود. (7.2) داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.3)

7.1 تداخلات مبتنی بر سیتوکروم P450 یا اوریدین 5’-دیفسفو-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) اطلاعات تداخل دارویی در جدول 3 بر اساس ادبیات منتشر شده در جمعیت های غیر نوزادی، مطالعات آزمایشگاهی، و دانش مکانیکی از فنوباربیتال [مسیرهای متابولیک فنوباربیتال [12] P. اگرچه داده های مقالات منتشر شده در مورد این تداخلات دارویی از جمعیت های غیر نوزادی است و میزان تداخلات دارویی بالقوه در نوزادان مشخص نشده است، اما این اطلاعات با توجه به تأثیر بالقوه این تداخلات دارویی احتمالی بر ایمنی و اثربخشی فنوباربیتال و CYP2B6، 2C19، و 2C19، هنوز قابل توجه است. بسترها در نوزادان جدول 3: تداخلات دارویی با SEZABY اثرات سایر داروها بر SEZABY CYP2C9، 2C19، 2E1، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های اوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGT) پیشگیری یا مدیریت به دقت برای واکنش‌های نامطلوب نظارت شود (مثلاً در هنگام استفاده بیش از حد، استفاده از Q) همزمان با مهارکننده های این آنزیم ها و کاهش اثربخشی (مانند تشنج ناگهانی) در صورت استفاده با القاء کننده این آنزیم ها در صورتی که مصرف همزمان آن اجتناب ناپذیر است، تیتراژ دوز نگهدارنده SEZABY را در نظر بگیرید. اثر(های) بالینی فنوباربیتال زیرلایه ای از CYP2C9، CYP2C19، CYP2E1 و UGT است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. این احتمال وجود دارد که مصرف همزمان منجر به افزایش مواجهه با فنوباربیتال در هنگام استفاده با این مهارکننده‌ها و کاهش در هنگام استفاده با این القا کننده‌ها شود، که ممکن است خطر عوارض جانبی SEZABY را افزایش دهد یا اثربخشی را کاهش دهد، به ترتیب در صورت مصرف همزمان در نوزادان. اثرات سایر داروها بر CYP3A، 2B6، 2C(s)، پیشگیری یا مدیریت بسترهای UGT Sezaby هنگام استفاده همزمان از SEZABY با سوبستراهای این آنزیم ها، نوزادان را از نزدیک تحت نظر بگیرید و بر این اساس دوز سوبسترا را افزایش دهید، مگر اینکه در اطلاعات قبلی توصیه شده باشد. اثر(های) بالینی فنوباربیتال یک القاکننده CYP3A، CYP2B6، CYP2C(ها) و UGT است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. این احتمال وجود دارد که مصرف همزمان در نوزادان منجر به کاهش مواجهه با این بسترها شود که ممکن است اثربخشی را کاهش دهد.

7.2 داروهای مضعف CNS با استفاده همزمان از SEZABY با سایر داروهای مضعف CNS، از جمله اپیوئیدها، علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی را به دقت کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. فنوباربیتال ممکن است باعث آرامبخشی و افسردگی تنفسی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سایر محصولاتی که ممکن است باعث این واکنش‌های نامطلوب شوند ممکن است اثر دارویی افزایشی داشته باشند و ممکن است خطر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی را افزایش دهند.

7.3 داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند SEZABY ممکن است فاصله QT را طولانی تر کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. سایر محصولاتی که ممکن است فاصله QTc را طولانی کنند ممکن است اثرات افزایشی داشته باشند و محصولاتی که ممکن است غلظت فنوباربیتال را افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] ممکن است خطر طولانی شدن QT را افزایش دهند. بنابراین از مصرف همزمان SEZABY و این محصولات خودداری کنید. اگر استفاده همزمان از محصولی که فاصله QTc را نیز طولانی می کند یا غلظت SEZABY را افزایش می دهد اجتناب ناپذیر است، بیماران را از نظر افزایش خطر طولانی شدن فاصله QTc تحت نظر قرار دهید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های وابستگی و ترک پس از استفاده از SEZABY برای مدت طولانی‌تر از حد توصیه‌شده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سوء استفاده، سوء استفاده، و اعتیاد با استفاده از قبل تایید نشده (5.3)] افسردگی یا نارسایی تنفسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] واکنش‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] اقدامات احتیاطی (5.8)] واکنش های محل تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] مسمومیت جنینی با استفاده غیرمجاز در نوجوانان و بزرگسالان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] واکنش‌های نامطلوب نوزادان از مصرف فنوباربیتال تایید نشده مادری [به هشدارها و احتیاط‌ها مراجعه کنید] با فشار خون زدایی، 5.1. نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض فنوباربیتال قرار گرفته اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] خودکشی رفتار و تصورات با استفاده غیرمجاز در نوجوانان و بزرگسالان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز > 5٪ بیماران در کل) تنفس غیر طبیعی، آرام بخشی، اختلال در تغذیه و افت فشار خون است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sun Pharmaceutical Industries, Inc. در 1-800-818-4555 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مطالعه 1 یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور و کنترل شده فعال در نوزادانی بود که دچار تشنج بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران نوزادان کمتر از 14 روز با سن حاملگی بین 36 تا 44 هفته بودند. به طور کلی، 106 نوزاد (51 زن و 55 مرد) برای دریافت فنوباربیتال (N=42) یا لوتیراستام (N=64) به عنوان درمان اولیه تصادفی شدند. بیماران تا دو انفوزیون 15 دقیقه ای از درمان اولیه خود (دوز(های) بارگیری) و سپس درمان نگهدارنده تا 5 روز دریافت کردند. میانگین مدت درمان با فنوباربیتال و لوتیراستام به ترتیب 4.3 و 4 روز بود. جدول 2 عوارض جانبی را که در 2% یا بیشتر از نوزادان در مطالعه 1 رخ داده خلاصه می کند. بروز برای نوزادانی که فقط فنوباربیتال و برای نوزادانی که فقط لوتیراستام دریافت کرده اند نشان داده شده است. از آنجایی که بیماران در مطالعه 1 نوزاد بودند، واکنش های نامطلوبی که به صورت شفاهی گزارش می شوند را نمی توان در این مطالعه ارزیابی کرد. جدول 2: عوارض جانبی که در حداقل 2 درصد از نوزادان رخ داده است به طور کلی در مطالعه 1 توسط درمان دریافتی فنوباربیتال (N = 32) * % Levetiracetam (N = 19) % تنفس غیر طبیعی 25 5 آرام بخش 16 5 اختلال تغذیه 16 16 5 هیپوآرتن هیپوآرتن هیپوباربیتال 3 0 سپسیس 3 0 * پنجاه و پنج نوزاد هر دو فنوباربیتال و لوتیراستام دریافت کردند و پروفایل واکنش های جانبی مشابهی داشتند. نوزادانی که فقط فنوباربیتال دریافت کردند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از فنوباربیتال در نوزادان در مقالات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم قلبی عروقی: برادی کاردی، مجرای شریانی باز واکنش‌های پوستی: اگزما کبدی: عملکرد غیرطبیعی کبد عضلانی-اسکلتی: هیپوتونی، عدم وجود رفلکس‌های عمیق تاندون سیستم عصبی: اختلال هوشیاری، اختلال عصبی کلیوی: اختلال عملکرد کلیه، ترشح تنفسی، تنفسی

مصرف بیش از حد باربیتورات ها، از جمله فنوباربیتال، با افسردگی سیستم عصبی مرکزی از خواب آلودگی تا کما مشخص می شود. در موارد خفیف تا متوسط، علائم می تواند شامل خواب آلودگی، گیجی، دیس آرتری، بی حالی، حالت هیپنوتیزم، کاهش رفلکس، آتاکسی و هیپوتونی باشد. به ندرت، واکنش‌های متناقض یا بازدارنده (شامل بی‌قراری، تحریک‌پذیری، تکانشگری، رفتار خشونت‌آمیز، گیجی، بی‌قراری، هیجان و پرحرفی) ممکن است رخ دهد. در موارد شدید مصرف بیش از حد، بیماران ممکن است دچار افسردگی تنفسی و کما شوند. مصرف بیش از حد باربیتورات ها، به ویژه در ترکیب با سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و مواد افیونی) ممکن است کشنده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. افزایش قابل توجه فشار خون، ضربان قلب یا تعداد تنفس این نگرانی را ایجاد می کند که داروهای اضافی در مصرف بیش از حد آن دخیل هستند. در مدیریت مصرف بیش از حد SEZABY، از اقدامات حمایتی عمومی، از جمله مایعات داخل وریدی، پرسورها و نگهداری راه هوایی استفاده کنید. تماس با یک مرکز مسمومیت (1-800-221-2222) یا یک سم شناس پزشکی برای توصیه های اضافی مدیریت مصرف بیش از حد را در نظر بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده SEZABY حاوی فنوباربیتال، یک ماده کنترل شده در جدول IV است.

9.2 سوء استفاده SEZABY یک باربیتورات و یک مضعف CNS با احتمال سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد با استفاده غیرمجاز در نوجوانان و بزرگسالان است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. حتی مصرف باربیتورات ها طبق تجویز ممکن است بیماران را در معرض خطر سوء استفاده و سوء استفاده از داروهای خود قرار دهد. سوء استفاده و استفاده نادرست از باربیتورات ها، از جمله فنوباربیتال، ممکن است منجر به اعتیاد شود. سوء استفاده و استفاده نادرست از باربیتورات ها اغلب (اما نه همیشه) شامل استفاده از دوزهای بیش از دوزهای مورد استفاده در عمل بالینی است و معمولاً شامل مصرف همزمان سایر داروها، الکل و/یا مواد غیرقانونی است که با افزایش فرکانس پیامدهای نامطلوب جدی از جمله افسردگی تنفسی، مصرف بیش از حد یا مرگ همراه است. باربیتورات ها، از جمله فنوباربیتال، اغلب توسط افرادی که از مواد مخدر و سایر مواد سوء مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلالات اعتیادآور جستجو می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. علائم مسمومیت حاد با باربیتورات ها شامل راه رفتن ناپایدار، تکلم نامفهوم و نیستاگموس پایدار است. علائم ذهنی مسمومیت مزمن شامل گیجی، قضاوت ضعیف، تحریک پذیری، بی خوابی و شکایات جسمانی است. استفاده از فنوباربیتال به تنهایی می تواند منجر به مرگ شود. با این حال، مرگ بیشتر با استفاده از فنوباربیتال در زمینه استفاده از چند ماده (به ویژه با سایر داروهای مضعف CNS، مانند مواد افیونی و الکل) همراه است.

9.3 وابستگی وابستگی فیزیکی SEZABY ممکن است وابستگی فیزیکی ایجاد کند. وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. قطع ناگهانی یا کاهش سریع دوز SEZABY ممکن است باعث بروز واکنش‌های حاد قطع مصرف از جمله تشنج شود که می‌تواند تهدید کننده زندگی باشد. بیمارانی که پس از قطع SEZABY یا کاهش سریع دوز در معرض خطر افزایش عوارض جانبی ترک قرار دارند، شامل بیمارانی است که دوزهای بالاتر (یعنی دوزهای بالاتر و/یا مکررتر) و کسانی که مدت زمان مصرف طولانی تری داشته اند [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]. علائم ترک باربیتورات، از جمله با فنوباربیتال، می تواند شدید باشد و ممکن است باعث تشنج یا مرگ شود. علائم خفیف ترک ممکن است 8 تا 12 ساعت پس از آخرین دوز باربیتورات ظاهر شود. این علائم معمولاً به ترتیب زیر ظاهر می شوند: اضطراب، انقباض عضلانی، لرزش دست ها و انگشتان، ضعف پیشرونده، سرگیجه، تحریف در ادراک بینایی، تهوع، استفراغ، بی خوابی و افت فشار خون ارتواستاتیک. علائم عمده ترک (تشنج و هذیان) ممکن است در عرض 16 ساعت رخ دهد و تا 5 روز پس از قطع ناگهانی باربیتورات ها ادامه یابد. شدت علائم ترک به تدریج در طی یک دوره تقریباً 15 روزه کاهش می یابد. برای کاهش خطر واکنش‌های قطع مصرف در بیمارانی که از SEZABY برای مدت‌های طولانی‌تر از توصیه‌شده استفاده می‌کنند، از یک کاهش تدریجی برای قطع مصرف SEZABY در مدت زمان طولانی (هفته‌ها تا ماه‌ها) استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تحمل تحمل باربیتورات ها ممکن است پس از ادامه مصرف ایجاد شود. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). با افزایش تحمل به باربیتورات ها، مقدار لازم برای حفظ همان سطح مسمومیت افزایش می یابد. تحمل یک دوز کشنده، با این حال، بیش از دو برابر افزایش نمی یابد. با این اتفاق، فاصله بین دوز مسموم کننده و دوز کشنده کمتر می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SEZABY برای درمان تشنج نوزادی در نوزادان ترم و نارس ثابت شده است و اطلاعات مربوط به این استفاده در سراسر برچسب مورد بحث قرار گرفته است. مطالعات حیوانی نوجوانان در مطالعات منتشر شده، گزارش شده است که تجویز داروهای ضد صرع، از جمله فنوباربیتال، به موش‌های صحرایی نوزاد در طول دوره سیناپتوژنز منجر به تخریب نورون آپوپتوتیک گسترده در مغز در حال رشد و نقایص عصبی رفتاری می‌شود که تا بزرگسالی در دوزهای مرتبط با دوزهای مشابه در مواجهه با پلاسما ادامه می‌یابد. برای انسان پیشنهاد شده است به طور کلی تصور می شود که دوره سیناپتوژنتیک در موش ها در انسان با سه ماهه سوم بارداری تا 3 تا 4 سال اول زندگی مطابقت دارد. در جوندگان، قرار گرفتن در معرض فنوباربیتال در طول دوره نوزادی در مقالات منتشر شده گزارش شده است که منجر به تغییرات دائمی در عملکرد تولید مثل نر و ماده می شود. تجویز فنوباربیتال به موش‌ها یا همسترهای نوزاد منجر به اختلال در پروفایل ترشحی تستوسترون و چرخه فحلی، تغییر در استروئیدوژنز، تغییر رفتار جنسی و اختلال در باروری در بزرگسالی شد.

فنوباربیتال یک باربیتورات است. از نظر شیمیایی، سدیم فنوباربیتال 2،4،6 (1H،3H،5H)-پیریمیدین تریون، 5-اتیل-5-فنیل-، نمک مونوسدیم است و دارای فرمول ساختاری زیر است: دانه ها یا کریستال های پوسته پوسته؛ بسیار محلول در آب، محلول در الکل و عملاً در اتر یا کلروفرم نامحلول است. SEZABY (فنوباربیتال سدیم) برای تزریق، برای استفاده داخل وریدی، به صورت پودر لیوفیلیزه سفید تا سفید استریل در یک ویال شیشه ای لوله ای 10 میلی لیتری عرضه می شود. هر ویال تک دوز حاوی 100 میلی گرم فنوباربیتال سدیم، USP (معادل 91.35 میلی گرم فنوباربیتال) است. محدوده pH 9.20-10.00 است. SEZABY حاوی بنزیل الکل یا پروپیلن گلیکول نیست. sezaby-1

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیق اثر فنوباربیتال برای درمان تشنج نوزادی به طور کامل شناخته نشده است، اما تصور می شود که شامل تقویت مهار سیناپسی از طریق اثر بر گیرنده GABA A است.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه و پاسخ فنوباربیتال و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک فنوباربیتال در نوزادان ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب اثر SEZABY بر فاصله QTc به اندازه کافی مشخص نشده است. داده‌های غیر بالینی پتانسیل فنوباربیتال را برای مهار کانال یونی پتاسیم hERG قلب نشان می‌دهد، و طولانی شدن QTc در مقالات در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج پس از سکته مغزی با میانگین دوز فنوباربیتال 130 میلی‌گرم (تقریباً 1.5 برابر میانگین دوز بارگیری توصیه‌شده در 4 هفته) گزارش شده است. موارد مصرف و استفاده (1)، دوز و نحوه مصرف (2.1)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] .

12.3 فارماکوکینتیک میانگین (± انحراف استاندارد) غلظت کل فنوباربیتال (محدود + غیرمجاز) در نوزادان ترم کمتر از 14 روز با سن حاملگی بین 36 تا 44 هفته که یک دوز بارگیری (20 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم) یا دو بار بر اساس دوزهای روزانه (20 میلی گرم بر کیلوگرم) دریافت کردند (به جدول 4 مراجعه کنید) ارزیابی شد. تداوم یا عود مجدد [به مطالعات بالینی 14 مراجعه کنید]]. دوز بارگیری با دوز نگهدارنده mg/kg 1.5 هر 8 ساعت (مجموع دوز روزانه 4.5 mg/kg/day) دنبال شد. تفاوت بالینی معنی‌داری بین نوزادان ترم و نارس در PK فنوباربیتال پس از اولین دوز بارگیری SEZABY پیش‌بینی نشد. انتظار می رود دوز بارگیری دوم 10 میلی گرم بر کیلوگرم یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم فنوباربیتال در نوزادان نارس در مقایسه با دوز بارگیری دوم 20 میلی گرم بر کیلوگرم در نوزادان ترم منجر به غلظت پلاسمایی مشابهی شود. علاوه بر این، انتظار نمی رود که تجویز دوز نگهدارنده فنوباربیتال 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت یا 2.25 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت، منجر به تفاوت بالینی قابل توجهی در غلظت کل فنوباربیتال پلاسما شود. جدول 4: غلظت فنوباربیتال مشاهده شده پس از تجویز داخل وریدی فنوباربیتال در مطالعه 1 زمان (ساعت) غلظت فنوباربیتال (mcg/mL) یک دوز بارگیری و به دنبال آن دوز نگهدارنده دو دوز بارگیری 1 و به دنبال آن دوز نگهدارنده 1 (23/2±23/2) 23 (1.3 ±) 39 (9.1 ±) 48 25 (1.8 ±) 39 (8.2 ±) 1 دوز بارگیری دوم در صورت تداوم تشنج یا بیش از 15 دقیقه پس از انفوزیون اول تکرار شد. متابولیسم ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که فنوباربیتال در درجه اول توسط CYP2C9 و به میزان کمتری توسط CYP2C19، CYP2E1 و UGTs متابولیزه می شود. در هنگام تولد، بیان CYP2C9 ناچیز است، که منجر به نیمه عمر طولانی تر در نوزادان در مقایسه با جمعیت های مسن تر در مقالات منتشر شده می شود. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک فنوباربیتال در نوزادانی که هیپوترمی درمانی دریافت کرده اند وجود ندارد. تأثیر جنسیت، نژاد، قومیت، نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک فنوباربیتال در نوزادان ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و مقالات منتشر شده هیچ مطالعه بالینی اختصاصی در نوزادان انجام نشده است که اثر مصرف همزمان SEZABY را با موارد زیر ارزیابی کرده باشد:

• مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP2C9، 2C19، 2E1، یا UGT بر روی فارماکوکینتیک فنوباربیتال
• سوبستراهای CYP2B6، 2C9، 2C19، یا UGT بر روی فارماکوکینتیک این سوبستراها ادبیات منتشر شده در مورد این فعل و انفعالات در جمعیت های غیر نوزادی نباید برای تخمین میزان تغییر در مواجهه با فنوباربیتال در نوزادان به دلیل تفاوت در بیان متابولیک p2p2p و سایر متابولیسم های p2p-barbital استفاده شود. آنزیم ها در نوزادان ترم و نارس میدازولام: مقالات منتشر شده افزایش 2.3 برابری در کلیرانس میدازولام (سوبسترای CYP3A) را با استفاده همزمان با فنوباربیتال در 68 نوزاد مبتلا به انسفالوپاتی ایسکمیک هیپوکسیک گزارش می کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. تئوفیلین یا کلرامفنیکل: متون منتشر شده هیچ تغییری در کلیرانس تئوفیلین یا کلرامفنیکل با استفاده همزمان از فنوباربیتال در نوزادان گزارش نمی‌کنند. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): فنوباربیتال یک مهارکننده CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 است. فنوباربیتال یک القاکننده CYP3A4، CYP2B6 و CYP2C است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT): فنوباربیتال یک مهارکننده UGT1A1 و UGT2B7 است. ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که فنوباربیتال یک القاء کننده UGT است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سیستم های انتقال دهنده: فنوباربیتال یک مهارکننده BCRP، OAT1، OAT3، OCT2، OATP1B1، MATE1 و MATE2K است. فنوباربیتال سوبسترای ناقل های OAT1، OAT3، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1 یا MATE2K نیست.

جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی فنوباربیتال یک ماده سرطان‌زای جوندگان است که نشان داده شده است که آدنوم و کارسینوم سلول‌های کبدی را در موش‌ها و موش‌ها پس از مصرف مادام‌العمر ایجاد می‌کند. جهش زایی پتانسیل ژنوتوکسیک فنوباربیتال به اندازه کافی ارزیابی نشده است. اختلال در باروری در یک مطالعه منتشر شده، تجویز فنوباربیتال (دوزهای زیر جلدی تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های صحرایی بالغ قبل و در طول جفت گیری و ادامه در طول بارداری هیچ اثر نامطلوبی بر باروری نداشت.