فن ترمین و توپیرامات

به صورت خوراکی یک بار در روز در صبح مصرف شود. برای جلوگیری از بی خوابی از مصرف در عصر خودداری کنید (2.2). دوز اولیه توصیه شده 3.75 میلی گرم / 23 میلی گرم (فنترمین میلی گرم / توپیرامات میلی گرم) روزانه به مدت 14 روز است. سپس به 7.5 mg/46 mg در روز افزایش دهید (2.2). افزایش دوز بر اساس کاهش وزن در بزرگسالان یا کاهش BMI در بیماران اطفال. برای جزئیات بیشتر در مورد قطع یا افزایش دوز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید (2.2). برای جلوگیری از تشنج احتمالی، به تدریج دوز 15 mg/92 mg را قطع کنید (2.3). برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید یا بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی از دوز 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم تجاوز نکنید (2.4، 2.5).

2.1 آزمایش های توصیه شده قبل و در طول درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات قبل از شروع کپسول های فنترمین و توپیرامات و در طول درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات، موارد زیر توصیه می شود: قبل از شروع کپسول رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات در بیمارانی که می توانند باردار شوند و در طول درمان با فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی مدت باردار شوند، تست بارداری منفی دریافت کنید. کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش در دوران بارداری منع مصرف دارند [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) را ببینید]. قبل از شروع درمان با فنترمین و توپیرامات با کپسول های طولانی رهش و به طور دوره ای در طول درمان، یک پروفایل شیمیایی خون شامل بی کربنات، کراتینین و پتاسیم در همه بیماران و گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 قندی در بیماران دیابتی دریافت کنید.

2.2 دوز و نحوه مصرف توصیه شده دوز، تیتراسیون و تجویز کپسول های طولانی رهش فنترمین و توپیرامات به شرح زیر است: کپسول های فنترمین و توپیرامات را به صورت خوراکی یک بار در روز صبح با یا بدون غذا مصرف کنید. به دلیل احتمال بی خوابی از مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی در عصر خودداری کنید. دوز اولیه توصیه شده از کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش یک کپسول (حاوی 3.75 میلی گرم فنترمین و 23 میلی گرم توپیرامات) (3.75 میلی گرم / 23 میلی گرم) است که یک بار در روز به مدت 14 روز مصرف شود. پس از 14 روز، دوز توصیه شده فنترمین و توپیرامات را افزایش دهید. پس از 12 هفته درمان با فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم، کاهش وزن برای بزرگسالان یا کاهش BMI را برای بیماران کودکان 12 سال و بالاتر ارزیابی کنید. اگر یک بیمار بالغ حداقل 3 درصد از وزن اولیه بدن خود را از دست نداده است یا یک بیمار اطفال کاهش حداقل 3 درصدی BMI پایه را تجربه نکرده است، دوز را به کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 25/11 میلی گرم/69 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 14 روز افزایش دهید. به دنبال آن افزایش دوز به فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم / 92 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. پس از 12 هفته درمان با فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم در 92 میلی گرم، کاهش وزن را برای بزرگسالان یا کاهش BMI برای کودکان 12 ساله و بالاتر ارزیابی کنید. اگر یک بیمار بالغ حداقل 5 درصد از وزن اولیه بدن خود را از دست نداده باشد یا یک بیمار اطفال کاهش حداقل 5 درصدی BMI پایه را تجربه نکرده باشد، مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش تمدید شده را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]، زیرا بعید است که بیمار با ادامه درمان از نظر بالینی کاهش وزن داشته باشد. نظارت بر میزان کاهش وزن در بیماران اطفال. اگر کاهش وزن بیش از 2 پوند (0.9 کیلوگرم) در هفته باشد، کاهش دوز را در نظر بگیرید.

2.3 قطع مصرف فنترمین و توپیرامات کپسول های طولانی رهش 15 میلی گرم / 92 میلی گرم کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 میلی گرم / 92 میلی گرم را به تدریج با مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 میلی گرم / 92 میلی گرم در روز، حداقل یک بار در روز یک بار در روز یا به مدت یک بار در روز به مدت 91 میلی گرم دیگر قطع کنید. به دلیل احتمال وقوع تشنج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) ] .

2.4 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (CrCl بیشتر یا مساوی 50 و کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه) مانند دوز توصیه شده برای بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (در 5.8 و موارد خاص) مراجعه کنید. فارماکولوژی (12.3) ]. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شدید [کلیرانس کراتینین (CrCl) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه] یا متوسط (CrCl بیشتر یا مساوی 30 و کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی (CrCl محاسبه شده با استفاده از معادله Cockcroft-Gault با وزن واقعی بدن)، حداکثر دوز پیشنهادی افزایش یافته sulinease و top 5. mg/46 mg یک بار در روز. از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت دیالیز خودداری کنید.

2.5 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز توصیه شده فنترمین و کپسول های توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh 5 - 6) با دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد طبیعی کبد یکسان است. (12.3) ] . در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh 7 - 9)، حداکثر دوز توصیه شده فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم/46 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. از مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید (امتیاز Child-Pugh 10 - 15).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. در بیمارانی که می توانند باردار شوند، قبل از شروع کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت و هر ماه در طول درمان، آزمایش بارداری منفی توصیه می شود. توصیه به استفاده از پیشگیری موثر از بارداری کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی از طریق یک برنامه محدود تحت یک استراتژی ارزیابی ریسک و کاهش (REMS) در دسترس هستند (5.1). رفتار و افکار خودکشی: از نظر افسردگی یا افکار خودکشی نظارت کنید. در صورت بروز علائم، مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت را قطع کنید (5.2). خطر عوارض جانبی چشمی: نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه گزارش شده است. در صورت بروز علائم فوراً مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات را قطع کنید. در صورت بروز نقص میدان بینایی، مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت را در نظر بگیرید (5.3). اختلالات خلقی و خواب: کاهش یا قطع دوز را برای علائم بالینی مهم یا پایدار خلق و خو یا اختلال خواب در نظر بگیرید (5.4). اختلال شناختی: ممکن است باعث اختلال در توجه یا حافظه یا مشکلات گفتار/زبان شود. هنگام شروع درمان به بیماران در مورد کار با اتومبیل یا ماشین آلات خطرناک احتیاط کنید (5.5). کند شدن رشد خطی: کاهش یا قطع دوز را در نظر بگیرید اگر بیماران اطفال طبق انتظار رشد یا افزایش قد ندارند (5.6). اسیدوز متابولیک: الکترولیت ها را قبل و در طول درمان اندازه گیری کنید. اگر اسیدوز متابولیک مداوم ایجاد شد، دوز را کاهش دهید یا کپسول های فنترمین و توپیرامات را قطع کنید (5.7). کاهش عملکرد کلیه: کراتینین را قبل و در طول درمان اندازه گیری کنید. برای افزایش مداوم کراتینین، دوز را کاهش دهید یا کپسول های فنترمین و توپیرامات را با رهش طولانی مدت قطع کنید (5.8). واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ حساسیت چند ارگانی، واکنش های جدی پوستی (SJS یا TEN)، آنافیلاکسی، و آنژیوادم: در صورت عدم امکان ایجاد علت جایگزین، مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت را قطع کنید (5.13، 5.14، 5.15).

5.1 سمیت جنینی- جنینی کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش می توانند به جنین آسیب برسانند. داده های ثبت بارداری و مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که جنینی که در سه ماهه اول بارداری در معرض توپیرامات قرار گرفته است، خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده ای از جمله شکاف لب و/یا شکاف کام (شکاف دهان) و کوچک بودن برای سن بارداری (SGA) را افزایش می دهد. هنگامی که چندین گونه از حیوانات باردار توپیرامات را در دوزهای مرتبط بالینی دریافت کردند، ناهنجاری‌های ساختاری، از جمله نقایص جمجمه‌ای صورت، و کاهش وزن جنین در فرزندان رخ داد. قبل از شروع درمان با فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی مدت در بیمارانی که می توانند باردار شوند و در طول درمان با فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی مدت باردار شوند، تست بارداری منفی توصیه می شود. به بیمارانی که می توانند باردار شوند در مورد خطر بالقوه جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر در طول درمان با فنترمین و توپیرامات با کپسول های رهش طولانی توصیه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. استراتژی ارزیابی خطر و کاهش خطر کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت (REMS) به دلیل خطر تراتوژنیک مرتبط با درمان با فنترمین و توپیرامات، کپسول های طولانی رهش فنترمین و توپیرامات از طریق یک برنامه محدود تحت REMS در دسترس هستند. تحت کپسول های فنترمین و توپیرامات رهش طولانی REMS، فقط داروخانه های دارای مجوز می توانند کپسول های فن ترمین و توپیرامات را با رهش طولانی مدت توزیع کنند. اطلاعات بیشتر در www.QSYMIAREMS.com یا با شماره تلفن 1-888-998-4887 موجود است.

5.2 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله توپیرامات، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما (تک درمانی و درمان کمکی، متوسط مدت درمان 12 هفته) از 11 AED مختلف در چندین نشانه نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ CI 2.2. رفتار در مقایسه با تفکر تصادفی 1.7) از بیماران داشتند. به دارونما نرخ تخمینی بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما بود که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 530 بیمار درمان شده است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با AED در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کوچک است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر AED بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل 1 هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی با سن متفاوت نبود. در یک کارآزمایی بالینی فنترمین و توپیرامات با کپسول رهش تمدید شده روی بیماران کودکان 12 ساله و بالاتر، 1 (0.6٪) از 167 بیمار تحت درمان با کپسول رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات، افکار و رفتار خودکشی را گزارش کردند که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشت. هیچ بیمار تحت درمان با دارونما رفتار یا افکار خودکشی را گزارش نکرد. همه بیماران را از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی، و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که افکار یا رفتارهای خودکشی را تجربه می کنند، مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. در بیماران با سابقه اقدام به خودکشی یا افکار فعال خودکشی از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی خودداری کنید.

5.3 خطر عوارض جانبی چشمی نزدیک بینی حاد و گلوکوم ثانویه زاویه بسته سندرمی متشکل از نزدیک بینی حاد همراه با گلوکوم زاویه بسته ثانویه در بیماران تحت درمان با توپیرامات گزارش شده است. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی و/یا درد چشمی است. یافته های چشم پزشکی می تواند شامل نزدیک بینی، میدریاز، کم عمقی محفظه قدامی، پرخونی چشم (قرمزی)، جداشدگی مشیمیه، جداشدگی اپیتلیال رنگدانه شبکیه، استریای ماکولا و افزایش فشار داخل چشم باشد. این سندرم ممکن است با افیوژن فوقانی که منجر به جابجایی قدامی عدسی و عنبیه می شود، همراه با گلوکوم زاویه بسته ثانویه همراه باشد. علائم معمولاً در عرض 1 ماه پس از شروع درمان با توپیرامات رخ می دهد، اما ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. برخلاف گلوکوم با زاویه باریک اولیه، که در سنین زیر 40 سال نادر است، گلوکوم زاویه بسته ثانویه همراه با توپیرامات در بیماران اطفال و همچنین بزرگسالان گزارش شده است. درمان اولیه برای معکوس کردن علائم، قطع مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در سریع ترین زمان ممکن با مشورت پزشک معالج است. افزایش فشار داخل چشمی با هر علتی، اگر درمان نشود، می تواند منجر به عواقب جدی از جمله از دست دادن دائمی بینایی شود. نقص‌های میدان بینایی نقص‌های میدان بینایی (مستقل از افزایش فشار داخل چشم) در آزمایش‌های بالینی و تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که توپیرامات دریافت می‌کنند، گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی، اکثر این رویدادها پس از قطع توپیرامات برگشت‌پذیر بودند. اگر مشکلات بینایی در هر زمانی در طول درمان رخ داد، مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش را در نظر بگیرید.

5.4 اختلالات خلقی و خواب کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت می توانند باعث اختلالات خلقی از جمله افسردگی و اضطراب و همچنین بی خوابی شوند. بیماران با سابقه افسردگی ممکن است در هنگام مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در معرض خطر افسردگی مکرر یا سایر اختلالات خلقی باشند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم بالینی قابل توجه یا مداوم، کاهش دوز یا قطع کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت را در نظر بگیرید. اگر بیماران علائم افکار یا رفتار خودکشی دارند، مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.5 اختلال شناختی کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی می توانند باعث اختلال عملکرد شناختی شوند (به عنوان مثال، اختلال در تمرکز/توجه، مشکل در حافظه، و مشکلات گفتاری یا زبانی، به ویژه مشکلات کلمه یابی). تیتراسیون سریع یا دوزهای اولیه بالای کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی ممکن است با نرخ بالاتری از رویدادهای شناختی مانند توجه، حافظه و مشکلات زبان/کلمه یافتن همراه باشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان الکل یا داروهای مضعف سیستم اعصاب مرکزی (CNS) با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات ممکن است افسردگی CNS یا سایر اثرات با واسطه مرکزی این عوامل مانند سرگیجه، واکنش های نامطلوب شناختی، خواب آلودگی، سبکی سر، اختلال در هماهنگی و هماهنگی را تشدید کند. احتیاط بیماران در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله خودرو، تا زمانی که به طور منطقی مطمئن نشده اند که درمان با کپسول های طولانی رهش فنترمین و توپیرامات بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد. در هنگام دریافت کپسول های فنترمین و توپیرامات، از مصرف بیش از حد الکل احتیاط کنید. اگر اختلال عملکرد شناختی ادامه داشت، کاهش دوز یا قطع کپسول‌های فن‌ترمین و توپیرامات را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

5.6 کند شدن رشد خطی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی با کاهش سرعت قد (سانتی متر افزایش قد در سال) در کودکان چاق 12 تا 17 ساله مرتبط است. در یک مطالعه 56 هفته ای، میانگین قد در هر دو کپسول فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی و بیماران تحت درمان با دارونما نسبت به پایه افزایش یافت. با این حال، سرعت ارتفاع کمتر از -1.3 تا -1.4 سانتی متر در سال در فنترمین و توپیرامات تحت درمان با کپسول های رهش طولانی در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. کنترل سرعت قد در بیماران اطفال تحت درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات. کاهش دوز یا قطع کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی را در نظر بگیرید اگر بیماران اطفال طبق انتظار رشد یا افزایش قد ندارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

5.7 اسیدوز متابولیک هیپرکلرمیک، شکاف غیر آنیونی، اسیدوز متابولیک (کاهش بی کربنات سرم زیر محدوده مرجع طبیعی در غیاب آلکالوز مزمن تنفسی) در بیماران تحت درمان با کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی گزارش شده است [به عوارض جانبی مراجعه کنید] (6.1). تظاهرات اسیدوز متابولیک حاد یا مزمن ممکن است شامل تهویه هوا، علائم غیراختصاصی مانند خستگی و بی اشتهایی یا عواقب شدیدتر از جمله آریتمی قلبی یا بی‌حسی باشد. اسیدوز متابولیک مزمن و درمان نشده ممکن است خطر ابتلا به سنگ کلیه یا نفروکلسینوز را افزایش دهد و همچنین ممکن است منجر به استئومالاسی (به عنوان راشیتیسم در بیماران کودکان) و/یا پوکی استخوان با افزایش خطر شکستگی شود. اسیدوز متابولیک مزمن در بیماران اطفال ممکن است سرعت رشد را کاهش دهد که ممکن است حداکثر قد را کاهش دهد. شرایط یا درمان هایی که مستعد اسیدوز هستند (به عنوان مثال، بیماری کلیوی، اختلالات تنفسی شدید، وضعیت صرع، اسهال، جراحی یا رژیم کتوژنیک) ممکن است به اثرات کاهش بی کربنات کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی اضافه شود. استفاده همزمان از فنترمین و کپسول های توپیرامات با رهش طولانی و یک مهار کننده کربنیک انیدراز ممکن است شدت اسیدوز متابولیک را افزایش دهد و همچنین ممکن است خطر تشکیل سنگ کلیه را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی با سایر مهارکننده های کربنیک انیدراز خودداری کنید. اگر استفاده همزمان از فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت با یک مهارکننده دیگر کربنیک انیدراز اجتناب ناپذیر باشد، بیمار باید از نظر ظاهر یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک تحت نظر باشد. الکترولیت‌ها از جمله بی کربنات سرم را قبل از شروع کپسول‌های فن‌ترمین و توپیرامات و در طول درمان با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت فنترمین و توپیرامات اندازه‌گیری کنید. در کارآزمایی‌های بالینی کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی، حداکثر کاهش بی کربنات سرم معمولاً طی 4 هفته پس از تیتراسیون به دوز تعیین‌شده اتفاق می‌افتد، و در اکثر بیماران، اصلاح بی‌کربنات تا هفته 56، بدون هیچ گونه کاهش دوز، وجود داشت. با این حال، اگر اسیدوز متابولیک مداوم در حین مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی ایجاد شد، دوز را کاهش دهید یا کپسول های فنترمین و توپیرامات را قطع کنید.

5.8 کاهش عملکرد کلیه کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی می توانند باعث افزایش کراتینین سرم شوند که نشان دهنده کاهش عملکرد کلیه (نرخ فیلتراسیون گلومرولی) است. در آزمایشات بالینی، حداکثر افزایش کراتینین سرم پس از 4 تا 8 هفته درمان مشاهده شد. به طور متوسط، کراتینین سرم به تدریج کاهش یافت، اما نسبت به مقادیر پایه کراتینین بالا باقی ماند. تغییرات در کراتینین سرم (و GFR اندازه گیری شده) با درمان کوتاه مدت (4 هفته ای) فنترمین و توپیرامات با کپسول رهش طولانی مدت با قطع درمان برگشت پذیر به نظر می رسد، اما اثر درمان مزمن بر عملکرد کلیه شناخته شده نیست. کراتینین سرم را قبل از شروع کپسول های فنترمین و توپیرامات و در طول درمان با کپسول های طولانی رهش فنترمین و توپیرامات اندازه گیری کنید. اگر افزایش مداوم کراتینین رخ داد، دوز را کاهش دهید یا کپسول های فن ترمین و توپیرامات را با رهش طولانی مدت قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.9 خطر تشنج با قطع ناگهانی کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت قطع ناگهانی توپیرامات با تشنج در افراد بدون سابقه تشنج یا صرع همراه است. در شرایطی که قطع فوری کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت از نظر پزشکی مورد نیاز است، نظارت مناسب توصیه می شود. بیمارانی که مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم در 92 میلی گرم را قطع می کنند، باید به تدریج کاهش یابد تا احتمال تشدید تشنج کاهش یابد.

5.10 سنگ کلیه کپسولهای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی با تشکیل سنگ کلیه مرتبط هستند [به واکنشهای نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. توپیرامات فعالیت کربنیک انیدراز را مهار می کند و با کاهش دفع سیترات ادراری و افزایش pH ادرار باعث تشکیل سنگ کلیه می شود. بیمارانی که از رژیم کتوژنیک استفاده می کنند ممکن است در معرض افزایش خطر تشکیل سنگ کلیه باشند. افزایش کلسیم ادرار و کاهش قابل توجه سیترات ادرار در بیماران اطفال تحت درمان با توپیرامات در یک مطالعه یک ساله با کنترل فعال مشاهده شد. افزایش نسبت کلسیم/سیترات ادراری خطر ابتلا به سنگ کلیه و/یا نفروکلسینوز را افزایش می دهد. از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی همراه با داروهایی که کربنیک انیدراز را مهار می کنند خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید مصرف مایعات را افزایش دهند (برای افزایش برون ده ادرار)، که ممکن است غلظت مواد دخیل در تشکیل سنگ کلیه را کاهش دهد.

5.11 Oligohidrosis و Hyperthermia Oligohidrosis (کاهش تعریق)، که به ندرت منجر به بستری شدن در بیمارستان می شود، در ارتباط با استفاده از توپیرامات گزارش شده است. کاهش تعریق و افزایش دمای بدن بیش از حد طبیعی مشخصه این موارد بود. برخی از موارد با توپیرامات پس از قرار گرفتن در معرض دمای محیطی بالا گزارش شده است. اکثر گزارشات مرتبط با توپیرامات در بیماران اطفال بوده است. به همه بیماران و مراقبان توصیه کنید که در حین فعالیت بدنی، به ویژه در هوای گرم، از نظر کاهش تعریق و افزایش دمای بدن نظارت کنند. بیمارانی که داروهای همزمان مصرف می کنند و آنها را مستعد ابتلا به اختلالات مرتبط با گرما می کند ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند.

5.12 هیپوکالمی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی می توانند خطر ابتلا به هیپوکالمی را از طریق مهار فعالیت آنهیدراز کربنیک افزایش دهند. علاوه بر این، هنگامی که کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی همراه با دیورتیک های غیر پتاسیم مصرف می شوند، ممکن است هدر رفتن پتاسیم را بیشتر تقویت کند. پتاسیم را قبل و در حین درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات اندازه گیری کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.13 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، که به عنوان حساسیت چند ارگانی نیز شناخته می شود، در بیمارانی که توپیرامات مصرف می کنند گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت قطع شود.

5.14 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی [سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)] در بیماران دریافت کننده توپیرامات گزارش شده است. مصرف کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت باید در اولین نشانه‌های راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، مصرف این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود. بیماران را در مورد علائم واکنش های جدی پوستی آگاه کنید.

5.15 آنافیلاکسی و آنژیوادم واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم، در بیماران تحت درمان با توپیرامات در شرایط پس از فروش رخ داده است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، کپسول های فنترمین و توپیرامات را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.16 واکنش‌های آلرژیک به دلیل ماده غیرفعال FD&C زرد شماره 5، کپسول‌های فن‌ترمین و توپیرامات دارای رهش طولانی مدت حاوی FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) هستند که ممکن است باعث واکنش‌های آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه شیوع کلی FD&C Yellow No. حساسیت 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود.

جدول 5 تداخلات دارویی مهم بالینی با فنترمین و کپسول های رهش طولانی مدت توپیرامات را نشان می دهد. جدول 5. تداخلات دارویی مهم بالینی با فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت مهارکننده های مونوآمین اکسیداز تأثیر بالینی استفاده همزمان از فنترمین با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) خطر بحران فشار خون را افزایش می دهد. مداخله استفاده همزمان از فنترمین و کپسول های توپیرامات با رهش طولانی مدت در طول درمان با MAOI و ظرف 14 روز پس از قطع MAOI منع مصرف دارد. اثرات بالینی داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده همزمان از فنترمین با دوز چندگانه و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم/92 میلی گرم یک بار در روز با یک دوز تک دوز ضد بارداری خوراکی حاوی 35 میکروگرم اتینیل استرادیول (جزء استروژن) و 1 میلی گرم نورتیندرون (در غیر این صورت ونورتیندرون کاهش می یابد، در غیر این صورت باعث کاهش مولفه های سالم پروژستین می شود). استرادیول 16 درصد و افزایش قرار گرفتن در معرض نورتیندرون 22٪ [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگرچه پیش بینی نمی شود که این تداخل خطر بارداری را افزایش دهد، خونریزی نامنظم (لکه بینی) ممکن است به دلیل افزایش قرار گرفتن در معرض پروژسترون و قرار گرفتن در معرض کمتر استروژن، که تمایل به تثبیت آندومتر را دارد، بیشتر اتفاق بیفتد. مداخله به بیماران اطلاع دهید که در صورت بروز لکه بینی، داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی خود را قطع نکنند، اما اگر لکه بینی برایشان مشکل ساز است، به پزشک خود اطلاع دهند. داروهای مضعف CNS از جمله تاثیر بالینی الکل استفاده همزمان از الکل یا داروهای مضعف CNS (مانند باربیتورات ها، بنزودیازپین ها و داروهای خواب) با فنترمین یا توپیرامات ممکن است افسردگی CNS مانند سرگیجه یا واکنش های نامطلوب شناختی یا سایر اثرات جانبی با واسطه مرکزی را تشدید کند. مداخله به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت به دست نیاوردند، رانندگی نکنند یا با ماشین آلات کار نکنند تا بررسی کنند که آیا این کپسول بر عملکرد ذهنی، عملکرد حرکتی و/یا بینایی آنها تأثیر منفی می گذارد یا خیر. در هنگام مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات از مصرف بیش از حد الکل احتیاط کنید. در صورت تداوم اختلال عملکرد شناختی، کاهش دوز فنترمین و توپیرامات و کپسول های طولانی رهش را در نظر بگیرید. اثر دفع پتاسیم این دیورتیک ها را تقویت می کند. نشان داده شده است که مصرف همزمان هیدروکلروتیازید به تنهایی با توپیرامات به تنهایی Cmax و AUC توپیرامات را به ترتیب 27% و 29% افزایش می دهد. مداخله هنگامی که از کپسول های فنترمین و توپیرامات با دیورتیک های غیر پتاسیم رهش همزمان استفاده می شود، پتاسیم را قبل و در طول درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات اندازه گیری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1.23). اثرات بالینی داروهای ضد صرع مصرف همزمان فنی توئین یا کاربامازپین با توپیرامات در بیماران مبتلا به صرع، غلظت پلاسمایی توپیرامات را در مقایسه با توپیرامات به تنهایی 48% و 40% کاهش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان والپروئیک اسید و توپیرامات با هیپرآمونمی همراه و بدون آنسفالوپاتی همراه بوده است. مصرف همزمان توپیرامات با اسید والپروئیک در بیماران نیز با هیپوترمی (با و بدون هیپرآمونمی) همراه بوده است. مداخله اندازه گیری آمونیاک خون را در بیمارانی که شروع هیپوترمی یا آنسفالوپاتی در آنها گزارش شده است در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثرات بالینی مهارکننده های کربنیک انیدراز مصرف همزمان توپیرامات با هر مهارکننده دیگر کربنیک انیدراز ممکن است شدت اسیدوز متابولیک را افزایش دهد و همچنین ممکن است خطر تشکیل سنگ کلیه را افزایش دهد. مداخله از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی همراه با سایر داروهای مهارکننده کربنیک انیدراز خودداری کنید. اگر استفاده همزمان از فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت با یک مهارکننده دیگر کربنیک انیدراز اجتناب ناپذیر است، بیمار را از نظر ظاهر یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.10) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی پیوگلیتازون کاهش مواجهه با پیوگلیتازون و متابولیت های فعال آن با استفاده همزمان از پیوگلیتازون و توپیرامات در یک کارآزمایی بالینی مشاهده شد. ارتباط بالینی این مشاهدات ناشناخته است. مداخله هنگام استفاده همزمان از پیوگلیتازون و فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات، نظارت بر قند خون را افزایش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی آمی تریپتیلین برخی از بیماران ممکن است افزایش زیادی در غلظت آمی تریپتیلین در حضور توپیرامات تجربه کنند. مداخله هرگونه تنظیم در دوز آمی تریپتیلین هنگام استفاده با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات باید با توجه به پاسخ بالینی بیمار و نه بر اساس سطح آمی تریپتیلین انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری خوراکی: قرار گرفتن در معرض تغییر پروژسترون و استروژن ممکن است باعث خونریزی نامنظم شود، اما خطر بارداری را افزایش نمی دهد. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز لکه بینی، داروهای ضد بارداری خوراکی را قطع نکنند (7). داروهای مضعف CNS از جمله الکل: ممکن است اثرات مضعف CNS را تشدید کند. از مصرف زیاد الکل خودداری کنید ( 7 ). دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم: ممکن است هیپوکالمی را تشدید کند. پتاسیم را قبل و در طول درمان اندازه گیری کنید (7).

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: مسمومیت جنینی-جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.6) مراجعه کنید] رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] خطر عوارض جانبی چشمی. اختلالات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] اختلال شناختی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] کند شدن رشد خطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] اسیدوز متابولیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] کاهش عملکرد کلیه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] خطر تشنج همراه با قطع ناگهانی فنترمین و توپیرامات کپسول‌های طولانی مدت ] سنگ کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] الیگوهیدروز و هیپرترمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) ] هیپوکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش‌های حساسیت چندارگانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) ] اقدامات پیشگیرانه و احتیاطی جدی آنافیلاکسی و آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] واکنش های آلرژیک ناشی از مواد غیرفعال FD&C زرد شماره 5 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های نامطلوب در: بزرگسالان (بروز ≥ 5٪ و حداقل 1.5 برابر دارونما) عبارتند از: پارستزی، سرگیجه، دیسگوزی، بی خوابی، یبوست، و خشکی دهان (6.1). بیماران اطفال 12 ساله و بالاتر (بروز ≥4% و بیشتر از دارونما) عبارتند از: افسردگی، سرگیجه، آرترالژی، تب، آنفولانزا، و رگ به رگ شدن رباط (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با VIVUS LLC به شماره 1-888-998-4887 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در اینجا منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در دو کارآزمایی بالینی تصادفی یک ساله، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، کارآزمایی بالینی چند مرکزی و دو کارآزمایی حمایتی در 2318 بیمار بزرگسال مبتلا به اضافه وزن یا چاقی [936 (40%) (40٪) بیمار مبتلا به دیابت نوع 1، 8، 8، 3 نفر مبتلا به فشار خون بالا هستند. (35%) بیماران با BMI بیشتر از 40 کیلوگرم بر متر مربع] به مدت متوسط ​​298 روز در معرض قرار گرفت. داده‌های موجود در این بخش همچنین واکنش‌های جانبی ناشی از یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی تصادفی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما را توصیف می‌کنند که 223 بیمار کودکان (12 تا 17 ساله) را با چاقی ارزیابی کرد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بزرگسالان عوارض جانبی که بیشتر یا مساوی 5% و حداقل 1.5 برابر دارونما در بزرگسالان رخ می دهد شامل پارستزی، سرگیجه، دیسگوزی، بی خوابی، یبوست و خشکی دهان است. عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 2% یا مساوی 2% از بزرگسالان تحت درمان با کپسول طولانی رهش فنترمین و توپیرامات و بیشتر از گروه دارونما در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% از بزرگسالان دارای اضافه وزن یا چاقی تحت درمان با کپسول با رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات و بیشتر از دارونما در جمعیت مطالعه کلی با مدت 1 سال دارونما واکنش نامطلوب (N = 1561) ٪ Remiatese. mg/23 mg (N = 240) % فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی مدت 7.5 mg/46 mg (N = 498) ٪ فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی مدت 15 میلی گرم / 92 میلی گرم (N = 1580) ٪ پارستزی 2 4 14 20 خشکی دهان 3 7 14 19 یبوست 6 8 15 16 11 239 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 10 7 11 دیسژئوزیا 1 1 7 9 بی خوابی 5 5 6 9 نازوفارنژیت 8 13 11 9 سرگیجه 3 3 7 9 سینوزیت 6 8 7 8 تهوع 4 6 4 7 کمردرد 5 5 6 4 5 6 خستگی 6 تاری دید 4 6 4 5 برونشیت 4 7 4 5 عفونت ادراری 4 3 5 5 سرفه 4 3 4 5 آنفولانزا 4 8 5 4 افسردگی 2 3 3 4 اضطراب 2 3 2 4 هیپواستزی 1 1 4 4 2 تحریک پذیری 4 اختلال در توجه 1 0 2 4 درد در اندام 3 2 3 3 اسپاسم عضلانی 2 3 3 3 سوء هاضمه 2 2 2 3 بیماری رفلاکس معده به مری 1 1 3 3 راش 2 2 2 3 هیپوکالمی 0 0 0 1 1 1 2 3 درد حلق حلق و حلق 3 2 کاهش اشتها 1 2 2 2 گردن درد 1 1 2 1 دیسمنوره 0 2 0 1 ناراحتی قفسه سینه 0 2 0 1 کودکان 12 سال و بالاتر واکنش های نامطلوب در بیماران اطفال رخ می دهد درمان شده با فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی 15 میلی گرم در 92 میلی گرم یا فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم بیشتر یا مساوی 4 درصد و بالاتر از دارونما شامل افسردگی، تب، سرگیجه، آرترالژی، آنفولانزا اسپرمانزا و ... عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 2 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با فنترمین و توپیرامات با کپسول طولانی رهش و بیشتر از گروه دارونما از یک مطالعه در کودکان 12 ساله و بالاتر در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% از بیماران اطفال تحت درمان با کپسول طولانی مدت رهش فنترمین و توپیرامات در رده سنی 12 تا 17 سال و بیشتر از دارونما در طول 56 هفته درمان. mg/46 mg (N = 54) % فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 mg/92 mg (N = 113) % افسردگی 0 2 4 تهوع 4 4 4 پیرکسی 2 2 4 سرگیجه 0 2 4 آرترالژی 0 2 4 پارستزی 0 2 3 اضطراب 0 2 3 درد شکم قسمت فوقانی 0 0 3 خستگی 2 0 3 عفونت گوش 30infection 0 آنفولانزا 0 4 2 رگ به رگ شدن رباط 0 4 2 افزایش ضربان قلب در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان و اطفال، بروز بالاتر افزایش ضربان قلب در فنترمین و توپیرامات مشاهده شد. تحت درمان با کپسول طولانی رهش در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما. در یک مطالعه 8 هفته‌ای پایش فشار خون سرپایی (ABPM) در بزرگسالان، کپسول‌های فن‌ترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت، میانگین ضربان قلب 24 ساعته را 3.6 ضربه در دقیقه (bpm) (95% فاصله اطمینان (CI 2.1، 5.2) در مقایسه با گروه دارونما افزایش دادند (به داروسازی بالینی مراجعه کنید). در کارآزمایی‌های بالینی، درصد بالاتری در بزرگسالان و بیماران اطفال 12 ساله و بالاتر تحت درمان با فنترمین و توپیرامات با کپسول رهش طولانی‌تر، ضربان قلب را نسبت به بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار می‌گرفتند، نسبت به بیمارانی که تحت درمان با پلاسبو قرار می‌گرفتند، بیش از 5، 10، 15 و 20 ضربه در دقیقه افزایش می‌دادند. جدول 3 و جدول 4 به ترتیب تعداد و درصد بیماران بزرگسال و اطفال را با افزایش ضربان قلب در مطالعات بالینی تا یک سال نشان می دهد. جدول 3. تعداد و درصد بزرگسالان دارای اضافه وزن یا چاقی با افزایش ضربان قلب در یک نقطه زمانی از دارونمای پایه N=1561 n (%) فنترمین و کپسول با رهش طولانی مدت توپیرامات 3.75 میلی گرم/23 میلی گرم N=240 n. mg N = 498 n (%) فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 میلی گرم / 92 میلی گرم N = 1580 n (%) بیشتر از 5 bpm 1021 (65.4) 168 (70.0) 372 (74.7) 1228 (77.7) بزرگتر از 10 bpm 657 (42.1) 120 (50.0) 251 (50.4) 887 (56.1) (56.5) (56.5) بزرگتر از (32.9) 165 (33.1) 590 (37.3) بیشتر از 20 bpm 186 (11.9) 36 (15.0) 67 (13.5) 309 (19.6) جدول 4. تعداد و درصد بیماران اطفال با افزایش ضربان قلب در یک نقطه زمانی از دارونمای پایه N=56 n (%) فنترمین و توپیرامات کپسول با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم/46 میلی گرم N=54 (%) فنترمین و توپیرامات 2 میلی گرم کپسول تمدید شده-15% بیشتر از 5 bpm 37 (66.1) 38 (70.4) 92 (81.4) بیشتر از 10 bpm 26 (46.4) 30 (55.6) 73 (64.6) بیشتر از 15 bpm 17 (30.4) 18 (33.3) 48 (42.5) بیشتر از 20 bpm 10 (17.9) 10 (18.5) 27 (23.9) پارستزی/دیسگوزیا در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان، گزارش هایی از پاراستزی، که به صورت خصوصیات پاراستزی، سوزن سوزن شدن در صورت، احساس سوزن سوزن شدن در صورت، احساس سوزن سوزن شدن در دست، مدفوع مشخص می شود. رخ داده است (جدول 1 را ببینید). عوارض جانبی پارستزی نیز در بیماران اطفال گزارش شده است (جدول 2 را ببینید). بیماران بزرگسال تحت درمان با کپسول طولانی رهش فنترمین و توپیرامات درمان را به دلیل این عوارض جانبی قطع کردند (1٪ برای پارستزی و 0.6٪ برای دیسگوزی). هیچ بیمار کودکی درمان را به دلیل پارستزی یا دیسژئوزی قطع نکرد. اختلالات خلقی و خواب نسبت بیماران بزرگسال در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 1 ساله کپسول‌های فنترمین و توپیرامات که یک یا چند واکنش نامطلوب مرتبط با اختلالات خلقی و خواب را گزارش کرده بودند، 15% و 21% با فنترمین و توپیرامات با کپسول‌های با رهش طولانی 7.5، mg/46 mg/0، در مقایسه با 7.5 میلی‌گرم/46 میلی‌گرم در مقایسه با کپسول‌های 7.5 میلی‌گرم/46 میلی‌گرم در مقایسه با 2 درصد بود. دارونما این رویدادها بیشتر به اختلالات خواب، اضطراب و افسردگی طبقه بندی شدند. گزارش‌های اختلالات خواب معمولاً به‌عنوان بی‌خوابی مشخص می‌شد و در 8.1% و 11% از بیماران تحت درمان با فنترمین و توپیرامات کپسول‌های با رهش طولانی مدت 7.5 میلی‌گرم در 46 میلی‌گرم و 15 میلی‌گرم در 92 میلی‌گرم به ترتیب، در مقایسه با 5.8 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. گزارش اضطراب در 4.8% و 7.9% از بیماران تحت درمان با کپسول فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم و 15 میلی گرم در 92 میلی گرم به ترتیب در مقایسه با 2.6% بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. گزارش مشکلات افسردگی/خلق به ترتیب در 3.8% و 7.6% از بیماران تحت درمان با فنترمین و توپیرامات کپسول های 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم و 15 میلی گرم در 92 میلی گرم، در مقایسه با 3.4% از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. عوارض جانبی اختلال خلق و خواب در بیماران با و بدون سابقه افسردگی رخ داد. در یک کارآزمایی بالینی کودکان، نسبت‌های بالاتری از بیماران تحت درمان با کپسول طولانی‌رهش فنترمین و توپیرامات یک یا چند واکنش نامطلوب مرتبط با خلق و خوی (مانند افسردگی، اضطراب) و اختلالات خواب (مانند بی‌خوابی) را در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما گزارش کردند (جدول 2 را ببینید). اختلالات شناختی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده یک ساله کپسول‌های فن‌ترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت در بزرگسالان، نسبت بیمارانی که یک یا چند واکنش نامطلوب مرتبط با شناختی را تجربه کردند، برای فن‌ترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی‌مدت 7.5 میلی‌گرم/46 میلی‌گرم برای کپسول‌های طولانی مدت 7.5 درصد و کپسول‌های phentermine طولانی‌مدت توپیرامات 5.0 درصد بود. 15 میلی گرم / 92 میلی گرم، در مقایسه با 1.5٪ برای دارونما. این واکنش‌های نامطلوب عمدتاً شامل گزارش‌هایی از مشکلات توجه/تمرکز، حافظه و زبان (کلمه‌یابی) بود. این وقایع در هر زمانی در طول درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات رخ داد. کند شدن رشد خطی فنترمین و کپسول های رهش طولانی مدت توپیرامات با کاهش سرعت قد (سانتی متر افزایش قد در سال) در کودکان چاق 12 تا 17 ساله مرتبط است. در یک مطالعه 56 هفته ای، میانگین قد در هر دو کپسول فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی و بیماران تحت درمان با دارونما نسبت به پایه افزایش یافت. با این حال، سرعت ارتفاع کمتر از -1.3- تا -1.4 سانتی متر در سال در فنترمین و توپیرامات تحت درمان با کپسول رهش طولانی در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. کاهش تراکم مواد معدنی استخوان کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت با جذب کمتر مواد معدنی استخوان در کودکان 12 تا 17 ساله مرتبط است. در یک مطالعه فرعی (n=66) که معدنی شدن استخوان را از طریق جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DEXA) ارزیابی کرد، افزایش در تراکم استخوان (BMD) در ستون فقرات کمری و کل بدن با سر کمتر (TBLH) در بیماران اطفال تحت درمان با فنترمین و توپیرامات پس از درمان طولانی مدت با کپسول یک سال کمتر بود. کاهش در BMD Z-score 0.5- یا بیشتر از سطح پایه برای TBLH در 9٪ از بیماران تحت درمان با فنترمین و توپیرامات با کپسول رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم / 46 میلی گرم و 30٪ از بیماران با فنترمین و توپیرامات با کپسول رهش طولانی مدت 15 میلی گرم / 92 میلی گرم در مقایسه با بیماران پلاسبو 0، مشاهده شد. حجم نمونه و مدت زمان مطالعه برای تعیین اینکه آیا خطر شکستگی افزایش یافته است بسیار کوچک بود. کاهش BMD با کاهش بی کربنات سرم، که معمولاً با درمان با فنترمین و توپیرامات کپسول های رهش طولانی مدت یا تغییرات وزن بدن رخ می دهد، ارتباطی نداشت. هیچ بیمار در طول کارآزمایی دارای BMD Z-score زیر 2.0- نبود. یافته‌های مشابهی در یک کارآزمایی 1 ساله با کنترل فعال توپیرامات در بیماران کودکان مبتلا به بیماری دیگر مشاهده شد. نفرولیتیازیس در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 1 ساله کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت در بزرگسالان، بروز نفرولیتیازیس 0.2 درصد برای فنترمین و توپیرامات کپسول‌های طولانی رهش 7.5 میلی‌گرم/46 میلی‌گرم و 1.2 درصد برای فنترمین، mg/200mg/mg/15 و توپیرامات 1.2 درصد بود. در مقایسه با 0.3٪ برای دارونما. ناهنجاری های آزمایشگاهی بی کربنات سرم در کارآزمایی های کنترل شده 1 ساله کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بزرگسالان، بروز کاهش مداوم بی کربنات سرم زیر محدوده نرمال (سطوح کمتر از 21 میلی اکی والان در لیتر در 2 ویزیت متوالی یا در آخرین ویزیت ترم 6% و p64% در بالای صفحه بود). کپسول های طولانی رهش 7.5 میلی گرم / 46 میلی گرم و 12.8٪ برای فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی 15 میلی گرم / 92 میلی گرم، در مقایسه با 2.1٪ برای دارونما. بروز مقادیر بی کربنات سرم پایدار و به طور قابل توجهی پایین (سطوح کمتر از 17 میلی اکی والان در لیتر در 2 ویزیت متوالی یا در ویزیت نهایی) برای فنترمین و توپیرامات کپسول های با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم در دوز mg/46 میلی گرم و 0.7 درصد برای فن ترم کپسول 5-1 توپیرامات افزایش یافته بود. دوز mg/92 mg، در مقایسه با 0.1 درصد برای دارونما. در یک کارآزمایی بالینی کودکان، 60 تا 70 درصد بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات، سطح بی کربنات پایدار زیر محدوده طبیعی (<21 میلی اکیوالان در لیتر) در مقایسه با 43 درصد بیماران تحت درمان با دارونما داشتند. پتاسیم سرم در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 1 ساله کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت در بزرگسالان، بروز مقادیر پایین پتاسیم سرم مداوم (کمتر از 3.5 میلی‌اکی‌والان در لیتر در دو ویزیت متوالی یا در ویزیت نهایی) در طول کارآزمایی 3.6 درصد کپسولین-5-کپسول‌آز طولانی‌تر بود. mg/46 mg دوز و 4.9% برای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی کپسول 15 میلی گرم / 92 میلی گرم، در مقایسه با 1.1٪ برای دارونما. از آزمودنی‌هایی که پتاسیم سرم پایین دائمی را تجربه کردند، 88 درصد تحت درمان با یک دیورتیک غیر پتاسیم نگهدار بودند. بروز پتاسیم سرم به طور قابل توجهی پایین (کمتر از 3 میلی اکی والان در لیتر و کاهش از قبل از درمان بیش از 0.5 میلی اکی والان در لیتر) در هر زمان در طول کارآزمایی برای کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم دوز بالا و هن ترم 0.0 میلی گرم دوز طولانی مدت 0.2 درصد بود. دوز 15 میلی گرم / 92 میلی گرم، در مقایسه با 0.0٪ برای دارونما. پتاسیم سرم به طور قابل توجهی پایین (کمتر از 3 میلی اکی والان در لیتر، و کاهش بیش از 0.5 میلی اکی والان در لیتر از قبل از درمان بیش از 0.5 میلی اکی والان در لیتر در دو ویزیت متوالی یا در ویزیت نهایی) در 0.2 درصد دریافت کننده فنترمین و توپیرامات کپسول های با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم در هر میلی گرم دوز و 406 میلی گرم ترم بالا رخ داد. کپسول های طولانی رهش 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز، در مقایسه با 0.0٪ دریافت دارونما. سطوح پایین پتاسیم سرم (<3.5 mEq/L) در یک کارآزمایی بالینی 56 هفته ای بر روی بیماران کودکان مبتلا به چاقی مشاهده نشد. کراتینین سرم در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 1 ساله کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی در بزرگسالان و بیماران اطفال، افزایش کراتینین سرم نسبت به سطح پایه مشاهده شد که بین هفته 4 تا 8 در بزرگسالان و در هفته 16 در بیماران اطفال به اوج خود رسید. مقادیر کراتینین سرم کاهش یافت، اما در طول 1 سال درمان در سطح پایه بالا باقی ماند. بروز افزایش کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 0.3 میلی گرم در دسی لیتر در هر زمان در طول درمان در بزرگسالان برای فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم 7.2٪ و برای فنترمین و توپیرامات 8.4٪ برای فنترمین و توپیرامات در مقایسه با کپسول با رهش طولانی مدت 921٪ بود. 17 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی‌گرم در 46 میلی‌گرم یا فنترمین و توپیرامات کپسول‌های با رهش طولانی رهش 15 میلی‌گرم در 92 میلی‌گرم و 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، کراتینین سرم 0.3 میلی‌گرم در دسی‌لیتر را در هر زمان پس از مصرف تصادفی داشتند. افزایش کراتینین سرم بیش از یا مساوی 50 درصد نسبت به سطح پایه در 2.0 درصد از افراد بزرگسال دریافت کننده فنترمین و توپیرامات کپسول های رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم و 2.8 درصد دریافت کننده فنترمین و توپیرامات در مقایسه با کپسول های 15 میلی گرم رهش طولانی مدت در مقایسه با 6/90 میلی گرم، در 2.0 درصد مشاهده شد. آمونیاک سرم هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی با توپیرامات گزارش شده است. خطر هیپرآمونمی با توپیرامات وابسته به دوز به نظر می رسد و در صورت استفاده همزمان با اسید والپروئیک بیشتر گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. بروز هیپرآمونمی در کودکان 12 تا 17 ساله در کارآزمایی‌های بالینی بیماری دیگر در بیمارانی که توپیرامات را با دوز 100 میلی‌گرم در روز مصرف می‌کردند (1.1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده فنترمین و توپیرامات) و 14 درصد در بیمارانی که توپیرامات را با حداکثر دوز 50 میلی‌گرم در روز مصرف می‌کردند، 26 درصد بود. توپیرامات کپسول های طولانی رهش)، در مقایسه با 9٪ در بیمارانی که دارونما مصرف می کنند. همچنین افزایش قابل توجه هیپرآمونمی (تعریف شده به عنوان 50٪ بالاتر از حد بالای محدوده مرجع طبیعی) در دوز 100 میلی گرم افزایش یافت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده از فنترمین و توپیرامات پس از تایید استفاده از کپسول های رهش طولانی مدت، فنترمین و توپیرامات گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کپسول های طولانی رهش فنترمین و توپیرامات روانپزشکی: افکار خودکشی، رفتار خودکشی چشمی: گلوکوم حاد زاویه بسته، افزایش فشار داخل چشمی فنترمین واکنش های آلرژیک: کهیر قلبی عروقی: افزایش فشار خون، حوادث ایسکمیک سیستم عصبی، لرزش مجدد تغییر در میل جنسی، ناتوانی جنسی حساسیت به توپیرامات: واکنش های فوری حساسیت (شامل آنافیلاکسی و آنژیوادم، واکنش های تاخیری حساسیت بیش از حد (از جمله تورم صورت، تورم لب، تورم اطراف چشم، تورم زبان) آنافیلاکسی، تورم لب، تورم لب، تورم لب، تورم لب. تورم، ادم دور چشمی پوست: واکنش های پوستی تاول دار (شامل اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرم)، پمفیگوس، کهیر دستگاه گوارش: پانکراتیت کبد: نارسایی کبدی (شامل مرگ و میر)، هپاتیت متابولیک: هیپرآمونومی همراه با یا بدون اسیدیته همراه با کم خونی گزارش شده است. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]، هیپوترمی چشمی: ماکولوپاتی

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران باردار منع مصرف دارند. استفاده از کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی می تواند باعث آسیب جنین شود و کاهش وزن هیچ مزیت بالینی واضحی برای بیمار باردار ندارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های موجود از ثبت بارداری و مطالعات اپیدمیولوژیک نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، از جمله شکاف لب و/یا شکاف کام (شکاف دهان) و SGA در نوزادانی است که در رحم در معرض توپیرامات قرار دارند (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که فنترمین و توپیرامات به ترتیب در دوزهای 3.75 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم به موش‌ها [تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس سطح زیر منحنی (AUC)]، یا در همان دوز برای خرگوش‌ها (تقریباً بر اساس زمان بالینی، 0.1 برابر بالینی، 0.1 برابر MR و برابر با 0.1 برابر بالینی) و توپیرامات تجویز شد. AUC)، هیچ ناهنجاری مرتبط با دارو وجود نداشت. با این حال، ناهنجاری‌های ساختاری، از جمله نقص‌های جمجمه‌صورتی و کاهش وزن جنین در فرزندان گونه‌های متعدد حیوانات باردار که توپیرامات را در دوزهای بالینی مرتبط تجویز کردند، رخ داد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنین/جنین کاهش وزن در دوران بارداری ممکن است منجر به آسیب جنین شود. افزایش وزن مناسب بر اساس وزن قبل از بارداری در حال حاضر برای همه بیماران باردار، از جمله افرادی که دارای اضافه وزن یا چاق هستند، به دلیل افزایش وزن اجباری که در بافت های مادر در دوران بارداری رخ می دهد، توصیه می شود. چاقی مادر خطر ناهنجاری های مادرزادی از جمله نقایص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی، شکاف های دهانی و نقص های کاهش اندام را افزایش می دهد. عوارض جانبی جنین/نوزادی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت می توانند باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اثر اسیدوز متابولیک ناشی از توپیرامات در بارداری مطالعه نشده است. با این حال، اسیدوز متابولیک در بارداری (به دلایل دیگر) می تواند باعث کاهش رشد جنین، کاهش اکسیژن رسانی جنین و مرگ جنین شود و ممکن است بر توانایی جنین برای تحمل زایمان تأثیر بگذارد. داده‌های داده‌های انسانی داده‌هایی که خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، شکاف‌های دهانی و SGA را با قرار گرفتن در معرض توپیرامات در دوران بارداری ارزیابی می‌کنند، از دفتر ثبت بارداری داروهای ضدصرع آمریکای شمالی (NAAED) و از چندین مطالعه اپیدمیولوژیک گذشته‌نگر بزرگتر در دسترس هستند. ناهنجاری‌های مادرزادی عمده ثبت بارداری NAAED نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی است، از جمله شکاف‌های دهانی در نوزادانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض توپیرامات قرار گرفته‌اند. به غیر از شکاف های دهان، هیچ الگوی خاصی از ناهنجاری های مادرزادی عمده یا گروه بندی انواع ناهنجاری های مادرزادی عمده مشاهده نشد. در ثبت حاملگی NAAED، زمانی که نوزادان در معرض توپیرامات تنها با شکاف های دهانی حذف شدند، شیوع ناهنجاری های مادرزادی عمده (4.1٪) بیشتر از نوزادانی بود که در معرض یک داروی ضد صرع مرجع (AED) (1.8٪) یا در نوزادان با مادران بدون صرع (1.1٪) و بدون مواجهه با صرع (1.1٪) بود. شکاف های دهانی در دفتر ثبت بارداری NAAED، شیوع شکاف های دهانی در میان نوزادان در معرض توپیرامات (1.4%) بیشتر از شیوع در نوزادانی بود که در معرض AED مرجع (0.3%) یا شیوع در نوزادان دارای مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AEDs بودند (0.0). همانطور که توسط مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC) تخمین زده شده است، همچنین بالاتر از شیوع پس زمینه در ایالات متحده (0.17٪) بود. خطر نسبی شکاف های دهانی در حاملگی های در معرض توپیرامات در ثبت بارداری NAAED 12.5 (95% فاصله اطمینان [CI] 5.9-26.37) در مقایسه با خطر در جمعیت پس زمینه از زنان درمان نشده بود. ثبت صرع و بارداری انگلستان شیوع شکاف های دهانی را در میان نوزادانی که در معرض تک درمانی توپیرامات قرار گرفته بودند (3.2%) گزارش کرد که 16 برابر بیشتر از میزان پس زمینه در انگلستان (0.2%) بود. مطالعات اپیدمیولوژی گذشته نگر بزرگتر نشان داد که قرار گرفتن در معرض مونوتراپی با توپیرامات در بارداری با افزایش تقریباً دو تا پنج برابری خطر شکاف دهان همراه است. مطالعه FORTRESS خطر بیش از 1.5 (95% CI = 1.1- تا 4.1) موارد شکاف دهان را به ازای هر 1000 نوزادی که در سه ماهه اول در معرض توپیرامات قرار گرفتند، نشان داد. داده های کوچک برای سن حاملگی از NAAED ثبت بارداری و گروه ثبت تولد مبتنی بر جمعیت نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض توپیرامات در رحم با افزایش خطر ابتلا به SGA نوزادان (وزن تولد کمتر از صدک 10) همراه است. در ثبت حاملگی NAAED، 19.7 درصد از نوزادان در معرض توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 7.9 درصد از نوزادانی که در معرض AED مرجع و 5.4 درصد از نوزادان مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AED قرار گرفتند. در ثبت پزشکی تولد نروژ، یک ثبت حاملگی مبتنی بر جمعیت، 25 درصد از نوزادان در گروه قرار گرفتن در معرض مونوتراپی با توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 9 درصد در گروه مقایسه ای که در معرض AED قرار نداشتند. عواقب دراز مدت یافته های SGA مشخص نیست. داده های حیوانی فنترمین/توپیرامات مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها با درمان ترکیبی فنترمین و توپیرامات انجام شده است. فنترمین و توپیرامات تجویز همزمان به موش‌ها در طول دوره اندام‌زایی (روز حاملگی (GD) 6 تا 17) باعث کاهش وزن جنین شدند اما در حداکثر دوز 3.75 میلی‌گرم بر کیلوگرم فنترمین و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم توپیرامات [تقریباً بر اساس حداکثر دوز توصیه‌شده انسان، ناهنجاری‌های جنینی ایجاد نکردند. برآورد (AUC) برای هر فعال ماده تشکیل دهنده]. در یک مطالعه مشابه در خرگوش‌هایی که در آن دوزهای مشابه از GD 6 تا 18 تجویز شد، هیچ تأثیری بر رشد جنین-جنین تقریباً 0.1 بار (فنترمین) و یک بار (توپیرامات) در معرض قرار گرفتن بالینی در MRHD بر اساس AUC مشاهده نشد. افزایش قابل توجه وزن بدن مادر در این دوزها در موش و خرگوش ثبت شد. یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها با درمان ترکیبی فنترمین و توپیرامات انجام شد. هیچ اثر نامطلوبی برای مادر یا فرزند در موش‌هایی که در طول اندام‌زایی و شیردهی با 1.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز فنترمین و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز توپیرامات درمان شدند (تقریباً 2 و 3 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC) مشاهده نشد. درمان با دوزهای بالاتر 25/11 میلی گرم/کیلوگرم فنترمین و 75 میلی گرم/کیلوگرم توپیرامات (به ترتیب 5 و 6 برابر حداکثر دوزهای بالینی بر اساس AUC) باعث کاهش افزایش وزن بدن مادر و سمیت فرزندان شد. اثرات فرزندان شامل کاهش بقای توله سگ پس از تولد، افزایش ناهنجاری های اندام و دم، کاهش وزن بدن توله سگ و تاخیر در رشد، تکامل و بلوغ جنسی بدون تأثیر بر یادگیری، حافظه، یا باروری و تولید مثل بود. ناهنجاری های اندام و دم با نتایج مطالعات حیوانی انجام شده با توپیرامات به تنهایی مطابقت داشت. فنترمین مطالعات تولید مثل حیوانات با فنترمین انجام نشده است. داده‌های محدودی از مطالعات انجام‌شده با ترکیب فن‌ترمین/توپیرامات نشان می‌دهد که فن‌ترمین به تنهایی تراتوژن نیست، اما منجر به کاهش وزن بدن و کاهش بقای فرزندان در موش‌های صحرایی با 5 برابر MRHD کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی، بر اساس AUC می‌شود. توپیرامات توپیرامات باعث ایجاد سمیت رشدی، از جمله تراتوژنیسیتی، در دوزهای مرتبط بالینی در چندین گونه حیوانی می شود. سمیت رشدی، از جمله تراتوژنیسیته، در دوزهای مرتبط بالینی در گونه‌های حیوانی متعددی رخ داد که در آن‌ها توپیرامات در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد (GD 6-15 در جوندگان، GD 6-18 در خرگوش). در این مطالعات، ناهنجاری‌های جنینی (عمدتاً نقص‌های جمجمه و صورت مانند شکاف کام)، ناهنجاری‌های اندام (اکتروداکتیلی، میکروملیا و آملیا)، ناهنجاری‌های ستون فقرات/مهره و/یا کاهش وزن جنین در دوزهای ≥ 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها مشاهده شد. کپسول توپیرامات طولانی رهش 15 میلی گرم / 92 میلی گرم بر اساس mg / m 2)، 20 میلی گرم / کیلوگرم در موش ها (2 برابر MRHD کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی بر اساس AUC تخمینی)، و 35 میلی گرم بر کیلوگرم در خرگوش (2 برابر MRHD بر اساس AUC تخمین زده شده). هنگامی که موش‌ها توپیرامات را از GD 15 تا روز 20 شیردهی تجویز کردند، کاهش وزن قبل و/یا پس از شیرگیری در دوزهای ≥ 2 mg/kg (2 برابر MRHD کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی بر اساس AUC تخمینی) رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی توپیرامات و فنترمین در شیر انسان وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات توپیرامات و فنترمین بر تولید شیر وجود ندارد. اسهال و خواب‌آلودگی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌کنند و مادر از توپیرامات استفاده می‌کنند، گزارش شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات فنترمین در نوزادان شیرده وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله تغییر در خواب، تحریک پذیری، فشار خون بالا، استفراغ، لرزش و کاهش وزن در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می کنند با استفاده از فن ترمین، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با فنترمین و توپیرامات با کپسول رهش طولانی مدت شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان آزمایش بارداری در بیمارانی که می توانند قبل از شروع کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت باردار شوند و هر ماه در طول درمان با فنترمین و توپیرامات با کپسول های طولانی رهش آزمایش بارداری توصیه می شود. پیشگیری از بارداری زنان، کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت می‌توانند هنگام تجویز به یک بیمار باردار باعث آسیب جنین شوند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند توصیه کنید در طول درمان با فنترمین و کپسول‌های طولانی رهش توپیرامات از روش‌های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. برای بیمارانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی (COCs) استفاده می کنند، استفاده از کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی ممکن است باعث خونریزی نامنظم شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. به بیماران توصیه کنید مصرف COC خود را قطع نکنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی به عنوان مکمل رژیم غذایی کم کالری و افزایش فعالیت بدنی برای کاهش وزن و حفظ طولانی مدت وزن بدن در کودکان 12 ساله و بالاتر مبتلا به چاقی ثابت شده است. استفاده از کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی برای این اندیکاسیون توسط یک مطالعه 56 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در 223 بیمار کودک 12 سال و بالاتر، یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران اطفال، و مطالعات در بزرگسالان مبتلا به چاقی حمایت می شود (12.3 و مطالعات بالینی را ببینید). در یک کارآزمایی بالینی اطفال، یک قسمت از افکار جدی خودکشی در یک بیمار تحت درمان با کپسول طولانی رهش فنترمین و توپیرامات وجود داشت که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان دارویی داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] بیماران بیشتری تحت درمان با فنترمین و توپیرامات بودند که واکنش‌های مضاعف مرتبط با کپسول‌های غیرقابل رهش را گزارش کردند. افسردگی، اضطراب) و اختلالات خواب (به عنوان مثال، بی خوابی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. افزایش تراکم مواد معدنی استخوان و رشد خطی در کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی که در کودکانی که از توپیرامات استفاده می کنند شامل گلوکوم زاویه حاد، اولیگوهیدروز و هیپرترمی، اسیدوز متابولیک، واکنش های شناختی و عصبی روانی، هیپرآمونمی و انسفالوپاتی و سنگ کلیه است. ایمنی و اثربخشی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی، در مجموع 254 (7%) از بیماران 65 تا 69 سال سن داشتند. هیچ بیمار 70 ساله یا بالاتر ثبت نام نکرد. مطالعات بالینی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault تخمین زده می شود، بیشتر در معرض فنترمین و توپیرامات قرار داشتند. دوز توصیه شده فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (CrCl بیشتر یا مساوی 50 و کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه) با دوز توصیه شده برای بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی یکسان است. در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl بیشتر یا مساوی 30 تا کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه)، حداکثر دوز توصیه شده، کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم یک بار در روز است. کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت دیالیز مطالعه نشده است. از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی در این جمعیت بیمار خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 اختلال کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh 5 - 6) و متوسط ​​(Child-Pugh 7 - 9)، مواجهه با فنترمین در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کبد بیشتر بود. قرار گرفتن در معرض توپیرامات در بین بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​و داوطلبان سالم مشابه بود. دوز توصیه شده فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh 5 - 6) با دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد طبیعی کبد یکسان است. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی، حداکثر دوز توصیه شده، فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم / 46 میلی گرم یک بار در روز است. کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10-15) مورد مطالعه قرار نگرفته است. از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی در این جمعیت بیمار خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران باردار منع مصرف دارند. استفاده از کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی می تواند باعث آسیب جنین شود و کاهش وزن هیچ مزیت بالینی واضحی برای بیمار باردار ندارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های موجود از ثبت بارداری و مطالعات اپیدمیولوژیک نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، از جمله شکاف لب و/یا شکاف کام (شکاف دهان) و SGA در نوزادانی است که در رحم در معرض توپیرامات قرار دارند (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که فنترمین و توپیرامات به ترتیب در دوزهای 3.75 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم به موش‌ها [تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس سطح زیر منحنی (AUC)]، یا در همان دوز برای خرگوش‌ها (تقریباً بر اساس زمان بالینی، 0.1 برابر بالینی، 0.1 برابر MR و برابر با 0.1 برابر بالینی) و توپیرامات تجویز شد. AUC)، هیچ ناهنجاری مرتبط با دارو وجود نداشت. با این حال، ناهنجاری‌های ساختاری، از جمله نقص‌های جمجمه‌صورتی و کاهش وزن جنین در فرزندان گونه‌های متعدد حیوانات باردار که توپیرامات را در دوزهای بالینی مرتبط تجویز کردند، رخ داد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنین/جنین کاهش وزن در دوران بارداری ممکن است منجر به آسیب جنین شود. افزایش وزن مناسب بر اساس وزن قبل از بارداری در حال حاضر برای همه بیماران باردار، از جمله افرادی که دارای اضافه وزن یا چاق هستند، به دلیل افزایش وزن اجباری که در بافت های مادر در دوران بارداری رخ می دهد، توصیه می شود. چاقی مادر خطر ناهنجاری های مادرزادی از جمله نقایص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی، شکاف های دهانی و نقص های کاهش اندام را افزایش می دهد. عوارض جانبی جنین/نوزادی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت می توانند باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اثر اسیدوز متابولیک ناشی از توپیرامات در بارداری مطالعه نشده است. با این حال، اسیدوز متابولیک در بارداری (به دلایل دیگر) می تواند باعث کاهش رشد جنین، کاهش اکسیژن رسانی جنین و مرگ جنین شود و ممکن است بر توانایی جنین برای تحمل زایمان تأثیر بگذارد. داده‌های داده‌های انسانی داده‌هایی که خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، شکاف‌های دهانی و SGA را با قرار گرفتن در معرض توپیرامات در دوران بارداری ارزیابی می‌کنند، از دفتر ثبت بارداری داروهای ضدصرع آمریکای شمالی (NAAED) و از چندین مطالعه اپیدمیولوژیک گذشته‌نگر بزرگتر در دسترس هستند. ناهنجاری‌های مادرزادی عمده ثبت بارداری NAAED نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی است، از جمله شکاف‌های دهانی در نوزادانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض توپیرامات قرار گرفته‌اند. به غیر از شکاف های دهان، هیچ الگوی خاصی از ناهنجاری های مادرزادی عمده یا گروه بندی انواع ناهنجاری های مادرزادی عمده مشاهده نشد. در ثبت حاملگی NAAED، زمانی که نوزادان در معرض توپیرامات تنها با شکاف های دهانی حذف شدند، شیوع ناهنجاری های مادرزادی عمده (4.1٪) بیشتر از نوزادانی بود که در معرض یک داروی ضد صرع مرجع (AED) (1.8٪) یا در نوزادان با مادران بدون صرع (1.1٪) و بدون مواجهه با صرع (1.1٪) بود. شکاف های دهانی در دفتر ثبت بارداری NAAED، شیوع شکاف های دهانی در میان نوزادان در معرض توپیرامات (1.4%) بیشتر از شیوع در نوزادانی بود که در معرض AED مرجع (0.3%) یا شیوع در نوزادان دارای مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AEDs بودند (0.0). همانطور که توسط مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC) تخمین زده شده است، همچنین بالاتر از شیوع پس زمینه در ایالات متحده (0.17٪) بود. خطر نسبی شکاف های دهانی در حاملگی های در معرض توپیرامات در ثبت بارداری NAAED 12.5 (95% فاصله اطمینان [CI] 5.9-26.37) در مقایسه با خطر در جمعیت پس زمینه از زنان درمان نشده بود. ثبت صرع و بارداری انگلستان شیوع شکاف های دهانی را در میان نوزادانی که در معرض تک درمانی توپیرامات قرار گرفته بودند (3.2%) گزارش کرد که 16 برابر بیشتر از میزان پس زمینه در انگلستان (0.2%) بود. مطالعات اپیدمیولوژی گذشته نگر بزرگتر نشان داد که قرار گرفتن در معرض مونوتراپی با توپیرامات در بارداری با افزایش تقریباً دو تا پنج برابری خطر شکاف دهان همراه است. مطالعه FORTRESS خطر بیش از 1.5 (95% CI = 1.1- تا 4.1) موارد شکاف دهان را به ازای هر 1000 نوزادی که در سه ماهه اول در معرض توپیرامات قرار گرفتند، نشان داد. داده های کوچک برای سن حاملگی از NAAED ثبت بارداری و گروه ثبت تولد مبتنی بر جمعیت نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض توپیرامات در رحم با افزایش خطر ابتلا به SGA نوزادان (وزن تولد کمتر از صدک 10) همراه است. در ثبت حاملگی NAAED، 19.7 درصد از نوزادان در معرض توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 7.9 درصد از نوزادانی که در معرض AED مرجع و 5.4 درصد از نوزادان مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AED قرار گرفتند. در ثبت پزشکی تولد نروژ، یک ثبت حاملگی مبتنی بر جمعیت، 25 درصد از نوزادان در گروه قرار گرفتن در معرض مونوتراپی با توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 9 درصد در گروه مقایسه ای که در معرض AED قرار نداشتند. عواقب دراز مدت یافته های SGA مشخص نیست. داده های حیوانی فنترمین/توپیرامات مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها با درمان ترکیبی فنترمین و توپیرامات انجام شده است. فنترمین و توپیرامات تجویز همزمان به موش‌ها در طول دوره اندام‌زایی (روز حاملگی (GD) 6 تا 17) باعث کاهش وزن جنین شدند اما در حداکثر دوز 3.75 میلی‌گرم بر کیلوگرم فنترمین و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم توپیرامات [تقریباً بر اساس حداکثر دوز توصیه‌شده انسان، ناهنجاری‌های جنینی ایجاد نکردند. برآورد (AUC) برای هر فعال ماده تشکیل دهنده]. در یک مطالعه مشابه در خرگوش‌هایی که در آن دوزهای مشابه از GD 6 تا 18 تجویز شد، هیچ تأثیری بر رشد جنین-جنین تقریباً 0.1 بار (فنترمین) و یک بار (توپیرامات) در معرض قرار گرفتن بالینی در MRHD بر اساس AUC مشاهده نشد. افزایش قابل توجه وزن بدن مادر در این دوزها در موش و خرگوش ثبت شد. یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها با درمان ترکیبی فنترمین و توپیرامات انجام شد. هیچ اثر نامطلوبی برای مادر یا فرزند در موش‌هایی که در طول اندام‌زایی و شیردهی با 1.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز فنترمین و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز توپیرامات درمان شدند (تقریباً 2 و 3 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC) مشاهده نشد. درمان با دوزهای بالاتر 25/11 میلی گرم/کیلوگرم فنترمین و 75 میلی گرم/کیلوگرم توپیرامات (به ترتیب 5 و 6 برابر حداکثر دوزهای بالینی بر اساس AUC) باعث کاهش افزایش وزن بدن مادر و سمیت فرزندان شد. اثرات فرزندان شامل کاهش بقای توله سگ پس از تولد، افزایش ناهنجاری های اندام و دم، کاهش وزن بدن توله سگ و تاخیر در رشد، تکامل و بلوغ جنسی بدون تأثیر بر یادگیری، حافظه، یا باروری و تولید مثل بود. ناهنجاری های اندام و دم با نتایج مطالعات حیوانی انجام شده با توپیرامات به تنهایی مطابقت داشت. فنترمین مطالعات تولید مثل حیوانات با فنترمین انجام نشده است. داده‌های محدودی از مطالعات انجام‌شده با ترکیب فن‌ترمین/توپیرامات نشان می‌دهد که فن‌ترمین به تنهایی تراتوژن نیست، اما منجر به کاهش وزن بدن و کاهش بقای فرزندان در موش‌های صحرایی با 5 برابر MRHD کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی، بر اساس AUC می‌شود. توپیرامات توپیرامات باعث ایجاد سمیت رشدی، از جمله تراتوژنیسیتی، در دوزهای مرتبط بالینی در چندین گونه حیوانی می شود. سمیت رشدی، از جمله تراتوژنیسیته، در دوزهای مرتبط بالینی در گونه‌های حیوانی متعددی رخ داد که در آن‌ها توپیرامات در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد (GD 6-15 در جوندگان، GD 6-18 در خرگوش). در این مطالعات، ناهنجاری‌های جنینی (عمدتاً نقص‌های جمجمه و صورت مانند شکاف کام)، ناهنجاری‌های اندام (اکتروداکتیلی، میکروملیا و آملیا)، ناهنجاری‌های ستون فقرات/مهره و/یا کاهش وزن جنین در دوزهای ≥ 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها مشاهده شد. کپسول توپیرامات طولانی رهش 15 میلی گرم / 92 میلی گرم بر اساس mg / m 2)، 20 میلی گرم / کیلوگرم در موش ها (2 برابر MRHD کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی بر اساس AUC تخمینی)، و 35 میلی گرم بر کیلوگرم در خرگوش (2 برابر MRHD بر اساس AUC تخمین زده شده). هنگامی که موش‌ها توپیرامات را از GD 15 تا روز 20 شیردهی تجویز کردند، کاهش وزن قبل و/یا پس از شیرگیری در دوزهای ≥ 2 mg/kg (2 برابر MRHD کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی بر اساس AUC تخمینی) رخ داد.

12.1 مکانیسم اثر فنترمین یک آمین سمپاتومیمتیک با فعالیت فارماکولوژیک مشابه داروهای نمونه اولیه این دسته است که در چاقی، آمفتامین (d- و d/l-آمفتامین) استفاده می شود. داروهای این دسته که در چاقی مورد استفاده قرار می گیرند معمولاً به عنوان "آنورکتیک" یا "بی اشتهایی زا" شناخته می شوند. اثر فنترمین بر کاهش وزن و حفظ طولانی مدت وزن بدن احتمالاً با آزادسازی کاتکول آمین ها در هیپوتالاموس انجام می شود که منجر به کاهش اشتها و کاهش مصرف غذا می شود، اما سایر اثرات متابولیکی نیز ممکن است دخیل باشند. مکانیسم اثر دقیق مشخص نیست. مکانیسم دقیق اثر توپیرامات بر کاهش وزن و حفظ طولانی مدت وزن بدن مشخص نیست. اثر توپیرامات بر کاهش وزن و حفظ طولانی مدت وزن بدن ممکن است به دلیل اثرات آن بر سرکوب اشتها و افزایش سیری باشد که ناشی از ترکیبی از اثرات فارماکولوژیک از جمله افزایش فعالیت انتقال دهنده عصبی گاما آمینوبوتیرات، مدولاسیون کانال های یونی دردار ولتاژ، کانال های یونی مهار کننده AMPAkainta یا مهار کننده های گیرنده AMPAkainta می باشد. مهار کربنیک انیدراز

12.2 فارماکودینامیک اعمال معمول آمفتامین ها شامل تحریک سیستم عصبی مرکزی و افزایش فشار خون است. تاکی فیلاکسی و تحمل با داروهای این کلاس نشان داده شده است. الکتروفیزیولوژی قلب اثر کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت بر فاصله QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و فعال (400 میلی گرم موکسی فلوکساسین) و گروه موازی/متقاطع کامل QT/QTc مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 54 فرد سالم کپسول های فنترمین و توپیرامات 7.5 میلی گرم / 46 میلی گرم در حالت پایدار تجویز شدند و سپس به کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 22.5 میلی گرم / 138 میلی گرم در حالت پایدار تیتر شدند. کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 22.5 میلی گرم/138 میلی گرم [دوز فوق درمانی که منجر به حداکثر غلظت فنترمین و توپیرامات (C max) 4 و 3 برابر بیشتر از کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم در 6 می شود، اثری نداشت. تغییر از خط پایه در QTc. نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) مردان و زنان چاق سالم روزانه به مدت 4 هفته کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی دریافت کردند (3.75 میلی گرم در 23 میلی گرم در روزهای 1 تا 3، 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم در روزهای 4 تا 6، 11.25 میلی گرم / 67 میلی گرم در روز 9، 11.25 میلی گرم / 61 میلی گرم در روز 9 تا 9 روز. 10 تا 28). میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR) این شرکت کنندگان از طریق کلیرانس آیوهگزول ارزیابی شد. به طور متوسط، GFR در طول درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات کاهش یافت و ظرف 4 هفته پس از قطع مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات به حالت اولیه بازگشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. پایش فشار خون سرپایی اثر کپسول‌های فن‌ترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت بر فشار خون که توسط ABPM 24 ساعته اندازه‌گیری می‌شود، در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، 3 بازویی (کپسول‌های فن‌ترمین و توپیرامات، دارونما، و یک فرد بالغ با وزن بیش از حد فعال یا یک فرد بالغ با وزن کم وزن و مقایسه‌کننده با فن‌ترمین) مورد ارزیابی قرار گرفت. همبودی این مطالعه یک مدت درمان 8 هفته داشت و نقطه پایانی اولیه تغییر میانگین فشار خون سیستولیک (SBP) از پایه به هفته 8 بود که با ABPM 24 ساعته اندازه‌گیری شد. کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم/92 میلی گرم اثر فشاری نشان ندادند (جدول 6 را ببینید). در هفته هشتم، تفاوت‌های درمان با دارونما (95% CI) با ABPM 24 ساعته برای فنترمین و کپسول‌های توپیرامات با رهش طولانی رهش 15 میلی‌گرم در 92 میلی‌گرم، SBP -3.2 میلی‌گرم جیوه (5.5-، 0.9-)، DBP +1.2 میلی‌متر جیوه (0.2-) و ضربان قلب +3. (+2.1، +5.2). میانگین کاهش وزن تنظیم شده با دارونما 9/3- درصد (9/4-، 0/3- درصد) برای فنترمین و توپیرامات کپسول های با رهش طولانی 15 میلی گرم/92 میلی گرم و 8/3- درصد (7/4-، 9/2- درصد) برای فن ترمین 30 میلی گرم در هفته 8 بود. جدول 6. نتایج پایش فشار خون سرپایی در بزرگسالان مبتلا به چاقی یا اضافه وزن که تحت درمان با فنترمین و کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت توپیرامات، دارونما یا فنترمین هستند - تغییر از خط پایه و تفاوت درمان از دارونما و فنترمین در هفته 8 فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی مدت 15 میلی گرم / 92 میلی گرم (n=122) فنترمین 30 میلی گرم (n=133) فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت – دارونما فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی – کپسول فنترمین فنترمین - پلاسبو SBP=فشار خون سیستولیک; DBP=فشار خون دیاستولیک; HR=ضربان قلب؛ BPM=ضربه در دقیقه; ABPM= پایش فشار خون سرپایی. فاصله اطمینان CI = مدل تحلیل کوواریانس (ANCOVA) در جمعیت پروتکل (داده‌های مشاهده شده و تکثیر تک) برای ارزیابی تغییر از تفاوت‌های پایه و بین گروهی استفاده شد. SBP (mmHg) میانگین (95% CI) -0.1 (-2.2، +1.9) -3.3 (-5.4، -1.2) +1.4 (-0.7، +3.4) -3.2 (-5.5، -0.9) -4.7 (-7.0، -2.5) (-7.0، -2.5) (-7.0، -2.5) 7.0 +DBP (95٪ CI) -0.4 - (-1.6، +0.9) + 0.8 (-0.4، +2.1) +2.4 (+1.1، +3.6) +1.2 (-0.2، +2.6) -1.5 (-2.9، -0.2) +2.7 (+1.4، +1.4، 4.1+ HR) CI (-2.4، +0.4) +2.6 (+1.2، +4.0) +6.2 (+4.8، +7.6) +3.6 (+2.1، +5.2) -3.6 (-5.2، -2.1) +7.2 (+5.7، +8.8)

12.3 فارماکوکینتیک جذب فنترمین پس از تجویز خوراکی یک کپسول منفرد فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 میلی گرم/92 میلی گرم، میانگین حداکثر غلظت فن ترمین پلاسما (C max)، زمان تا C max (T max)، سطح زیر منحنی غلظت از زمان صفر تا 0، سطح زیر منحنی غلظت از زمان صفر تا صفر منحنی غلظت از زمان صفر تا بی نهایت (AUC 0-∞) به ترتیب 49.1 نانوگرم در میلی لیتر، 6 ساعت، 1990 ng⋅hr/mL و 2000 ng⋅hr/mL هستند. یک وعده غذایی پرچرب بر فارماکوکینتیک فنترمین برای فنترمین و توپیرامات کپسول های رهش طولانی 15 میلی گرم در 92 میلی گرم تأثیر نمی گذارد. فارماکوکینتیک فنترمین تقریباً متناسب با دوز از کپسولهای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 3.75 میلی گرم در 23 میلی گرم تا فنترمین 15 میلی گرم / توپیرامات 100 میلی گرم است. با دوز کردن فنترمین 15 میلی گرم / توپیرامات 100 میلی گرم کپسول ترکیبی با دوز ثابت تا حالت پایدار، میانگین نسبت های تجمع فنترمین برای AUC و Cmax هر دو تقریباً 2.5 است. توپیرامات پس از تجویز خوراکی یک کپسول منفرد فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم در 92 میلی گرم، میانگین توپیرامات پلاسما C max، Tmax، AUC 0-t و AUC 0- ∞، 1020 نانوگرم بر میلی لیتر در لیتر، 160 ⋅ و 9 ساعت در میلی لیتر است. به ترتیب 68000 ng⋅hr/mL. یک وعده غذایی پرچرب بر فارماکوکینتیک توپیرامات برای فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات 15 میلی گرم در 92 میلی گرم تأثیر نمی گذارد. فارماکوکینتیک توپیرامات تقریباً متناسب با دوز از فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 3.75 میلی گرم در 23 میلی گرم تا فنترمین 15 میلی گرم / توپیرامات 100 میلی گرم است. پس از دوز کردن فنترمین 15 میلی گرم / توپیرامات 100 میلی گرم کپسول ترکیبی با دوز ثابت تا حالت پایدار، میانگین نسبت های تجمع توپیرامات برای AUC و Cmax هر دو تقریباً 4.0 است. توزیع فنترمین فنترمین 17.5 درصد به پروتئین پلاسما متصل می شود. تخمین حجم توزیع ظاهری فنترمین (Vd/F) 348 L از طریق تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت است. توپیرامات توپیرامات 15 تا 41 درصد پروتئین پلاسما در محدوده غلظت خون 0.5 تا 250 میکروگرم در میلی لیتر است. با افزایش توپیرامات خون، کسر محدود کاهش یافت. توپیرامات Vc/F (حجم محفظه مرکزی)، و Vp/F (حجم محفظه محیطی) به ترتیب 50.8 L و 13.1 L از طریق تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت است. دفع متابولیسم و ​​دفع فنترمین فنترمین دارای دو مسیر متابولیک است، یعنی p-hydroxylation در حلقه آروماتیک و N- اکسیداسیون در زنجیره جانبی آلیفاتیک. سیتوکروم P450 (CYP) 3A4 در درجه اول فنترمین را متابولیزه می کند اما متابولیسم گسترده ای را نشان نمی دهد. مونوآمین اکسیداز (MAO)-A و MAO-B فنترمین را متابولیزه نمی کنند. 70 تا 80 درصد از یک دوز به صورت فنترمین بدون تغییر در ادرار وجود دارد که به تنهایی تجویز شود. میانگین نیمه عمر پایانی فنترمین حدود 20 ساعت است. کلیرانس خوراکی فنترمین (CL/F) 8.79 L/h از طریق تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برآورد شده است. توپیرامات توپیرامات متابولیسم گسترده ای را نشان نمی دهد. شش متابولیت توپیرامات (از طریق هیدروکسیلاسیون، هیدرولیز و گلوکورونیداسیون) وجود دارد که هیچ کدام بیش از 5٪ از دوز تجویز شده را تشکیل نمی دهند. حدود 70٪ از یک دوز به صورت توپیرامات بدون تغییر در ادرار وجود دارد که به تنهایی تجویز شود. میانگین نیمه عمر نهایی توپیرامات حدود 65 ساعت است. تخمین زده شده توپیرامات CL/F 1.17 L/h از طریق تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم در 92 میلی گرم در بیماران بالغ با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی انجام شد. این مطالعه شامل بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بود که بر اساس کلیرانس کراتینین به عنوان خفیف (بیشتر یا مساوی 50 و کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط ​​(بیش از یا مساوی 30 و کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) طبقه بندی شدند. کلیرانس کراتینین از کراتینین سرم بر اساس معادله Cockcroft-Gault برآورد شد. در مقایسه با داوطلبان سالم، AUC 0-inf فنترمین در بیماران با نارسایی کلیوی شدید، متوسط ​​و خفیف به ترتیب 91%، 45% و 22% بیشتر بود. فنترمین C max 2 تا 15 درصد بیشتر بود. در مقایسه با داوطلبان سالم، توپیرامات AUC 0-inf برای بیماران با نارسایی کلیوی شدید، متوسط ​​و خفیف به ترتیب 126%، 85% و 25% بیشتر بود. توپیرامات C max 6 تا 17 درصد بیشتر بود. یک رابطه معکوس بین فنترمین یا توپیرامات C max یا AUC و کلیرانس کراتینین مشاهده شد. کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت دیالیز مورد مطالعه قرار نگرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 میلی گرم در 92 میلی گرم در داوطلبان سالم با عملکرد کبدی نرمال در مقایسه با بیماران خفیف (امتیاز Child-Pugh نمره 5 - 6 - درجه سانتی گراد) و متوسط ​​هپاتیک 7-Pugh انجام شد. اختلال در بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط، AUC فنترمین 37% و 60% بیشتر از داوطلبان سالم بود. فارماکوکینتیک توپیرامات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​در مقایسه با داوطلبان سالم تحت تأثیر قرار نگرفت. کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10-15) مورد مطالعه قرار نگرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید]. بیماران اطفال 12 تا 17 ساله یک مطالعه تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما برای ارزیابی فارماکوکینتیک جمعیت کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی با استفاده از داده های 37 بیمار کودک (12 تا 17 سال) مبتلا به چاقی انجام شد. دوزهای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 3.75 میلی گرم در 23 میلی گرم، 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم و 15 میلی گرم در 92 میلی گرم مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض فنترمین و توپیرامات با کپسول های طولانی رهش در بیماران اطفال قابل مقایسه با بزرگسالان بود. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی فنترمین فنترمین مهارکننده ایزوآنزیم های CYP CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، و CYP3A4 نیست و مهارکننده مونو اکسیدیناز نیست. فنترمین القاکننده CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 نیست. فنترمین یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین نیست. توپیرامات توپیرامات مهارکننده ایزوآنزیم های CYP CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C9، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4/5 نیست. با این حال، توپیرامات یک مهار کننده خفیف CYP2C19 است. توپیرامات یک القا کننده خفیف CYP3A4 است. توپیرامات یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین نیست. اثرات فنترمین/توپیرامات بر سایر داروها جدول 7 اثر فنترمین/توپیرامات را بر فارماکوکینتیک داروهایی که همزمان تجویز می شوند توضیح می دهد. جدول 7. اثر فنترمین/توپیرامات بر فارماکوکینتیک داروهای مصرف همزمان داروی فنترمین/توپیرامات و رژیم دوز دارو و دوز (میلی گرم) تغییر در AUC تغییر در C max * 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD به مدت 16 روز 20 میلی گرم B%ID5 متفورمین برای 16 روز B%ID5 ↑ 16٪ * 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD برای 21 روز سیتاگلیپتین 100 میلی گرم QD به مدت 5 روز ↓ 3٪ ↓ 9٪ ** 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD برای 15 روز خوراکی داروی ضد بارداری تک دوز نورتیندرون 1 میلی گرم اتینیل استرادیول 35 میکروگرم ↑ 16% ↓ 16% ↑ 22% ↓ 8% * یک مطالعه منفرد اثر دوزهای چندگانه فنترمین/توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 mg-dokin کپسول مولتیپلی دوز 02 mg/0 در روز را بررسی کرد. میلی گرم متفورمین دو بار در روز و 100 میلی گرم سیتاگلیپتین یک بار در روز در 10 مرد و 10 زن (میانگین BMI 27.1 کیلوگرم بر متر مربع و محدوده از 22.2 - 32.7 کیلوگرم بر متر مربع). شرکت کنندگان در مطالعه متفورمین، سیتاگلیپتین، فقط فنترمین/توپیرامات، فنترمین/توپیرامات به اضافه پروبنسید، فنترمین/توپیامات به همراه متفورمین، و فنترمین/توپیامات به همراه سیتاگلیپتین را به ترتیب در روزهای 1 تا 5، 6 تا 10، 11 تا 28، 30-29، 39-39، 39-39 و 39-29 دریافت کردند. اهمیت این تعاملات ناشناخته است. ** نگاه کنید به تداخلات دارویی (7) اثر سایر داروها بر فنترمین/توپیرامات جدول 8 اثر سایر داروها را بر فارماکوکینتیک فنترمین/توپیرامات توضیح می دهد. جدول 8. اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک فنترمین/توپیرامات داروی همزمان تجویز شده و رژیم دوز فنترمین/توپیرامات (میلی گرم) تغییر در AUC تغییر در C max توپیرامات 92 میلی گرم تک دوز 15 میلی گرم فنترمین تک دوز 15 میلی گرم فنترمین تک دوز 1% ↑5% دوز 92 میلی گرم توپیرامات تک دوز ↑ 6% ↑ 2% * متفورمین 500 میلی گرم BID برای 5 روز 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD برای 16 روز فنترمین توپیرامات ↑ 5% ↓ 5% ↑ 7% ↓ 4% * سیتاگلیپتین 100 میلی گرم QD برای 5 روز 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD به مدت 21 روز فن ترمین توپیرامات ↑ 9% ↓ 2% ↓ 2% ↑ 2% Q2% ↑ 1D0 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD برای 11 روز فنترمین توپیرامات ↓ 0.3% ↑ 0.7% ↑ 4% ↑ 3% *همان مطالعه اثر متفورمین با دوز چندگانه 500 میلی گرم دو بار در روز، دوز تک دوز 2 گرم پروبنسید و مولتی دوز را بررسی کرد. سیتاگلیپتین یک بار در روز بر فارماکوکینتیک دوزهای متعدد فنترمین/توپیرامات 15 میلی گرم/92 میلی گرم یک بار در روز در 10 مرد و 10 زن (میانگین BMI 27.1 کیلوگرم بر متر مربع و محدوده 22.2 - 32.7 کیلوگرم بر متر مربع). شرکت کنندگان در مطالعه متفورمین، سیتاگلیپتین، فقط فنترمین/توپیرامات، فنترمین/توپیرامات به اضافه پروبنسید، فنترمین/توپیامات به همراه متفورمین، و فنترمین/توپیامات به همراه سیتاگلیپتین را به ترتیب در روزهای 1 تا 5، 6 تا 10، 11 تا 28، 30-29، 39-39، 39-39 و 39-29 دریافت کردند. اثرات توپیرامات به تنهایی بر سایر داروها و اثرات سایر داروها بر داروهای ضد صرع توپیرامات تداخلات بالقوه بین توپیرامات و داروهای ضد صرع استاندارد (AED) در مطالعات فارماکوکینتیک بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به صرع ارزیابی شد. اثرات این برهمکنش ها بر میانگین AUC های پلاسما در جدول 9 خلاصه شده است. در جدول 9، ستون دوم (غلظت AED) توضیح می دهد که با اضافه شدن توپیرامات چه اتفاقی برای غلظت AED فهرست شده در ستون اول می افتد. ستون سوم (غلظت توپیرامات) توضیح می دهد که چگونه تجویز همزمان دارویی که در ستون اول ذکر شده است، غلظت توپیرامات را در محیط های تجربی تغییر می دهد، زمانی که توپیرامات به تنهایی تجویز می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 9. خلاصه ای از تداخلات AED با توپیرامات AED تجویز همزمان AED غلظت توپیرامات غلظت فنی توئین NC یا 25% افزایش 48% کاهش کاربامازپین (CBZ) NC 40% کاهش CBZ اپوکسید b NC NE والپروئیک اسید 11% کاهش NE 14% کاهش PNCo لاموتریژین NC در دوزهای TPM تا 400 میلی گرم در روز 13% کاهش غلظت پلاسمایی افزایش 25% در برخی بیماران، به طور کلی کسانی که دو بار در روز رژیم دوز فنی توئین دارند. b تجویز نمی شود اما یک متابولیت فعال کاربامازپین است. NC = کمتر از 10% تغییر در غلظت پلاسما. NE = ارزیابی نشده است. TPM = توپیرامات دیگوکسین در یک مطالعه تک دوز، AUC دیگوکسین سرم با تجویز همزمان توپیرامات 12 درصد کاهش یافت. ارتباط بالینی این مشاهدات ثابت نشده است. هیدروکلروتیازید یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی که در داوطلبان سالم انجام شد، فارماکوکینتیک حالت پایدار هیدروکلروتیازید (HCTZ) (25 میلی گرم در هر 24 ساعت) و توپیرامات (96 میلی گرم در هر 12 ساعت) را هنگامی که به تنهایی و همزمان تجویز می شدند، ارزیابی کرد. نتایج این مطالعه نشان می دهد که توپیرامات C max تا 27 درصد افزایش و AUC تا 29 درصد با اضافه شدن HCTZ به توپیرامات افزایش یافت. اهمیت بالینی این تغییر ناشناخته است. فارماکوکینتیک حالت پایدار HCTZ به طور قابل توجهی تحت تأثیر تجویز همزمان توپیرامات قرار نگرفت. نتایج آزمایشگاهی بالینی نشان‌دهنده کاهش پتاسیم سرم پس از تجویز توپیرامات یا HCTZ بود، که وقتی HCTZ و توپیرامات به صورت ترکیبی تجویز شدند، بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. پیوگلیتازون یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی که در داوطلبان سالم انجام شد، فارماکوکینتیک حالت پایدار توپیرامات (96 میلی گرم دو بار در روز) و پیوگلیتازون (30 میلی گرم در روز) را هنگامی که به تنهایی و به طور همزمان به مدت 7 روز تجویز می شد، ارزیابی کرد. کاهش 15 درصدی در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان در طول یک فاصله دوز در حالت پایدار (AUC τ, ss) پیوگلیتازون بدون تغییر در حداکثر غلظت دارو در حالت پایدار پلاسما در طول یک فاصله دوز (Cmax,ss) مشاهده شد. این یافته از نظر آماری معنی دار نبود. علاوه بر این، کاهش 13% و 16% در Cmax,ss و AUC τ,ss به ترتیب در هیدروکسی متابولیت فعال و همچنین کاهش 60% در Cmax,ss و AUC τ,ss کتو متابولیت فعال مشاهده شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7) ]. گلیبورید یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی که در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 انجام شد، فارماکوکینتیک حالت پایدار گلیبورید (5 میلی گرم در روز) به تنهایی و همزمان با توپیرامات (150 میلی گرم در روز) را ارزیابی کرد. 22% کاهش در Cmax و 25% کاهش در AUC 24 برای گلیبورید در طول تجویز توپیرامات وجود داشت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) متابولیت های فعال، 4-trans-hydroxyglyburide (M1) و 3-cis-hydroxyglyburide (M2)، به ترتیب 13٪ و 15٪ کاهش یافت و Cmax به ترتیب 18٪ و 25٪ کاهش یافت. فارماکوکینتیک حالت پایدار توپیرامات تحت تأثیر تجویز همزمان گلایبورید قرار نگرفت. لیتیوم در بیماران، فارماکوکینتیک لیتیوم در طول درمان با توپیرامات در دوزهای 200 میلی گرم در روز تحت تأثیر قرار نگرفت. با این حال، افزایش مشاهده شده در مواجهه سیستمیک لیتیوم (27٪ برای C max و 26٪ برای AUC) پس از دوزهای توپیرامات تا 600 میلی گرم در روز وجود داشت. هالوپریدول فارماکوکینتیک یک دوز واحد هالوپریدول (5 میلی گرم) پس از دوزهای متعدد توپیرامات (100 میلی گرم هر 12 ساعت) در 13 بزرگسال سالم (6 مرد و 7 زن) تحت تأثیر قرار نگرفت. آمی تریپتیلین 12 درصد افزایش در AUC و C max برای آمی تریپتیلین (25 میلی گرم در روز) در 18 فرد عادی (9 مرد، 9 زن) دریافت کننده 200 میلی گرم توپیرامات در روز مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سوماتریپتان دوزهای چندگانه توپیرامات (100 میلی گرم هر 12 ساعت) در 24 داوطلب سالم (14 مرد، 10 زن) تأثیری بر فارماکوکینتیک سوماتریپتان با یک دوز خوراکی (100 میلی گرم) یا زیر جلدی (6 میلی گرم) نداشت. ریسپریدون هنگامی که همزمان با توپیرامات در دوزهای فزاینده 100، 250 و 400 میلی گرم در روز تجویز می شد، در مواجهه سیستمیک ریسپریدون کاهش یافت (16% و 33% برای AUC حالت پایدار در دوزهای 250 و 400 میلی گرم در روز). هیچ تغییری در سطح 9-هیدروکسی ریسپریدون مشاهده نشد. مصرف همزمان توپیرامات 400 میلی گرم در روز با ریسپریدون منجر به افزایش 14 درصدی در C max و افزایش 12 درصدی در AUC 12 توپیرامات شد. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در قرار گرفتن در معرض سیستمیک ریسپریدون به علاوه 9-هیدروکسی ریسپریدون یا توپیرامات وجود نداشت. بنابراین، این تعامل به احتمال زیاد اهمیت بالینی ندارد. پروپرانولول دوزهای متعدد توپیرامات (200 میلی گرم در روز) در 34 داوطلب سالم (17 مرد، 17 زن) تأثیری بر فارماکوکینتیک پروپرانولول به دنبال دوزهای 160 میلی گرمی روزانه نداشت. دوزهای 160 میلی گرم پروپرانولول در 39 داوطلب (27 مرد، 12 زن) تأثیری بر مواجهه با توپیرامات، در دوز 200 میلی گرم در روز توپیرامات نداشت. دی هیدروارگوتامین دوزهای متعدد توپیرامات (200 میلی گرم در روز) در 24 داوطلب سالم (12 مرد، 12 زن) بر فارماکوکینتیک دوز زیر جلدی 1 میلی گرم دی هیدروارگوتامین تأثیری نداشت. به طور مشابه، دوز زیر جلدی 1 میلی گرم دی هیدروارگوتامین بر فارماکوکینتیک دوز 200 میلی گرم توپیرامات در روز در همان مطالعه تأثیری نداشت. دیلتیازم مصرف همزمان دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش با توپیرامات (150 میلی گرم در روز) منجر به کاهش 10 درصدی در Cmax و 25 درصدی کاهش AUC دیلتیازم، کاهش 27 درصدی در Cmax و کاهش 18 درصدی اثر دس استیل دیلتیازم بر AUC و دیلتیازم دیلتیازم شد. مصرف همزمان توپیرامات با دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش منجر به افزایش 16% در Cmax و افزایش 19% در AUC 12 توپیرامات شد. ونلافاکسین دوزهای متعدد توپیرامات (150 میلی گرم در روز) در داوطلبان سالم تأثیری بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا O-desmethyl ونلافاکسین نداشت. دوزهای متعدد ونلافاکسین (150 میلی گرم رهش طولانی مدت) بر فارماکوکینتیک توپیرامات تأثیری نداشت.

جذب فنترمین پس از تجویز خوراکی یک کپسول منفرد فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم/92 میلی گرم، میانگین حداکثر غلظت فنترمین پلاسما (Cmax)، زمان تا Cmax (Tmax)، سطح زیر منحنی غلظت از زمان صفر تا آخرین بار با غلظت قابل اندازه گیری کمتر از حد صفر (AUC) (AUC 0- ∞) به ترتیب 49.1 نانوگرم در میلی لیتر، 6 ساعت، 1990 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 2000 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر هستند. یک وعده غذایی پرچرب بر فارماکوکینتیک فنترمین برای فنترمین و توپیرامات کپسول های رهش طولانی 15 میلی گرم در 92 میلی گرم تأثیر نمی گذارد. فارماکوکینتیک فنترمین تقریباً متناسب با دوز از کپسولهای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 3.75 میلی گرم در 23 میلی گرم تا فنترمین 15 میلی گرم / توپیرامات 100 میلی گرم است. با دوز کردن فنترمین 15 میلی گرم / توپیرامات 100 میلی گرم کپسول ترکیبی با دوز ثابت تا حالت پایدار، میانگین نسبت های تجمع فنترمین برای AUC و Cmax هر دو تقریباً 2.5 است. توپیرامات پس از تجویز خوراکی یک کپسول منفرد فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم در 92 میلی گرم، میانگین توپیرامات پلاسما C max، Tmax، AUC 0-t و AUC 0- ∞، 1020 نانوگرم بر میلی لیتر در لیتر، 160 ⋅ و 9 ساعت در میلی لیتر است. به ترتیب 68000 ng⋅hr/mL. یک وعده غذایی پرچرب بر فارماکوکینتیک توپیرامات برای فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات 15 میلی گرم در 92 میلی گرم تأثیر نمی گذارد. فارماکوکینتیک توپیرامات تقریباً متناسب با دوز از فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 3.75 میلی گرم در 23 میلی گرم تا فنترمین 15 میلی گرم / توپیرامات 100 میلی گرم است. پس از دوز کردن فنترمین 15 میلی گرم / توپیرامات 100 میلی گرم کپسول ترکیبی با دوز ثابت تا حالت پایدار، میانگین نسبت های تجمع توپیرامات برای AUC و Cmax هر دو تقریباً 4.0 است. توزیع فنترمین فنترمین 17.5% به پروتئین پلاسما متصل می شود. تخمین حجم توزیع ظاهری فنترمین (Vd/F) 348 L از طریق تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت است. توپیرامات توپیرامات 15 تا 41 درصد پروتئین پلاسما در محدوده غلظت خون 0.5 تا 250 میکروگرم در میلی لیتر است. با افزایش توپیرامات خون، کسر محدود کاهش یافت. توپیرامات Vc/F (حجم محفظه مرکزی)، و Vp/F (حجم محفظه محیطی) به ترتیب 50.8 L و 13.1 L از طریق تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت است. دفع متابولیسم و ​​دفع فنترمین فنترمین دارای دو مسیر متابولیک است، یعنی p-hydroxylation در حلقه آروماتیک و N- اکسیداسیون در زنجیره جانبی آلیفاتیک. سیتوکروم P450 (CYP) 3A4 در درجه اول فنترمین را متابولیزه می کند اما متابولیسم گسترده ای را نشان نمی دهد. مونوآمین اکسیداز (MAO)-A و MAO-B فنترمین را متابولیزه نمی کنند. 70 تا 80 درصد از یک دوز به صورت فنترمین بدون تغییر در ادرار وجود دارد که به تنهایی تجویز شود. میانگین نیمه عمر نهایی فنترمین حدود 20 ساعت است. کلیرانس خوراکی فنترمین (CL/F) 8.79 L/h از طریق تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برآورد شده است. توپیرامات توپیرامات متابولیسم گسترده ای را نشان نمی دهد. شش متابولیت توپیرامات (از طریق هیدروکسیلاسیون، هیدرولیز و گلوکورونیداسیون) وجود دارد که هیچ کدام بیش از 5٪ از دوز تجویز شده را تشکیل نمی دهند. حدود 70٪ از یک دوز به صورت توپیرامات بدون تغییر در ادرار وجود دارد که به تنهایی تجویز شود. میانگین نیمه عمر نهایی توپیرامات حدود 65 ساعت است. تخمین زده شده توپیرامات CL/F 1.17 L/h از طریق تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم در 92 میلی گرم در بیماران بالغ با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی انجام شد. این مطالعه شامل بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بود که بر اساس کلیرانس کراتینین به عنوان خفیف (بیشتر یا مساوی 50 و کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط ​​(بیش از یا مساوی 30 و کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) طبقه بندی شدند. کلیرانس کراتینین از کراتینین سرم بر اساس معادله Cockcroft-Gault برآورد شد. در مقایسه با داوطلبان سالم، AUC 0-inf فنترمین در بیماران با نارسایی کلیوی شدید، متوسط ​​و خفیف به ترتیب 91%، 45% و 22% بیشتر بود. فنترمین C max 2 تا 15 درصد بیشتر بود. در مقایسه با داوطلبان سالم، توپیرامات AUC 0-inf برای بیماران با نارسایی کلیوی شدید، متوسط ​​و خفیف به ترتیب 126%، 85% و 25% بیشتر بود. توپیرامات C max 6 تا 17 درصد بیشتر بود. یک رابطه معکوس بین فنترمین یا توپیرامات C max یا AUC و کلیرانس کراتینین مشاهده شد. کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت دیالیز مورد مطالعه قرار نگرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 میلی گرم در 92 میلی گرم در داوطلبان سالم با عملکرد کبدی نرمال در مقایسه با بیماران خفیف (امتیاز Child-Pugh نمره 5 - 6 - درجه سانتی گراد) و متوسط ​​هپاتیک 7-Pugh انجام شد. اختلال در بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط، AUC فنترمین 37٪ و 60٪ بیشتر از داوطلبان سالم بود. فارماکوکینتیک توپیرامات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​در مقایسه با داوطلبان سالم تحت تأثیر قرار نگرفت. کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10-15) مورد مطالعه قرار نگرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید]. بیماران اطفال 12 تا 17 ساله یک مطالعه تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما برای ارزیابی فارماکوکینتیک جمعیت کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی با استفاده از داده های 37 بیمار کودک (12 تا 17 سال) مبتلا به چاقی انجام شد. دوزهای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 3.75 میلی گرم در 23 میلی گرم، 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم و 15 میلی گرم در 92 میلی گرم مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض فنترمین و توپیرامات با کپسول های طولانی رهش در بیماران اطفال قابل مقایسه با بزرگسالان بود. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی فنترمین فنترمین مهارکننده ایزوآنزیم های CYP CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، و CYP3A4 نیست و مهارکننده مونو اکسیدیناز نیست. فنترمین القاکننده CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 نیست. فنترمین یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین نیست. توپیرامات توپیرامات مهارکننده ایزوآنزیم های CYP CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C9، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4/5 نیست. با این حال، توپیرامات یک مهار کننده خفیف CYP2C19 است. توپیرامات یک القا کننده خفیف CYP3A4 است. توپیرامات یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین نیست. اثرات فنترمین/توپیرامات بر سایر داروها جدول 7 اثر فنترمین/توپیرامات را بر فارماکوکینتیک داروهایی که همزمان تجویز می شوند توضیح می دهد. جدول 7. اثر فنترمین/توپیرامات بر فارماکوکینتیک داروهای مصرف همزمان داروی فنترمین/توپیرامات و رژیم دوز دارو و دوز (میلی گرم) تغییر در AUC تغییر در C max * 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD به مدت 16 روز 20 میلی گرم B%ID5 متفورمین برای 16 روز B%ID5 ↑ 16٪ * 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD برای 21 روز سیتاگلیپتین 100 میلی گرم QD به مدت 5 روز ↓ 3٪ ↓ 9٪ ** 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD برای 15 روز خوراکی داروی ضد بارداری تک دوز نورتیندرون 1 میلی گرم اتینیل استرادیول 35 میکروگرم ↑ 16% ↓ 16% ↑ 22% ↓ 8% * یک مطالعه منفرد اثر دوزهای چندگانه فنترمین/توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 mg-dokin کپسول مولتیپلی دوز 02 mg/0 در روز را بررسی کرد. میلی گرم متفورمین دو بار در روز و 100 میلی گرم سیتاگلیپتین یک بار در روز در 10 مرد و 10 زن (میانگین BMI 27.1 کیلوگرم بر متر مربع و محدوده از 22.2 - 32.7 کیلوگرم بر متر مربع). شرکت کنندگان در مطالعه متفورمین، سیتاگلیپتین، فقط فنترمین/توپیرامات، فنترمین/توپیرامات به اضافه پروبنسید، فنترمین/توپیامات به همراه متفورمین، و فنترمین/توپیامات به همراه سیتاگلیپتین را به ترتیب در روزهای 1 تا 5، 6 تا 10، 11 تا 28، 30-29، 39-39، 39-39 و 39-29 دریافت کردند. اهمیت این تعاملات ناشناخته است. ** نگاه کنید به تداخلات دارویی (7) اثر سایر داروها بر فنترمین/توپیرامات جدول 8 اثر سایر داروها را بر فارماکوکینتیک فنترمین/توپیرامات توضیح می دهد. جدول 8. اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک فنترمین/توپیرامات داروی همزمان تجویز شده و رژیم دوز فنترمین/توپیرامات (میلی گرم) تغییر در AUC تغییر در C max توپیرامات 92 میلی گرم تک دوز 15 میلی گرم فنترمین تک دوز 15 میلی گرم فنترمین تک دوز 1% ↑5% دوز 92 میلی گرم توپیرامات تک دوز ↑ 6% ↑ 2% * متفورمین 500 میلی گرم BID برای 5 روز 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD برای 16 روز فنترمین توپیرامات ↑ 5% ↓ 5% ↑ 7% ↓ 4% * سیتاگلیپتین 100 میلی گرم QD برای 5 روز 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD به مدت 21 روز فن ترمین توپیرامات ↑ 9% ↓ 2% ↓ 2% ↑ 2% Q2% ↑ 1D0 15 میلی گرم / 92 میلی گرم دوز QD برای 11 روز فنترمین توپیرامات ↓ 0.3% ↑ 0.7% ↑ 4% ↑ 3% *همان مطالعه اثر متفورمین با دوز چندگانه 500 میلی گرم دو بار در روز، دوز تک دوز 2 گرم پروبنسید و مولتی دوز را بررسی کرد. سیتاگلیپتین یک بار در روز بر فارماکوکینتیک دوزهای متعدد فنترمین/توپیرامات 15 میلی گرم/92 میلی گرم یک بار در روز در 10 مرد و 10 زن (میانگین BMI 27.1 کیلوگرم بر متر مربع و محدوده 22.2 - 32.7 کیلوگرم بر متر مربع). شرکت کنندگان در مطالعه متفورمین، سیتاگلیپتین، فقط فنترمین/توپیرامات، فنترمین/توپیرامات به اضافه پروبنسید، فنترمین/توپیامات به همراه متفورمین، و فنترمین/توپیامات به همراه سیتاگلیپتین را به ترتیب در روزهای 1 تا 5، 6 تا 10، 11 تا 28، 30-29، 39-39، 39-39 و 39-29 دریافت کردند. اثرات توپیرامات به تنهایی بر سایر داروها و اثرات سایر داروها بر داروهای ضد صرع توپیرامات تداخلات بالقوه بین توپیرامات و داروهای ضد صرع استاندارد (AED) در مطالعات فارماکوکینتیک بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به صرع ارزیابی شد. اثرات این برهمکنش ها بر میانگین AUC های پلاسما در جدول 9 خلاصه شده است. در جدول 9، ستون دوم (غلظت AED) توضیح می دهد که با اضافه شدن توپیرامات چه اتفاقی برای غلظت AED فهرست شده در ستون اول می افتد. ستون سوم (غلظت توپیرامات) توضیح می دهد که چگونه تجویز همزمان دارویی که در ستون اول ذکر شده است، غلظت توپیرامات را در محیط های تجربی تغییر می دهد، زمانی که توپیرامات به تنهایی تجویز می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 9. خلاصه ای از تداخلات AED با توپیرامات AED تجویز همزمان AED غلظت توپیرامات غلظت فنی توئین NC یا 25% افزایش 48% کاهش کاربامازپین (CBZ) NC 40% کاهش CBZ اپوکسید b NC NE والپروئیک اسید 11% کاهش NE 14% کاهش PNCo لاموتریژین NC در دوزهای TPM تا 400 میلی گرم در روز 13% کاهش غلظت پلاسمایی افزایش 25% در برخی بیماران، به طور کلی کسانی که دو بار در روز رژیم دوز فنی توئین دارند. b تجویز نمی شود اما یک متابولیت فعال کاربامازپین است. NC = کمتر از 10% تغییر در غلظت پلاسما. NE = ارزیابی نشده است. TPM = توپیرامات دیگوکسین در یک مطالعه تک دوز، AUC دیگوکسین سرم با تجویز همزمان توپیرامات 12 درصد کاهش یافت. ارتباط بالینی این مشاهدات ثابت نشده است. هیدروکلروتیازید یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی که در داوطلبان سالم انجام شد، فارماکوکینتیک حالت پایدار هیدروکلروتیازید (HCTZ) (25 میلی گرم در هر 24 ساعت) و توپیرامات (96 میلی گرم در هر 12 ساعت) را هنگامی که به تنهایی و همزمان تجویز می شدند، ارزیابی کرد. نتایج این مطالعه نشان می دهد که توپیرامات C max تا 27 درصد افزایش و AUC تا 29 درصد با اضافه شدن HCTZ به توپیرامات افزایش یافت. اهمیت بالینی این تغییر ناشناخته است. فارماکوکینتیک حالت پایدار HCTZ به طور قابل توجهی تحت تأثیر تجویز همزمان توپیرامات قرار نگرفت. نتایج آزمایشگاهی بالینی نشان‌دهنده کاهش پتاسیم سرم پس از تجویز توپیرامات یا HCTZ بود، که وقتی HCTZ و توپیرامات به صورت ترکیبی تجویز شدند، بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. پیوگلیتازون یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی که در داوطلبان سالم انجام شد، فارماکوکینتیک حالت پایدار توپیرامات (96 میلی گرم دو بار در روز) و پیوگلیتازون (30 میلی گرم در روز) را هنگامی که به تنهایی و به طور همزمان به مدت 7 روز تجویز می شد، ارزیابی کرد. کاهش 15 درصدی در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان در طول یک فاصله دوز در حالت پایدار (AUC τ, ss) پیوگلیتازون بدون تغییر در حداکثر غلظت دارو در حالت پایدار پلاسما در طول یک فاصله دوز (Cmax,ss) مشاهده شد. این یافته از نظر آماری معنی دار نبود. علاوه بر این، کاهش 13% و 16% در Cmax,ss و AUC τ,ss به ترتیب در هیدروکسی متابولیت فعال و همچنین کاهش 60% در Cmax,ss و AUC τ,ss کتو متابولیت فعال مشاهده شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7) ]. گلیبورید یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی که در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 انجام شد، فارماکوکینتیک حالت پایدار گلیبورید (5 میلی گرم در روز) به تنهایی و همزمان با توپیرامات (150 میلی گرم در روز) را ارزیابی کرد. کاهش 22 درصدی در Cmax و 25 درصد کاهش در AUC 24 برای گلیبورید در طول تجویز توپیرامات وجود داشت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) متابولیت های فعال، 4-trans-hydroxyglyburide (M1) و 3-cis-hydroxyglyburide (M2)، به ترتیب 13٪ و 15٪ کاهش یافت و Cmax به ترتیب 18٪ و 25٪ کاهش یافت. فارماکوکینتیک حالت پایدار توپیرامات تحت تأثیر تجویز همزمان گلایبورید قرار نگرفت. لیتیوم در بیماران، فارماکوکینتیک لیتیوم در طول درمان با توپیرامات در دوزهای 200 میلی گرم در روز تحت تأثیر قرار نگرفت. با این حال، افزایش مشاهده شده در مواجهه سیستمیک لیتیوم (27٪ برای C max و 26٪ برای AUC) پس از دوزهای توپیرامات تا 600 میلی گرم در روز وجود داشت. هالوپریدول فارماکوکینتیک یک دوز واحد هالوپریدول (5 میلی گرم) پس از دوزهای متعدد توپیرامات (100 میلی گرم هر 12 ساعت) در 13 بزرگسال سالم (6 مرد و 7 زن) تحت تأثیر قرار نگرفت. آمی تریپتیلین 12 درصد افزایش در AUC و C max برای آمی تریپتیلین (25 میلی گرم در روز) در 18 فرد عادی (9 مرد، 9 زن) دریافت کننده 200 میلی گرم توپیرامات در روز مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سوماتریپتان دوزهای چندگانه توپیرامات (100 میلی گرم هر 12 ساعت) در 24 داوطلب سالم (14 مرد، 10 زن) تأثیری بر فارماکوکینتیک سوماتریپتان با یک دوز خوراکی (100 میلی گرم) یا زیر جلدی (6 میلی گرم) نداشت. ریسپریدون هنگامی که همزمان با توپیرامات در دوزهای فزاینده 100، 250 و 400 میلی گرم در روز تجویز می شد، در مواجهه سیستمیک ریسپریدون کاهش یافت (16% و 33% برای AUC حالت پایدار در دوزهای 250 و 400 میلی گرم در روز). هیچ تغییری در سطح 9-هیدروکسی ریسپریدون مشاهده نشد. مصرف همزمان توپیرامات 400 میلی گرم در روز با ریسپریدون منجر به افزایش 14 درصدی در C max و افزایش 12 درصدی در AUC 12 توپیرامات شد. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در قرار گرفتن در معرض سیستمیک ریسپریدون به علاوه 9-هیدروکسی ریسپریدون یا توپیرامات وجود نداشت. بنابراین، این تعامل به احتمال زیاد اهمیت بالینی ندارد. پروپرانولول دوزهای متعدد توپیرامات (200 میلی گرم در روز) در 34 داوطلب سالم (17 مرد، 17 زن) تأثیری بر فارماکوکینتیک پروپرانولول به دنبال دوزهای 160 میلی گرمی روزانه نداشت. دوزهای 160 میلی گرم پروپرانولول در 39 داوطلب (27 مرد، 12 زن) تأثیری بر مواجهه با توپیرامات، در دوز 200 میلی گرم در روز توپیرامات نداشت. دی هیدروارگوتامین دوزهای متعدد توپیرامات (200 میلی گرم در روز) در 24 داوطلب سالم (12 مرد، 12 زن) بر فارماکوکینتیک دوز زیر جلدی 1 میلی گرم دی هیدروارگوتامین تأثیری نداشت. به طور مشابه، دوز زیر جلدی 1 میلی گرم دی هیدروارگوتامین بر فارماکوکینتیک دوز 200 میلی گرم توپیرامات در روز در همان مطالعه تأثیری نداشت. دیلتیازم مصرف همزمان دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش با توپیرامات (150 میلی گرم در روز) منجر به کاهش 10 درصدی در Cmax و 25 درصدی کاهش AUC دیلتیازم، کاهش 27 درصدی در Cmax و کاهش 18 درصدی اثر دس استیل دیلتیازم بر AUC و دیلتیازم دیلتیازم شد. مصرف همزمان توپیرامات با دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش منجر به افزایش 16% در Cmax و افزایش 19% در AUC 12 توپیرامات شد. ونلافاکسین دوزهای متعدد توپیرامات (150 میلی گرم در روز) در داوطلبان سالم تأثیری بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا O-desmethyl ونلافاکسین نداشت. دوزهای متعدد ونلافاکسین (150 میلی گرم رهش طولانی مدت) بر فارماکوکینتیک توپیرامات تأثیری نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. مسمومیت جنینی- جنینی به بیمارانی که ممکن است باردار شوند اطلاع دهید که کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت می توانند باعث آسیب جنین شوند و بیماران باید در حین مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت از باردار شدن خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. به بیمارانی که ممکن است باردار شوند توصیه کنید: آزمایش بارداری قبل از شروع کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت و هر ماه در طول درمان توصیه می شود. استفاده از پیشگیری موثر از بارداری در طول درمان با فنترمین و توپیرامات با کپسول رهش طولانی. کسانی که در حین مصرف قرص ضد بارداری ترکیبی لکه بینی را تجربه می کنند تا به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. با حاملگی شناخته شده یا مشکوک، فوراً مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات را قطع کرده و به پزشک خود اطلاع دهید. دسترسی به کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت به بیماران توصیه کنید که کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت فقط از طریق داروخانه های دارای گواهی که در شبکه داروخانه های دارای گواهینامه فن ترمین و کپسول های توپیرامات ثبت نام کرده اند در دسترس هستند. به بیماران در مورد نحوه دسترسی به کپسول های با رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات از طریق داروخانه های معتبر توصیه کنید. اطلاعات بیشتر را می‌توانید از طریق وب‌سایت www.QSYMIAREMS.com یا با شماره تلفن 1-888-998-4887 به دست آورید. رفتار و افکار خودکشی و اختلالات خلقی و خواب به بیماران اطلاع دهید که کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی می توانند خطر تغییرات خلقی، اختلالات خواب، افسردگی و افکار خودکشی را افزایش دهند. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز تغییرات خلقی، افسردگی یا افکار خودکشی فوراً به ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی چشمی به بیماران اطلاع دهید که کپسول های فنترمین و توپیرامات می توانند خطر نزدیک بینی حاد، گلوکوم ثانویه بسته شدن زاویه و نقص میدان بینایی را افزایش دهند. به بیماران توصیه کنید که فورا علائم چشم درد شدید و مداوم یا تغییرات قابل توجه در بینایی خود را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اختلال شناختی به بیماران اطلاع دهید که کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش می توانند باعث سردرگمی، تمرکز و مشکلات در یافتن کلمه شوند. به بیماران اطلاع دهید که مصرف همزمان الکل یا داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی (CNS) با فنترمین و کپسول های توپیرامات با رهش طولانی مدت، ممکن است خطر سرگیجه، واکنش های نامطلوب شناختی، خواب آلودگی، سبکی سر، اختلال در هماهنگی و خواب آلودگی را افزایش دهد. به بیماران توصیه کنید که هر گونه تغییر در توجه، تمرکز، حافظه، مشکل در یافتن کلمات یا سایر عملکردهای شناختی را به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد کپسول های فن ترمین و توپیرامات طولانی رهش کسب نکرده اند، رانندگی نکنند یا ماشین آلات کار نکنند تا بررسی کنند که آیا این کپسول بر عملکرد ذهنی، عملکرد حرکتی و/یا بینایی آنها تأثیر منفی می گذارد یا خیر. به بیماران توصیه کنید هنگام مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات از مصرف بیش از حد الکل خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کاهش رشد خطی با بیمار و مراقب خود صحبت کنید که درمان طولانی مدت با فنترمین و توپیرامات با کپسول های طولانی رهش ممکن است رشد را کاهش دهد، همانطور که با افزایش آهسته قد در بیماران اطفال منعکس شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. اسیدوز متابولیک به بیماران اطلاع دهید که کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش می توانند خطر اسیدوز متابولیک را افزایش دهند. به بیماران توصیه کنید که در مورد هر عاملی که می تواند خطر اسیدوز را افزایش دهد به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند (به عنوان مثال. اسهال طولانی مدت، جراحی، و رژیم غذایی پر پروتئین/کم کربوهیدرات، و/یا داروهای همزمان مانند مهارکننده های کربنیک انیدراز) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. خطر تشنج با قطع ناگهانی کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت به بیماران اطلاع دهید که قطع ناگهانی توپیرامات با تشنج در افراد بدون سابقه تشنج یا صرع همراه بوده است. به بیماران توصیه کنید که کپسول های فنترمین و توپیرامات را بدون صحبت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود به طور ناگهانی قطع نکنند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید. سنگ کلیه به بیماران اطلاع دهید که استفاده از کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت با تشکیل سنگ کلیه مرتبط است. به بیماران توصیه کنید مصرف مایعات را افزایش دهند تا برون ده ادراری را افزایش دهند که می تواند غلظت مواد دخیل در تشکیل سنگ کلیه را کاهش دهد. به بیماران توصیه کنید علائم درد شدید پهلو یا کمر و/یا وجود خون در ادرار خود را به ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. Oligohidrosis و Hyperthermia به بیماران اطلاع دهید که اولیگوهیدروزیس (کاهش تعریق) در ارتباط با استفاده از توپیرامات به ویژه در بیماران اطفال گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید که در طول فعالیت بدنی، به ویژه در هوای گرم، کاهش تعریق و افزایش دمای بدن را کنترل کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ واکنش های حساسیت چند ارگانی به بیماران آموزش دهید که تب همراه با درگیری سایر ارگان ها (بثورات، لنفادنوپاتی و غیره) ممکن است مرتبط با دارو باشد. به بیماران توصیه کنید که فوراً چنین واکنش هایی را به یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. واکنش های جدی پوستی بیماران را در مورد علائم واکنش های جدی پوستی آگاه کنید. به بیماران دستور دهید که در اولین ظهور بثورات پوستی فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی و آنژیوادم بیماران را در مورد علائم و نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط مانند آنافیلاکسی و آنژیوادم، که می‌تواند با کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت رخ دهد، اطلاع دهید. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده هر گونه علائم واکنش های حساسیت شدید شدید، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. واکنش های آلرژیک به دلیل ماده غیر فعال FD&C Yellow No. 5 به بیماران اطلاع دهید که این محصول حاوی FD&C Yellow No. شیردهی به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با فنترمین و توپیرامات کپسول های رهش طولانی مدت شیردهی توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. نحوه مصرف کپسول‌های فن‌ترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت به بیماران برنامه تیتراسیون دوز کپسول‌های فنترمین و توپیرامات را آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید کپسول‌های فن‌ترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت را در صبح با یا بدون غذا مصرف کنند. تولید شده توسط Catalent Pharma Solutions, LLC Winchester, KY 40391 توزیع شده توسط Prasco Laboratories Mason, OH 45040 USA