فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت

• به صورت خوراکی یک بار در روز در صبح مصرف شود. برای جلوگیری از بی خوابی از مصرف در عصر خودداری کنید (2.2).
• دوز اولیه توصیه شده 3.75 میلی گرم / 23 میلی گرم (فنترمین میلی گرم / توپیرامات میلی گرم) روزانه به مدت 14 روز است. سپس به 7.5 mg/46 mg در روز افزایش دهید (2.2).
• افزایش دوز بر اساس کاهش وزن در بزرگسالان. برای جزئیات بیشتر در مورد قطع یا افزایش دوز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2).
• برای جلوگیری از تشنج احتمالی، به تدریج دوز 15 mg/92 mg را قطع کنید (2.3).
• برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید یا بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی از دوز 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم تجاوز نکنید (2.4، 2.5).

2.1 آزمایش های توصیه شده قبل و در طول درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات قبل از شروع کپسول های فنترمین و توپیرامات و در طول درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات، موارد زیر توصیه می شود: قبل از شروع کپسول رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات در بیمارانی که می توانند باردار شوند و در طول درمان با فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی مدت باردار شوند، تست بارداری منفی دریافت کنید. کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش در دوران بارداری منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با فنترمین و توپیرامات با کپسول های طولانی رهش و به طور دوره ای در طول درمان، یک پروفایل شیمیایی خون شامل بی کربنات، کراتینین و پتاسیم در همه بیماران و گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 قندی در بیماران دیابتی دریافت کنید.

2.2 دوز و نحوه مصرف توصیه شده دوز، تیتراسیون و تجویز کپسول های طولانی رهش فنترمین و توپیرامات به شرح زیر است: کپسول های فنترمین و توپیرامات را به صورت خوراکی یک بار در روز صبح با یا بدون غذا مصرف کنید. به دلیل احتمال بی خوابی از مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی در عصر خودداری کنید. دوز اولیه توصیه شده از کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش یک کپسول (حاوی 3.75 میلی گرم فنترمین و 23 میلی گرم توپیرامات) (3.75 میلی گرم / 23 میلی گرم) است که یک بار در روز به مدت 14 روز مصرف شود. پس از 14 روز، دوز توصیه شده فنترمین و توپیرامات را افزایش دهید. پس از 12 هفته درمان با فنترمین و کپسول توپیرامات 7.5 میلی گرم/46 میلی گرم، کاهش وزن را برای بزرگسالان ارزیابی کنید. اگر یک بیمار بالغ حداقل 3 درصد از وزن اولیه بدن خود را از دست نداده باشد، دوز را به کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 25/11 میلی گرم/69 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 14 روز افزایش دهید. به دنبال آن افزایش دوز به فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم / 92 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. پس از 12 هفته درمان با فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم / 92 میلی گرم، کاهش وزن را برای بزرگسالان ارزیابی کنید. اگر یک بیمار بالغ حداقل 5 درصد از وزن اولیه بدن خود را از دست نداده باشد، کپسول های فن ترمین و توپیرامات را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]، زیرا بعید است که بیمار با ادامه درمان به کاهش وزن معنی دار از نظر بالینی دست یابد و آن را حفظ کند.

2.3 قطع مصرف فنترمین و توپیرامات کپسول های طولانی رهش 15 میلی گرم / 92 میلی گرم کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 میلی گرم / 92 میلی گرم را به تدریج با مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 میلی گرم / 92 میلی گرم در روز، حداقل یک بار در روز یک بار در روز یا به مدت یک بار در روز به مدت 91 میلی گرم دیگر قطع کنید. به دلیل احتمال وقوع تشنج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.3)].

2.4 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (CrCl بیشتر یا مساوی 50 و کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه) مانند دوز توصیه شده برای بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (در قسمت 8-8-مشخصات) مراجعه کنید. فارماکولوژی (12.3)]. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شدید [کلیرانس کراتینین (CrCl) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه] یا متوسط (CrCl بیشتر یا مساوی 30 و کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی (CrCl محاسبه شده با استفاده از معادله Cockcroft-Gault با وزن واقعی بدن)، حداکثر دوز پیشنهادی افزایش یافته sulinease و top 5. mg/46 mg یک بار در روز. از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت دیالیز خودداری کنید.

2.5 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز توصیه شده فنترمین و کپسول های توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh 5 تا 6) با دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد طبیعی کبدی یکسان است. 12.3)]. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh 7 تا 9)، حداکثر دوز توصیه شده فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم / 46 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. از مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید (امتیاز Child-Pugh 10 تا 15).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. برای بیماران بستری که می توانند باردار شوند، قبل از شروع کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت و هر ماه در طول درمان، آزمایش بارداری منفی توصیه می شود. توصیه به استفاده از پیشگیری موثر از بارداری کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی از طریق یک برنامه محدود تحت یک استراتژی ارزیابی ریسک و کاهش (REMS) در دسترس هستند (5.1).
• رفتار و افکار خودکشی: از نظر افسردگی یا افکار خودکشی نظارت کنید. در صورت بروز علائم، مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت را قطع کنید (5.2).
• خطر عوارض جانبی چشمی: نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه گزارش شده است. در صورت بروز علائم فوراً مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات را قطع کنید. در صورت بروز نقص در میدان بینایی، قطع مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات را در نظر بگیرید. (5.3).
• اختلالات خلقی و خواب: کاهش یا قطع دوز را برای علائم بالینی مهم یا پایدار خلق و خو یا اختلال خواب در نظر بگیرید (5.4).
• اختلال شناختی: ممکن است باعث اختلال در توجه یا حافظه یا مشکلات گفتار/زبان شود. هنگام شروع درمان به بیماران در مورد کار با اتومبیل یا ماشین آلات خطرناک احتیاط کنید (5.5).
• کند کردن رشد خطی: اگر بیماران اطفال طبق انتظار رشد یا افزایش قد ندارند، کاهش یا قطع دوز را در نظر بگیرید (5.6).
• اسیدوز متابولیک: الکترولیت ها را قبل و در طول درمان اندازه گیری کنید. اگر اسیدوز متابولیک مداوم ایجاد شد، دوز را کاهش دهید یا کپسول های فنترمین و توپیرامات را قطع کنید (5.7).
• کاهش عملکرد کلیه: کراتینین را قبل و در طول درمان اندازه گیری کنید. برای افزایش مداوم کراتینین، دوز را کاهش دهید یا کپسول های فنترمین و توپیرامات را با رهش طولانی مدت قطع کنید (5.8).
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی، واکنش‌های جدی پوستی (SJS یا TEN)، آنافیلاکسی و آنژیوادم: در صورت عدم ایجاد علت جایگزین، کپسول‌های فنترمین و توپیرامات را قطع کنید.

5.1 سمیت جنینی- جنینی کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش می توانند به جنین آسیب برسانند. داده های ثبت بارداری و مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که جنینی که در سه ماهه اول بارداری در معرض توپیرامات قرار گرفته است، خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده ای از جمله شکاف لب و/یا شکاف کام (شکاف دهان) و کوچک بودن برای سن بارداری (SGA) را افزایش می دهد. هنگامی که چندین گونه از حیوانات باردار توپیرامات را در دوزهای مرتبط بالینی دریافت کردند، ناهنجاری‌های ساختاری، از جمله نقایص جمجمه‌ای صورت، و کاهش وزن جنین در فرزندان رخ داد. قبل از شروع درمان با فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی مدت در بیمارانی که می توانند باردار شوند و در طول درمان با فنترمین و توپیرامات کپسول رهش طولانی مدت باردار شوند، تست بارداری منفی توصیه می شود. به بیمارانی که می توانند باردار شوند در مورد خطر بالقوه جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر در طول درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات توصیه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1، 8.3)]. استراتژی ارزیابی خطر و کاهش خطر کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت (REMS) به دلیل خطر تراتوژنیک مرتبط با درمان با فنترمین و توپیرامات، کپسول های طولانی رهش فنترمین و توپیرامات از طریق یک برنامه محدود تحت REMS در دسترس هستند. تحت کپسول های فنترمین و توپیرامات رهش طولانی REMS، فقط داروخانه های دارای مجوز می توانند کپسول های فن ترمین و توپیرامات را با رهش طولانی مدت توزیع کنند. اطلاعات بیشتر در www.PhenTopREMS.com یا با شماره تلفن 1‐800‐269‐6816 موجود است.

5.2 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله توپیرامات، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما (تک درمانی و درمان کمکی، متوسط مدت درمان 12 هفته) از 11 AED مختلف در چندین نشانه نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ CI 2.2. رفتار در مقایسه با تفکر تصادفی 1.7) از بیماران داشتند. به دارونما نرخ تخمینی بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما بود که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 530 بیمار درمان شده است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با AED در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کوچک است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر AED بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل 1 هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی با سن متفاوت نبود. همه بیماران را از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی، و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که افکار یا رفتارهای خودکشی را تجربه می کنند، مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. در بیماران با سابقه اقدام به خودکشی یا افکار فعال خودکشی از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی خودداری کنید.

5.3 خطر عوارض جانبی چشمی نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه سندرمی متشکل از نزدیک بینی حاد همراه با گلوکوم زاویه بسته ثانویه در بیماران تحت درمان با توپیرامات گزارش شده است. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی و/یا درد چشمی است. یافته های چشم پزشکی می تواند شامل نزدیک بینی، میدریاز، کم عمقی محفظه قدامی، پرخونی چشم (قرمزی)، جداشدگی مشیمیه، جداشدگی اپیتلیال رنگدانه شبکیه، استریای ماکولا و افزایش فشار داخل چشم باشد. این سندرم ممکن است با افیوژن فوقانی که منجر به جابجایی قدامی عدسی و عنبیه می شود، همراه با گلوکوم زاویه بسته ثانویه همراه باشد. علائم معمولاً در عرض 1 ماه پس از شروع درمان با توپیرامات رخ می دهد، اما ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. برخلاف گلوکوم با زاویه باریک اولیه، که در سنین زیر 40 سال نادر است، گلوکوم زاویه بسته ثانویه همراه با توپیرامات در بیماران اطفال و همچنین بزرگسالان گزارش شده است. درمان اولیه برای معکوس کردن علائم، قطع مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در سریع ترین زمان ممکن با مشورت پزشک معالج است. افزایش فشار داخل چشمی با هر علتی، اگر درمان نشود، می تواند منجر به عواقب جدی از جمله از دست دادن دائمی بینایی شود. نقص‌های میدان بینایی نقص‌های میدان بینایی (مستقل از افزایش فشار داخل چشم) در آزمایش‌های بالینی و تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که توپیرامات دریافت می‌کنند، گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی، اکثر این رویدادها پس از قطع توپیرامات برگشت‌پذیر بودند. اگر مشکلات بینایی در هر زمانی در طول درمان رخ داد، مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش را در نظر بگیرید.

5.4 اختلالات خلقی و خواب کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت می توانند باعث اختلالات خلقی از جمله افسردگی و اضطراب و همچنین بی خوابی شوند. بیماران با سابقه افسردگی ممکن است در هنگام مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در معرض خطر افسردگی مکرر یا سایر اختلالات خلقی باشند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم بالینی قابل توجه یا مداوم، کاهش دوز یا قطع کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت را در نظر بگیرید. اگر بیماران علائم افکار یا رفتار خودکشی دارند، مصرف کپسول های فن ترمین و توپیرامات را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.5 اختلال شناختی کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی می توانند باعث اختلال عملکرد شناختی شوند (به عنوان مثال، اختلال در تمرکز/توجه، مشکل در حافظه، و مشکلات گفتاری یا زبانی، به ویژه مشکلات کلمه یابی). تیتراسیون سریع یا دوزهای اولیه بالای کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی ممکن است با نرخ بالاتر رویدادهای شناختی مانند توجه، حافظه، و مشکلات زبان/کلمه یابی مرتبط باشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان الکل یا داروهای مضعف سیستم اعصاب مرکزی (CNS) با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات ممکن است افسردگی CNS یا سایر اثرات با واسطه مرکزی این عوامل مانند سرگیجه، واکنش های نامطلوب شناختی، خواب آلودگی، سبکی سر، اختلال در هماهنگی و هماهنگی را تشدید کند. احتیاط بیماران در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله خودرو، تا زمانی که به طور منطقی مطمئن نشده اند که درمان با کپسول های طولانی رهش فنترمین و توپیرامات بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد. در هنگام دریافت کپسول های فنترمین و توپیرامات، از مصرف بیش از حد الکل احتیاط کنید. در صورت تداوم اختلال عملکرد شناختی، کاهش دوز یا قطع کپسول های با رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

5.6 کند شدن رشد خطی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی با کاهش سرعت قد (سانتی متر افزایش قد در سال) در بیماران چاق کودکان مرتبط است. کنترل سرعت قد در بیماران اطفال تحت درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات. کاهش دوز یا قطع کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی را در نظر بگیرید اگر بیماران اطفال طبق انتظار رشد یا افزایش قد ندارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. .

5.7 اسیدوز متابولیک هیپرکلرمیک، شکاف غیر آنیونی، اسیدوز متابولیک (کاهش بی کربنات سرم زیر محدوده مرجع طبیعی در غیاب آلکالوز مزمن تنفسی) در بیماران تحت درمان با کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی گزارش شده است [به عوارض جانبی مراجعه کنید] (6). تظاهرات اسیدوز متابولیک حاد یا مزمن ممکن است شامل تهویه هوا، علائم غیراختصاصی مانند خستگی و بی اشتهایی یا عواقب شدیدتر از جمله آریتمی قلبی یا بی‌حسی باشد. اسیدوز متابولیک مزمن و درمان نشده ممکن است خطر ابتلا به سنگ کلیه یا نفروکلسینوز را افزایش دهد و همچنین ممکن است منجر به استئومالاسی (به عنوان راشیتیسم در بیماران کودکان) و/یا پوکی استخوان با افزایش خطر شکستگی شود. اسیدوز متابولیک مزمن در بیماران اطفال ممکن است سرعت رشد را کاهش دهد که ممکن است حداکثر قد را کاهش دهد. شرایط یا درمان هایی که مستعد اسیدوز هستند (به عنوان مثال، بیماری کلیوی، اختلالات تنفسی شدید، وضعیت صرع، اسهال، جراحی یا رژیم کتوژنیک) ممکن است به اثرات کاهش بی کربنات فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی اضافه شود. استفاده همزمان از فنترمین و کپسول های توپیرامات با رهش طولانی و یک مهار کننده کربنیک انیدراز ممکن است شدت اسیدوز متابولیک را افزایش دهد و همچنین ممکن است خطر تشکیل سنگ کلیه را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی با سایر مهارکننده های کربنیک انیدراز خودداری کنید. اگر استفاده همزمان از فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت با یک مهارکننده دیگر کربنیک انیدراز اجتناب ناپذیر باشد، بیمار باید از نظر ظاهر یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک تحت نظر باشد. الکترولیت ها از جمله بی کربنات سرم را قبل از شروع کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت و در طول درمان با فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی اندازه گیری کنید. در کارآزمایی‌های بالینی با رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات، حداکثر کاهش بی‌کربنات سرم معمولاً طی 4 هفته پس از تیتراسیون به دوز تعیین‌شده رخ می‌دهد، و در اکثر بیماران، اصلاح بی‌کربنات تا هفته 56، بدون هیچ گونه کاهش دوز، وجود داشت. با این حال، اگر اسیدوز متابولیک مداوم در حین مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی ایجاد شد، دوز را کاهش دهید یا کپسول های فنترمین و توپیرامات را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

5.8 کاهش عملکرد کلیه کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی می توانند باعث افزایش کراتینین سرم شوند که نشان دهنده کاهش عملکرد کلیه (نرخ فیلتراسیون گلومرولی) است. در آزمایشات بالینی، حداکثر افزایش کراتینین سرم پس از 4 تا 8 هفته درمان مشاهده شد. به طور متوسط، کراتینین سرم به تدریج کاهش یافت، اما نسبت به مقادیر پایه کراتینین بالا باقی ماند. تغییرات در کراتینین سرم (و GFR اندازه گیری شده) با درمان کوتاه مدت (4 هفته ای) فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت با قطع درمان برگشت پذیر به نظر می رسد، اما اثر درمان مزمن بر عملکرد کلیه شناخته شده نیست. کراتینین سرم را قبل از شروع کپسول های فنترمین و توپیرامات و در طول درمان با کپسول های طولانی رهش فنترمین و توپیرامات اندازه گیری کنید. اگر افزایش مداوم کراتینین رخ داد، دوز را کاهش دهید یا کپسول های فن ترمین و توپیرامات را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، عوارض جانبی (6.1)، و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.9 خطر تشنج با قطع ناگهانی کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت قطع ناگهانی توپیرامات با تشنج در افراد بدون سابقه تشنج یا صرع همراه است. در شرایطی که قطع فوری کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت از نظر پزشکی مورد نیاز است، نظارت مناسب توصیه می شود. بیمارانی که مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی رهش 15 میلی گرم/92 میلی گرم را قطع می کنند، باید به تدریج کاهش یابد تا احتمال تشنج کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3) مراجعه کنید. تشکیل سنگ [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] . توپیرامات فعالیت کربنیک انیدراز را مهار می کند و با کاهش دفع سیترات ادراری و افزایش pH ادرار باعث تشکیل سنگ کلیه می شود. بیمارانی که از رژیم کتوژنیک استفاده می کنند ممکن است در معرض افزایش خطر تشکیل سنگ کلیه باشند. افزایش کلسیم ادرار و کاهش قابل توجه سیترات ادرار در بیماران اطفال تحت درمان با توپیرامات در یک مطالعه یک ساله با کنترل فعال مشاهده شد. افزایش نسبت کلسیم/سیترات ادراری خطر ابتلا به سنگ کلیه و/یا نفروکلسینوز را افزایش می دهد. از استفاده از کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی همراه با داروهای دیگری که کربنیک انیدراز را مهار می کنند خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید مصرف مایعات را افزایش دهند (برای افزایش برون ده ادرار)، که ممکن است غلظت مواد دخیل در تشکیل سنگ کلیه را کاهش دهد.

5.11 Oligohidrosis و Hyperthermia Oligohidrosis (کاهش تعریق)، که به ندرت منجر به بستری شدن در بیمارستان می شود، در ارتباط با استفاده از توپیرامات گزارش شده است. کاهش تعریق و افزایش دمای بدن بیش از حد طبیعی مشخصه این موارد بود. برخی از موارد با توپیرامات پس از قرار گرفتن در معرض دمای محیطی بالا گزارش شده است. اکثر گزارشات مرتبط با توپیرامات در بیماران اطفال بوده است. به همه بیماران و مراقبان توصیه کنید که در حین فعالیت بدنی، به ویژه در هوای گرم، از نظر کاهش تعریق و افزایش دمای بدن نظارت کنند. بیمارانی که داروهای همزمان مصرف می کنند و آنها را مستعد ابتلا به اختلالات مرتبط با گرما می کند ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند.

5.12 هیپوکالمی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی می توانند خطر ابتلا به هیپوکالمی را از طریق مهار فعالیت آنهیدراز کربنیک افزایش دهند. علاوه بر این، هنگامی که کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی همراه با دیورتیک های غیر پتاسیم نگهدار استفاده می شود، ممکن است هدر رفتن پتاسیم را بیشتر تقویت کند. پتاسیم را قبل و در حین درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات اندازه گیری کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1)، تداخلات دارویی (7)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.13 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، که به عنوان حساسیت چند ارگانی نیز شناخته می شود، در بیمارانی که توپیرامات مصرف می کنند گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت قطع شود.

5.14 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی [سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)] در بیماران دریافت کننده توپیرامات گزارش شده است. مصرف کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت باید در اولین نشانه‌های راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود. بیماران را در مورد علائم واکنش های جدی پوستی آگاه کنید.

5.15 آنافیلاکسی و آنژیوادم واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم، در بیماران تحت درمان با توپیرامات در شرایط پس از فروش رخ داده است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، کپسول های فنترمین و توپیرامات را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.16 واکنش آلرژیک به دلیل مواد غیرفعال FD&C زرد شماره 5 کپسول فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت، 11.25 میلی گرم / 69 میلی گرم حاوی FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) است که ممکن است باعث ایجاد واکنش های آلرژیک در برخی افراد شنوایی شود. اگرچه شیوع کلی FD&C Yellow No. حساسیت 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود.

جدول 5 تداخلات دارویی مهم بالینی با فنترمین و کپسول های رهش طولانی مدت توپیرامات را نشان می دهد. جدول 5. تداخلات دارویی مهم بالینی با فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت مهارکننده های مونوآمین اکسیداز تأثیر بالینی استفاده همزمان از فنترمین با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) خطر بحران فشار خون را افزایش می دهد. مداخله استفاده همزمان از فنترمین و کپسول های توپیرامات با رهش طولانی مدت در طول درمان با MAOI و ظرف 14 روز پس از قطع MAOI منع مصرف دارد. اثرات بالینی داروهای ضد بارداری خوراکی تجویز همزمان فنترمین با دوز چندگانه و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم / 92 میلی گرم یک بار در روز با یک دوز واحد ضدبارداری خوراکی حاوی 35 میکروگرم اتینیل استرادیول (جزء استروژن) و 1 میلی گرم نورتیندرون (وضعیت پروژستین، در غیر این صورت باعث کاهش ترشحات سالم پروژستین، در غیر این صورت باعث کاهش ترشحات پروژستین و در غیر این صورت باعث کاهش ترشحات انسدادی می شود). استرادیول 16 درصد و افزایش قرار گرفتن در معرض نورتیندرون 22% [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگرچه پیش بینی نمی شود که این تداخل خطر بارداری را افزایش دهد، خونریزی نامنظم (لکه بینی) ممکن است به دلیل افزایش قرار گرفتن در معرض پروژسترون و قرار گرفتن در معرض کمتر استروژن، که تمایل به تثبیت آندومتر را دارد، بیشتر اتفاق بیفتد. مداخله به بیماران اطلاع دهید که در صورت بروز لکه بینی، داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی خود را قطع نکنند، اما اگر لکه بینی برایشان مشکل ساز است، به پزشک خود اطلاع دهند. داروهای مضعف CNS از جمله تاثیر بالینی الکل استفاده همزمان از الکل یا داروهای مضعف CNS (مانند باربیتورات ها، بنزودیازپین ها و داروهای خواب) با فنترمین یا توپیرامات ممکن است افسردگی CNS مانند سرگیجه یا واکنش های نامطلوب شناختی یا سایر اثرات جانبی با واسطه مرکزی را تشدید کند. مداخله به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت به دست نیاوردند، رانندگی نکنند یا با ماشین آلات کار نکنند تا بررسی کنند که آیا این کپسول بر عملکرد ذهنی، عملکرد حرکتی و/یا بینایی آنها تأثیر منفی می گذارد یا خیر. در هنگام مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات از مصرف بیش از حد الکل احتیاط کنید. در صورت تداوم اختلال عملکرد شناختی، کاهش دوز یا قطع مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات طولانی رهش را در نظر بگیرید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اثر بالینی دیورتیک های غیر پتاسیم نگهدار استفاده همزمان از فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت با دیورتیک های غیر پتاسیم نگهدار ممکن است اثر هدر دادن پتاسیم این دیورتیک ها را تقویت کند. نشان داده شده است که مصرف همزمان هیدروکلروتیازید به تنهایی با توپیرامات به تنهایی Cmax و AUC توپیرامات را به ترتیب 27% و 29% افزایش می دهد. مداخله هنگامی که کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت همزمان با دیورتیک های غیر پتاسیم گیر استفاده می شوند، پتاسیم را قبل و در طول درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات اندازه گیری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و داروشناسی بالینی مراجعه کنید (12.3). اثرات بالینی داروهای ضد صرع مصرف همزمان فنی توئین یا کاربامازپین با توپیرامات در بیماران مبتلا به صرع، غلظت پلاسمایی توپیرامات را در مقایسه با توپیرامات به تنهایی 48% و 40% کاهش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان والپروئیک اسید و توپیرامات با هیپرآمونمی همراه و بدون آنسفالوپاتی همراه بوده است. مصرف همزمان توپیرامات با اسید والپروئیک در بیماران نیز با هیپوترمی (با و بدون هیپرآمونمی) همراه بوده است. مداخله اندازه گیری آمونیاک خون در بیمارانی که شروع هیپوترمی یا آنسفالوپاتی در آنها گزارش شده است را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثرات بالینی مهارکننده های کربنیک انیدراز مصرف همزمان توپیرامات با هر مهارکننده دیگر کربنیک انیدراز ممکن است شدت اسیدوز متابولیک را افزایش دهد و همچنین ممکن است خطر تشکیل سنگ کلیه را افزایش دهد. مداخله از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی همراه با سایر داروهای مهارکننده کربنیک انیدراز خودداری کنید. اگر استفاده همزمان از فنترمین و کپسول های توپیرامات با رهش طولانی مدت با یک مهارکننده دیگر کربنیک انیدراز اجتناب ناپذیر است، بیمار را از نظر ظاهر یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.10) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی پیوگلیتازون کاهش مواجهه با پیوگلیتازون و متابولیت های فعال آن با استفاده همزمان از پیوگلیتازون و توپیرامات در یک کارآزمایی بالینی مشاهده شد. ارتباط بالینی این مشاهدات ناشناخته است. مداخله هنگام استفاده همزمان از پیوگلیتازون و فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت نظارت بر قند خون را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی آمی تریپتیلین برخی از بیماران ممکن است افزایش زیادی در غلظت آمی تریپتیلین در حضور توپیرامات تجربه کنند. مداخله هرگونه تنظیم در دوز آمی تریپتیلین هنگام استفاده با فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی باید بر اساس پاسخ بالینی بیمار و نه بر اساس سطوح آمی تریپتیلین انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

• داروهای ضد بارداری خوراکی: قرار گرفتن در معرض تغییر پروژسترون و استروژن ممکن است باعث خونریزی نامنظم شود، اما خطر بارداری را افزایش نمی دهد. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز لکه بینی، داروهای ضد بارداری خوراکی را قطع نکنند (7).
• داروهای مضعف CNS از جمله الکل: ممکن است اثرات مضعف CNS را تشدید کند. از مصرف زیاد الکل خودداری کنید ( 7 ).
• دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم: ممکن است هیپوکالمی را تشدید کند. اندازه گیری پتاسیم قبل و در طول درمان (7).

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: مسمومیت جنینی-جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.6) مراجعه کنید] رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] خطر ابتلا به عوارض چشمی (3) و عوارض جانبی اختلالات خلقی و خواب [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] اختلال شناختی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] کاهش خطی رشد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]] اسیدوز متابولیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] کاهش عملکرد کلیه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] خطر تشنج همراه با قطع ناگهانی داروی فنترمیناز و وارماتیناز مجدد و تاپ سولفیدز. اقدامات احتیاطی (5.9)] سنگ کلیه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] Oligohydrosis و Hyperthermia [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] هیپوکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش‌های حساسیت چند ارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] اقدامات احتیاطی (5.14)] آنافیلاکسی و آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] واکنش های آلرژیک به دلیل غیرفعال بودن مواد تشکیل دهنده FD&C زرد شماره 5 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی در موارد زیر است:

• بزرگسالان (بروز ≥ 5% و حداقل 1.5 برابر دارونما) عبارتند از: پارستزی، سرگیجه، دیسگوزی، بی خوابی، یبوست و خشکی دهان (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر ردی به شماره 1-888-375-3784 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در اینجا منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت در دو کارآزمایی بالینی یک ساله، تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، چند مرکزی و دو کارآزمایی حمایتی در 2318 بیمار بزرگسال مبتلا به اضافه وزن یا چاقی [936 (40%) بیمار مبتلا به فشار خون بالا، 8٪، 309، 309 نفر مبتلا به دیابت نوع 1، 309، 30٪ (309٪) مبتلا به فشار خون بالا (1%). بیماران با BMI بیشتر از 40 کیلوگرم بر متر مربع] به مدت متوسط ​​298 روز در معرض قرار گرفتند [مطالعات بالینی (14) را ببینید]. بزرگسالان عوارض جانبی که بیشتر یا مساوی 5% و حداقل 1.5 برابر دارونما در بزرگسالان رخ می دهد شامل پارستزی، سرگیجه، دیسگوزی، بی خوابی، یبوست و خشکی دهان است. عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 2٪ یا مساوی 2٪ از بزرگسالان تحت درمان با رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات و بیشتر از گروه دارونما در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% از بزرگسالان دارای اضافه وزن یا چاقی تحت درمان طولانی مدت با فنترمین و توپیرامات و بیشتر از دارونما در جمعیت مطالعه کلی با مدت زمان 1 سال دارونما واکنش نامطلوب (N = 1561) % فنترمین و 7 میلی گرم N3/3 افزایش یافته است. 240) % فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم / 46 میلی گرم (N = 498) % فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم/92 میلی گرم (N = 1580) % پارستزی 2 4 14 20 خشکی دهان 3 7 14 19 یبوست 6 8 15 16 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 13 16 12 11 111 سردرد سردرد 7 9 بی خوابی 5 5 6 9 نازوفارنژیت 8 13 11 9 سرگیجه 3 3 7 9 سینوزیت 6 8 7 8 تهوع 4 6 4 7 کمر درد 5 5 6 7 خستگی 4 5 4 6 اسهال 6 قرمزی 6 5 برونشیت 4 7 4 5 ادراری عفونت دستگاه 4 3 5 5 سرفه 4 3 4 5 آنفولانزا 4 8 5 4 افسردگی 2 3 3 4 اضطراب 2 3 2 4 بیهوشی 1 1 4 4 تحریک پذیری 1 2 3 4 آلوپسی 1 2 3 بروز درد 4 اندام 3 2 3 3 اسپاسم عضلانی 2 3 3 3 سوء هاضمه 2 2 2 3 بیماری رفلاکس معده به مری 1 1 3 3 راش 2 2 2 3 هیپوکالمی 0 0 1 3 خشکی چشم 1 1 1 3 گاستروانری23 گاستروانری23 1 2 پارستزی دهانی 0 0 1 2 درد چشم 1 2 2 2 احتقان بینی 1 2 1 2 تشنگی 1 2 2 2 احتقان سینوسی 2 3 3 2 درد عملی 2 2 2 2 تپش قلب 1 1 2 2 1 2 درد اسکلتی عضلانی 1 بی اعصاب 2 1 2 گردن درد 1 1 2 1 دیسمنوره 0 2 0 1 ناراحتی قفسه سینه 0 2 0 1 افزایش ضربان قلب در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان، افزایش تعداد ضربان قلب در فنترمین بیشتر بود. و توپیرامات تحت درمان با رهش طولانی در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما. در کارآزمایی‌های بالینی، درصد بالاتری از بیماران بزرگسال تحت درمان طولانی‌مدت فنترمین و توپیرامات، افزایش ضربان قلب را نسبت به بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار می‌گرفتند، بیش از 5، 10، 15 و 20 ضربان در دقیقه را از پایه افزایش می‌دادند. جدول 3 تعداد و درصد بیماران بالغ با افزایش ضربان قلب را در مطالعات بالینی تا یک سال نشان می دهد. جدول 3. تعداد و درصد بزرگسالان مبتلا به اضافه وزن یا چاقی با افزایش ضربان قلب در یک نقطه زمانی از دارونمای پایه N = 1561 n (%) فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 3.75 میلی گرم / 23 میلی گرم N = 240 n (%) N = 4 mg/9 N4 mg/9 N5 mg-release7. n (%) فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم/92 میلی گرم N = 1580 n (%) بیشتر از 5 bpm 1021 (65.4) 168 (70.0) 372 (74.7) 1228 (77.7) بزرگتر از 10 bpm 657 (42.1) 120 (50.0) 251 (50.4) 887 (56.1) بیشتر از 15 bpm 410 (26.3) (26.5) (391.5) (391.5) (37.3) بیشتر از 20 ضربان در دقیقه 186 (11.9) 36 (15.0) 67 (13.5) 309 (19.6) پارستزی/دیسگوزیا در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان، گزارش هایی از پارستزی که به عنوان گزگز در دست ها، پاها، یا صورت مشخص می شود، و به عنوان مزه فلزی مشخص می شود. رخ داده است (جدول 1 را ببینید). بیماران بزرگسال تحت درمان با رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات درمان را به دلیل این عوارض جانبی قطع کردند (1٪ برای پارستزی و 0.6٪ برای دیسگوزی). اختلالات خلقی و خواب نسبت بیماران بزرگسال در کارآزمایی های کنترل شده یک ساله فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت که یک یا چند واکنش نامطلوب مرتبط با اختلالات خلقی و خواب را گزارش کرده بودند، به ترتیب 15% و 21% با فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم و 15 میلی گرم در محلول رهش طولانی مدت و 15 میلی گرم در 15 میلی گرم در رهش طولانی مدت رهش در مقایسه با 15 میلی گرم در 9% بود. این رویدادها بیشتر به اختلالات خواب، اضطراب و افسردگی طبقه بندی شدند. گزارش‌های اختلالات خواب معمولاً به‌عنوان بی‌خوابی مشخص می‌شد و در 8.1% و 11% از بیماران تحت درمان با فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی‌گرم در 46 میلی‌گرم و 15 میلی‌گرم در 92 میلی‌گرم به ترتیب، در مقایسه با 5.8 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. گزارش اضطراب در 4.8٪ و 7.9٪ از بیماران تحت درمان با فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم / 46 میلی گرم و 15 میلی گرم / 92 میلی گرم، به ترتیب، در مقایسه با 2.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. گزارش مشکلات افسردگی/خلق در 3.8٪ و 7.6٪ از بیماران تحت درمان با فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم / 46 میلی گرم و 15 میلی گرم / 92 میلی گرم، به ترتیب، در مقایسه با 3.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. عوارض جانبی اختلال خلق و خواب در بیماران با و بدون سابقه افسردگی رخ داد. اختلالات شناختی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده یک ساله فن‌ترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت در بزرگسالان، نسبت بیمارانی که یک یا چند واکنش نامطلوب مرتبط با شناختی را تجربه کردند 5 درصد برای فن‌ترمین و توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی‌گرم/46 میلی‌گرم و 7.6 درصد برای فن‌ترمین، mg29/mg/mg/mg/mg و توپیرامات 7.6 درصد بود. 1.5٪ برای دارونما. این واکنش‌های نامطلوب عمدتاً شامل گزارش‌هایی از مشکلات توجه/تمرکز، حافظه و زبان (کلمه‌یابی) بود. این وقایع در هر زمانی در طول درمان با فنترمین و کپسول های طولانی رهش توپیرامات رخ داد. نفرولیتیازیس در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 1 ساله فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت در بزرگسالان، بروز نفرولیتیازیس 0.2 درصد برای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی‌گرم در 46 میلی‌گرم و 1.2 درصد برای فنترمین و توپیرامات 2 میلی‌گرم رهش تمدید شده 1.2 درصد بود. دارونما ناهنجاری های آزمایشگاهی بی کربنات سرم در کارآزمایی های کنترل شده 1 ساله فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بزرگسالان، بروز کاهش مداوم بی کربنات سرم زیر محدوده نرمال (سطوح کمتر از 21 میلی اکیوالان در لیتر در 2 ویزیت متوالی یا در آخرین ویزیت طولانی مدت 4 درصد برای ترم آخر) بود. 7.5 میلی گرم / 46 میلی گرم، و 12.8٪ برای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم / 92 میلی گرم، در مقایسه با 2.1٪ برای دارونما. بروز مقادیر بی کربنات سرم پایدار و به طور قابل توجهی پایین (سطوح کمتر از 17 میلی اکی والان در لیتر در 2 ویزیت متوالی یا در ویزیت نهایی) برای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم در دوز mg/46 میلی گرم، و 0.7 درصد برای فنترمین 29 mg/mg/mg/L9 و تاپیراماته دوز افزایش یافته 0.7 بود. در مقایسه با 0.1٪ برای دارونما. پتاسیم سرم در کارآزمایی های کنترل شده 1 ساله فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بزرگسالان، بروز مقادیر کم پتاسیم سرم مداوم (کمتر از 3.5 میلی اکی والان در لیتر در دو ویزیت متوالی یا در ویزیت نهایی) در طول کارآزمایی 3.6% برای phentermine mg/mg/47-5-mg/mg/mg/mg/mg/mg/47-5-5-phentermine افزایش یافت. و 4.9٪ برای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم / 92 میلی گرم، در مقایسه با 1.1٪ برای دارونما. از آزمودنی‌هایی که پتاسیم سرم پایین دائمی را تجربه کردند، 88 درصد تحت درمان با یک دیورتیک غیر پتاسیم نگهدار بودند. بروز پتاسیم سرم به طور قابل توجهی پایین (کمتر از 3 میلی اکی والان در لیتر و کاهش بیش از 0.5 میلی اکی والان در لیتر از قبل از درمان) در هر زمان در طول کارآزمایی برای فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم دوز و هن ترمات ترم 7/0. دوز mg/92 mg، در مقایسه با 0% برای دارونما. پتاسیم سرم به طور قابل توجهی پایین (کمتر از 3 میلی اکی والان در لیتر، و کاهش بیش از 0.5 میلی اکی والان در لیتر از قبل از درمان بیش از 0.5 میلی اکی والان در لیتر در دو ویزیت متوالی یا در ویزیت نهایی) در 0.2% دریافت کننده فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم / 401 میلی گرم دوز بالا و 401 میلی گرم دوز طولانی مدت و پس از دریافت مجدد ps. دوز 15 میلی گرم/92 میلی گرم، در مقایسه با 0% دریافت دارونما. کراتینین سرم در کارآزمایی های کنترل شده 1 ساله فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بزرگسالان افزایشی در کراتینین سرم از ابتدا مشاهده شد که بین هفته 4 تا 8 در بیماران بزرگسال به اوج خود رسید. مقادیر کراتینین سرم کاهش یافت، اما در طول 1 سال درمان در سطح پایه بالا باقی ماند. بروز افزایش کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 0.3 میلی گرم در دسی لیتر در هر زمان در طول درمان در بزرگسالان برای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم 7.2 درصد و برای فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 15 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با پلاسبو 2.2 درصد بود. افزایش کراتینین سرم بیش از یا مساوی 50 درصد نسبت به سطح پایه در 2 درصد از افراد بزرگسال دریافت کننده فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم و 2.8 درصد دریافت کننده فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 15 میلی گرم در 92 میلی گرم، در مقایسه با 0.6 درصد دریافت کننده دارونما رخ داد. آمونیاک سرم هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی با توپیرامات گزارش شده است. خطر هیپرآمونمی همراه با توپیرامات به نظر می رسد مرتبط با دوز باشد و در صورت مصرف همزمان با اسید والپروئیک بیشتر گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. بروز هیپرآمونمی در کودکان 12 تا 17 ساله در کارآزمایی‌های بالینی بیماری دیگر در بیمارانی که توپیرامات را با دوز 100 میلی‌گرم در روز (1.1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی‌مدت) مصرف می‌کردند 26 درصد و در بیمارانی که توپیرامات را با دوز 50 میلی‌گرم در روز توصیه می‌کردند، 14 درصد بود. انتشار تمدید شده)، در مقایسه با 9 درصد در بیمارانی که دارونما مصرف می کردند. همچنین افزایش قابل توجه هیپرآمونمی (تعریف شده به عنوان 50٪ بالاتر از حد بالای محدوده مرجع طبیعی) در دوز 100 میلی گرم افزایش یافت.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده از فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت، فنترمین و توپیرامات پس از تایید گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کپسول های طولانی رهش فنترمین و توپیرامات روانپزشکی: افکار خودکشی، رفتار خودکشی چشمی: گلوکوم حاد با زاویه بسته، افزایش فشار داخل چشمی فنترمین واکنش های آلرژیک: کهیر قلبی عروقی: افزایش فشار خون، ایسکمیک سیستمی بالا، رخدادهای ایسکمیک مرکزی، سایکومور بالا. تغییر در میل جنسی، ناتوانی جنسی حساسیت به توپیرامات: واکنش های فوری حساسیت (شامل آنافیلاکسی و آنژیوادم، واکنش های تاخیری حساسیت بیش از حد (از جمله تورم صورت، تورم لب، تورم اطراف چشم، تورم زبان) آنافیلاکسی، تورم لب، تورم لب، تورم لب، تورم لب. تورم، ادم دور چشمی پوست: واکنش های پوستی تاول دار (شامل اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی)، پمفیگوس، کهیر گوارشی: پانکراتیت کبدی: نارسایی کبدی (شامل مرگ و میر)، هپاتیت متابولیک: متابولیک: هیپرآمونوفالومی همراه با بیماری هیپرآمونفالومیک گزارش شده است. اسید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]، هیپوترمی چشمی: ماکولوپاتی

• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران باردار منع مصرف دارند. استفاده از کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت می تواند باعث آسیب جنین شود و کاهش وزن هیچ مزیت بالینی واضحی برای بیمار باردار ندارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های موجود از ثبت بارداری و مطالعات اپیدمیولوژیک نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، از جمله شکاف لب و/یا شکاف کام (شکاف دهان) و SGA در نوزادانی است که در داخل رحم در معرض توپیرامات قرار دارند (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که فنترمین و توپیرامات به ترتیب در دوزهای 3.75 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم به موش‌ها [تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس سطح زیر منحنی (AUC)]، یا در همان دوز برای خرگوش‌ها (تقریباً بر اساس زمان بالینی، 0.1 برابر بالینی، 0.1 برابر MR و برابر با 0.1 برابر بالینی) و توپیرامات تجویز شد. AUC)، هیچ ناهنجاری مرتبط با دارو وجود نداشت. با این حال، ناهنجاری‌های ساختاری، از جمله نقایص جمجمه‌صورتی و کاهش وزن جنین در فرزندان گونه‌های متعددی از حیوانات باردار که توپیرامات را در دوزهای بالینی مرتبط تجویز کردند، رخ داد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنین/جنین کاهش وزن در دوران بارداری ممکن است منجر به آسیب جنین شود. افزایش وزن مناسب بر اساس وزن قبل از بارداری در حال حاضر برای همه بیماران باردار، از جمله افرادی که دارای اضافه وزن یا چاق هستند، به دلیل افزایش وزن اجباری که در بافت های مادر در دوران بارداری رخ می دهد، توصیه می شود. چاقی مادر خطر ناهنجاری های مادرزادی از جمله نقایص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی، شکاف های دهانی و نقص های کاهش اندام را افزایش می دهد. عوارض جانبی جنین/نوزادی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی می توانند باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اثر اسیدوز متابولیک ناشی از توپیرامات در بارداری مطالعه نشده است. با این حال، اسیدوز متابولیک در بارداری (به دلایل دیگر) می تواند باعث کاهش رشد جنین، کاهش اکسیژن رسانی جنین و مرگ جنین شود و ممکن است بر توانایی جنین برای تحمل زایمان تأثیر بگذارد. داده‌های داده‌های انسانی داده‌هایی که خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، شکاف‌های دهانی و SGA را با قرار گرفتن در معرض توپیرامات در دوران بارداری ارزیابی می‌کنند، از دفتر ثبت بارداری داروهای ضدصرع آمریکای شمالی (NAAED) و از چندین مطالعه اپیدمیولوژیک گذشته‌نگر بزرگتر در دسترس هستند. ناهنجاری‌های مادرزادی عمده ثبت بارداری NAAED نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی است، از جمله شکاف‌های دهانی در نوزادانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض توپیرامات قرار گرفته‌اند. به غیر از شکاف های دهان، هیچ الگوی خاصی از ناهنجاری های مادرزادی عمده یا گروه بندی انواع ناهنجاری های مادرزادی عمده مشاهده نشد. در ثبت حاملگی NAAED، زمانی که نوزادان در معرض توپیرامات تنها با شکاف های دهانی حذف شدند، شیوع ناهنجاری های مادرزادی عمده (4.1٪) بیشتر از نوزادانی بود که در معرض یک داروی ضد صرع مرجع (AED) (1.8٪) یا در نوزادان با مادران بدون صرع (1.1٪) و بدون مواجهه با صرع (1.1٪) بود. شکاف های دهانی در دفتر ثبت بارداری NAAED، شیوع شکاف های دهانی در میان نوزادان در معرض توپیرامات (1.4%) بیشتر از شیوع در نوزادانی بود که در معرض AED مرجع (0.3%) یا شیوع در نوزادان دارای مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AEDs بودند (0.0). همانطور که توسط مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC) تخمین زده شده است، همچنین بالاتر از شیوع پس زمینه در ایالات متحده (0.17٪) بود. خطر نسبی شکاف های دهانی در حاملگی های در معرض توپیرامات در ثبت بارداری NAAED 12.5 (95% فاصله اطمینان [CI] 5.9-26.37) در مقایسه با خطر در جمعیت پس زمینه از زنان درمان نشده بود. ثبت صرع و بارداری انگلستان شیوع شکاف های دهانی را در میان نوزادانی که در معرض تک درمانی توپیرامات قرار گرفته بودند (3.2%) گزارش کرد که 16 برابر بیشتر از میزان پس زمینه در انگلستان (0.2%) بود. مطالعات اپیدمیولوژی گذشته نگر بزرگتر نشان داد که قرار گرفتن در معرض مونوتراپی با توپیرامات در بارداری با افزایش تقریباً دو تا پنج برابری خطر شکاف دهان همراه است. مطالعه FORTRESS خطر بیش از 1.5 (95% CI = 1.1- تا 4.1) موارد شکاف دهان را به ازای هر 1000 نوزادی که در سه ماهه اول در معرض توپیرامات قرار گرفتند، نشان داد. داده های کوچک برای سن حاملگی از NAAED ثبت بارداری و گروه ثبت تولد مبتنی بر جمعیت نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض توپیرامات در رحم با افزایش خطر ابتلا به SGA نوزادان (وزن تولد کمتر از صدک 10) همراه است. در ثبت حاملگی NAAED، 19.7 درصد از نوزادان در معرض توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 7.9 درصد از نوزادانی که در معرض AED مرجع و 5.4 درصد از نوزادان مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AED قرار گرفتند. در ثبت پزشکی تولد نروژ، یک ثبت حاملگی مبتنی بر جمعیت، 25 درصد از نوزادان در گروه قرار گرفتن در معرض مونوتراپی با توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 9 درصد در گروه مقایسه ای که در معرض AED قرار نداشتند. عواقب دراز مدت یافته های SGA مشخص نیست. داده های حیوانی فنترمین/توپیرامات مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها با درمان ترکیبی فنترمین و توپیرامات انجام شده است. فنترمین و توپیرامات تجویز همزمان به موش‌ها در طول دوره اندام‌زایی (روز حاملگی (GD) 6 تا 17) باعث کاهش وزن جنین شدند اما در حداکثر دوز 3.75 میلی‌گرم بر کیلوگرم فنترمین و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم توپیرامات [تقریباً بر اساس حداکثر دوز توصیه‌شده انسان، ناهنجاری‌های جنینی ایجاد نکردند. برآورد (AUC) برای هر فعال ماده تشکیل دهنده]. در یک مطالعه مشابه در خرگوش‌هایی که در آن دوزهای مشابه از GD 6 تا 18 تجویز شد، هیچ تأثیری بر رشد جنین-جنین تقریباً 0.1 بار (فنترمین) و یک بار (توپیرامات) در معرض قرار گرفتن بالینی در MRHD بر اساس AUC مشاهده نشد. افزایش قابل توجه وزن بدن مادر در این دوزها در موش و خرگوش ثبت شد. یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها با درمان ترکیبی فنترمین و توپیرامات انجام شد. هیچ اثر نامطلوبی برای مادر یا فرزند در موش‌هایی که در طول اندام‌زایی و شیردهی با 1.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز فنترمین و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز توپیرامات درمان شدند (تقریباً 2 و 3 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC) مشاهده نشد. درمان با دوزهای بالاتر 25/11 میلی گرم/کیلوگرم فنترمین و 75 میلی گرم/کیلوگرم توپیرامات (به ترتیب 5 و 6 برابر حداکثر دوزهای بالینی بر اساس AUC) باعث کاهش افزایش وزن بدن مادر و سمیت فرزندان شد. اثرات فرزندان شامل کاهش بقای توله سگ پس از تولد، افزایش ناهنجاری های اندام و دم، کاهش وزن بدن توله سگ و تاخیر در رشد، تکامل و بلوغ جنسی بدون تأثیر بر یادگیری، حافظه، یا باروری و تولید مثل بود. ناهنجاری های اندام و دم با نتایج مطالعات حیوانی انجام شده با توپیرامات به تنهایی مطابقت داشت. فنترمین مطالعات تولید مثل حیوانات با فنترمین انجام نشده است. داده‌های محدودی از مطالعات انجام‌شده با ترکیب فنترمین/توپیرامات نشان می‌دهد که فن‌ترمین به تنهایی تراتوژن نیست، اما منجر به کاهش وزن بدن و کاهش بقای فرزندان در موش‌ها در 5 برابر MRHD فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی، بر اساس AUC می‌شود. توپیرامات توپیرامات باعث ایجاد سمیت رشدی، از جمله تراتوژنیسیتی، در دوزهای مرتبط بالینی در چندین گونه حیوانی می شود. سمیت رشدی، از جمله تراتوژنیسیته، در دوزهای مرتبط بالینی در چندین گونه حیوانی رخ داد که در آنها توپیرامات در طول دوره اندامزایی تجویز شد (GD 6 تا 15 در جوندگان، GD 6 تا 18 در خرگوش). در این مطالعات، ناهنجاری‌های جنینی (عمدتاً نقایص جمجمه و صورت مانند شکاف کام)، ناهنجاری‌های اندام (اکتروداکتیلی، میکروملیا و آملیا)، ناهنجاری‌های دنده/ستون مهره‌ای و/یا کاهش وزن جنین در دوزهای بیش از 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها مشاهده شد (تقریباً 2 برابر بالاترین حد PHD و 2 برابر بالاترین حد MHD). طولانی رهش 15 میلی گرم / 92 میلی گرم بر اساس میلی گرم / متر مربع، 20 میلی گرم / کیلوگرم در موش صحرایی (2 برابر MRHD فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی بر اساس AUC تخمینی)، و 35 میلی گرم بر کیلوگرم در خرگوش (2 برابر MRHD بر اساس AUC تخمینی). هنگامی که موش‌ها توپیرامات را از GD 15 تا روز 20 شیردهی تجویز کردند، کاهش وزن قبل و/یا پس از شیرگیری در دوزهای > 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم (2 برابر MRHD فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی بر اساس AUC تخمینی) رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی توپیرامات و فنترمین در شیر انسان وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات توپیرامات و فنترمین بر تولید شیر وجود ندارد. اسهال و خواب‌آلودگی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌کنند و مادر از توپیرامات استفاده می‌کنند، گزارش شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات فنترمین در نوزادان شیرده وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله تغییر در خواب، تحریک پذیری، فشار خون بالا، استفراغ، لرزش و کاهش وزن در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می کنند با استفاده از فن ترمین، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان آزمایش بارداری در بیمارانی که می‌توانند قبل از شروع کپسول‌های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت باردار شوند و هر ماه در طول درمان با فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت باردار شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (بند 5.1 و موارد مصرف). زنان باردار ضد بارداری کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی می توانند هنگام تجویز به یک بیمار باردار باعث آسیب جنین شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند توصیه کنید در طول درمان با فنترمین و کپسول‌های طولانی رهش توپیرامات از روش‌های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. برای بیمارانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی (COCs) استفاده می کنند، استفاده از کپسول های با رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات ممکن است باعث خونریزی نامنظم شود [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. به بیماران توصیه کنید مصرف COC خود را قطع نکنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند.

8.4 استفاده در کودکان افزایش رشد خطی در بیماران با رهش طولانی مدت فنترمین و توپیرامات در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی که در کودکانی که از توپیرامات استفاده می کنند شامل گلوکوم زاویه حاد، اولیگوهیدروز و هیپرترمی، اسیدوز متابولیک، واکنش های شناختی و عصبی روانی، هیپرآمونمی و انسفالوپاتی و سنگ کلیه است. ایمنی و اثربخشی فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی در کارآزمایی‌های بالینی فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی، در مجموع 254 (7%) از بیماران 65 تا 69 سال سن داشتند. هیچ بیمار 70 ساله یا بالاتر ثبت نام نکرد. مطالعات بالینی فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault تخمین زده می شود، بیشتر در معرض فنترمین و توپیرامات قرار داشتند. دوز توصیه شده فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (CrCl بیشتر یا مساوی 50 و کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه) با دوز توصیه شده برای بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی یکسان است. در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl بیشتر یا مساوی 30 تا کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه)، حداکثر دوز توصیه شده، کپسول های فن ترمین و توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم یک بار در روز است. کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت دیالیز مطالعه نشده است. از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی در این جمعیت بیمار خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh 5 تا 6) و متوسط ​​(Child-Pugh 7 تا 9)، مواجهه با فنترمین در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کبد بیشتر بود. قرار گرفتن در معرض توپیرامات در بین بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​و داوطلبان سالم مشابه بود. دوز توصیه شده فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh 5 تا 6) با دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد طبیعی کبد یکسان است. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی، حداکثر دوز توصیه شده، فنترمین و کپسول توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم / 46 میلی گرم یک بار در روز است. فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10 تا 15) مورد مطالعه قرار نگرفته است. از مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی در این جمعیت بیمار خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت در بیماران باردار منع مصرف دارند. استفاده از کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت می تواند باعث آسیب جنین شود و کاهش وزن هیچ مزیت بالینی واضحی برای بیمار باردار ندارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های موجود از ثبت بارداری و مطالعات اپیدمیولوژیک نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، از جمله شکاف لب و/یا شکاف کام (شکاف دهان) و SGA در نوزادانی است که در داخل رحم در معرض توپیرامات قرار دارند (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که فنترمین و توپیرامات به ترتیب در دوزهای 3.75 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم به موش‌ها [تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس سطح زیر منحنی (AUC)]، یا در همان دوز برای خرگوش‌ها (تقریباً بر اساس زمان بالینی، 0.1 برابر بالینی، 0.1 برابر MR و برابر با 0.1 برابر بالینی) و توپیرامات تجویز شد. AUC)، هیچ ناهنجاری مرتبط با دارو وجود نداشت. با این حال، ناهنجاری‌های ساختاری، از جمله نقایص جمجمه‌صورتی و کاهش وزن جنین در فرزندان گونه‌های متعددی از حیوانات باردار که توپیرامات را در دوزهای بالینی مرتبط تجویز کردند، رخ داد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنین/جنین کاهش وزن در دوران بارداری ممکن است منجر به آسیب جنین شود. افزایش وزن مناسب بر اساس وزن قبل از بارداری در حال حاضر برای همه بیماران باردار، از جمله افرادی که دارای اضافه وزن یا چاق هستند، به دلیل افزایش وزن اجباری که در بافت های مادر در دوران بارداری رخ می دهد، توصیه می شود. چاقی مادر خطر ناهنجاری های مادرزادی از جمله نقایص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی، شکاف های دهانی و نقص های کاهش اندام را افزایش می دهد. عوارض جانبی جنین/نوزادی کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی می توانند باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اثر اسیدوز متابولیک ناشی از توپیرامات در بارداری مطالعه نشده است. با این حال، اسیدوز متابولیک در بارداری (به دلایل دیگر) می تواند باعث کاهش رشد جنین، کاهش اکسیژن رسانی جنین و مرگ جنین شود و ممکن است بر توانایی جنین برای تحمل زایمان تأثیر بگذارد. داده‌های داده‌های انسانی داده‌هایی که خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، شکاف‌های دهانی و SGA را با قرار گرفتن در معرض توپیرامات در دوران بارداری ارزیابی می‌کنند، از دفتر ثبت بارداری داروهای ضدصرع آمریکای شمالی (NAAED) و از چندین مطالعه اپیدمیولوژیک گذشته‌نگر بزرگتر در دسترس هستند. ناهنجاری‌های مادرزادی عمده ثبت بارداری NAAED نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی است، از جمله شکاف‌های دهانی در نوزادانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض توپیرامات قرار گرفته‌اند. به غیر از شکاف های دهان، هیچ الگوی خاصی از ناهنجاری های مادرزادی عمده یا گروه بندی انواع ناهنجاری های مادرزادی عمده مشاهده نشد. در ثبت حاملگی NAAED، زمانی که نوزادان در معرض توپیرامات تنها با شکاف های دهانی حذف شدند، شیوع ناهنجاری های مادرزادی عمده (4.1٪) بیشتر از نوزادانی بود که در معرض یک داروی ضد صرع مرجع (AED) (1.8٪) یا در نوزادان با مادران بدون صرع (1.1٪) و بدون مواجهه با صرع (1.1٪) بود. شکاف های دهانی در دفتر ثبت بارداری NAAED، شیوع شکاف های دهانی در میان نوزادان در معرض توپیرامات (1.4%) بیشتر از شیوع در نوزادانی بود که در معرض AED مرجع (0.3%) یا شیوع در نوزادان دارای مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AEDs بودند (0.0). همانطور که توسط مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC) تخمین زده شده است، همچنین بالاتر از شیوع پس زمینه در ایالات متحده (0.17٪) بود. خطر نسبی شکاف های دهانی در حاملگی های در معرض توپیرامات در ثبت بارداری NAAED 12.5 (95% فاصله اطمینان [CI] 5.9-26.37) در مقایسه با خطر در جمعیت پس زمینه از زنان درمان نشده بود. ثبت صرع و بارداری انگلستان شیوع شکاف های دهانی را در میان نوزادانی که در معرض تک درمانی توپیرامات قرار گرفته بودند (3.2%) گزارش کرد که 16 برابر بیشتر از میزان پس زمینه در انگلستان (0.2%) بود. مطالعات اپیدمیولوژی گذشته نگر بزرگتر نشان داد که قرار گرفتن در معرض مونوتراپی با توپیرامات در بارداری با افزایش تقریباً دو تا پنج برابری خطر شکاف دهان همراه است. مطالعه FORTRESS خطر بیش از 1.5 (95% CI = 1.1- تا 4.1) موارد شکاف دهان را به ازای هر 1000 نوزادی که در سه ماهه اول در معرض توپیرامات قرار گرفتند، نشان داد. داده های کوچک برای سن حاملگی از NAAED ثبت بارداری و گروه ثبت تولد مبتنی بر جمعیت نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض توپیرامات در رحم با افزایش خطر ابتلا به SGA نوزادان (وزن تولد کمتر از صدک 10) همراه است. در ثبت حاملگی NAAED، 19.7 درصد از نوزادان در معرض توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 7.9 درصد از نوزادانی که در معرض AED مرجع و 5.4 درصد از نوزادان مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AED قرار گرفتند. در ثبت پزشکی تولد نروژ، یک ثبت حاملگی مبتنی بر جمعیت، 25 درصد از نوزادان در گروه قرار گرفتن در معرض مونوتراپی با توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 9 درصد در گروه مقایسه ای که در معرض AED قرار نداشتند. عواقب دراز مدت یافته های SGA مشخص نیست. داده های حیوانی فنترمین/توپیرامات مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها با درمان ترکیبی فنترمین و توپیرامات انجام شده است. فنترمین و توپیرامات تجویز همزمان به موش‌ها در طول دوره اندام‌زایی (روز حاملگی (GD) 6 تا 17) باعث کاهش وزن جنین شدند اما در حداکثر دوز 3.75 میلی‌گرم بر کیلوگرم فنترمین و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم توپیرامات [تقریباً بر اساس حداکثر دوز توصیه‌شده انسان، ناهنجاری‌های جنینی ایجاد نکردند. برآورد (AUC) برای هر فعال ماده تشکیل دهنده]. در یک مطالعه مشابه در خرگوش‌هایی که در آن دوزهای مشابه از GD 6 تا 18 تجویز شد، هیچ تأثیری بر رشد جنین-جنین تقریباً 0.1 بار (فنترمین) و یک بار (توپیرامات) در معرض قرار گرفتن بالینی در MRHD بر اساس AUC مشاهده نشد. افزایش قابل توجه وزن بدن مادر در این دوزها در موش و خرگوش ثبت شد. یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها با درمان ترکیبی فنترمین و توپیرامات انجام شد. هیچ اثر نامطلوبی برای مادر یا فرزند در موش‌هایی که در طول اندام‌زایی و شیردهی با 1.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز فنترمین و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز توپیرامات درمان شدند (تقریباً 2 و 3 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC) مشاهده نشد. درمان با دوزهای بالاتر 25/11 میلی گرم/کیلوگرم فنترمین و 75 میلی گرم/کیلوگرم توپیرامات (به ترتیب 5 و 6 برابر حداکثر دوزهای بالینی بر اساس AUC) باعث کاهش افزایش وزن بدن مادر و سمیت فرزندان شد. اثرات فرزندان شامل کاهش بقای توله سگ پس از تولد، افزایش ناهنجاری های اندام و دم، کاهش وزن بدن توله سگ و تاخیر در رشد، تکامل و بلوغ جنسی بدون تأثیر بر یادگیری، حافظه، یا باروری و تولید مثل بود. ناهنجاری های اندام و دم با نتایج مطالعات حیوانی انجام شده با توپیرامات به تنهایی مطابقت داشت. فنترمین مطالعات تولید مثل حیوانات با فنترمین انجام نشده است. داده‌های محدودی از مطالعات انجام‌شده با ترکیب فنترمین/توپیرامات نشان می‌دهد که فن‌ترمین به تنهایی تراتوژن نیست، اما منجر به کاهش وزن بدن و کاهش بقای فرزندان در موش‌ها در 5 برابر MRHD فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی، بر اساس AUC می‌شود. توپیرامات توپیرامات باعث ایجاد سمیت رشدی، از جمله تراتوژنیسیتی، در دوزهای مرتبط بالینی در چندین گونه حیوانی می شود. سمیت رشدی، از جمله تراتوژنیسیته، در دوزهای مرتبط بالینی در چندین گونه حیوانی رخ داد که در آنها توپیرامات در طول دوره اندامزایی تجویز شد (GD 6 تا 15 در جوندگان، GD 6 تا 18 در خرگوش). در این مطالعات، ناهنجاری‌های جنینی (عمدتاً نقایص جمجمه و صورت مانند شکاف کام)، ناهنجاری‌های اندام (اکتروداکتیلی، میکروملیا و آملیا)، ناهنجاری‌های دنده/ستون مهره‌ای و/یا کاهش وزن جنین در دوزهای بیش از 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها مشاهده شد (تقریباً 2 برابر بالاترین حد PHD و 2 برابر بالاترین حد MHD). طولانی رهش 15 میلی گرم / 92 میلی گرم بر اساس میلی گرم / متر مربع، 20 میلی گرم / کیلوگرم در موش صحرایی (2 برابر MRHD فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی بر اساس AUC تخمینی)، و 35 میلی گرم بر کیلوگرم در خرگوش (2 برابر MRHD بر اساس AUC تخمینی). هنگامی که موش‌ها توپیرامات را از GD 15 تا روز 20 شیردهی تجویز کردند، کاهش وزن قبل و/یا پس از شیرگیری در دوزهای > 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم (2 برابر MRHD فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی بر اساس AUC تخمینی) رخ داد.

12.1 مکانیسم اثر فنترمین یک آمین سمپاتومیمتیک با فعالیت فارماکولوژیک مشابه داروهای نمونه اولیه این دسته است که در چاقی، آمفتامین (d- و d/l-آمفتامین) استفاده می شود. داروهای این دسته که در چاقی مورد استفاده قرار می گیرند معمولاً به عنوان "آنورکتیک" یا "بی اشتهایی زا" شناخته می شوند. اثر فنترمین بر کاهش وزن و حفظ طولانی مدت وزن بدن احتمالاً با آزادسازی کاتکول آمین ها در هیپوتالاموس انجام می شود که منجر به کاهش اشتها و کاهش مصرف غذا می شود، اما سایر اثرات متابولیکی نیز ممکن است دخیل باشند. مکانیسم اثر دقیق مشخص نیست. مکانیسم دقیق اثر توپیرامات بر کاهش وزن و حفظ طولانی مدت وزن بدن مشخص نیست. اثر توپیرامات بر کاهش وزن و حفظ طولانی مدت وزن بدن ممکن است به دلیل اثرات آن بر سرکوب اشتها و افزایش سیری باشد که ناشی از ترکیبی از اثرات فارماکولوژیک از جمله افزایش فعالیت انتقال دهنده عصبی گاما آمینوبوتیرات، تعدیل کانال های یونی دردار ولتاژ، کانال های یونی مهار کننده گیرنده AMPA یا مهار کننده های گیرنده AMPA/gluita است. مهار کربنیک انیدراز

12.2 فارماکودینامیک اعمال معمول آمفتامین ها شامل تحریک سیستم عصبی مرکزی و افزایش فشار خون است. تاکی فیلاکسی و تحمل با داروهای این کلاس نشان داده شده است. الکتروفیزیولوژی قلب اثر فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی بر فاصله QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و فعال (400 میلی گرم موکسی فلوکساسین) و گروه موازی/متقاطع کامل QT/QTc مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 54 فرد سالم فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم در حالت پایدار و سپس به فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 22.5 میلی گرم / 138 میلی گرم در حالت پایدار تیتر شدند. فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی 22.5 میلی گرم در 138 میلی گرم [دوز فوق درمانی که منجر به حداکثر غلظت فنترمین و توپیرامات (C max) 4 و 3 برابر بیشتر از فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم می شود، به ترتیب بر روی اندازه گیری مجدد کارد تأثیری نداشت. در QTc نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) مردان و زنان چاق سالم روزانه به مدت 4 هفته کپسول های فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی دریافت کردند (3.75 میلی گرم در 23 میلی گرم در روزهای 1 تا 3، 7.5 میلی گرم در 46 میلی گرم در روزهای 4 تا 6، 11.25 میلی گرم / 67 میلی گرم در روز 9، 11.25 میلی گرم / 61 میلی گرم در روز 9 تا 9 روز. 10 تا 28). میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR) این شرکت کنندگان از طریق کلیرانس آیوهگزول ارزیابی شد. به طور متوسط، GFR در طول درمان با فنترمین و توپیرامات با رهش طولانی مدت کاهش یافت و در عرض 4 هفته پس از قطع مصرف کپسول های فنترمین و توپیرامات به حالت اولیه بازگشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

12.3 Pharmacokinetics Absorption Phentermine Upon oral administration of a single phentermine and topiramate extended-release capsule 15 mg/92 mg, the resulting mean plasma phentermine maximum concentration (C max ), time to C max (T max ), area under the concentration curve from time zero to the last time with measurable concentration (AUC 0-t ), and area under the concentration curve from time zero to infinity (AUC 0‑∞ ) are 49.1 ng/mL, 6 hr, 1,990 ng⋅hr/mL, and 2,000 ng⋅hr/mL, respectively. A high fat meal does not affect phentermine pharmacokinetics for phentermine and topiramate extended-release 15 mg/92 mg. Phentermine pharmacokinetics are approximately dose-proportional from phentermine and topiramate extended-release 3.75 mg/23 mg to phentermine 15 mg/topiramate 100 mg. Upon dosing phentermine 15 mg/topiramate 100 mg fixed dose combination capsule to steady state, the mean phentermine accumulation ratios for AUC and C max are both approximately 2.5. Topiramate Upon oral administration of a single phentermine and topiramate extended-release capsule 15 mg/92 mg, the resulting mean plasma topiramate C max , T max , AUC 0-t , and AUC 0-∞ , are 1,020 ng/mL, 9 hr, 61,600 ng⋅hr/mL, and 68,000 ng⋅hr/mL, respectively. A high fat meal does not affect topiramate pharmacokinetics for phentermine and topiramate extended-release 15 mg/92 mg. Topiramate pharmacokinetics are approximately dose-proportional from phentermine and topiramate extended-release 3.75 mg/23 mg to phentermine 15 mg/topiramate 100 mg. Upon dosing phentermine 15 mg/topiramate 100 mg fixed dose combination capsule to steady state, the mean topiramate accumulation ratios for AUC and C max are both approximately 4. Distribution Phentermine Phentermine is 17.5% plasma protein bound. The estimated phentermine apparent volume of distribution (Vd/F) is 348 L via population pharmacokinetic analysis. Topiramate Topiramate is 15 to 41% plasma protein bound over the blood concentration range of 0.5 to 250 mcg/mL. The fraction bound decreased as blood topiramate increased. The estimated topiramate Vc/F (volume of the central compartment), and Vp/F (volume of the peripheral compartment) are 50.8 L, and 13.1 L, respectively, via population pharmacokinetic analysis. Elimination Metabolism and Excretion Phentermine Phentermine has two metabolic pathways, namely p-hydroxylation on the aromatic ring and N-oxidation on the aliphatic side chain. Cytochrome P450 (CYP) 3A4 primarily metabolizes phentermine but does not show extensive metabolism. Monoamine oxidase (MAO)-A and MAO-B do not metabolize phentermine. Seventy to 80% of a dose exists as unchanged phentermine in urine when administered alone. The mean phentermine terminal half-life is about 20 hours. The estimated phentermine oral clearance (CL/F) is 8.79 L/h via population pharmacokinetic analysis. Topiramate Topiramate does not show extensive metabolism. Six topiramate metabolites (via hydroxylation, hydrolysis, and glucuronidation) exist, none of which constitutes more than 5% of an administered dose. About 70% of a dose exists as unchanged topiramate in urine when administered alone. The mean topiramate terminal half-life is about 65 hours. The estimated topiramate CL/F is 1.17 L/h via population pharmacokinetic analysis. Specific Populations Patients with Renal Impairment A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of phentermine and topiramate extended-release 15 mg/92 mg in adult patients with varying degrees of chronic renal impairment compared to healthy volunteers with normal renal function. The study included patients with renal impairment classified on the basis of creatinine clearance as mild (greater or equal to 50 and less than 80 mL/min), moderate (greater than or equal to 30 and less than 50 mL/min), and severe (less than 30 mL/min). Creatinine clearance was estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault equation. Compared to healthy volunteers, phentermine AUC 0-inf was 91%, 45%, and 22% higher in patients with severe, moderate, and mild renal impairment, respectively; phentermine C max was 2% to 15% higher. Compared to healthy volunteers, topiramate AUC 0-inf was 126%, 85%, and 25% higher for patients with severe, moderate, and mild renal impairment, respectively; topiramate C max was 6% to 17% higher. An inverse relationship between phentermine or topiramate C max or AUC and creatinine clearance was observed. Phentermine and topiramate extended-release capsules have not been studied in patients with end-stage renal disease on dialysis [see Dosage and Administration ( 2.4 ), and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Patients with Hepatic Impairment A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of phentermine and topiramate extended-release 15 mg/92 mg in healthy volunteers with normal hepatic function compared with patients with mild (Child-Pugh score 5 to 6) and moderate (Child-Pugh score 7 to 9) hepatic impairment. In patients with mild and moderate hepatic impairment, phentermine AUC was 37% and 60% higher compared to healthy volunteers. Pharmacokinetics of topiramate was not affected in patients with mild and moderate hepatic impairment when compared with healthy volunteers. Phentermine and topiramate extended-release capsules have not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 15) [see Dosage and Administration ( 2.5 ), and Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interaction Studies In Vitro Assessment of Drug Interactions Phentermine Phentermine is not an inhibitor of CYP isozymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4, and is not an inhibitor of monoamine oxidases. Phentermine is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4. Phentermine is not a P-glycoprotein substrate. Topiramate Topiramate is not an inhibitor of CYP isozymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4/5. However, topiramate is a mild inhibitor of CYP2C19. Topiramate is a mild inducer of CYP3A4. Topiramate is not a P-glycoprotein substrate. Effects of Phentermine/Topiramate on Other Drugs Table 7 describes the effect of phentermine/topiramate on the pharmacokinetics of co‑administered drugs. Table 7. Effect of Phentermine/Topiramate on the Pharmacokinetics of Co-administered Drugs Phentermine/Topiramate Co-administered Drug and Dosing Regimen Drug and Dose (mg) Change in AUC Change in C max * 15 mg/92 mg dose QD for 16 days Metformin 500 mg BID for 5 days ↑ 23% ↑ 16% * 15 mg/92 mg dose QD for 21 days Sitagliptin 100 mg QD for 5 days ↓ 3% ↓ 9% **15 mg/92 mg dose QD for 15 days Oral contraceptive single dose norethindrone 1 mg ethinyl estradiol 35 mcg ↑ 16% ↓ 16% ↑ 22% ↓ 8% * A single study examined the effect of multiple-dose phentermine and topiramate extended-release 15 mg/92 mg once daily on the pharmacokinetics of multiple-dose 500 mg metformin twice daily and multiple-dose 100 mg sitagliptin once daily in 10 males and 10 females (mean BMI of 27.1 kg/m 2 and range of 22.2 to 32.7 kg/m 2 ). The study participants received metformin, sitagliptin, phentermine/topiramate only, phentermine/topiramate plus probenecid, phentermine/topiramate plus metformin, and phentermine/topiramate plus sitagliptin on Days 1 to 5, 6 to 10, 11 to 28, 29, 30 to 34, and 35 to 39, respectively. The significance of these interaction is unknown. ** See Drug Interactions ( 7 ) Effect of Other Drugs on Phentermine/Topiramate Table 8 describes the effect of other drugs on the pharmacokinetics of phentermine/topiramate. Table 8. Effect of Co-administered Drugs on the Pharmacokinetics of Phentermine/Topiramate Co-administered Drug and Dosing Regimen Phentermine/Topiramate Dose (mg) Change in AUC Change in C max Topiramate 92 mg single dose 15 mg phentermine single dose ↑ 42% ↑ 13% Phentermine 15 mg single dose 92 mg topiramate single dose ↑ 6% ↑ 2% * Metformin 500 mg BID for 5 days 15 mg/92 mg dose QD for 16 days phentermine topiramate ↑ 5% ↓ 5% ↑ 7% ↓ 4% * Sitagliptin 100 mg QD for 5 days 15 mg/92 mg dose QD for 21 days phentermine topiramate ↑ 9% ↓ 2% ↑ 10% ↓ 2% * Probenecid 2 grams QD 15 mg/92 mg dose QD for 11 days phentermine topiramate ↓ 0.3% ↑ 0.7% ↑ 4% ↑ 3% * The same single study examined the effect of multiple-dose 500 mg metformin twice daily, a single-dose 2 grams probenecid, and multiple-dose 100 mg sitagliptin once daily on the pharmacokinetics of multiple-dose phentermine/topiramate 15 mg/92 mg once daily in 10 males and 10 females (mean BMI of 27.1 kg/m 2 and range of 22.2 to 32.7 kg/m 2 ). The study participants received metformin, sitagliptin, phentermine/topiramate only, phentermine/topiramate plus probenecid, phentermine/topiramate plus metformin, and phentermine/topiramate plus sitagliptin on Days 1 to 5, 6 to 10, 11 to 28, 29, 30 to 34, and 35 to 39, respectively. Effects of Topiramate Alone on Other Drugs and Effects of Other Drugs on Topiramate Antiepileptic Drugs Potential interactions between topiramate and standard antiepileptic (AED) drugs were assessed in controlled clinical pharmacokinetic studies in patients with epilepsy. The effects of these interactions on mean plasma AUCs are summarized in Table 9. In Table 9, the second column (AED concentration) describes what happens to the concentration of the AED listed in the first column when topiramate is added. The third column (topiramate concentration) describes how the co-administration of a drug listed in the first column modifies the concentration of topiramate in experimental settings when topiramate was given alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Table 9. Summary of AED Interactions with Topiramate AED Co-administered AED Concentration Topiramate Concentration Phenytoin NC or 25% increase a 48% decrease Carbamazepine (CBZ) NC 40% decrease CBZ epoxide b NC NE Valproic acid 11% decrease 14% decrease Phenobarbital NC NE Primidone NC NE Lamotrigine NC at TPM doses up to 400 mg/day 13% decrease a Plasma concentration increased 25% in some patients, generally those on a twice a day dosing regimen of phenytoin. b Is not administered but is an active metabolite of carbamazepine. NC = Less than 10% change in plasma concentration; NE = Not Evaluated; TPM = topiramate . Digoxin In a single-dose study, serum digoxin AUC was decreased by 12% with concomitant topiramate administration. The clinical relevance of this observation has not been established. Hydrochlorothiazide A drug-drug interaction study conducted in healthy volunteers evaluated the steady-state pharmacokinetics of hydrochlorothiazide (HCTZ) (25 mg q24h) and topiramate (96 mg q12h) when administered alone and concomitantly. The results of this study indicate that topiramate C max increased by 27% and AUC increased by 29% when HCTZ was added to topiramate. The clinical significance of this change is unknown. The steady-state pharmacokinetics of HCTZ were not significantly influenced by the concomitant administration of topiramate. Clinical laboratory results indicated decreases in serum potassium after topiramate or HCTZ administration, which were greater when HCTZ and topiramate were administered in combination [see Drug Interactions ( 7 ) and Warnings and Precautions ( 5.12 )]. Pioglitazone A drug-drug interaction study conducted in healthy volunteers evaluated the steady-state pharmacokinetics of topiramate (96 mg twice daily) and pioglitazone (30 mg daily) when administered alone and concomitantly for 7 days. A 15% decrease in the area under the concentration-time curve during a dosage interval at steady state (AUC τ,ss ) of pioglitazone with no alteration in maximum steady-state plasma drug concentration during a dosage interval (C max , ss ) was observed. This finding was not statistically significant. In addition, a 13% and 16% decrease in C max , ss and AUC τ,ss respectively, of the active hydroxy-metabolite was noted as well as a 60% decrease in C max , ss and AUC τ,ss of the active keto-metabolite [see Drug Interactions ( 7 )]. Glyburide A drug-drug interaction study conducted in patients with type 2 diabetes mellitus evaluated the steady-state pharmacokinetics of glyburide (5 mg/day) alone and concomitantly with topiramate (150 mg/day). There was a 22% decrease in C max and a 25% reduction in AUC 24 for glyburide during topiramate administration. Systemic exposure (AUC) of the active metabolites, 4-trans-hydroxyglyburide (M1), and 3-cis-hydroxyglyburide (M2), was reduced by 13% and 15%, and C max was reduced by 18% and 25%, respectively. The steady-state pharmacokinetics of topiramate were unaffected by concomitant administration of glyburide. Lithium In patients, the pharmacokinetics of lithium were unaffected during treatment with topiramate at doses of 200 mg/day; however, there was an observed increase in systemic exposure of lithium (27% for C max and 26% for AUC) following topiramate doses up to 600 mg/day. Haloperidol The pharmacokinetics of a single dose of haloperidol (5 mg) were not affected following multiple dosing of topiramate (100 mg every 12 hours) in 13 healthy adults (6 males, 7 females). Amitriptyline There was a 12% increase in AUC and C max for amitriptyline (25 mg per day) in 18 normal subjects (9 males, 9 females) receiving 200 mg/day of topiramate [see Drug Interactions ( 7 )]. Sumatriptan Multiple dosing of topiramate (100 mg every 12 hrs) in 24 healthy volunteers (14 males, 10 females) did not affect the pharmacokinetics of single-dose sumatriptan either orally (100 mg) or subcutaneously (6 mg). Risperidone When administered concomitantly with topiramate at escalating doses of 100, 250, and 400 mg/day, there was a reduction in risperidone systemic exposure (16% and 33% for steady-state AUC at the 250 and 400 mg/day doses of topiramate). No alterations of 9-hydroxyrisperidone levels were observed. Co-administration of topiramate 400 mg/day with risperidone resulted in a 14% increase in C max and a 12% increase in AUC 12 of topiramate. There were no clinically significant changes in the systemic exposure of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone or of topiramate; therefore, this interaction is not likely to be of clinical significance. Propranolol Multiple dosing of topiramate (200 mg/day) in 34 healthy volunteers (17 males, 17 females) did not affect the pharmacokinetics of propranolol following daily 160 mg doses. Propranolol doses of 160 mg/day in 39 volunteers (27 males, 12 females) had no effect on the exposure to topiramate, at a dose of 200 mg/day of topiramate. Dihydroergotamine Multiple dosing of topiramate (200 mg/day) in 24 healthy volunteers (12 males, 12 females) did not affect the pharmacokinetics of a 1 mg subcutaneous dose of dihydroergotamine. Similarly, a 1 mg subcutaneous dose of dihydroergotamine did not affect the pharmacokinetics of a 200 mg/day dose of topiramate in the same study. Diltiazem Co-administration of diltiazem hydrochloride extended-release with topiramate (150 mg/day) resulted in a 10% decrease in C max and a 25% decrease in diltiazem AUC, a 27% decrease in C max and an 18% decrease in des-acetyl diltiazem AUC, and no effect on N-desmethyl diltiazem. Co-administration of topiramate with diltiazem hydrochloride extended-release resulted in a 16% increase in C max and a 19% increase in AUC 12 of topiramate. Venlafaxine Multiple dosing of topiramate (150 mg/day) in healthy volunteers did not affect the pharmacokinetics of venlafaxine or O-desmethyl venlafaxine. Multiple dosing of venlafaxine (150 mg extended release) did not affect the pharmacokinetics of topiramate.

Absorption Phentermine Upon oral administration of a single phentermine and topiramate extended-release capsule 15 mg/92 mg, the resulting mean plasma phentermine maximum concentration (C max ), time to C max (T max ), area under the concentration curve from time zero to the last time with measurable concentration (AUC 0-t ), and area under the concentration curve from time zero to infinity (AUC 0‑∞ ) are 49.1 ng/mL, 6 hr, 1,990 ng⋅hr/mL, and 2,000 ng⋅hr/mL, respectively. A high fat meal does not affect phentermine pharmacokinetics for phentermine and topiramate extended-release 15 mg/92 mg. Phentermine pharmacokinetics are approximately dose-proportional from phentermine and topiramate extended-release 3.75 mg/23 mg to phentermine 15 mg/topiramate 100 mg. Upon dosing phentermine 15 mg/topiramate 100 mg fixed dose combination capsule to steady state, the mean phentermine accumulation ratios for AUC and C max are both approximately 2.5. Topiramate Upon oral administration of a single phentermine and topiramate extended-release capsule 15 mg/92 mg, the resulting mean plasma topiramate C max , T max , AUC 0-t , and AUC 0-∞ , are 1,020 ng/mL, 9 hr, 61,600 ng⋅hr/mL, and 68,000 ng⋅hr/mL, respectively. A high fat meal does not affect topiramate pharmacokinetics for phentermine and topiramate extended-release 15 mg/92 mg. Topiramate pharmacokinetics are approximately dose-proportional from phentermine and topiramate extended-release 3.75 mg/23 mg to phentermine 15 mg/topiramate 100 mg. Upon dosing phentermine 15 mg/topiramate 100 mg fixed dose combination capsule to steady state, the mean topiramate accumulation ratios for AUC and C max are both approximately 4. Distribution Phentermine Phentermine is 17.5% plasma protein bound. The estimated phentermine apparent volume of distribution (Vd/F) is 348 L via population pharmacokinetic analysis. Topiramate Topiramate is 15 to 41% plasma protein bound over the blood concentration range of 0.5 to 250 mcg/mL. The fraction bound decreased as blood topiramate increased. The estimated topiramate Vc/F (volume of the central compartment), and Vp/F (volume of the peripheral compartment) are 50.8 L, and 13.1 L, respectively, via population pharmacokinetic analysis. Elimination Metabolism and Excretion Phentermine Phentermine has two metabolic pathways, namely p-hydroxylation on the aromatic ring and N-oxidation on the aliphatic side chain. Cytochrome P450 (CYP) 3A4 primarily metabolizes phentermine but does not show extensive metabolism. Monoamine oxidase (MAO)-A and MAO-B do not metabolize phentermine. Seventy to 80% of a dose exists as unchanged phentermine in urine when administered alone. The mean phentermine terminal half-life is about 20 hours. The estimated phentermine oral clearance (CL/F) is 8.79 L/h via population pharmacokinetic analysis. Topiramate Topiramate does not show extensive metabolism. Six topiramate metabolites (via hydroxylation, hydrolysis, and glucuronidation) exist, none of which constitutes more than 5% of an administered dose. About 70% of a dose exists as unchanged topiramate in urine when administered alone. The mean topiramate terminal half-life is about 65 hours. The estimated topiramate CL/F is 1.17 L/h via population pharmacokinetic analysis. Specific Populations Patients with Renal Impairment A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of phentermine and topiramate extended-release 15 mg/92 mg in adult patients with varying degrees of chronic renal impairment compared to healthy volunteers with normal renal function. The study included patients with renal impairment classified on the basis of creatinine clearance as mild (greater or equal to 50 and less than 80 mL/min), moderate (greater than or equal to 30 and less than 50 mL/min), and severe (less than 30 mL/min). Creatinine clearance was estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault equation. Compared to healthy volunteers, phentermine AUC 0-inf was 91%, 45%, and 22% higher in patients with severe, moderate, and mild renal impairment, respectively; phentermine C max was 2% to 15% higher. Compared to healthy volunteers, topiramate AUC 0-inf was 126%, 85%, and 25% higher for patients with severe, moderate, and mild renal impairment, respectively; topiramate C max was 6% to 17% higher. An inverse relationship between phentermine or topiramate C max or AUC and creatinine clearance was observed. Phentermine and topiramate extended-release capsules have not been studied in patients with end-stage renal disease on dialysis [see Dosage and Administration ( 2.4 ), and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Patients with Hepatic Impairment A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of phentermine and topiramate extended-release 15 mg/92 mg in healthy volunteers with normal hepatic function compared with patients with mild (Child-Pugh score 5 to 6) and moderate (Child-Pugh score 7 to 9) hepatic impairment. In patients with mild and moderate hepatic impairment, phentermine AUC was 37% and 60% higher compared to healthy volunteers. Pharmacokinetics of topiramate was not affected in patients with mild and moderate hepatic impairment when compared with healthy volunteers. Phentermine and topiramate extended-release capsules have not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 15) [see Dosage and Administration ( 2.5 ), and Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interaction Studies In Vitro Assessment of Drug Interactions Phentermine Phentermine is not an inhibitor of CYP isozymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4, and is not an inhibitor of monoamine oxidases. Phentermine is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4. Phentermine is not a P-glycoprotein substrate. Topiramate Topiramate is not an inhibitor of CYP isozymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4/5. However, topiramate is a mild inhibitor of CYP2C19. Topiramate is a mild inducer of CYP3A4. Topiramate is not a P-glycoprotein substrate. Effects of Phentermine/Topiramate on Other Drugs Table 7 describes the effect of phentermine/topiramate on the pharmacokinetics of co‑administered drugs. Table 7. Effect of Phentermine/Topiramate on the Pharmacokinetics of Co-administered Drugs Phentermine/Topiramate Co-administered Drug and Dosing Regimen Drug and Dose (mg) Change in AUC Change in C max * 15 mg/92 mg dose QD for 16 days Metformin 500 mg BID for 5 days ↑ 23% ↑ 16% * 15 mg/92 mg dose QD for 21 days Sitagliptin 100 mg QD for 5 days ↓ 3% ↓ 9% **15 mg/92 mg dose QD for 15 days Oral contraceptive single dose norethindrone 1 mg ethinyl estradiol 35 mcg ↑ 16% ↓ 16% ↑ 22% ↓ 8% * A single study examined the effect of multiple-dose phentermine and topiramate extended-release 15 mg/92 mg once daily on the pharmacokinetics of multiple-dose 500 mg metformin twice daily and multiple-dose 100 mg sitagliptin once daily in 10 males and 10 females (mean BMI of 27.1 kg/m 2 and range of 22.2 to 32.7 kg/m 2 ). The study participants received metformin, sitagliptin, phentermine/topiramate only, phentermine/topiramate plus probenecid, phentermine/topiramate plus metformin, and phentermine/topiramate plus sitagliptin on Days 1 to 5, 6 to 10, 11 to 28, 29, 30 to 34, and 35 to 39, respectively. The significance of these interaction is unknown. ** See Drug Interactions ( 7 ) Effect of Other Drugs on Phentermine/Topiramate Table 8 describes the effect of other drugs on the pharmacokinetics of phentermine/topiramate. Table 8. Effect of Co-administered Drugs on the Pharmacokinetics of Phentermine/Topiramate Co-administered Drug and Dosing Regimen Phentermine/Topiramate Dose (mg) Change in AUC Change in C max Topiramate 92 mg single dose 15 mg phentermine single dose ↑ 42% ↑ 13% Phentermine 15 mg single dose 92 mg topiramate single dose ↑ 6% ↑ 2% * Metformin 500 mg BID for 5 days 15 mg/92 mg dose QD for 16 days phentermine topiramate ↑ 5% ↓ 5% ↑ 7% ↓ 4% * Sitagliptin 100 mg QD for 5 days 15 mg/92 mg dose QD for 21 days phentermine topiramate ↑ 9% ↓ 2% ↑ 10% ↓ 2% * Probenecid 2 grams QD 15 mg/92 mg dose QD for 11 days phentermine topiramate ↓ 0.3% ↑ 0.7% ↑ 4% ↑ 3% * The same single study examined the effect of multiple-dose 500 mg metformin twice daily, a single-dose 2 grams probenecid, and multiple-dose 100 mg sitagliptin once daily on the pharmacokinetics of multiple-dose phentermine/topiramate 15 mg/92 mg once daily in 10 males and 10 females (mean BMI of 27.1 kg/m 2 and range of 22.2 to 32.7 kg/m 2 ). The study participants received metformin, sitagliptin, phentermine/topiramate only, phentermine/topiramate plus probenecid, phentermine/topiramate plus metformin, and phentermine/topiramate plus sitagliptin on Days 1 to 5, 6 to 10, 11 to 28, 29, 30 to 34, and 35 to 39, respectively. Effects of Topiramate Alone on Other Drugs and Effects of Other Drugs on Topiramate Antiepileptic Drugs Potential interactions between topiramate and standard antiepileptic (AED) drugs were assessed in controlled clinical pharmacokinetic studies in patients with epilepsy. The effects of these interactions on mean plasma AUCs are summarized in Table 9. In Table 9, the second column (AED concentration) describes what happens to the concentration of the AED listed in the first column when topiramate is added. The third column (topiramate concentration) describes how the co-administration of a drug listed in the first column modifies the concentration of topiramate in experimental settings when topiramate was given alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Table 9. Summary of AED Interactions with Topiramate AED Co-administered AED Concentration Topiramate Concentration Phenytoin NC or 25% increase a 48% decrease Carbamazepine (CBZ) NC 40% decrease CBZ epoxide b NC NE Valproic acid 11% decrease 14% decrease Phenobarbital NC NE Primidone NC NE Lamotrigine NC at TPM doses up to 400 mg/day 13% decrease a Plasma concentration increased 25% in some patients, generally those on a twice a day dosing regimen of phenytoin. b Is not administered but is an active metabolite of carbamazepine. NC = Less than 10% change in plasma concentration; NE = Not Evaluated; TPM = topiramate . Digoxin In a single-dose study, serum digoxin AUC was decreased by 12% with concomitant topiramate administration. The clinical relevance of this observation has not been established. Hydrochlorothiazide A drug-drug interaction study conducted in healthy volunteers evaluated the steady-state pharmacokinetics of hydrochlorothiazide (HCTZ) (25 mg q24h) and topiramate (96 mg q12h) when administered alone and concomitantly. The results of this study indicate that topiramate C max increased by 27% and AUC increased by 29% when HCTZ was added to topiramate. The clinical significance of this change is unknown. The steady-state pharmacokinetics of HCTZ were not significantly influenced by the concomitant administration of topiramate. Clinical laboratory results indicated decreases in serum potassium after topiramate or HCTZ administration, which were greater when HCTZ and topiramate were administered in combination [see Drug Interactions ( 7 ) and Warnings and Precautions ( 5.12 )]. Pioglitazone A drug-drug interaction study conducted in healthy volunteers evaluated the steady-state pharmacokinetics of topiramate (96 mg twice daily) and pioglitazone (30 mg daily) when administered alone and concomitantly for 7 days. A 15% decrease in the area under the concentration-time curve during a dosage interval at steady state (AUC τ,ss ) of pioglitazone with no alteration in maximum steady-state plasma drug concentration during a dosage interval (C max , ss ) was observed. This finding was not statistically significant. In addition, a 13% and 16% decrease in C max , ss and AUC τ,ss respectively, of the active hydroxy-metabolite was noted as well as a 60% decrease in C max , ss and AUC τ,ss of the active keto-metabolite [see Drug Interactions ( 7 )]. Glyburide A drug-drug interaction study conducted in patients with type 2 diabetes mellitus evaluated the steady-state pharmacokinetics of glyburide (5 mg/day) alone and concomitantly with topiramate (150 mg/day). There was a 22% decrease in C max and a 25% reduction in AUC 24 for glyburide during topiramate administration. Systemic exposure (AUC) of the active metabolites, 4-trans-hydroxyglyburide (M1), and 3-cis-hydroxyglyburide (M2), was reduced by 13% and 15%, and C max was reduced by 18% and 25%, respectively. The steady-state pharmacokinetics of topiramate were unaffected by concomitant administration of glyburide. Lithium In patients, the pharmacokinetics of lithium were unaffected during treatment with topiramate at doses of 200 mg/day; however, there was an observed increase in systemic exposure of lithium (27% for C max and 26% for AUC) following topiramate doses up to 600 mg/day. Haloperidol The pharmacokinetics of a single dose of haloperidol (5 mg) were not affected following multiple dosing of topiramate (100 mg every 12 hours) in 13 healthy adults (6 males, 7 females). Amitriptyline There was a 12% increase in AUC and C max for amitriptyline (25 mg per day) in 18 normal subjects (9 males, 9 females) receiving 200 mg/day of topiramate [see Drug Interactions ( 7 )]. Sumatriptan Multiple dosing of topiramate (100 mg every 12 hrs) in 24 healthy volunteers (14 males, 10 females) did not affect the pharmacokinetics of single-dose sumatriptan either orally (100 mg) or subcutaneously (6 mg). Risperidone When administered concomitantly with topiramate at escalating doses of 100, 250, and 400 mg/day, there was a reduction in risperidone systemic exposure (16% and 33% for steady-state AUC at the 250 and 400 mg/day doses of topiramate). No alterations of 9-hydroxyrisperidone levels were observed. Co-administration of topiramate 400 mg/day with risperidone resulted in a 14% increase in C max and a 12% increase in AUC 12 of topiramate. There were no clinically significant changes in the systemic exposure of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone or of topiramate; therefore, this interaction is not likely to be of clinical significance. Propranolol Multiple dosing of topiramate (200 mg/day) in 34 healthy volunteers (17 males, 17 females) did not affect the pharmacokinetics of propranolol following daily 160 mg doses. Propranolol doses of 160 mg/day in 39 volunteers (27 males, 12 females) had no effect on the exposure to topiramate, at a dose of 200 mg/day of topiramate. Dihydroergotamine Multiple dosing of topiramate (200 mg/day) in 24 healthy volunteers (12 males, 12 females) did not affect the pharmacokinetics of a 1 mg subcutaneous dose of dihydroergotamine. Similarly, a 1 mg subcutaneous dose of dihydroergotamine did not affect the pharmacokinetics of a 200 mg/day dose of topiramate in the same study. Diltiazem Co-administration of diltiazem hydrochloride extended-release with topiramate (150 mg/day) resulted in a 10% decrease in C max and a 25% decrease in diltiazem AUC, a 27% decrease in C max and an 18% decrease in des-acetyl diltiazem AUC, and no effect on N-desmethyl diltiazem. Co-administration of topiramate with diltiazem hydrochloride extended-release resulted in a 16% increase in C max and a 19% increase in AUC 12 of topiramate. Venlafaxine Multiple dosing of topiramate (150 mg/day) in healthy volunteers did not affect the pharmacokinetics of venlafaxine or O-desmethyl venlafaxine. Multiple dosing of venlafaxine (150 mg extended release) did not affect the pharmacokinetics of topiramate.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Embryo-Fetal Toxicity Inform patients who can become pregnant that phentermine and topiramate extended-release capsules can cause fetal harm and patients should avoid getting pregnant while taking phentermine and topiramate extended-release capsules [see Warnings and Precautions ( 5.1 ), Drug Interactions ( 7 ), and Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Advise patients who can become pregnant: that pregnancy testing is recommended before initiating phentermine and topiramate extended-release capsules and monthly during therapy; to use effective contraception during phentermine and topiramate extended-release capsules therapy; who experience spotting while taking a combined oral contraceptive to notify their health care provider; with a known or suspected pregnancy to stop phentermine and topiramate extended-release capsules immediately and notify their health care provider. Access to Phentermine and Topiramate Extended-Release Capsules Advise patients that phentermine and topiramate extended-release capsules are only available through certified pharmacies that are enrolled in the phentermine and topiramate extended-release capsules certified pharmacy network. Advise patients on how to access phentermine and topiramate extended-release capsules through certified pharmacies. Additional information may be obtained via the website www.PhenTopREMS .com or by telephone at 1‐800‐269‐6816. Suicidal Behavior and Ideation and Mood and Sleep Disorders Inform patients that phentermine and topiramate extended-release capsules can increase the risk of mood changes, sleep disorders, depression, and suicidal ideation. Advise patients to tell their health care provider(s) immediately if mood changes, depression, or suicidal ideation occur [see Warnings and Precautions ( 5.2 , 5.4 )]. Ophthalmologic Adverse Reactions Inform patients that phentermine and topiramate extended-release capsules can increase the risk of acute myopia, secondary angle closure glaucoma, and visual field defects. Advise patients to immediately report symptoms of severe and persistent eye pain or significant changes in their vision to their health care provider(s) [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. Cognitive Impairment Inform patients that phentermine and topiramate extended-release capsules can cause confusion, concentration, and word-finding difficulties. Inform patients that the concomitant use of alcohol or central nervous system (CNS) depressant drugs with phentermine and topiramate extended-release capsules, may increase the risk of dizziness, cognitive adverse reactions, drowsiness, light-headedness, impaired coordination and somnolence. Advise patients to tell their health care provider(s) about any changes in attention, concentration, memory, difficulty finding words, or other cognitive functions. Advise patients not to drive or operate machinery until they have gained sufficient experience on phentermine and topiramate extended-release capsules to gauge whether it adversely affects their mental performance, motor performance, and/or vision. Advise patients to avoid excessive alcohol intake while taking phentermine and topiramate extended-release capsules [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Slowing of Linear Growth Discuss with the patient and caregiver that long-term phentermine and topiramate extended-release capsules treatment may attenuate growth as reflected by slower height increase in pediatric patients [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Metabolic Acidosis Inform patients that phentermine and topiramate extended-release capsules can increase the risk of metabolic acidosis. Advise patients to tell their health care provider(s) about any factors that can increase the risk of acidosis (e.g. prolonged diarrhea, surgery, and high protein/low carbohydrate diet, and/or concomitant medications such as carbonic anhydrase inhibitors) [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Risk of Seizures with Abrupt Withdrawal of Phentermine and Topiramate Extended-Release Capsules Inform patients that abrupt withdrawal of topiramate has been associated with seizures in individuals without a history of seizures or epilepsy. Advise patients not to abruptly stop phentermine and topiramate extended-release capsules without first talking to their health care provider(s) [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Warnings and Precautions ( 5.9 )]. Kidney Stones Inform patients that use of phentermine and topiramate extended-release capsules has been associated with kidney stone formation. Advise patients to increase fluid intake to increase urinary output which can decrease the concentration of substances involved in kidney stone formation. Advise patients to report symptoms of severe side or back pain, and/or blood in their urine to their health care provider(s) [see Warnings and Precautions ( 5.10 ) and Adverse Reactions ( 6.1 )] . Oligohidrosis and Hyperthermia Inform patients that oligohidrosis (decreased sweating) has been reported in association with the use of topiramate. Advise patients to monitor for decreased sweating and increased body temperature during physical activity, especially in hot weather [see Warnings and Precautions ( 5.11 )] . Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorgan Hypersensitivity Reactions Instruct patients that a fever associated with other organ system involvement (rash, lymphadenopathy, etc.) may be drug-related. Advise patients to report such reactions to a healthcare provider immediately [see Warnings and Precautions (5.13)]. Serious Skin Reactions Inform patients about the signs of serious skin reactions. Instruct patients to immediately inform their healthcare provider at the first appearance of skin rash [see Warnings and Precautions ( 5.14 )]. Anaphylaxis and Angioedema Inform patients about the signs and symptoms of hypersensitivity reactions such as anaphylaxis and angioedema, which can occur with phentermine and topiramate extended-release capsules. Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious hypersensitivity reactions [see Warnings and Precautions ( 5.15 )]. Allergic Reactions Due to Inactive Ingredient FD&C Yellow No. 5 Inform patients that this product contains FD&C Yellow No. 5 (tartrazine) which may cause allergic-type reactions (including bronchial asthma) in certain susceptible persons [see Warnings and Precautions ( 5.16 )]. Lactation Advise patients that breastfeeding is not recommended during phentermine and topiramate extended-release capsules treatment [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. How to Take Phentermine and Topiramate Extended-Release Capsules Instruct patients on the dosage titration schedule of phentermine and topiramate extended-release capsules. Advise patients to take phentermine and topiramate extended-release capsules in the morning with or without food [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Rx only Distributed by: Dr. Reddy’s Laboratories Inc., Princeton, NJ 08540 Made in India Revised: 03/2026