فنتولامین مسیلات

RYZUMVI برای درمان میدریازیس ناشی از فارماکولوژیک که توسط آگونیست‌های آدرنرژیک (مانند فنیل افرین) یا عوامل پاراسمپاتولیتیک (مانند تروپیکامید) ایجاد می‌شود، نشان داده می‌شود. RYZUMVI یک مسدودکننده آلفا آدرنرژیک است که برای درمان میدریاز ناشی از فارماکولوژیک تولید شده توسط آگونیست‌های آدرنرژیک (مانند فنیل افرین) یا عوامل پاراسمپاتولیتیک (مانند تروپیکامید) تجویز می‌شود. (1)

بزرگسالان و بیماران اطفال 12 ساله یا بیشتر: پس از اتمام معاینه یا عمل چشم، 1 یا 2 قطره را در هر چشم گشاد شده بپاشید. اگر 2 قطره چکانده شود، قطره دوم باید 5 دقیقه پس از اولین قطره تزریق شود. کودکان 3 تا 11 سال: پس از اتمام معاینه یا عمل چشم، 1 قطره را در هر چشم گشاد شده چک کنید. می توان از یک ویال یکبار مصرف برای هر چشم گشاد شده استفاده کرد. ویال یکبار مصرف را بلافاصله پس از استفاده دور بریزید.

• بزرگسالان و بیماران اطفال 12 سال و بالاتر: 1 تا 2 قطره در هر چشم گشاد شده پس از اتمام معاینه چشمی یا روش برای معکوس کردن میدریازیس چکانده شود. (2)
• بیماران اطفال 3 تا 11 ساله: پس از اتمام معاینه چشمی یا روش برای معکوس کردن میدریاز، 1 قطره در هر چشم گشاد شده بپاشید. (2)

محلول چشمی: محلول شفاف و بی رنگ حاوی فنتولامین 0.75 درصد در یک ویال یکبار مصرف. محلول چشمی: فنتولامین 0.75 درصد در یک ویال یکبار مصرف. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی یووئیت: استفاده از RYZUMVI در بیماران مبتلا به التهاب چشمی فعال توصیه نمی شود. (5.1)

5.1 Uveitis RYZUMVI در صورت وجود التهاب چشمی فعال (به عنوان مثال، عنبیه) توصیه نمی شود زیرا ممکن است چسبندگی (سینه) بین عنبیه و عدسی ایجاد شود.

5.2 احتمال آسیب یا آلودگی چشم برای جلوگیری از احتمال آسیب دیدگی یا آلودگی چشم، باید مراقب بود که از تماس نوک ویال با چشم یا هر سطح دیگری اجتناب شود.

5.3 استفاده با لنزهای تماسی باید به استفاده کنندگان از لنزهای تماسی توصیه شود که لنزهای خود را قبل از تزریق RYZUMVI خارج کرده و 10 دقیقه پس از دوز زدن صبر کنند و سپس لنزهای تماسی خود را دوباره قرار دهند.

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده عبارتند از: ناراحتی در محل تزریق (16%)، پرخونی ملتحمه (12%) و دیسگوزی (6%). ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Viatris با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. RYZUMVI در 642 نفر در کارآزمایی‌های بالینی در میان جمعیت‌های مختلف مورد ارزیابی قرار گرفت. شایع ترین عوارض جانبی چشمی گزارش شده در بیش از 5 درصد افراد، ناراحتی در محل تزریق شامل درد، سوزش و سوزش (16 درصد) و پرخونی ملتحمه (12 درصد) بود. تنها واکنش نامطلوب غیر چشمی گزارش شده در بیش از 5% از افراد، دیسژئوزی (6%) بود.

هیچ مورد مرگ و میر ناشی از مسمومیت حاد با فنتولامین گزارش نشده است. مصرف بیش از حد فنتولامین به صورت تزریقی عمدتاً با اختلالات قلبی عروقی مانند آریتمی، تاکی کاردی، افت فشار خون و احتمالاً شوک مشخص می شود. علاوه بر این، موارد زیر ممکن است رخ دهد: تحریک، سردرد، تعریق، اختلالات بینایی، حالت تهوع، استفراغ، اسهال، یا هیپوگلیسمی. پادزهر خاصی وجود ندارد. درمان شامل نظارت مناسب و مراقبت های حمایتی است. کاهش قابل توجه فشار خون یا سایر شواهدی از شرایط شوک مانند باید به شدت و به سرعت درمان شود.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ اطلاعاتی در مورد تجویز RYZUMVI در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات سم شناسی حیوانی، هنگامی که فنتولامین به صورت خوراکی به موش ها و موش های صحرایی باردار در طول دوره اندامزایی تجویز شد، نابالغی اسکلتی و کاهش رشد در فرزندان در دوزهایی حداقل 24 برابر دوز بالینی توصیه شده مشاهده شد. علاوه بر این، میزان کمتری از لانه گزینی در موش های باردار تحت درمان با فنتولامین مشاهده شد که حداقل 60 برابر دوز بالینی توصیه شده تجویز شده بود. هیچ ناهنجاری یا مرگ جنینی در فرزندان موش‌های باردار، موش‌های صحرایی و خرگوش‌هایی که در طول دوره اندام‌زایی فنتولامین در دوزهای حداقل 24، 60 و 20 برابر دوز بالینی توصیه شده به ترتیب تجویز شده بودند مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). RYZUMVI فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. داده های حیوانی تجویز خوراکی فنتولامین به موش ها و موش های باردار با دوزهای حداقل 24 برابر دوز بالینی توصیه شده (بر اساس وزن بدن در هر سطح (میلی گرم بر متر مربع) در مقایسه با یک انسان 60 کیلوگرمی) باعث کاهش اندکی رشد و نابالغی اندکی اسکلتی جنین شد. نابالغی با افزایش بروز کالکانی ناقص یا غیر استخوانی و هسته های فالانژیال اندام عقبی و استرنبرای استخوانی ناقص آشکار شد. در دوزهای خوراکی فنتولامین حداقل 60 برابر دوز بالینی توصیه شده (بر اساس مقایسه mg/m 2 با یک انسان 60 کیلوگرمی)، میزان لانه گزینی کمی کمتر در موش ها مشاهده شد. فنتولامین در دوزهای خوراکی حداقل 20 برابر دوز توصیه شده (بر اساس مقایسه mg/m2 با انسان 60 کیلوگرمی) روی رشد جنینی یا جنینی در خرگوش تأثیری نداشت. هیچ ناهنجاری یا مرگ جنینی در مطالعات موش، موش یا خرگوش مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فنتولامین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخواران شیرده یا اثرات بر تولید شیر در دوران شیردهی وجود ندارد تا خطر محلول چشمی فنتولامین 0.75% برای نوزاد را مطلع سازد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به RYZUMVI و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از RYZUMVI در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی RYZUMVI در کودکان 3 تا 17 ساله ثابت شده است. هیچ تفاوت کلی بین افراد کودکان و بزرگسالان مشاهده نشده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین افراد مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد تجویز RYZUMVI در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات سم شناسی حیوانی، هنگامی که فنتولامین به صورت خوراکی به موش ها و موش های صحرایی باردار در طول دوره اندامزایی تجویز شد، نابالغی اسکلتی و کاهش رشد در فرزندان در دوزهایی حداقل 24 برابر دوز بالینی توصیه شده مشاهده شد. علاوه بر این، میزان کمتری از لانه گزینی در موش های باردار تحت درمان با فنتولامین مشاهده شد که حداقل 60 برابر دوز بالینی توصیه شده تجویز شده بود. هیچ ناهنجاری یا مرگ جنینی در فرزندان موش‌های باردار، موش‌های صحرایی و خرگوش‌هایی که در طول دوره اندام‌زایی فنتولامین در دوزهای حداقل 24، 60 و 20 برابر دوز بالینی توصیه شده به ترتیب تجویز شده بودند مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). RYZUMVI فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. داده های حیوانی تجویز خوراکی فنتولامین به موش ها و موش های باردار با دوزهای حداقل 24 برابر دوز بالینی توصیه شده (بر اساس وزن بدن در هر سطح (میلی گرم بر متر مربع) در مقایسه با یک انسان 60 کیلوگرمی) باعث کاهش اندکی رشد و نابالغی اندکی اسکلتی جنین شد. نابالغی با افزایش بروز کالکانی ناقص یا غیر استخوانی و هسته های فالانژیال اندام عقبی و استرنبرای استخوانی ناقص آشکار شد. در دوزهای خوراکی فنتولامین حداقل 60 برابر دوز بالینی توصیه شده (بر اساس مقایسه mg/m 2 با یک انسان 60 کیلوگرمی)، میزان لانه گزینی کمی کمتر در موش ها مشاهده شد. فنتولامین در دوزهای خوراکی حداقل 20 برابر دوز توصیه شده (بر اساس مقایسه mg/m2 با انسان 60 کیلوگرمی) روی رشد جنینی یا جنینی در خرگوش تأثیری نداشت. هیچ ناهنجاری یا مرگ جنینی در مطالعات موش، موش یا خرگوش مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی RYZUMVI در کودکان 3 تا 17 ساله ثابت شده است. هیچ تفاوت کلی بین افراد کودکان و بزرگسالان مشاهده نشده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین افراد مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

RYZUMVI (محلول چشمی فنتولامین) 0.75% یک محلول استریل، شفاف و بی رنگ برای مصارف موضعی چشمی حاوی 1% فنتولامین مزیلات (معادل 0.75% فنتولامین) است. این محصول حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی نیست. نام شیمیایی فنتولامین مزیلات 3-[[(4،5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl](4-methylphenyl)amino]phenol است. متان سولفونیک اسید (فنتولامین اصلی: [3-[[(4،5-دی هیدرو-1H-ایمیدازول-2-ایل) متیل](4-متیل فنیل)آمینو] فنل] و فرمول مولکولی C 18 H 23 N 3 O 4 S ( C 17 H 19 N 3 ) است. وزن مولکولی فنتولامین مزیلات 377.46 و ساختار شیمیایی آن به شرح زیر است: هر میلی لیتر RYZUMVI حاوی 10 میلی گرم فنتولامین مزیلات به عنوان ماده فعال (معادل 7.5 میلی گرم فنتولامین به عنوان پایه آزاد) است. مواد غیر فعال عبارتند از مانیتول، تری هیدرات استات سدیم و آب برای تزریق. اسید کلریدریک و/یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH (4.5 تا 5.5) اضافه می شود و محلول با نیتروژن پوشانده می شود. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر RYZUMVI یک آنتاگونیست نسبتاً غیرانتخابی آلفا-1 و آلفا-2 آدرنرژیک است. گشاد شدن مردمک در درجه اول توسط عضلات بازکننده عنبیه شعاعی اطراف مردمک کنترل می شود. این ماهیچه ها توسط گیرنده های آلفا-1 آدرنرژیک فعال می شوند. فنتولامین به طور برگشت پذیر به این گیرنده های عضله گشادکننده عنبیه متصل می شود و در نتیجه قطر مردمک را کاهش می دهد. فنتولامین مستقیماً با اثر میدریاتیک یک آگونیست آدرنرژیک α-1 مخالفت می کند و به طور غیرمستقیم میدریاز ناشی از اثرات آنتاگونیست موسکارینی روی عضله اسفنکتر عنبیه را معکوس می کند.

12.2 فارماکودینامیک شروع اثر پس از تجویز RYZUMVI به طور کلی در 30 دقیقه رخ می دهد، با حداکثر اثر در 60 تا 90 دقیقه، و اثر حداقل 24 ساعت باقی می ماند.

12.3 فارماکوکینتیک مواجهه سیستمیک فنتولامین در یک کارآزمایی فاز 3 (MIRA-3) پس از تجویز موضعی چشمی 3 قطره، هر یک از 0.03 میلی لیتر، محلول چشمی فنتولامین 0.75٪ مورد ارزیابی قرار گرفت. حداکثر غلظت بین 15 دقیقه تا 1 ساعت پس از دوز با مقدار متوسط ​​0.45 نانوگرم در میلی لیتر به دست می آید.

RYZUMVI یک آنتاگونیست آلفا-1 و آلفا-2 آدرنرژیک نسبتا غیر انتخابی است. گشاد شدن مردمک در درجه اول توسط عضلات بازکننده عنبیه شعاعی اطراف مردمک کنترل می شود. این ماهیچه ها توسط گیرنده های آلفا-1 آدرنرژیک فعال می شوند. فنتولامین به طور برگشت پذیر به این گیرنده های عضله گشادکننده عنبیه متصل می شود و در نتیجه قطر مردمک را کاهش می دهد. فنتولامین مستقیماً با اثر میدریاتیک یک آگونیست آدرنرژیک α-1 مخالفت می کند و به طور غیرمستقیم میدریاز ناشی از اثرات آنتاگونیست موسکارینی روی عضله اسفنکتر عنبیه را معکوس می کند.

شروع اثر پس از تجویز RYZUMVI عموماً در 30 دقیقه رخ می دهد و حداکثر اثر آن در 60 تا 90 دقیقه مشاهده می شود و اثر حداقل 24 ساعت باقی می ماند.

قرار گرفتن در معرض سیستمیک فنتولامین در یک کارآزمایی فاز 3 (MIRA-3) پس از تجویز موضعی چشمی در مجموع 3 قطره، هر یک از 0.03 میلی لیتر، محلول فنتولامین 0.75٪ ارزیابی شد. حداکثر غلظت بین 15 دقیقه تا 1 ساعت پس از دوز با مقدار متوسط ​​0.45 نانوگرم در میلی لیتر به دست می آید.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی با RYZUMVI انجام نشده است. جهش زایی فنتولامین در روش آزمایشگاهی جهش معکوس باکتریایی (Ames) جهش زا نبود. در مطالعه انحراف کروموزومی آزمایشگاهی در سلول‌های تخمدان همستر چینی، انحراف‌های عددی پس از قرار گرفتن در معرض فنتولامین 4 ساعته بدون فعال‌سازی متابولیک اندکی افزایش یافت و انحرافات ساختاری پس از قرار گرفتن در معرض فنتولامین 4 ساعته با فعال‌سازی متابولیکی و نه تنها در بالاترین غلظت اعدادی، کمی افزایش یافت. انحرافات پس از قرار گرفتن در معرض 20 ساعت بدون فعال سازی متابولیک افزایش یافت. فنتولامین در دو سنجش میکرونوکلئوس در داخل بدن موش، کلاستوژنیک نبود. اختلال در باروری اثر فنتولامین بر باروری زنان مطالعه نشده است. موش های نر تحت درمان با فنتولامین خوراکی به مدت 9 هفته (4 هفته قبل از جفت گیری، 3 هفته در طول دوره جفت گیری و 2 هفته پس از جفت گیری) با ماده های درمان نشده جفت شدند. در دوزهای تا 648 برابر سطوح قرار گرفتن در معرض درمانی انسان در Cmax، هیچ اثر نامطلوبی بر پارامترهای باروری مردانه یا بر پارامترهای باروری در ماده های درمان نشده جفت شده با نرهای تحت درمان مشاهده نشد.