محلول تزریقی هیدروکلراید فنیل افرین

فنیل افرین هیدروکلراید در 0.9% کلرید سدیم تزریقی برای افزایش فشار خون در بزرگسالان مبتلا به افت فشار خون مهم بالینی که عمدتاً ناشی از اتساع عروق در محل بیهوشی است، توصیه می شود. فنیل افرین هیدروکلراید در 0.9% کلرید سدیم تزریقی یک آگونیست گیرنده آلفا-1 آدرنرژیک است که برای افزایش فشار خون در بزرگسالان مبتلا به افت فشار خون مهم از نظر بالینی که عمدتاً ناشی از اتساع عروق است، در شرایط بیهوشی نشان داده شده است (1).

قبل از تجویز رقیق نکنید (2.1) دوز برای هیپوتانسیون بعد از عمل تجویز بولوس داخل وریدی: 50 میکروگرم تا 250 میکروگرم (2.2) انفوزیون مداوم داخل وریدی: 0.5 میکروگرم/کیلوگرم در دقیقه تا 1.4 میکروگرم/کیلوگرم در دقیقه برای اثرگذاری (2).

2.1 دستورالعمل های تجویز عمومی در طول تزریق فنیل افرین هیدروکلراید در 0.9٪ کلرید سدیم، 80 میکروگرم در میلی لیتر (20 میلی گرم / 250 میلی لیتر): کاهش حجم داخل عروقی صحیح. اسیدوز را اصلاح کنید. اسیدوز ممکن است اثربخشی فنیل افرین را کاهش دهد. فنیل افرین هیدروکلراید در 0.9% کلرید سدیم تزریقی، 80 میکروگرم در میلی لیتر (20 میلی گرم / 250 میلی لیتر) به عنوان یک محصول از قبل مخلوط شده و آماده برای تجویز است که نیازی به رقت بیشتر قبل از انفوزیون ندارد. محصولات دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز بررسی شوند. اگر محلول رنگی یا کدر است و یا حاوی ذرات معلق است از آن استفاده نکنید. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران بالغ تحت عمل جراحی با بیهوشی عصبی یا بیهوشی عمومی: 50 میکروگرم تا 250 میکروگرم با تجویز بولوس داخل وریدی. شایع ترین دوز اولیه بولوس گزارش شده 50 میکروگرم یا 100 میکروگرم است. 0.5 mcg/kg/min تا mcg/kg/min 1.4 با انفوزیون مداوم داخل وریدی، تیتر شده به هدف فشار خون. از 200 میکروگرم در دقیقه تجاوز نکنید.

تزریق: 20 میلی‌گرم در 250 میلی‌لیتر (80 میکروگرم بر میلی‌لیتر) فنیل افرین هیدروکلراید در کلرید سدیم 9/0 درصد، به عنوان محلول آماده، شفاف و بی رنگ در یک کیسه محلول 250 میلی‌لیتری وریدی تک دوز عرضه می‌شود. یک اکشن: 20 میلی‌گرم در 250 میلی‌لیتر (80 میکروگرم بر میلی‌لیتر) فنیل افرین هیدروکلراید (معادل 4/16 میلی‌گرم پایه فنیل افرین در هر 250 میلی‌لیتر) در کلرید سدیم 9/0 درصد، عرضه شده در یک محلول آماده برای استفاده، تک دوز، 11 کیسه داخل وریدی، 6،

استفاده از فنیل افرین هیدروکلراید تزریقی 80 میکروگرم در میلی لیتر در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: حساسیت به محصول یا هر یک از اجزای آن حساسیت به آن یا هر یک از اجزای آن (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی برادی کاردی شدید و کاهش برون ده قلبی (5.2) اکستراوازیشن: در طول تجویز داخل وریدی ممکن است باعث نکروز یا کنده شدن بافت شود (5.4).

5.1 تشدید آنژین صدری، نارسایی قلبی یا فشار خون شریانی ریوی به دلیل اثرات فشاری، فنیل افرین هیدروکلراید می تواند آنژین را در بیماران مبتلا به تصلب شرایین شدید یا سابقه آنژین ایجاد کند، نارسایی قلبی زمینه ای را تشدید کند و فشار شریان ریوی را افزایش دهد.

5.2 برادی کاردی فنیل افرین هیدروکلراید می تواند باعث برادی کاردی شدید و کاهش برون ده قلبی شود.

5.3 خطر در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد اتونوم پاسخ پرسور به داروهای آدرنرژیک، از جمله فنیل افرین، می تواند در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد اتونوم افزایش یابد، همانطور که ممکن است با آسیب های نخاعی رخ دهد.

5.4 نکروز پوستی و زیر جلدی اکستراوازیشن فنیل افرین می تواند باعث نکروز یا ریزش بافت شود. با بررسی محل انفوزیون از نظر جریان آزاد، از تجاوز جلوگیری کنید.

5.5 اثر پرسور با داروهای اکسیتوسیک همزمان داروهای اکسیتوسیک اثر فشاری آمین های پرسور سمپاتومیمتیک از جمله فنیل افرین هیدروکلراید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]، با پتانسیل سکته مغزی هموراژیک را تقویت می کنند.

5.6 ایسکمی محیطی و احشایی فنیل افرین هیدروکلراید می تواند باعث انقباض بیش از حد عروق محیطی و احشایی و ایسکمی در اندام های حیاتی شود، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری عروق محیطی گسترده.

5.7 سمیت کلیوی فنیل افرین هیدروکلراید می تواند نیاز به درمان جایگزین کلیه را در بیماران مبتلا به شوک سپتیک افزایش دهد. نظارت بر عملکرد کلیه

اثرات آگونیستی با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOI)، عوامل مسدودکننده β-آدرنرژیک، آگونیست‌های آدرنرژیک α-2، استروئیدها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای، مهارکننده‌های انتقال نوراپی نفرین، آلکالوئیدهای ارگوت، عوامل سمپاتولیتیک با اثر مرکزی و اثرات آنتروپین سولفات (7.1). عوامل مسدود کننده α-آدرنرژیک (7.2)

7.1 آگونیست ها اثر فشاری فنیل افرین هیدروکلراید در بیماران دریافت کننده: مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI)، مانند سلژیلین افزایش می یابد. اکسی توسین و داروهای اکسیتوسیک مسدود کننده های β-آدرنرژیک آگونیست های آدرنرژیک α-2، مانند کلونیدین استروئیدهای ضد افسردگی سه حلقه ای A مهارکننده های انتقال نوراپی نفرین، مانند اتوموکستین آلکالوئیدهای ارگوت، مانند متیل ارگونووین مالئات، مانند سمپاتولیک با اثر مرکزی، سمپاتولیتیک، گوسفاتر و اسیدهای پینین. 7.2 آنتاگونیست های مسدود کننده آلفا آدرنرژیک، از جمله فنوتیازین ها (به عنوان مثال، کلرپرومازین) و آمیودارون، فنیل افرین را مسدود می کنند و به نوبه خود توسط فنیل افرین مسدود می شوند.

عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از فنیل افرین هیدروکلراید در مقالات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی: برادی کاردی، بلوک AV، اکستراسیستول های بطنی، ایسکمی میوکارد اختلالات گوارشی: تهوع، استفراغ اختلالات عمومی و شرایط اداری: درد قفسه سینه، خارج شدن عروق اختلالات سیستم عصبی: سردرد، عصبی بودن، پارستزی، لرزش اختلالات روانی: تحریک پذیری بافت های تنفسی پوستی اختلالات: دیافورز، رنگ پریدگی، پیلوارکشن، سفید شدن پوست، نکروز پوست همراه با برون‌وازاسیون اختلالات عروقی: بحران فشار خون شایع‌ترین واکنش‌های جانبی: تهوع و استفراغ، سردرد، عصبی بودن (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر Reddy's Inc. FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

مصرف بیش از حد تزریقی فنیل افرین هیدروکلراید 80 میکروگرم در میلی لیتر (20 میلی گرم در 250 میلی لیتر) می تواند باعث افزایش سریع فشار خون شود. علائم مصرف بیش از حد شامل سردرد، استفراغ، فشار خون بالا، برادی کاردی رفلکس و آریتمی های قلبی از جمله اکستراسیستول بطنی و تاکی کاردی بطنی است و ممکن است باعث احساس پری در سر و گزگز اندام ها شود. استفاده از آنتاگونیست α-آدرنرژیک را در نظر بگیرید.

خلاصه خطر داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده و متاآنالیز با استفاده از تزریق فنیل افرین هیدروکلراید در زنان باردار در طی سزارین، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین را ثابت نکرده است. این مطالعات اثر نامطلوبی بر پیامدهای مادر یا امتیاز آپگار نوزاد شناسایی نکرده اند [به داده ها مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از فنیل افرین در سه ماهه اول یا دوم وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل و رشد حیوانات در حیوانات با فشار خون نرمال، شواهدی از ناهنجاری های جنینی مشاهده شد که فنیل افرین در طول اندام زایی از طریق انفوزیون 1 ساعته با دوز 1.2 برابر دوز روزانه انسان (HDD) 10 میلی گرم / 60 کیلوگرم در روز تجویز شد. کاهش وزن توله سگ در فرزندان موش های باردار تحت درمان با HDD 2.9 برابر مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری افت فشار خون درمان نشده همراه با بی حسی نخاعی برای سزارین با افزایش تهوع و استفراغ مادر همراه است. کاهش مداوم جریان خون رحم به دلیل افت فشار خون مادر ممکن است منجر به برادی کاردی جنین و اسیدوز شود. داده‌های انسانی منتشر شده کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده طی چندین دهه، که استفاده از تزریق فنیل افرین را با سایر عوامل مشابه در زنان باردار در طول سزارین مقایسه می‌کردند، پیامدهای نامطلوب مادری یا نوزادی را شناسایی نکردند. در دوزهای توصیه شده، به نظر نمی رسد فنیل افرین به میزان قابل توجهی بر ضربان قلب جنین یا تغییرات قلب جنین تأثیر بگذارد. هیچ مطالعه ای در مورد ایمنی قرار گرفتن در معرض فنیل افرین تزریقی در طول دوره اندام زایی وجود ندارد، و بنابراین، نمی توان نتیجه گیری در مورد خطر نقص مادرزادی پس از قرار گرفتن در معرض تزریق فنیل افرین در دوران بارداری انجام داد. علاوه بر این، هیچ اطلاعاتی در مورد خطر سقط جنین به دنبال قرار گرفتن جنین در معرض تزریق فنیل افرین وجود ندارد. داده های حیوانی هنگامی که خرگوش های باردار با فشار خون طبیعی از طریق انفوزیون داخل وریدی مداوم بیش از 1 ساعت (0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ تقریبا معادل HDD بر اساس سطح بدن) از روز 7 تا 19 بارداری با فنیل افرین تحت درمان قرار گرفتند، هیچ ناهنجاری واضح یا سمیت جنینی گزارش نشد. در این دوز، که هیچ سمیت مادری را نشان نداد، شواهدی از تأخیر رشدی (تغییر استخوان‌سازی استرنبرا) وجود داشت. در یک مطالعه محدوده‌یابی دوز غیر GLP در خرگوش‌های باردار با فشار خون طبیعی، مرگ‌ومیر جنین و ناهنجاری‌های جمجمه، پنجه و اندام پس از درمان با 1.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز فنیل افرین از طریق انفوزیون داخل وریدی مداوم طی 1 ساعت (2.3 برابر HDD) مشاهده شد. این دوز به وضوح برای مادر سمی بود (افزایش مرگ و میر و کاهش قابل توجه وزن بدن). افزایش در بروز ناهنجاری اندام (بیش از حد کشش پاهای جلویی) همزمان با مرگ و میر بالای جنینی در یک نوزاد با 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1.2 برابر HDD) در غیاب سمیت مادر مشاهده شد. هیچ ناهنجاری یا سمیت جنینی- جنینی هنگامی که موش‌های باردار با فشار خون طبیعی با حداکثر 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم فنیل افرین از طریق انفوزیون داخل وریدی مداوم طی 1 ساعت (2.9 برابر HDD) از روز 6 تا 17 بارداری تحت درمان قرار گرفتند، گزارش نشد. کاهش وزن توله سگ در یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد گزارش شد که در آن موش‌های باردار با فشار خون نرمال از طریق انفوزیون داخل وریدی مداوم در طول 1 ساعت (0.3، 1.0، یا 3.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز؛ 0.29، 1 یا 2.9 روز) از 1 G2 تا 2.9 L روز، فنیل افرین را از طریق انفوزیون داخل وریدی مداوم، از 1 G روز تا 2.9 برابر افزایش HDD تجویز کردند. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد و تکامل (یادگیری و حافظه، رشد جنسی و باروری) در فرزندان موش های باردار در هر دوز آزمایش شده مشاهده نشد. مسمومیت های مادر (مرگ در اواخر بارداری و در طول دوره شیردهی، کاهش مصرف غذا و وزن بدن) در 1 و 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز فنیل افرین (به ترتیب معادل و 2.9 برابر HDD) رخ داد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی فنیل افرین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

فنیل افرین هیدروکلراید در تزریق 0.9% کلرید سدیم، 80 میکروگرم در میلی لیتر (20 میلی گرم در 250 میلی لیتر)، یک آگونیست گیرنده آلفا-1 آدرنرژیک، حاوی ماده دارویی فعال فنیل افرین به شکل نمک هیدروکلراید است. فنیل افرین یک عامل سمپاتومیمتیک مصنوعی به شکل استریل برای تزریق تزریقی است. نام شیمیایی فنیل افرین هیدروکلراید (-)-m-Hydroxy-α-[(methylamino) متیل]بنزیل الکل هیدروکلراید است و دارای فرمول ساختاری زیر است: فنیل افرین هیدروکلراید بسیار محلول در آب، آزادانه در اتانول محلول، و نامحلول در کلروفرم و اتیل است. فنیل افرین هیدروکلراید به نور حساس است. تزریقی فنیل افرین هیدروکلراید، USP 80 mcg/mL (20 mg/250 ml، معادل 16.4 میلی گرم پایه فنیل افرین در هر 250 میلی لیتر) یک محلول آبی استریل شفاف و بی رنگ، اساساً عاری از مواد خارجی قابل مشاهده است. این یک محلول آماده برای استفاده است که برای تجویز داخل وریدی در نظر گرفته شده است. هر میلی لیتر حاوی: 0.08 میلی گرم فنیل افرین هیدروکلراید و 9.04 میلی گرم کلرید سدیم در آب تزریقی. تزریقی فنیل افرین هیدروکلراید، USP 80 mcg/mL. اسید هیدروکلریک در صورت نیاز برای تنظیم pH اضافه می شود (محدوده pH 3.0 تا 5.0 است).

12.1 مکانیسم اثر فنیل افرین هیدروکلراید یک آگونیست گیرنده آدرنرژیک α-1 است.

12.2 فارماکودینامیک فنیل افرین قسمت فعال است. متابولیت ها در هر دو گیرنده آدرنرژیک α-1 و α-2 غیر فعال هستند. پس از تجویز تزریقی فنیل افرین هیدروکلراید، افزایش فشار خون سیستولیک، فشار خون دیاستولیک، فشار خون متوسط ​​شریانی و مقاومت کلی عروق محیطی مشاهده می شود. شروع افزایش فشار خون به دنبال تزریق داخل وریدی فنیل افرین هیدروکلراید سریع است و ممکن است اثر آن تا 20 دقیقه باقی بماند. با افزایش فشار متوسط ​​شریانی به دنبال دوزهای تزریقی، فعالیت واگ نیز افزایش می‌یابد که منجر به برادی کاردی رفلکس می‌شود. بیشتر بسترهای عروقی منقبض هستند، از جمله کلیه، اسپلانکنیک و کبدی.

12.3 فارماکوکینتیک پس از انفوزیون داخل وریدی فنیل افرین هیدروکلراید، نیمه عمر موثر تقریباً 5 دقیقه بود. حجم توزیع حالت پایدار (340 لیتر) از حجم بدن با ضریب 5 فراتر رفت که نشان دهنده توزیع بالا در بخش های اندام خاص است. متوسط ​​کلیرانس کل سرم (2095 میلی لیتر در دقیقه) نزدیک به یک سوم برون ده قلبی بود. یک مطالعه تعادل جرم نشان داد که فنیل افرین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و تنها 12٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. دآمیناسیون توسط مونوآمینو اکسیداز مسیر متابولیک اولیه است که منجر به تشکیل متابولیت اصلی (m-hydroxymandelic acid) می شود که 57٪ از کل دوز تجویز شده را تشکیل می دهد.

فنیل افرین هیدروکلراید یک آگونیست گیرنده آدرنرژیک α-1 است.

فنیل افرین قسمت فعال است. متابولیت ها در هر دو گیرنده آدرنرژیک α-1 و α-2 غیر فعال هستند. پس از تجویز تزریقی فنیل افرین هیدروکلراید، افزایش فشار خون سیستولیک، فشار خون دیاستولیک، فشار خون متوسط ​​شریانی و مقاومت کلی عروق محیطی مشاهده می شود. شروع افزایش فشار خون به دنبال تزریق داخل وریدی فنیل افرین هیدروکلراید سریع است و ممکن است اثر آن تا 20 دقیقه باقی بماند. با افزایش فشار متوسط ​​شریانی به دنبال دوزهای تزریقی، فعالیت واگ نیز افزایش می‌یابد که منجر به برادی کاردی رفلکس می‌شود. بیشتر بسترهای عروقی منقبض هستند، از جمله کلیه، اسپلانکنیک و کبدی.

پس از انفوزیون داخل وریدی فنیل افرین هیدروکلراید، نیمه عمر موثر تقریباً 5 دقیقه بود. حجم توزیع حالت پایدار (340 لیتر) از حجم بدن با ضریب 5 فراتر رفت که نشان دهنده توزیع بالا در بخش های اندام خاص است. متوسط ​​کلیرانس کل سرم (2095 میلی لیتر در دقیقه) نزدیک به یک سوم برون ده قلبی بود. یک مطالعه تعادل جرم نشان داد که فنیل افرین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و تنها 12٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. دآمیناسیون توسط مونوآمینو اکسیداز مسیر متابولیک اولیه است که منجر به تشکیل متابولیت اصلی (m-hydroxymandelic acid) می شود که 57٪ از کل دوز تجویز شده را تشکیل می دهد.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری: مطالعات حیوانی طولانی مدت که پتانسیل سرطان زایی فنیل افرین هیدروکلراید خوراکی را در موش های F344/N و موش های B6C3F1 مورد ارزیابی قرار داد، توسط برنامه ملی سم شناسی با استفاده از مسیر رژیم غذایی تکمیل شد. هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی در موش هایی که تقریباً 270 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (131 برابر دوز روزانه 10 میلی گرم در روز انسان (HDD) بر اساس سطح بدن) یا موش هایی که تقریباً 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (48 برابر HDD بر اساس مقایسه سطح بدن) تجویز شده بودند، وجود نداشت. جهش زایی: آزمایش فنیل افرین هیدروکلراید در آزمایش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی منفی شد (S. سویه های تیفی موریوم TA98، TA100، TA1535 و TA1537)، سنجش انحرافات کروموزومی آزمایشگاهی، سنجش تبادل کروماتید خواهر در شرایط آزمایشگاهی، و سنجش میکرونوکلئوس موش صحرایی in vivo. نتایج مثبت تنها در یکی از دو تکرار آزمایش لنفوم موش آزمایشگاهی گزارش شد. اختلال در باروری: هنگامی که فنیل افرین هیدروکلراید در دوزهای 50 میکروگرم، 100 میکروگرم یا 200 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تا 0.2 برابر HDD 10 میلی گرم در 60 کیلوگرم در روز بر اساس سطح بدن 2 تا 8 روز قبل از 2 تا 8 روز قبل) تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری یا رشد اولیه جنین مشاهده نشد. موش ها یا به مدت 14 روز قبل از جفت گیری تا روز 7 بارداری به موش های ماده.