فنی توئین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی قطع مصرف تشنج سریع: ممکن است وضعیت صرع را تسریع کند. کاهش یا قطع دوز باید به تدریج انجام شود. (5.1) رفتار و افکار خودکشی: بیماران را از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر بگیرید. (5.2) واکنش های جدی پوستی: مصرف قرص های جویدنی فنی توئین را در اولین نشانه های راش قطع کنید، مگر اینکه بثورات به وضوح مربوط به دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود. (5.3) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی: در صورت وجود علائم یا نشانه های حساسیت مفرط، بیمار را فورا ارزیابی کنید. اگر علت جایگزینی ایجاد نشد، قطع شود. (5.4) اثرات قلبی: برادی کاردی و ایست قلبی گزارش شده است. (5.6) آنژیوادم: در صورت بروز علائم آنژیوادم مانند تورم صورت، اطراف دهان، یا تورم راه هوایی فوقانی فوراً قطع کنید. (5.7) آسیب کبدی: مواردی از سمیت کبدی حاد با قرص های جویدنی فنی توئین گزارش شده است. اگر این اتفاق افتاد، بلافاصله مصرف را قطع کنید. (4، 5.8) عوارض خونساز: در صورت بروز، مشاهده بعدی اندیکاسیون دارد و باید از یک درمان ضد صرع جایگزین استفاده شود. (5.9)

5.1 قطع مصرف تشنج، وضعیت صرع قطع ناگهانی فنی توئین در بیماران صرعی ممکن است وضعیت صرع را تسریع کند. هنگامی که به تشخیص پزشک، نیاز به کاهش دوز، قطع یا جایگزینی داروهای ضد تشنج جایگزین وجود دارد، این باید به تدریج انجام شود. با این حال، در صورت بروز یک واکنش آلرژیک یا حساسیت مفرط، جایگزینی سریعتر درمان جایگزین ممکن است ضروری باشد. در این مورد، درمان جایگزین باید یک ضد تشنج باشد که به کلاس شیمیایی هیدانتوئین تعلق ندارد.

5.2 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله قرص های جویدنی فنی توئین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 1 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 1 خطر براساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویداد در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی خطر نسبی افکار بالینی برای 1.9 بود. نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز قرص های جویدنی فنی توئین یا هر AED دیگری را دارد، باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید از لزوم هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید فوراً به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود.

5.3 واکنش های جدی پوستی فنی توئین می تواند باعث عوارض جانبی شدید پوستی (SCAR) شود که ممکن است کشنده باشد. واکنش‌های گزارش‌شده در بیماران تحت درمان با فنی‌توئین شامل نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP) و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) است [به هشدارها و پیش‌بینی‌ها مراجعه کنید] (5.4). شروع علائم معمولا در عرض 28 روز است، اما می تواند بعدا رخ دهد. مصرف فنی توئین باید در اولین نشانه بثورات قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم و نشانه‌ها حاکی از یک واکنش جانبی شدید پوستی باشد، مصرف این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود. در صورت بروز راش، بیمار باید از نظر علائم و نشانه های SCAR مورد ارزیابی قرار گیرد. مطالعات انجام شده بر روی بیماران با اصل و نسب چینی، ارتباط قوی بین خطر ابتلا به SJS/TEN و وجود HLA-B*1502، یک نوع آللی ارثی ژن HLA B، در بیمارانی که کاربامازپین مصرف می‌کنند، پیدا کرده است. شواهد محدود نشان می دهد که HLA-B*1502 ممکن است یک عامل خطر برای ایجاد SJS/TEN در بیمارانی از نژاد آسیایی باشد که سایر داروهای ضد صرع مرتبط با SJS/TEN از جمله فنی توئین مصرف می کنند. علاوه بر این، مطالعات گذشته‌نگر، مورد شاهدی و ارتباط ژنومی در بیماران با اصل و نسب جنوب شرقی آسیا، افزایش خطر ابتلا به SCARها را در حاملان نوع کاهش عملکرد CYP2C9*3 شناسایی کرده‌اند که با کاهش کلیرانس فنی‌توئین نیز مرتبط است. اجتناب از فنی توئین را به عنوان جایگزینی برای کاربامازپین در بیمارانی که HLA-B*1502 یا در ناقلین CYP2C9*3 مثبت هستند، در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. استفاده از ژنوتیپ HLA-B*1502 یا CYP2C9 دارای محدودیت های مهمی است و هرگز نباید جایگزین هوشیاری بالینی مناسب و مدیریت بیمار شود. نقش سایر عوامل احتمالی در ایجاد و عوارض ناشی از SJS/TEN، مانند دوز داروی ضد صرع (AED)، انطباق، داروهای همزمان، بیماری‌های همراه، و سطح نظارت پوستی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5.4 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع از جمله فنی توئین مصرف می کنند، گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا علائم ایجاد نشود، باید فنی توئین قطع شود.

5.5 حساسیت مفرط فنی توئین و سایر هیدانتوئین ها در بیمارانی که حساسیت به فنی توئین را تجربه کرده اند منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. علاوه بر این، جایگزین هایی برای داروهای مشابه ساختاری مانند کربوکسامیدها (به عنوان مثال، کاربامازپین)، باربیتورات ها، سوکسینیمیدها و اگزازولیدین دیون ها (مانند تری متادیون) در همین بیماران در نظر بگیرید. به طور مشابه، اگر سابقه واکنش های حساسیت بیش از حد به این داروهای ساختاری مشابه در بیمار یا اعضای نزدیک خانواده وجود دارد، جایگزین های فنی توئین را در نظر بگیرید.

5.6 اثرات قلبی مواردی از برادی کاردی و ایست قلبی در بیماران تحت درمان با فنی توئین گزارش شده است، هم در دوزها و سطوح توصیه شده فنی توئین و هم در ارتباط با سمیت فنی توئین [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بیشتر گزارش های ایست قلبی در بیماران مبتلا به بیماری قلبی زمینه ای رخ داده است.

5.7 آنژیوادم آنژیوادم در بیماران تحت درمان با فنی توئین در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در صورت بروز علائم آنژیوادم، مانند تورم صورت، اطراف دهان یا راه هوایی فوقانی، مصرف فنی توئین باید فوراً قطع شود. اگر علت جایگزین واضحی برای واکنش ایجاد نشود، فنی توئین باید برای همیشه قطع شود.

5.8 آسیب کبدی موارد سمیت حاد کبدی، از جمله موارد نادر نارسایی حاد کبدی، با فنی توئین گزارش شده است. این رویدادها ممکن است بخشی از طیف DRESS باشند یا ممکن است به صورت مجزا رخ دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سایر تظاهرات شایع عبارتند از یرقان، هپاتومگالی، افزایش سطح ترانس آمیناز سرم، لکوسیتوز و ائوزینوفیلی. سیر بالینی سمیت کبدی فنی توئین حاد از بهبودی سریع تا پیامدهای کشنده متغیر است. در این بیماران با سمیت حاد کبدی، فنی توئین باید فوراً قطع شود و مجدداً تجویز نشود.

5.9 عوارض خون ساز عوارض خون ساز، برخی کشنده، گاهی اوقات در ارتباط با تجویز فنی توئین گزارش شده است. اینها شامل ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، گرانولوسیتوپنی، آگرانولوسیتوز، و پان سیتوپنی با یا بدون سرکوب مغز استخوان است. تعدادی از گزارش‌ها حاکی از ارتباط بین فنی‌توئین و ایجاد لنفادنوپاتی (محلی یا عمومی) از جمله هیپرپلازی خوش‌خیم غدد لنفاوی، سودولنفوم، لنفوم و بیماری هوچکین هستند. اگرچه رابطه علت و معلولی ثابت نشده است، اما وقوع لنفادنوپاتی نیاز به افتراق چنین وضعیتی از سایر انواع آسیب شناسی غدد لنفاوی را نشان می دهد. درگیری غدد لنفاوی ممکن است با یا بدون علائم و نشانه های DRESS رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در تمام موارد لنفادنوپاتی، مشاهده پیگیری برای یک دوره طولانی نشان داده شده است و تمام تلاش باید برای کنترل تشنج با استفاده از داروهای ضد صرع جایگزین انجام شود.

5.10 اثرات بر ویتامین D و استخوان استفاده مزمن از فنی توئین در بیماران مبتلا به صرع با کاهش تراکم استخوان (استئوپنی، پوکی استخوان و استئومالاسی) و شکستگی استخوان همراه است. فنی توئین آنزیم های متابولیزه کبدی را القا می کند. این ممکن است متابولیسم ویتامین D را افزایش داده و سطح ویتامین D را کاهش دهد، که ممکن است منجر به کمبود ویتامین D، هیپوکلسمی و هیپوفسفاتمی شود. غربالگری با تست های آزمایشگاهی و رادیولوژی مربوط به استخوان در صورت لزوم و شروع طرح های درمانی بر اساس دستورالعمل های تعیین شده باید مورد توجه قرار گیرد.

5.11 نارسایی کلیوی یا کبدی یا هیپوآلبومینمی از آنجایی که کسری از فنی توئین متصل نشده در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا کبدی یا در بیماران مبتلا به هیپوآلبومینمی افزایش می یابد، نظارت بر سطح سرمی فنی توئین باید بر اساس کسر غیر متصل در این بیماران باشد.

5.12 تشدید پورفیری با توجه به گزارش های مجزا که فنی توئین را با تشدید پورفیری مرتبط می کند، باید در مصرف این دارو در بیماران مبتلا به این بیماری احتیاط کرد.

5.13 تراتوژنیسیته و سایر مضرات فنی توئین برای نوزاد ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. قرار گرفتن در معرض فنی توئین قبل از تولد ممکن است خطر ناهنجاری های مادرزادی و سایر پیامدهای نامطلوب رشدی را افزایش دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. افزایش فراوانی ناهنجاری‌های اصلی (مانند شکاف‌های دهان و صورت و نقایص قلبی)، و ناهنجاری‌های مشخصه سندرم هیدانتوئین جنین، از جمله بدشکلی جمجمه و ویژگی‌های صورت، هیپوپلازی ناخن و انگشتان، ناهنجاری‌های رشد (از جمله میکروسفالی) و کودکانی که دارای اختلالات شناختی به دنیا آمده‌اند. فنی توئین به تنهایی یا داخل ترکیب با سایر داروهای ضد صرع در دوران بارداری. چندین مورد از بدخیمی ها از جمله نوروبلاستوم گزارش شده است. یک اختلال خونریزی بالقوه تهدید کننده زندگی مرتبط با کاهش سطوح فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K ممکن است در نوزادانی که در داخل رحم در معرض فنی توئین قرار دارند رخ دهد. این بیماری ناشی از دارو با تجویز ویتامین K به مادر قبل از زایمان و نوزاد پس از تولد قابل پیشگیری است.

5.14 هیپرگلیسمی هیپرگلیسمی، ناشی از اثرات بازدارنده دارو بر ترشح انسولین، گزارش شده است. فنی توئین همچنین ممکن است سطح گلوکز سرم را در بیماران دیابتی افزایش دهد.

5.15 سطح فنی توئین سرم بالاتر از محدوده درمانی سطوح سرمی فنی توئین در بالاتر از محدوده درمانی ممکن است باعث ایجاد حالت های گیج کننده ای شود که به آنها "هذیان"، "روان پریشی" یا "انسفالوپاتی" یا به ندرت اختلال عملکرد مخچه غیر قابل برگشت و/یا آتروفی مخچه گفته می شود. بر این اساس، در اولین نشانه سمیت حاد، سطح سرمی باید بلافاصله بررسی شود. اگر سطح سرمی بیش از حد باشد، کاهش دوز درمانی فنی توئین نشان داده می شود. در صورت تداوم علائم، خاتمه آن توصیه می شود.

فنی توئین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل می شود و مستعد جابجایی رقابتی است. فنی توئین عمدتاً توسط آنزیم سیتوکروم P450 کبدی CYP2C9 و به میزان کمتری توسط CYP2C19 متابولیزه می شود و به ویژه در معرض تداخلات دارویی مهارکننده است زیرا در معرض متابولیسم قابل اشباع است. مهار متابولیسم ممکن است باعث افزایش قابل توجه غلظت فنی توئین در گردش شود و خطر سمیت دارو را افزایش دهد. در صورت مشکوک بودن به تداخل دارویی، نظارت بر سطح سرمی فنی توئین توصیه می شود. فنی توئین یک القاء کننده قوی آنزیم های متابولیزه کننده دارو در کبد است. تداخلات دارویی متعدد به دلیل اتصال گسترده به پروتئین پلاسما، متابولیسم قابل اشباع و القای قوی آنزیم های کبدی. (7.1، 7.2)

7.1 داروهایی که بر غلظت فنی توئین تأثیر می گذارند جدول 2 شامل تداخلات دارویی رایج است که بر غلظت فنی توئین تأثیر می گذارد. با این حال، این لیست در نظر گرفته نشده است که شامل یا جامع باشد. اطلاعات تجویز فردی از داروهای مربوطه باید مورد مشورت قرار گیرد. افزودن یا قطع این داروها در بیماران تحت درمان با فنی توئین ممکن است نیاز به تنظیم دوز فنی توئین برای دستیابی به نتیجه بالینی مطلوب داشته باشد. جدول 2: داروهایی که بر غلظت فنی توئین تأثیر می گذارند عوامل متقابل نمونه داروهایی که ممکن است سطح سرمی فنی توئین را افزایش دهند داروهای ضد صرع اتوسوکسیماید، فلبامات، اکسکاربازپین، متسوکسیماید، توپیرامات آزول ها فلوکونازول، کتوکونازول، ایتراکونازول، کاپلاسی کونتابازول، آنتی اکستروکونازول، میکونازول فلوئورواوراسیل داروهای ضد افسردگی فلوکستین، فلووکسامین، سرترالین کاهش دهنده اسید معده عوامل آنتاگونیست های H2 (سایمتیدین)، امپرازول سولفونامیدها سولفامتیزول، سولفافنازول، سولفادیازین، سولفامتوکسازول-تری متوپریم سایر مصرف الکل حاد، آمیودارون، کلرامفنیکل، کلردیازپوکساید، دی سولفیرام، استروژن، استروژن، فنوتیازین ها، سالیسیلات ها، تیکلوپیدین، تولبوتامید، ترازودون، وارفارین داروهایی که ممکن است سطح سرمی فنی توئین را کاهش دهند. آنتی اسیدها آنتی اسیدها ممکن است بر جذب فنی توئین تأثیر بگذارند. کربنات کلسیم، هیدروکسید آلومینیوم، هیدروکسید منیزیم پیشگیری یا مدیریت: فنی توئین و آنتی اسیدها را نباید همزمان در روز مصرف کرد. داروهای ضد سرطان (معمولاً به صورت ترکیبی) بلئومایسین، کربوپلاتین، سیس پلاتین، دوکسوروبیسین، متوترکسات عوامل ضد ویروسی فوزامپرناویر، نلفیناویر، ریتوناویر داروهای ضد صرع، ویگاباترینام، سایر داروهای ضد صرع، ویگاباترینامازپین دیازوکسید، اسید فولیک، رزرپین، ریفامپین، St. مخمر جان قوت القایی مخمر سنت جان ممکن است به طور گسترده ای بر اساس آماده سازی متفاوت باشد. ، سوکرالفات، تئوفیلین داروهایی که ممکن است سطح سرمی فنی توئین را افزایش یا کاهش دهند داروهای ضد صرع فنوباربیتال، والپروات سدیم والپروات سدیم و والپروئیک اسید داروهای مشابهی هستند. اصطلاح والپروات برای نشان دادن این داروها استفاده شده است. والپروئیک اسید 7.2 داروهای متاثر از فنی توئین جدول 3 شامل تداخلات دارویی رایج متاثر از فنی توئین است. با این حال، این لیست در نظر گرفته نشده است که شامل یا جامع باشد. درج بسته بندی دارو باید به صورت جداگانه مورد مشورت قرار گیرد. افزودن یا قطع فنی توئین در طول درمان همزمان با این داروها ممکن است نیاز به تنظیم دوز این داروها برای دستیابی به نتیجه بالینی مطلوب داشته باشد. جدول 3: داروهای متاثر از عوامل متقابل فنی توئین نمونه داروهایی که اثربخشی آنها توسط فنی توئین مختل شده است. دلاویردین این می تواند منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی سیساتراکوریوم، پانکورونیوم، روکورونیوم و وکورونیوم: مقاومت در برابر عمل مسدودکننده عصبی عضلانی عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده در بیمارانی که به طور مزمن فنی توئین تجویز می‌شوند، رخ داده است. اینکه آیا فنی توئین همان اثر را روی سایر عوامل غیر دپلاریز کننده دارد یا نه، ناشناخته است. پیشگیری یا مدیریت: بیماران باید برای بهبودی سریعتر از محاصره عصبی عضلانی بیش از حد انتظار تحت نظارت دقیق قرار گیرند و میزان نیاز به انفوزیون ممکن است بیشتر باشد. وارفارین هنگام مصرف همزمان فنی توئین با وارفارین سایر کورتیکواستروئیدها، داکسی سایکلین، استروژن ها، فوروزماید، داروهای ضدبارداری خوراکی، پاروکستین، کینیدین، ریفامپین، سرترالین، تئوفیلین و ویتامین Drugulin که سطح آن ها توسط آنتی دیوگلین کاهش می یابد، افزایش و کاهش پاسخ PT/INR گزارش شده است. آپیکسابان، دابیگاتران، ادوکسابان، ریواروکسابان داروهای ضد صرع اثر فنی توئین بر سطوح سرمی فنوباربیتال، والپروئیک اسید و سدیم والپروات غیرقابل پیش بینی است. لوپیناویر/ریتوناویر، ایندیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر فوزامپرناویر: زمانی که فنی توئین همراه با فوزامپرناویر به تنهایی مصرف شود، ممکن است غلظت آمپرناویر، متابولیت فعال را کاهش دهد. فنی توئین هنگامی که با ترکیبی از فوزامپرناویر و ریتوناویر تجویز می شود ممکن است غلظت آمپرناویر را افزایش دهد. پرازیکوانتل، کوتیاپین 7.3 هیپرآمونمی همراه با استفاده از والپروات مصرف همزمان فنی توئین و والپروات با افزایش خطر هیپرآمونمی مرتبط با والپروات همراه است. بیمارانی که همزمان با این دو دارو درمان می شوند باید از نظر علائم و نشانه های هیپرآمونمی تحت نظر باشند.

7.4 تداخل تداخل داروها / آماده‌سازی‌های تغذیه‌ای گزارش‌های متون نشان می‌دهد که بیمارانی که آماده‌های تغذیه روده‌ای و/یا مکمل‌های غذایی مرتبط دریافت کرده‌اند، سطح سرمی فنی‌توئین کمتر از حد انتظار است. بنابراین پیشنهاد می شود که فنی توئین همزمان با یک داروی تغذیه روده ای تجویز نشود. ممکن است در این بیماران پایش مکرر سطح فنی توئین سرم ضروری باشد.

7.5 تداخلات دارو/آزمايشگاه هنگام استفاده از روشهاي ايمونوآناليز براي اندازه گيري غلظت سرمي فني توئين بايد دقت شود.

بارداری: قرار گرفتن در معرض فنی توئین قبل از تولد ممکن است خطر ناهنجاری های مادرزادی و سایر پیامدهای نامطلوب رشدی را افزایش دهد. (5.13، 8.1) نارسایی کلیوی و/یا کبدی یا هیپوآلبومینمی: غلظت فنی توئین متصل نشده را در این بیماران کنترل کنید. (8.6)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) مانند فنی توئین قرار دارند، بررسی می کند. به پزشکان توصیه می شود که به بیماران حامله ای که فنی توئین مصرف می کنند، در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 قابل انجام است و باید توسط خود بیماران انجام شود. اطلاعات مربوط به رجیستری را نیز می توانید در وب سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ بیابید. خلاصه خطر در انسان، قرار گرفتن در معرض فنی توئین قبل از تولد ممکن است خطر ناهنجاری های مادرزادی و سایر پیامدهای نامطلوب رشدی را افزایش دهد. قرار گرفتن در معرض فنی توئین قبل از تولد با افزایش بروز ناهنجاری های عمده، از جمله شکاف های دهان و صورت و نقایص قلبی همراه است. علاوه بر این، سندرم هیدانتوئین جنینی، الگویی از ناهنجاری‌ها از جمله بدشکلی جمجمه و ویژگی‌های صورت، هیپوپلازی ناخن و انگشتان، ناهنجاری‌های رشد (از جمله میکروسفالی) و نقص‌های شناختی در میان کودکان متولد شده از زنان مبتلا به صرع که فنی‌توئین را به تنهایی یا همراه با داروهای ضد لپ‌تیس در دوران بارداری مصرف می‌کردند، گزارش شده است. موارد متعددی از بدخیمی ها از جمله نوروبلاستوما در کودکانی که مادرانشان فنی توئین در دوران بارداری دریافت کرده اند گزارش شده است. تجویز فنی توئین به حیوانات باردار منجر به افزایش بروز ناهنجاری های جنینی و سایر تظاهرات سمیت رشدی (از جمله مرگ جنینی، اختلال رشد و ناهنجاری های رفتاری) در گونه های مختلف در دوزهای مرتبط بالینی شد [به داده ها مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی خطر مادر مرتبط با بیماری افزایش دفعات تشنج ممکن است در دوران بارداری به دلیل تغییر فارماکوکینتیک فنی توئین رخ دهد. اندازه گیری دوره ای غلظت فنی توئین سرم ممکن است در مدیریت زنان باردار به عنوان راهنمایی برای تنظیم مناسب دوز مفید باشد [دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.8) را ببینید]. با این حال، ترمیم دوز اولیه پس از زایمان احتمالاً نشان داده خواهد شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جنین/نوزادی یک اختلال خونریزی دهنده بالقوه تهدید کننده زندگی مرتبط با کاهش سطوح فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K ممکن است در نوزادانی که در داخل رحم در معرض فنی توئین قرار دارند رخ دهد. این بیماری ناشی از دارو با تجویز ویتامین K به مادر قبل از زایمان و نوزاد پس از تولد قابل پیشگیری است. متاآنالیز داده‌های انسانی داده‌ها با استفاده از داده‌های مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده و رجیستری‌ها، خطر ابتلا به ناهنجاری‌های عمده را در کودکانی که قبل از تولد در معرض فنی توئین قرار گرفته‌اند، در مقایسه با گروه شاهد، تقریباً 2.4 برابر افزایش می‌دهند. افزایش خطر نقص قلبی، شکاف صورت و هیپوپلازی دیجیتال گزارش شده است. سندرم هیدانتوئین جنینی الگوی ناهنجاری های مادرزادی از جمله ناهنجاری های جمجمه صورت، هیپوپلازی ناخن و دیجیتال، کمبود رشد قبل از تولد، و نقص های رشد عصبی است. داده های حیوانی تجویز فنی توئین به موش های باردار، خرگوش ها و موش ها در طول اندام زایی منجر به مرگ جنین، ناهنجاری های جنینی و کاهش رشد جنین شد. ناهنجاری‌هایی (شامل ناهنجاری‌های جمجمه‌صورتی، قلبی عروقی، عصبی، اندام‌ها و انگشتان) به ترتیب در دوزهای 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 5/12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌ها مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی فنی توئین در شیر انسان ترشح می شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فنی توئین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از فنی توئین یا بیماری مادر بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان در ابتدا، mg/kg 5 در روز در دو یا سه دوز به طور مساوی تقسیم شده، با دوز بعدی تا حداکثر 300 میلی گرم در روز. دوز نگهدارنده توصیه شده روزانه معمولاً 4 میلی گرم بر کیلوگرم تا 8 میلی گرم بر کیلوگرم است. کودکان بالای 6 سال و نوجوانان ممکن است به حداقل دوز بزرگسالان (300 میلی گرم در روز) نیاز داشته باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

8.5 مصرف سالمندان ترخیص کالا از گمرک فنی توئین با افزایش سن کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ممکن است دوز کمتر یا کمتر مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

8.6 نارسایی کلیوی و/یا کبدی یا هیپوآلبومینمی کبد محل اصلی تبدیل زیستی فنی توئین است. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، بیماران مسن یا کسانی که به شدت بیمار هستند ممکن است علائم اولیه مسمومیت را نشان دهند. از آنجایی که کسری از فنی توئین متصل نشده در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا کبدی یا در بیماران مبتلا به هیپوآلبومینمی افزایش می یابد، نظارت بر سطح سرمی فنی توئین باید بر اساس کسر غیر متصل در این بیماران باشد.

8.7 استفاده در بیماران با عملکرد کاهش یافته CYP2C9 بیمارانی که متابولیزه کننده متوسط ​​یا ضعیف سوبستراهای CYP2C9 هستند (مثلاً *1/*3، *2/*2، *3/*3) ممکن است در مقایسه با بیمارانی که متابولیزه کننده نرمال هستند، غلظت سرمی فنی توئین افزایش یافته باشد. بنابراین، بیمارانی که به عنوان متابولایزرهای متوسط ​​یا ضعیف شناخته می شوند، ممکن است در نهایت به دوزهای پایین تری از فنی توئین برای حفظ غلظت های حالت پایدار مشابه در مقایسه با متابولیسم های معمولی نیاز داشته باشند. اگر علائم اولیه سمیت سیستم عصبی مرکزی (CNS) وابسته به دوز ایجاد شود، غلظت سرمی باید فوراً بررسی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کنند. اطلاعات تجویز به بیمارانی که فنی‌توئین مصرف می‌کنند، در مورد اهمیت رعایت دقیق رژیم دوز تجویز شده، و اطلاع دادن به پزشک در مورد هر وضعیت بالینی که در آن امکان مصرف خوراکی دارو طبق تجویز وجود ندارد، مانند جراحی و غیره، توصیه کنید. قطع داروهای ضد صرع به بیماران توصیه کنید که بدون مشورت با پزشک خود مصرف فنی توئین را قطع نکنند. معمولاً فنی توئین باید به تدریج قطع شود تا احتمال افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. افکار و رفتار خودکشی به بیماران، مراقبان آنها و خانواده هایی که AED ها، از جمله قرص های جویدنی فنی توئین، ممکن است خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش دهند، مشاوره دهید و آنها را در مورد نیاز به هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار یا افکار خودکشی توصیه کنید. خود آزاری رفتارهای نگران کننده باید بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. واکنش‌های جدی پوستی بیماران را از علائم و نشانه‌های اولیه واکنش‌های جانبی شدید پوستی آگاه کنید و هر گونه وقوع را فوراً به پزشک گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. علائم بالقوه واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و سایر واکنش‌های سیستمیک به بیماران در مورد علائم و نشانه‌های سمی اولیه واکنش‌های خونی، پوستی، حساسیت مفرط یا کبدی بالقوه توصیه کنید. این علائم ممکن است شامل تب، گلودرد، بثورات پوستی، زخم در دهان، کبودی آسان، لنفادنوپاتی، تورم صورت و خونریزی پتشیال یا پورپوریک و در مورد واکنش های کبدی، بی اشتهایی، تهوع/استفراغ یا زردی باشد. به بیمار توصیه کنید که چون این علائم و نشانه‌ها ممکن است نشانه یک واکنش جدی باشد، باید هر اتفاقی را فوراً به پزشک اطلاع دهد. علاوه بر این، به بیمار توصیه کنید که این علائم و نشانه‌ها باید گزارش شوند، حتی اگر خفیف باشند یا پس از استفاده طولانی مدت ظاهر شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4، 5.5، 5.8، 5.9) مراجعه کنید]. اثرات قلبی به بیماران توصیه کنید که مواردی از برادی کاردی و ایست قلبی گزارش شده است، هم در دوزها و سطوح توصیه شده فنی توئین و هم در ارتباط با سمیت فنی توئین. بیماران باید علائم یا علائم قلبی را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. آنژیوادم به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم آنژیوادم، مانند تورم صورت، اطراف دهان یا راه هوایی فوقانی، مصرف فنی توئین را قطع کرده و فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. اثرات مصرف الکل و سایر داروها و تداخلات دارویی بدون نسخه به بیماران در مورد استفاده از سایر داروها یا نوشیدنی های الکلی بدون مشورت پزشک خود احتیاط کنید [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که برخی از داروهای بدون نسخه (مانند آنتی اسیدها، سایمتیدین و امپرازول)، ویتامین ها (مانند اسید فولیک)، و مکمل های گیاهی (مانند سنتز. خار مریم) می تواند سطح فنی توئین آنها را تغییر دهد. هایپرگلیسمی به بیماران توصیه کنید که فنی توئین ممکن است باعث افزایش سطح گلوکز خون شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. هیپرپلازی لثه به بیماران در مورد اهمیت بهداشت دهان و دندان به منظور به حداقل رساندن بروز هیپرپلازی لثه و عوارض آن توصیه کنید. اثرات عصبی به بیماران توصیه کنید که فنی توئین ممکن است باعث سرگیجه، اختلال در راه رفتن، کاهش هماهنگی و خواب آلودگی شود. به بیمارانی که فنی‌توئین مصرف می‌کنند توصیه کنید تا زمانی که به چنین اثرات مرتبط با فنی‌توئین عادت نکرده‌اند، رانندگی نکنند، ماشین‌های پیچیده کار نکنند، یا در فعالیت‌های خطرناک دیگر شرکت نکنند. مصرف در بارداری به زنان باردار و زنان در سنین باروری اطلاع دهید که استفاده از فنی توئین در دوران بارداری می تواند به جنین آسیب برساند، از جمله افزایش خطر ایجاد شکاف لب و/یا شکاف کام (شکاف دهان)، نقایص قلبی، بدشکلی جمجمه و ویژگی های صورت، هیپوپلازی ناخن و انگشتان، هیپوپلازی ناهنجاری های رشدی و ناهنجاری های همسویی. در صورت اقتضا، با زنان باردار و زنان در سنین باروری در مورد گزینه های درمانی جایگزین مشورت کنید. به زنان بالقوه باروری که قصد بارداری ندارند توصیه کنید در حین استفاده از فنی توئین از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند، با توجه به اینکه احتمال کاهش اثربخشی هورمونی پیشگیری از بارداری وجود دارد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید که در صورت بارداری یا قصد باردار شدن در طول درمان، به پزشک خود اطلاع دهند و اگر در طول درمان شیردهی می‌کنند یا قصد شیردهی دارند، به پزشک خود اطلاع دهند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.2) مراجعه کنید]. بیماران را تشویق کنید تا در صورت باردار شدن در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این رجیستری اطلاعاتی در مورد ایمنی داروهای ضد صرع در دوران بارداری جمع آوری می کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. اطلاعات بسته بندی تاول های دوز واحد بسته بندی سلامت آمریکا (به بخش نحوه عرضه مراجعه کنید) حاوی محصول دارویی Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. به شرح زیر است: (50 میلی گرم / 30 UD) NDC 60687-156-25 بسته بندی شده از NDC 51467-44: بسته بندی سلامت آمریکایی کلمبوس، OH 43217 8415625/0323