فیتونادیون

قرص فیتونادیون برای درمان بزرگسالان مبتلا به اختلالات انعقادی زیر که به دلیل تشکیل ناقص فاکتورهای II، VII، IX و X در اثر کمبود ویتامین K یا تداخل با فعالیت ویتامین K ایجاد می شود، نشان داده شده است.

• هیپوپروترومبینمی ناشی از داروهای ضد انعقاد ناشی از کومارین یا مشتقات اینداندیون.
• هیپوپروترومبینمی ثانویه به درمان ضد باکتریایی.
• هیپوپروترومبینمی ثانویه به عوامل محدود کننده جذب یا سنتز ویتامین K، به عنوان مثال، زردی انسدادی، فیستول صفراوی، اسپرو، کولیت اولسراتیو، بیماری سلیاک، برداشتن روده، فیبروز کیستیک لوزالمعده، و آنتریت ناحیه ای.
• سایر هیپوپرروترومبینمی های ناشی از دارو که در آنها قطعاً نشان داده شده است که نتیجه آن به دلیل تداخل با متابولیسم ویتامین K است، به عنوان مثال، سالیسیلات ها. فیتونادیون یک جایگزین ویتامین K است که برای درمان بزرگسالان مبتلا به اختلالات انعقادی زیر که به دلیل تشکیل ناقص فاکتورهای II، VII، IX و X در اثر کمبود ویتامین K یا تداخل با فعالیت ویتامین K ایجاد می شود، نشان داده شده است:
• کمبود پروترومبین ناشی از داروهای ضد انعقاد ناشی از کومارین یا مشتقات اینداندیون. (1)
• هیپوپروترومبینمی ثانویه به درمان ضد باکتریایی. (1)
• هیپوپروترومبینمی ثانویه به عوامل محدود کننده جذب یا سنتز ویتامین K، به عنوان مثال، زردی انسدادی، فیستول صفراوی، اسپرو، کولیت اولسراتیو، بیماری سلیاک، برداشتن روده، فیبروز کیستیک لوزالمعده، و آنتریت ناحیه ای. (1)
• هیپوپروترومبینمی دیگر ناشی از دارو که به طور قطع نشان داده شده است که نتیجه آن به دلیل تداخل با متابولیسم ویتامین K است، به عنوان مثال، سالیسیلات ها. (1)

• کمبود پروترومبین ناشی از ضد انعقاد: 2.5 تا 10 میلی گرم یا تا 25 میلی گرم. (2.2)
• هیپوپرروترومبینمی به دلایل دیگر: 2.5 تا 25 میلی گرم یا بیشتر. (2.2)
• در مواقعی که تامین درون زا صفرا در مسیر گوارشی کم است، باید همراه با نمک های صفراوی داده شود. (2.1)

2.1 ملاحظات دوز از راه خوراکی اجتناب کنید، زیرا اختلال بالینی مانع از جذب مناسب می شود. در مواقعی که صفرا درون دستگاه گوارش کمبود دارد نمک های صفراوی باید همراه با قرص داده شود. اثرات انعقادی قرص فیتونادیون فوری نیست. بهبود نسبت نرمال شده بین المللی (INR) ممکن است 1 تا 8 ساعت طول بکشد. در صورت شدید بودن خونریزی ممکن است استفاده موقت از خون کامل یا درمان جزئی نیز ضروری باشد. قرص فیتونادیون با عملکرد ضد انعقادی هپارین مقابله نمی کند. هنگامی که از قرص های فیتونادیون برای اصلاح هیپوپروترومبینمی ناشی از ضد انعقاد بیش از حد استفاده می شود، درمان ضد انعقاد هنوز نشان داده می شود، بیمار دوباره با خطرات لخته شدن موجود قبل از شروع درمان ضد انعقاد مواجه می شود. قرص‌های فیتونادیون عامل لخته‌کننده نیستند، اما درمان بیش از حد با ویتامین K1 ممکن است شرایطی را که در ابتدا پدیده‌های ترومبوآمبولیک را مجاز می‌کردند، بازگرداند. دوز باید تا حد امکان پایین نگه داشته شود، و زمان پروترومبین باید به طور منظم بررسی شود، همانطور که شرایط بالینی نشان می دهد.

2.2 دوز توصیه شده کمبود پروترومبین ناشی از ضد انعقاد در بزرگسالان دوز توصیه شده برای اصلاح زمان های بیش از حد طولانی پروترومبین ناشی از درمان خوراکی ضد انعقاد، 2.5 تا 10 میلی گرم یا حداکثر 25 میلی گرم در ابتدا است. در برخی موارد ممکن است 50 میلی گرم مورد نیاز باشد. فرکانس و مقدار دوزهای بعدی باید بر اساس پاسخ زمان پروترومبین یا شرایط بالینی تعیین شود. اگر در 12 تا 48 ساعت پس از مصرف خوراکی، زمان پروترومبین به طور رضایت بخشی کوتاه نشد، دوز را تکرار کنید. اگر پاسخ به مصرف اولیه این ویتامین رضایت بخش نباشد، تکرار دوزهای زیاد قرص فیتونادیون در بیماری کبدی مجاز نیست. پاسخ ندادن به فیتونادیون ممکن است نشان دهنده نقص مادرزادی انعقادی باشد یا اینکه بیماری تحت درمان به ویتامین K پاسخ نمی دهد. هیپوپرروترومبینمی به دلیل علل دیگر در بزرگسالان در صورت امکان، قطع یا کاهش دوز داروهایی که با مکانیسم‌های انعقادی تداخل دارند (مانند سالیسیلات‌ها، آنتی‌بیوتیک‌ها) به عنوان جایگزینی برای تجویز همزمان قرص‌های فیتونادیون پیشنهاد می‌شود. شدت اختلال انعقادی باید تعیین کند که آیا تجویز فوری قرص فیتونادیون علاوه بر قطع یا کاهش داروهای مزاحم لازم است یا خیر. دوز توصیه شده 2.5 تا 25 میلی گرم یا بیشتر است (گاهی تا 50 میلی گرم). INR را بعد از 6 تا 8 ساعت ارزیابی کنید و اگر INR طولانی شد، دوز را تکرار کنید. دوز بعدی (مقدار و فرکانس) را بر اساس INR یا شرایط بالینی تغییر دهید.

قرص فیتونادیون USP، 5 میلی گرم، قرص هایی به رنگ زرد روشن تا زرد، گرد، با علامت گذاری شده، با علامت های "AA" و "05" در دو طرف علامت گذاری و ساده در سمت دیگر هستند. قرص: 5 میلی گرم (3)

قرص فیتونادیون در بیمارانی که سابقه واکنش حساسیت به فیتونادیون یا مواد غیر فعال دارند منع مصرف دارد [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. حساسیت به هر یک از اجزای این دارو. (4)

داروهای ضد انعقاد فیتونادیون ممکن است مقاومت موقتی در برابر داروهای ضد انعقاد سرکوب کننده پروترومبین ایجاد کند، به ویژه زمانی که از دوزهای بیشتری از فیتونادیون استفاده می شود. اگر این اتفاق بیفتد، ممکن است هنگام از سرگیری درمان با ضد انعقاد به دوزهای بالاتری از درمان ضد انعقاد نیاز باشد یا ممکن است تغییر درمان به کلاس دیگری از ضد انعقادها (مانند هپارین سدیم) ضروری باشد. فیتونادیون بر عملکرد ضد انعقادی هپارین تأثیر نمی گذارد. داروهای ضد انعقاد: ممکن است باعث ایجاد مقاومت موقت در برابر داروهای ضد انعقاد سرکوب کننده پروترومبین شود. (7)

عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از فیتونادیون تزریقی در مطالعات بالینی یا گزارش‌های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های حساسیت شدید، از جمله واکنش های آنافیلاکتوئیدی و مرگ و میر، پس از تجویز تزریقی گزارش شده است. اکثر این حوادث گزارش شده پس از تجویز داخل وریدی رخ داده است. "احساس برافروختگی" گذرا و "عجیب" چشایی با فیتونادیون تزریقی، و همچنین مواردی از سرگیجه، نبض سریع و ضعیف، تعریق زیاد، افت فشار خون مختصر، تنگی نفس و سیانوز مشاهده شده است. هیپربیلی روبینمی در نوزادان پس از تجویز تزریقی فیتونادیون مشاهده شده است. این در درجه اول با دوزهای بالاتر از مقدار توصیه شده رخ داده است. شایع ترین واکنش های نامطلوب عبارتند از "احساس برافروختگی" گذرا، احساس "عجیب" چشایی و مواردی از سرگیجه، نبض سریع و ضعیف، تعریق زیاد، افت فشار خون مختصر، تنگی نفس و سیانوز. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

8.1 خلاصه خطر بارداری مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از فیتونادیون در دوران بارداری ارتباط واضحی با فیتونادیون و پیامدهای رشد نامطلوب گزارش نکرده اند [به داده ها مراجعه کنید]. خطرات مادر و جنین مرتبط با کمبود ویتامین K در دوران بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. مطالعات تولید مثل حیوانی با فیتونادیون انجام نشده است. خطر پس زمینه تخمینی برای جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین زنان باردار با کمبود ویتامین K هیپوپرترومبینمی ممکن است در معرض خطر افزایش دیاتزهای خونریزی در دوران بارداری و حوادث خونریزی دهنده در هنگام زایمان باشند. کمبود ویتامین K تحت بالینی در دوران بارداری در موارد نادر خونریزی داخل جمجمه جنین نقش دارد. Data Human Data Phytonadione در خون بند ناف نوزادانی اندازه گیری شده است که مادران آنها در طول بارداری تحت درمان با فیتونادیون در غلظت های کمتر از پلاسمای مادر قرار گرفته اند. تجویز ویتامین K1 به زنان باردار کمی قبل از زایمان باعث افزایش غلظت خون مادر و بند ناف شد. داده های منتشر شده ارتباط واضحی را با فیتونادیون و پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین هنگام استفاده در دوران بارداری گزارش نمی کنند. با این حال، این مطالعات به دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی از جمله حجم نمونه کوچک و عدم کور کردن، نمی‌توانند به طور قطعی عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی در موش های باردار که ویتامین K1 خوراکی دریافت کردند، غلظت پلاسمایی و کبد جنین پس از تجویز افزایش یافت و از انتقال جفت حمایت کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی فیتونادیون در شیر مادر وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات فیتونادیون بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی به فیتونادیون و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از فیتونادیون یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال با فیتونادیون ثابت نشده است. همولیز، زردی و هیپربیلی روبینمی در نوزادان، به ویژه در نوزادان نارس، با ویتامین K گزارش شده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی فیتونادیون شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

خلاصه خطر مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از فیتونادیون در دوران بارداری ارتباط واضحی با فیتونادیون و پیامدهای رشد نامطلوب گزارش نکرده اند [به داده ها مراجعه کنید]. خطرات مادر و جنین مرتبط با کمبود ویتامین K در دوران بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. مطالعات تولید مثل حیوانی با فیتونادیون انجام نشده است. خطر پس زمینه تخمینی برای جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین زنان باردار با کمبود ویتامین K هیپوپرترومبینمی ممکن است در معرض خطر افزایش دیاتزهای خونریزی در دوران بارداری و حوادث خونریزی دهنده در هنگام زایمان باشند. کمبود ویتامین K تحت بالینی در دوران بارداری در موارد نادر خونریزی داخل جمجمه جنین نقش دارد. Data Human Data Phytonadione در خون بند ناف نوزادانی اندازه گیری شده است که مادران آنها در طول بارداری تحت درمان با فیتونادیون در غلظت های کمتر از پلاسمای مادر قرار گرفته اند. تجویز ویتامین K1 به زنان باردار کمی قبل از زایمان باعث افزایش غلظت خون مادر و بند ناف شد. داده های منتشر شده ارتباط واضحی را با فیتونادیون و پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین هنگام استفاده در دوران بارداری گزارش نمی کنند. با این حال، این مطالعات به دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی از جمله حجم نمونه کوچک و عدم کور کردن، نمی‌توانند به طور قطعی عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی در موش های باردار که ویتامین K1 خوراکی دریافت کردند، غلظت پلاسمایی و کبد جنین پس از تجویز افزایش یافت و از انتقال جفت حمایت کرد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال با فیتونادیون ثابت نشده است. همولیز، زردی و هیپربیلی روبینمی در نوزادان، به ویژه در نوزادان نارس، با ویتامین K گزارش شده است.

مطالعات بالینی فیتونادیون شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

فیتونادیون یک جایگزین ویتامین K است که مایعی شفاف، زرد تا کهربایی، بسیار چسبناک، بی بو یا عملاً بی بو است. در الکل دهیدراته، بنزن، کلروفرم و اتر محلول است. کمی محلول در الکل (96%) و نامحلول در آب. وزن مولکولی آن 450.70 گرم بر مول است. فیتونادیون 1،4-نفتالندیون، 2-متیل-3-(3،7،11،15-تترمتیل-2-هگزادسنیل)-، [R-[R*،R*-(E)]] است. فرمول مولکولی آن C 31 H 46 O 2 و فرمول ساختاری آن عبارت است از: قرص فیتونادیون، USP برای تجویز خوراکی حاوی 5 میلی گرم فیتونادیون، USP است و به رنگ زرد روشن تا زرد، قرص های مدور، با علامت "AA" و "05" در دو طرف علامت گذاری و ساده در طرف دیگر است. مواد غیر فعال عبارتند از اقاقیا، فسفات کلسیم دوبازیک بی آب، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، مونوهیدرات لاکتوز، استئارات منیزیم، نشاسته پیش ژلاتینه و تالک. خ

12.1 مکانیسم اثر قرص فیتونادیون دارای همان نوع و درجه فعالیت ویتامین K طبیعی است که برای تولید پروترومبین فعال (فاکتور II)، پروکانورتین (فاکتور VII)، جزء ترومبوپلاستین پلاسما (فاکتور IX) و فاکتور استوارت (فاکتور X) از طریق کبد ضروری است. تست پروترومبین به سطوح سه مورد از این چهار فاکتور - II، VII، و X حساس است. ویتامین K یک کوفاکتور ضروری برای یک آنزیم میکروزومی است که کربوکسیلاسیون پس از ترجمه باقیمانده‌های گلوتامیک اسید چندگانه، خاص و متصل به پپتید را در پیش‌سازهای غیرفعال کبدی فاکتورهای II، XIX، کاتالیز می‌کند. باقی مانده های اسید گاما کربوکسی گلوتامیک حاصل، پیش سازها را به فاکتورهای انعقادی فعال تبدیل می کند که متعاقباً توسط سلول های کبدی به داخل خون ترشح می شود. در حیوانات عادی و انسان، فیتونادیون عملاً فاقد فعالیت فارماکودینامیک است. با این حال، در حیوانات و انسان‌ها با کمبود ویتامین K، عملکرد فارماکولوژیک ویتامین K به عملکرد فیزیولوژیکی طبیعی آن مربوط می‌شود، یعنی ترویج بیوسنتز کبدی فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K.

12.2 فارماکودینامیک قرص فیتونادیون معمولاً در عرض 6 تا 10 ساعت اثر خود را نشان می دهد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب فیتونادیون خوراکی تنها در صورت وجود نمک های صفراوی به اندازه کافی از دستگاه گوارش جذب می شود. توزیع پس از جذب، فیتونادیون در ابتدا در کبد متمرکز می شود، اما غلظت آن به سرعت کاهش می یابد. ویتامین K بسیار کمی در بافت ها تجمع می یابد. حذف اطلاعات کمی در مورد سرنوشت متابولیک ویتامین K وجود دارد. تقریباً هیچ ویتامین K متابولیزه نشده آزاد در صفرا یا ادرار ظاهر نمی شود.

قرص فیتونادیون دارای همان نوع و درجه فعالیت ویتامین K طبیعی است که برای تولید پروترومبین فعال (فاکتور II)، پروکانورتین (فاکتور VII)، جزء ترومبوپلاستین پلاسما (فاکتور IX) و فاکتور استوارت (فاکتور X) از طریق کبد ضروری است. تست پروترومبین به سطوح سه مورد از این چهار عامل - II، VII و X حساس است. ویتامین K یک کوفاکتور ضروری برای یک آنزیم میکروزومی است که کربوکسیلاسیون پس از ترجمه باقی مانده‌های گلوتامیک اسید متصل به پپتید متعدد را در پیش‌سازهای غیرفعال کبدی فاکتورهای II، VII، IX و X کاتالیز می‌کند. به خون در حیوانات عادی و انسان، فیتونادیون عملاً فاقد فعالیت فارماکودینامیک است. با این حال، در حیوانات و انسان‌ها با کمبود ویتامین K، عملکرد فارماکولوژیک ویتامین K به عملکرد فیزیولوژیکی طبیعی آن مربوط می‌شود، یعنی ترویج بیوسنتز کبدی فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K.

قرص فیتونادیون معمولاً در عرض 6 تا 10 ساعت اثر خود را نشان می دهد.

جذب فیتونادیون خوراکی تنها در صورت وجود نمک های صفراوی به اندازه کافی از دستگاه گوارش جذب می شود. توزیع پس از جذب، فیتونادیون در ابتدا در کبد متمرکز می شود، اما غلظت آن به سرعت کاهش می یابد. ویتامین K بسیار کمی در بافت ها تجمع می یابد. حذف اطلاعات کمی در مورد سرنوشت متابولیک ویتامین K وجود دارد. تقریباً هیچ ویتامین K متابولیزه نشده آزاد در صفرا یا ادرار ظاهر نمی شود.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی یا اختلال در باروری با فیتونادیون انجام نشده است. فیتونادیون در غلظت‌های تا 2000 میکروگرم در صفحه، با یا بدون فعال‌سازی متابولیک، در آزمایش جهش‌زا میکروبی Ames منفی بود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار ویتامین K1 نسبتاً سریع در اثر نور تجزیه می شود. بنابراین، به بیماران توصیه کنید که همیشه از قرص فیتونادیون در برابر نور محافظت کنند. قرص های فیتونادیون را تا زمانی که محتویات آن استفاده نشده است در کارتن اصلی در بسته نگهداری کنید [به نحوه تهیه/ذخیره سازی و نگهداری مراجعه کنید (16) ]. سازنده: Amneal Pharmaceuticals Pvt. Ltd. واحد دوز جامد خوراکی احمدآباد 382213، هند توزیع شده توسط: Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater، NJ 08807 بسته بندی و توزیع شده توسط: MAJOR® PHARMACEUTICALS Indianapolis، IN 46268 USA مراجعه کنید. 10-2021-01