فیتونادیون

1.1 درمان هیپوپروترومبینمی به دلیل کمبود ویتامین K یا تداخل امولسیون تزریقی فیتونادیون، USP برای درمان اختلالات انعقادی زیر که به دلیل تشکیل نادرست فاکتورهای II، VII، IX و X در اثر کمبود ویتامین K یا تداخل با فعالیت ویتامین K ایجاد می‌شوند، توصیه می‌شود. هیپوپروتومبینمی ناشی از ضد انعقاد ناشی از کومارین یا مشتقات اینداندیون؛ هیپوپروترومبینمی ناشی از درمان ضد باکتریایی؛ هیپوپروترومبینمی ثانویه به عوامل محدود کننده جذب یا سنتز ویتامین K، به عنوان مثال، زردی انسدادی، فیستول صفراوی، اسپرو، کولیت اولسراتیو، بیماری سلیاک، برداشتن روده، فیبروز کیستیک لوزالمعده، و آنتریت ناحیه ای. هیپوپروترومبینمی دیگر ناشی از دارو که در آن به طور قطع نشان داده شده است که نتیجه آن به دلیل تداخل با متابولیسم ویتامین K است، به عنوان مثال، سالیسیلات ها.

1.2 پیشگیری و درمان خونریزی ناشی از کمبود ویتامین K در نوزادان امولسیون تزریقی فیتونادیون، USP برای پیشگیری و درمان خونریزی ناشی از کمبود ویتامین K در نوزادان اندیکاسیون دارد. امولسیون تزریقی فیتونادیون، USP یک جایگزین ویتامین K است که برای درمان اختلالات انعقادی زیر که به دلیل تشکیل نادرست فاکتورهای II، VII، IX و X در اثر کمبود ویتامین K یا تداخل با فعالیت ویتامین K ایجاد می‌شوند، نشان داده شده است. کمبود هیپوپروترومبینمی ناشی از ضد انعقاد ناشی از کومارین یا مشتقات اینداندیون؛ (1.1) هیپوپروترومبینمی ناشی از درمان ضد باکتریایی؛ (1.1) هیپوپروترومبینمی ثانویه به عوامل محدود کننده جذب یا سنتز ویتامین K، به عنوان مثال، زردی انسدادی، فیستول صفراوی، اسپرو، کولیت اولسراتیو، بیماری سلیاک، برداشتن روده، فیبروز کیستیک پانکراس، و انتریت ناحیه ای. (1.1)

2.1 ملاحظات دوز در صورت امکان، امولسیون تزریقی Phytonadione، USP را از طریق زیر جلدی تجویز کنید [به هشدار در جعبه مراجعه کنید]. هنگامی که تجویز داخل وریدی اجتناب ناپذیر است، دارو را بسیار آهسته و نه بیش از 1 میلی گرم در دقیقه تزریق کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را به طور منظم و همانطور که شرایط بالینی نشان می دهد نظارت کنید. از کمترین دوز امولسیون تزریقی فیتونادیون USP استفاده کنید. اثرات انعقادی امولسیون تزریقی فیتونادیون، USP فوری نیست. بهبود INR ممکن است 1-8 ساعت طول بکشد. در صورت شدید بودن خونریزی ممکن است استفاده موقت از خون کامل یا درمان جزئی نیز ضروری باشد. هنگامی که امولسیون تزریقی فیتونادیون برای اصلاح هیپوپرترومبینمی بیش از حد ناشی از ضد انعقادها استفاده می شود، درمان ضد انعقاد هنوز نشان داده می شود، بیمار دوباره با خطرات لخته شدن موجود قبل از شروع درمان ضد انعقاد مواجه می شود. امولسیون تزریقی فیتونادیون یک عامل لخته کننده نیست، اما درمان بیش از حد با امولسیون تزریقی فیتونادیون ممکن است شرایطی را که در ابتدا پدیده های ترومبوآمبولیک را مجاز می دانستند، بازگرداند. دوز باید تا حد امکان پایین نگه داشته شود، و INR باید به طور منظم بررسی شود، همانطور که شرایط بالینی نشان می دهد.

2.2 دوز توصیه شده برای اختلالات انعقادی ناشی از کمبود یا تداخل ویتامین K دوز توصیه شده امولسیون تزریقی فیتونادیون بر این اساس است که هیپوپروترومبینمی ناشی از ضد انعقاد (مثلاً به دلیل کومارین یا مشتقات اینداندیون؛ غیر آنتی بیوتیک ها، داروهای ضد انعقاد کننده نمک است. یا سایر داروها؛ عوامل محدود کننده جذب یا سنتز) به شرح زیر است: هیپوپرروترومبینمی ناشی از ضد انعقاد: امولسیون تزریقی فیتونادیون 2.5 میلی گرم تا 10 میلی گرم یا بیشتر به صورت زیر جلدی، عضلانی یا داخل وریدی. حداکثر 25 تا 50 میلی گرم ممکن است به صورت یک دوز تجویز شود. در صورتی که پاسخ اولیه رضایت بخش نباشد، تکرار دوزهای زیاد امولسیون تزریقی فیتونادیون در بیماری کبدی مجاز نیست. پاسخ ندادن به امولسیون تزریقی فیتونادیون ممکن است نشان دهنده این باشد که وضعیت تحت درمان ذاتاً به امولسیون تزریقی فیتونادیون پاسخ نمی دهد. هیپوپرروترومبینمی به دلایل دیگر (هیپوپرروترومبینمی غیر ناشی از ضد انعقاد: امولسیون تزریقی فیتونادیون 2.5 تا 25 میلی گرم یا بیشتر به صورت داخل وریدی، عضلانی یا زیر جلدی. حداکثر 50 میلی گرم ممکن است به صورت یک دوز تجویز شود. INR را بعد از 6 تا 8 ساعت ارزیابی کنید و اگر INR طولانی شد، دوز را تکرار کنید. دوز بعدی (مقدار و فرکانس) را بر اساس INR یا شرایط بالینی تغییر دهید.

2.3 دوز توصیه شده برای پیشگیری و درمان خونریزی ناشی از کمبود ویتامین K در نوزادان پیشگیری از خونریزی ناشی از کمبود ویتامین K در نوزادان دوز توصیه شده امولسیون تزریقی فیتونادیون 0.5 تا 1 میلی گرم در یک ساعت پس از تولد برای یک دوز واحد است. درمان خونریزی ناشی از کمبود ویتامین K در نوزادان دوز توصیه شده امولسیون تزریقی فیتونادیون 1 میلی گرم به صورت زیر جلدی یا عضلانی است. اگر مادر داروهای ضد انعقاد خوراکی دریافت کرده است، دوزهای بالاتر را در نظر بگیرید. عدم پاسخگویی (کوتاه شدن INR در 2 تا 4 ساعت) ممکن است نشان دهنده تشخیص یا اختلال انعقادی دیگر باشد.

2.4 دستورالعمل برای رقیق کردن امولسیون تزریقی فیتونادیون رقیق شده با تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، تزریق 5٪ دکستروز، یا تزریق 5٪ دکستروز و کلرید سدیم. پس از رقیق شدن، تزریق امولسیون تزریقی فیتونادیون را بلافاصله پس از رقیق شدن شروع کنید. قسمت های استفاده نشده از محلول رقیق شده و همچنین محتویات استفاده نشده ویال را دور بریزید. امولسیون تزریقی فیتونادیون را همیشه در برابر نور محافظت کنید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت امکان امولسیون تزریقی فیتونادیون، USP را از طریق زیر جلدی تجویز کنید. (2.1) هنگامی که تجویز داخل وریدی اجتناب ناپذیر است، دارو را بسیار آهسته و حداکثر از 1 میلی گرم در دقیقه تزریق کنید. (2.1)

تزریق: ویال تک دوز 1 میلی گرم در 0.5 میلی لیتر و انژکتور ویال SAF-T-Jet. تزریق: ویال تک دوز 1 میلی گرم در 0.5 میلی لیتر و انژکتور ویال SAF-T-Jet. (3)

حساسیت به فیتونادیون یا هر جزء دیگر این دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حساسیت به هر یک از اجزای این دارو. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های کشنده و شدید حساسیت، از جمله آنافیلاکسی، با تجویز داخل وریدی یا عضلانی امولسیون تزریقی فیتونادیون رخ داده است. واکنش‌ها با وجود رقیق‌سازی برای جلوگیری از انفوزیون سریع وریدی و پس از اولین دوز رخ داده است. این واکنش ها شامل شوک، ایست قلبی تنفسی، گرگرفتگی، دیافورز، درد قفسه سینه، تاکی کاردی، سیانوز، ضعف و تنگی نفس است. در صورت امکان امولسیون تزریقی فیتونادیون را به صورت زیر جلدی تجویز کنید. از راه های تزریق داخل وریدی و عضلانی خودداری کنید، مگر اینکه راه زیر جلدی امکان پذیر نباشد و خطر جدی موجه باشد [دوز و تجویز (2.1) را ببینید].

5.3 واکنش های جلدی تجویز تزریقی جایگزین های ویتامین K (از جمله امولسیون تزریقی فیتونادیون) ممکن است باعث واکنش های پوستی شود. واکنش‌ها شامل واکنش‌های اگزمایی، لکه‌های اسکلرودرمی مانند، کهیر و واکنش‌های حساسیت بیش از حد تاخیری است. زمان شروع از 1 روز تا یک سال پس از تجویز تزریقی متغیر بود. امولسیون تزریقی فیتونادیون را برای واکنش های پوستی قطع کنید و مدیریت پزشکی را انجام دهید. واکنش های جلدی: ممکن است با مصرف تزریقی رخ دهد. دارو را قطع کنید و از نظر پزشکی مدیریت کنید. (5.3)

امولسیون تزریقی فیتونادیون ضد انعقاد ممکن است مقاومت موقتی در برابر داروهای ضد انعقاد سرکوب کننده پروترومبین ایجاد کند، به ویژه هنگامی که از دوزهای بیشتری از امولسیون تزریقی فیتونادیون استفاده می شود. اگر این اتفاق بیفتد، ممکن است هنگام از سرگیری درمان با ضد انعقاد به دوزهای بالاتری از درمان ضد انعقاد نیاز باشد، یا ممکن است تغییر درمان به کلاس دیگری از ضد انعقادها (به عنوان مثال، هپارین سدیم) ضروری باشد. امولسیون تزریقی فیتونادیون بر عملکرد ضد انعقادی هپارین تأثیر نمی گذارد. داروهای ضد انعقاد: ممکن است باعث ایجاد مقاومت موقت در برابر داروهای ضد انعقاد سرکوب کننده پروترومبین شود. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش‌های پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] 6.1 کارآزمایی‌های بالینی و تجربه پس از بازاریابی از آنجا که آزمایش‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های کارآزمایی‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است میزان آن را در عمل مشاهده نکند. عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید امولسیون تزریقی فیتونادیون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده است، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی: تاکی کاردی، افت فشار خون. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: گرگرفتگی عمومی. درد، تورم و حساسیت در محل تزریق. اختلالات کبدی صفراوی: هیپربیلی روبینمی اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های افزایش حساسیت کشنده، واکنش های آنافیلاکتیک. نورولوژیک: دیسگوزی، سرگیجه. ریوی: تنگی نفس. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم، پلاک های خارش دار، ضایعات اسکلرودرم مانند، اریتم پرستان. عروقی: سیانوز. شایع ترین عوارض جانبی سیانوز، دیافورز، سرگیجه، دیسگوزی، تنگی نفس، گرگرفتگی، افت فشار خون و تاکی کاردی است. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amphastar Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-423-4136 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

همولیز، زردی و هیپربیلی روبینمی در نوزادان، به ویژه در نوزادان نارس، ممکن است ناشی از مصرف بیش از حد امولسیون تزریقی فیتونادیون باشد.

8.1 خلاصه خطر بارداری مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از فیتونادیون در دوران بارداری ارتباط واضحی با فیتونادیون و پیامدهای رشد نامطلوب گزارش نکرده اند (به داده ها مراجعه کنید). خطرات مادر و جنین مرتبط با کمبود ویتامین K در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل حیوانی با فیتونادیون انجام نشده است. خطر پس زمینه تخمینی برای جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان باردار با کمبود ویتامین K هیپوپرروترومبینمی ممکن است در معرض خطر افزایش دیاتزهای خونریزی در دوران بارداری و حوادث خونریزی دهنده در هنگام زایمان باشند. کمبود ویتامین K تحت بالینی مادر در دوران بارداری در موارد نادری از خونریزی داخل جمجمه جنین نقش دارد. Data Human Data Phytonadione در خون بند ناف نوزادانی اندازه گیری شده است که مادران آنها در طول بارداری تحت درمان با فیتونادیون در غلظت های کمتر از پلاسمای مادر قرار گرفته اند. تجویز ویتامین K 1 به زنان باردار کمی قبل از زایمان باعث افزایش غلظت خون مادر و بند ناف شد. داده های منتشر شده ارتباط واضحی را با فیتونادیون و پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین هنگام استفاده در دوران بارداری گزارش نمی کنند. با این حال، این مطالعات به دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی از جمله حجم نمونه کوچک و عدم کور کردن، نمی‌توانند به طور قطعی عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی در موش های باردار که ویتامین K 1 خوراکی دریافت کردند، غلظت پلاسمایی و کبد جنین پس از تجویز افزایش یافت و از انتقال جفت حمایت کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی در صورت موجود بودن، هنگامی که فیتونادیون در طول شیردهی مورد نیاز است، فیتونادیون بدون مواد نگهدارنده توصیه می شود [به استفاده در جمعیت خاص (8.4) مراجعه کنید]. فیتونادیون در شیر مادر وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات امولسیون تزریقی فیتونادیون بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی به امولسیون تزریقی فیتونادیون و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از امولسیون تزریقی فیتونادیون یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی امولسیون تزریقی فیتونادیون برای پیشگیری و درمان کمبود ویتامین K در نوزادان ثابت شده است. استفاده از تزریق فیتونادیون برای پیشگیری و درمان کمبود ویتامین K بر اساس مطالعات بالینی منتشر شده است. بارداری: در صورت وجود، از فرمولاسیون بدون مواد نگهدارنده در زنان باردار استفاده کنید. (8.1) شیردهی: در صورت وجود، از فرمولاسیون بدون مواد نگهدارنده در زنان شیرده استفاده کنید. (8.2) استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی امولسیون تزریقی فیتونادیون در بیماران اطفال از 6 ماهگی از 17 سالگی ثابت نشده است. (8.4) برای اطلاعات مشاوره بیمار به 17 مراجعه کنید. 08/2023

فیتونادیون یک جایگزین ویتامین K است که مایعی شفاف، زرد تا کهربایی، چسبناک، بی بو یا تقریباً بی بو است. در آب نامحلول، در کلروفرم محلول و کمی در اتانول محلول است. وزن مولکولی آن 450.70 است. فیتونادیون 2-متیل-3-فیتیل-1، 4-نفتوکینون است. فرمول تجربی آن C31H46O2 و ساختار مولکولی آن عبارت است از: امولسیون تزریقی Phytonadione، تزریق USP یک محلول کلوئیدی آبی زرد رنگ، استریل، ویتامین K 1 با pH 3.5 تا 7.0 است که برای تزریق از راه های داخل وریدی، عضلانی و زیر جلدی در دسترس است. امولسیون تزریقی فیتونادیون، USP در ویال های 1 میلی گرم (1 میلی گرم در 0.5 میلی لیتر) تک دوز موجود است. هر 0.5 میلی لیتر امولسیون تزریقی فیتونادیون، USP حاوی مواد غیرفعال زیر است: 10 میلی گرم پلی سوربات 80، 10.4 میلی گرم پروپیلن گلیکول، 0.17 میلی گرم سدیم استات بی آب، و 0.00002 میلی لیتر اسید استیک گلاسیال. ممکن است اسید استیک یخچالی اضافی یا استات سدیم بی آب برای تنظیم pH برای برآوردن محدودیت های USP 3.5 تا 7.0 اضافه شده باشد. Formula1.jpg

12 فارماکولوژی بالینی 12.1 مکانیسم اثر امولسیون تزریقی فیتونادیون محلول آبی کلوئیدی ویتامین K 1 برای تزریق تزریقی، دارای همان نوع و درجه فعالیت ویتامین K طبیعی است که برای تولید از طریق کبد پروترومبین فعال (پلاسماکون II) (فاکتور فاکتور 7) فعال است. جزء ترومبوپلاستین (فاکتور IX) و فاکتور استوارت (عامل X). ویتامین K یک کوفاکتور ضروری برای یک آنزیم میکروزومی است که کربوکسیلاسیون پس از ترجمه باقیمانده‌های گلوتامیک اسید چندگانه، خاص و متصل به پپتید را در پیش‌سازهای غیرفعال کبدی فاکتورهای II، VII، IX و X کاتالیز می‌کند. بقایای اسید گاما کربوکسی گلوتامیک حاصل، پیش سازها را به فاکتورهای انعقادی فعال تبدیل می کند که متعاقباً توسط سلول های کبدی به داخل خون ترشح می شود. در حیوانات عادی و انسان، فیتونادیون عملاً فاقد فعالیت است. با این حال، در حیوانات و انسان‌ها با کمبود ویتامین K، عملکرد فارماکولوژیک ویتامین K به عملکرد فیزیولوژیکی طبیعی آن مربوط می‌شود، یعنی ترویج بیوسنتز کبدی فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K.

12.2 فارماکودینامیک عمل پراکندگی آبی، زمانی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، عموماً ظرف یک یا دو ساعت قابل تشخیص است و خونریزی معمولاً در عرض 3 تا 6 ساعت کنترل می شود. یک INR طبیعی اغلب ممکن است در 12 تا 14 ساعت به دست آید.

12.3 فارماکوکینتیک جذب: فیتونادیون پس از تجویز عضلانی به آسانی جذب می شود. توزیع: پس از جذب، فیتونادیون در ابتدا در کبد متمرکز می شود، اما غلظت آن به سرعت کاهش می یابد. ویتامین K بسیار کمی در بافت ها تجمع می یابد. حذف: اطلاعات کمی در مورد سرنوشت متابولیک ویتامین K وجود دارد. تقریباً هیچ ویتامین K متابولیزه نشده آزاد در صفرا یا ادرار ظاهر نمی شود.