پیماوانسرین

کپسول پیماوانسرین برای درمان توهمات و هذیان های مرتبط با سایکوز بیماری پارکینسون استفاده می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. کپسول پیماوانسرین یک آنتی سایکوتیک غیر معمول است که برای درمان توهمات و هذیان های مرتبط با سایکوز بیماری پارکینسون تجویز می شود. (1)

دوز توصیه شده 34 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بدون تیتراسیون است. (2.1) را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. ( 2.2 ) کپسول ها را می توان به طور کامل یا باز کرد و کل محتویات آن را روی یک قاشق غذاخوری از انواع خاصی از غذای نرم پاشید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده کپسول پیماوانسرین 34 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بدون تیتراسیون است.

2.2 اطلاعات تجویز کپسول Pimavanserin را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کپسول های پیماوانسرین را می توان به طور کامل مصرف کرد یا باز کرد و کل محتویات را روی یک قاشق غذاخوری (15 میلی لیتر) سس سیب، ماست، پودینگ یا یک مکمل غذایی مایع پاشید. مخلوط دارو/غذا را بلافاصله بدون جویدن مصرف کنید. برای استفاده در آینده ذخیره نکنید

2.3 تغییرات دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4 مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دوز توصیه‌شده کپسول‌های پیماوانسرین هنگام مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 10 میلی‌گرم است که به صورت خوراکی به صورت یک قرص یک بار در روز مصرف می‌شود. مصرف همزمان با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 از مصرف همزمان القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 با کپسول های پیماوانسرین خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

کپسول پیماوانسرین به صورت: کپسول های قدرتی 34 میلی گرمی موجود است. کپسول HPMC سایز 4 با درپوش مات سبز روشن، چاپ "m" با جوهر سیاه و بدنه سفید مات، چاپ "106" با جوهر سیاه. کپسول حاوی پودر سفید تا سفید است. کپسول: 34 میلی گرم (3)

پیماوانسرین در بیماران با سابقه واکنش حساسیت به پیماوانسرین یا هر یک از اجزای آن منع مصرف دارد. بثورات، کهیر و واکنش های منطبق با آنژیوادم (مانند تورم زبان، ادم محیطی، سفتی گلو و تنگی نفس) گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. حساسیت شناخته شده به پیماوانسرین یا هر یک از اجزای آن. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی شدن فاصله QT: افزایش فاصله QT. از مصرف با داروهایی که فاصله QT را نیز افزایش می دهند و در بیمارانی که فاکتورهای خطر طولانی مدت فاصله QT دارند خودداری کنید. (5.2)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل داروهای ضد روان پریشی خطر همه علل مرگ را در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس افزایش می دهند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما روانپریشی مرتبط با زوال عقل (طول مدت 10 هفته و عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند) خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. پیماوانسرین برای درمان بیماران مبتلا به زوال عقلی که روان پریشی را تجربه می کنند تایید نشده است، مگر اینکه توهمات و هذیان های آنها مربوط به بیماری پارکینسون باشد [به هشدار جعبه ای مراجعه کنید].

5.2 طولانی شدن فاصله QT پیماوانسرین فاصله QT را طولانی می کند. از مصرف پیماوانسرین در بیماران با طولانی شدن QT شناخته شده یا در ترکیب با سایر داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT از جمله داروهای ضد آریتمی کلاس 1A (مانند کینیدین، پروکائین آمید) یا ضد آریتمی های کلاس 3 (مانند آمیودارون، سوتالول، داروی زیکوتیک، آنتیپسی خاص) خودداری شود. کلرپرومازین، تیوریدازین) و آنتی بیوتیک های خاص (مانند گاتی فلوکساسین، moxifloxacin) [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. همچنین باید از مصرف پیماوانسرین در بیمارانی که سابقه آریتمی قلبی دارند و همچنین سایر شرایطی که ممکن است خطر وقوع تورساد د پوینت و/یا مرگ ناگهانی را افزایش دهند، از جمله برادی کاردی علامت دار، هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی، و وجود طولانی شدن مادرزادی فاصله QT اجتناب شود.

مهارکننده های قوی CYP3A4: دوز پیماوانسرین را به 10 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. (2.3، 7.1) القاء کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4: از مصرف همزمان پیماوانسرین خودداری کنید. (2.3، 7.1)

7.1 داروهایی که دارای تداخلات بالینی مهم با پیماوانسرین هستند جدول 2 تداخلات دارویی مهم بالینی با پیماوانسرین طولانی شدن فاصله QT تاثیر بالینی: مصرف همزمان داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند ممکن است به اثرات QT پیماوانسرین بیفزاید و خطر ابتلا به بیماری قلبی را افزایش دهد. مداخله: از مصرف پیماوانسرین در ترکیب با سایر داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT خودداری کنید (مانند داروهای ضد آریتمی کلاس 1A، داروهای ضد آریتمی کلاس 3، برخی آنتی سایکوتیک ها یا آنتی بیوتیک ها) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مهارکننده های قوی CYP3A4 تأثیر بالینی: استفاده همزمان از پیماوانسرین با یک مهارکننده قوی CYP3A4 قرار گرفتن در معرض پیماوانسرین را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: اگر پیماوانسرین با یک مهارکننده قوی CYP3A4 استفاده می‌شود، دوز پیماوانسرین را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. تأثیر بالینی القاء کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط: مصرف همزمان پیماوانسرین با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 قرار گرفتن در معرض پیماوانسرین را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: از مصرف همزمان القاکننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​با پیماوانسرین خودداری کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

7.2 داروهایی که از نظر بالینی تداخلات مهمی با پیماوانسرین ندارند بر اساس مطالعات فارماکوکینتیک، هیچ تنظیم دوز کاربیدوپا/لوودوپا در صورت تجویز همزمان با پیماوانسرین لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]] طولانی شدن فاصله QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.2% بیشتر از میزان رایج آگهی) ادم محیطی و حالت گیجی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novadoz Pharmaceuticals LLC به شماره 1-855-668-2369 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. پایگاه داده کارآزمایی بالینی پیماوانسرین شامل بیش از 1200 نفر و بیمار است که در معرض یک یا چند دوز پیماوانسرین قرار گرفته اند. از این تعداد، 616 بیمار مبتلا به توهم و هذیان مرتبط با روان پریشی بیماری پارکینسون (PDP) بودند. در شرایط کنترل شده با دارونما، اکثر تجربیات در بیماران ناشی از مطالعاتی است که دوزهای یک بار در روز پیماوانسرین 34 میلی گرم (N=202) را در مقایسه با دارونما (N=231) تا 6 هفته ارزیابی می کنند. در محیط کارآزمایی کنترل شده، جمعیت مورد مطالعه تقریباً 64 درصد مرد و 91 درصد قفقازی بودند و میانگین سنی در بدو ورود به مطالعه حدود 71 سال بود. تجربه کارآزمایی بالینی اضافی در بیماران مبتلا به توهمات و هذیان های مرتبط با PDP از دو مطالعه توسعه ایمنی برچسب باز (مجموع N = 497) حاصل شده است. اکثر بیماران دریافت کننده درمان طولانی مدت 34 میلی گرم یک بار در روز (N=459) دریافت کردند. بیش از 300 بیمار به مدت بیش از 6 ماه تحت درمان قرار گرفته اند. بیش از 270 نفر حداقل به مدت 12 ماه تحت درمان قرار گرفته اند. و بیش از 150 نفر حداقل به مدت 24 ماه تحت درمان قرار گرفته اند. عوارض جانبی زیر بر اساس مطالعات 6 هفته ای کنترل شده با دارونما است که در آن پیماوانسرین یک بار در روز برای بیماران مبتلا به توهم و هذیان مرتبط با PDP تجویز شد. عوارض جانبی رایج (بروز ≥5٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما): ادم محیطی (7٪ پیماوانسرین 34 میلی گرم در مقابل. 2% دارونما) و حالت گیجی (6% پیماوانسرین 34 میلی گرم در مقابل 3% دارونما). عوارض جانبی منجر به قطع درمان در مجموع 8٪ (202/16) از بیماران تحت درمان با پیماوانسرین 34 میلی گرم و 4٪ (231/10) از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش های جانبی، درمان را قطع کردند. عوارض جانبی که در بیش از یک بیمار و با بروز حداقل دو برابر دارونما رخ داد، توهم (2% پیماوانسرین در مقابل 1% دارونما)، عفونت دستگاه ادراری (1% پیماوانسرین در مقابل دارونما <1%) و خستگی (1% پیماوانسرین در مقابل 0% دارونما) بود. عوارض جانبی که در مطالعات 6 هفته‌ای و کنترل‌شده با دارونما رخ داده‌اند و با بروز ≥2% و > دارونما گزارش شده‌اند در جدول 1 ارائه شده‌اند. جدول 1 عوارض جانبی در مطالعات کنترل شده با دارونما با مدت درمان 6 هفته و گزارش شده در ≥2% و > دارونما درصد بیماران گزارش کننده واکنش نامطلوب پیماوانسرین 34 میلی گرم دارونما N=202 N=231 اختلالات گوارشی 4% تهوع 7% اختلالات تهوع عمومی 3% ادم 7% 2% اختلال راه رفتن 2% <1% اختلالات روانپزشکی توهم 5% 3% حالت گیجی 6% 3% واکنش‌های نامطلوب در زیر گروه‌های جمعیت‌شناختی بررسی زیر گروه‌های جمعیت در مطالعات 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، هیچ تفاوتی در ایمنی بر اساس سن (≤75 در مقابل 75 سال بیشتر) یا جنسیت نشان نداد. از آنجا که جمعیت مورد مطالعه عمدتاً قفقازی بودند (91٪; مطابق با جمعیت شناسی گزارش شده برای PD/PDP)، تفاوت های نژادی یا قومیتی در مشخصات ایمنی پیماوانسرین قابل ارزیابی نیست. علاوه بر این، در مطالعات 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در بروز عوارض جانبی در بین افرادی که نمره معاینه وضعیت ذهنی کوچک (MMSE) در ورودی کمتر از 25 در مقابل افرادی با امتیاز 25 ≥ داشتند، مشاهده نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید پیماوانسرین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش ها شامل بثورات پوستی، کهیر، واکنش های منطبق با آنژیوادم (مانند تورم زبان، ادم محیطی، گرفتگی گلو و تنگی نفس)، خواب آلودگی، زمین خوردن، بی قراری و پرخاشگری است.

10.1 تجربه انسانی کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی شامل پیماوانسرین در تقریباً 1200 نفر و بیمار اطلاعاتی در مورد علائم مصرف بیش از حد ارائه نمی‌دهند. در مطالعات آزمودنی سالم، تهوع و استفراغ محدودکننده دوز مشاهده شد.

10.2 مدیریت مصرف بیش از حد پادزهر خاصی برای پیماوانسرین وجود ندارد. در مدیریت مصرف بیش از حد، نظارت بر قلب و عروق باید بلافاصله شروع شود و باید شامل نظارت مداوم ECG برای تشخیص آریتمی‌های احتمالی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اگر درمان ضد آریتمی تجویز می شود، دیسوپیرامید، پروکائین آمید و کینیدین نباید استفاده شوند، زیرا آنها پتانسیل اثرات طولانی مدت QT را دارند که ممکن است به اثرات پیماوانسرین افزوده شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. نیمه عمر طولانی پلاسمایی پیماوانسرین (حدود 57 ساعت) و احتمال درگیری چند دارو را در نظر بگیرید. برای راهنمایی و مشاوره به روز، با مرکز کنترل سم مجاز (1-800-222-1222) مشورت کنید.

9.1 ماده کنترل شده پیماوانسرین یک ماده کنترل شده نیست.

9.2 سوء استفاده پیماوانسرین به طور سیستماتیک در انسان به دلیل پتانسیل آن برای سوء استفاده، تحمل یا وابستگی فیزیکی مورد مطالعه قرار نگرفته است. در حالی که کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت، کنترل‌شده با دارونما و طولانی‌مدت با برچسب باز افزایشی را در رفتار جستجوی دارو نشان ندادند، تجربه محدود از کارآزمایی‌های بالینی میزان سوء استفاده، منحرف شدن و/یا سوءاستفاده از یک داروی فعال CNS را پس از عرضه به بازار پیش‌بینی نمی‌کند.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد مصرف پیماوانسرین در زنان باردار وجود ندارد که امکان ارزیابی خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سقط جنین را به همراه داشته باشد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که پیماوانسرین به صورت خوراکی در طول دوره اندامزایی در موش‌ها یا خرگوش‌ها به ترتیب با دوزهای حداکثر 10 یا 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 34 میلی‌گرم در روز تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. تجویز پیماوانسرین به موش‌های باردار در دوران بارداری و شیردهی منجر به مسمومیت مادری و بقا و وزن بدن نوزادان در دوزهای 2 برابر MRHD 34 میلی‌گرم در روز شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی Pimavanserin در موش‌های باردار تراتوژن نبود، زمانی که در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای خوراکی 0.9، 8.5 و 51 mg/kg/day تجویز شد که به ترتیب 0.2 و 10 برابر MRHD 34 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC در دوزهای متوسط ​​و بالا است. مسمومیت مادر شامل کاهش وزن بدن و مصرف غذا در بالاترین دوز بود. تجویز پیماوانسرین به موش‌های باردار در دوران بارداری و شیردهی با دوزهای خوراکی 8.5، 26 و 51 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که 0.14 تا 14 برابر MRHD 34 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC است، باعث مسمومیت مادر، از جمله مرگ و میر، علائم بالینی، قوز و کاهش وزن، کم‌آبی بدن، کاهش وزن و کم‌آبی بدن شد. مصرف غذا در دوزهای ≥26 mg/kg/day (2 برابر MRHD). بر اساس AUC). در این دوزهای سمی برای مادر کاهش بقای توله سگ، کاهش اندازه بستر، کاهش وزن و مصرف غذا وجود داشت. پیماوانسرین تا 14 برابر MRHD 34 میلی گرم در روز بر اساس AUC بر بلوغ جنسی، عملکرد عصبی-رفتاری شامل یادگیری و حافظه یا عملکرد تولید مثلی در نوزادان نسل اول تأثیری نداشت. پیماوانسرین در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای خوراکی 4.3، 43 و 85 mg/kg/day که 0.2 تا 12 برابر MRHD 34 mg/day بر اساس AUC است، تراتوژن نبود. مسمومیت مادر، از جمله مرگ و میر، علائم بالینی تنگی نفس و رال، کاهش وزن بدن و/یا مصرف غذا، و سقط جنین در دوزهای 12 برابر MRHD 34 میلی گرم در روز بر اساس AUC رخ داده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پیماوانسرین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پیماوانسرین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از پیماوانسرین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پیماوانسرین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن لازم نیست. بیماری پارکینسون اختلالی است که عمدتاً در افراد بالای 55 سال رخ می دهد. میانگین سنی بیمارانی که در مطالعات بالینی 6 هفته ای با پیماوانسرین ثبت نام کردند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید] 71 سال بود که 49٪ آنها 65-75 سال و 31٪ بیشتر از 75 سال سن داشتند. در جمعیت تلفیقی از بیمارانی که در مطالعات 6 هفته‌ای با کنترل دارونما ثبت‌نام کردند (614=N)، 27 درصد دارای امتیاز MMSE از 21 تا 24 در مقایسه با 73 درصد با نمرات ≥25 بودند. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در ایمنی یا اثربخشی بین این دو گروه مشاهده نشد.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا شدید کلیوی یا بیماری مرحله نهایی کلیه (ESRD) نیازی به تنظیم دوز برای پیماوانسرین نیست. با این حال، افزایش مواجهه (Cmax و AUC) با پیماوانسرین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCL <30 میلی لیتر در دقیقه، Cockcroft-Gault) در یک مطالعه نارسایی کلیوی رخ داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیماوانسرین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و مرحله نهایی بیماری کلیوی باید با احتیاط مصرف شود. در یک مطالعه نارسایی کلیوی، به نظر نمی رسد دیالیز به طور قابل توجهی بر غلظت پیماوانسرین تأثیر بگذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کبد، هیچ تنظیم دوز برای پیماوانسرین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بر اساس تفاوت های مواجهه مشاهده شده در بیماران با و بدون نارسایی کبدی در یک مطالعه نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 سایر جمعیت های خاص هیچ تنظیم دوز بر اساس سن، جنس، قومیت یا وزن بیمار لازم نیست. این عوامل بر فارماکوکینتیک پیماوانسرین تأثیر نمی گذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد مصرف پیماوانسرین در زنان باردار وجود ندارد که امکان ارزیابی خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سقط جنین ناشی از دارو را فراهم کند. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که پیماوانسرین به صورت خوراکی در طول دوره اندامزایی در موش‌ها یا خرگوش‌ها به ترتیب با دوزهای حداکثر 10 یا 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 34 میلی‌گرم در روز تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. تجویز پیماوانسرین به موش‌های باردار در دوران بارداری و شیردهی منجر به مسمومیت مادری و بقا و وزن بدن نوزادان در دوزهای 2 برابر MRHD 34 میلی‌گرم در روز شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی Pimavanserin در موش‌های باردار تراتوژن نبود، زمانی که در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای خوراکی 0.9، 8.5 و 51 mg/kg/day تجویز شد که به ترتیب 0.2 و 10 برابر MRHD 34 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC در دوزهای متوسط ​​و بالا است. مسمومیت مادر شامل کاهش وزن بدن و مصرف غذا در بالاترین دوز بود. تجویز پیماوانسرین به موش‌های باردار در دوران بارداری و شیردهی با دوزهای خوراکی 8.5، 26 و 51 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که 0.14 تا 14 برابر MRHD 34 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC است، باعث مسمومیت مادر، از جمله مرگ و میر، علائم بالینی، قوز و کاهش وزن، کم‌آبی بدن، کاهش وزن و کم‌آبی بدن شد. مصرف غذا در دوزهای ≥26 mg/kg/day (2 برابر MRHD). بر اساس AUC). در این دوزهای سمی برای مادر کاهش بقای توله سگ، کاهش اندازه بستر، کاهش وزن و مصرف غذا وجود داشت. پیماوانسرین تا 14 برابر MRHD 34 میلی گرم در روز بر اساس AUC بر بلوغ جنسی، عملکرد عصبی-رفتاری شامل یادگیری و حافظه یا عملکرد تولید مثلی در نوزادان نسل اول تأثیری نداشت. پیماوانسرین در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای خوراکی 4.3، 43 و 85 mg/kg/day که 0.2 تا 12 برابر MRHD 34 mg/day بر اساس AUC است، تراتوژن نبود. مسمومیت مادر، از جمله مرگ و میر، علائم بالینی تنگی نفس و رال، کاهش وزن بدن و/یا مصرف غذا، و سقط جنین در دوزهای 12 برابر MRHD 34 میلی گرم در روز بر اساس AUC رخ داده است.

ایمنی و اثربخشی پیماوانسرین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

برای بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماری پارکینسون اختلالی است که عمدتاً در افراد بالای 55 سال رخ می دهد. میانگین سنی بیمارانی که در مطالعات بالینی 6 هفته ای با پیماوانسرین ثبت نام کردند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید] 71 سال بود که 49٪ آنها 65-75 سال و 31٪ بیشتر از 75 سال سن داشتند. در جمعیت تلفیقی از بیمارانی که در مطالعات 6 هفته‌ای با کنترل دارونما ثبت‌نام کردند (614=N)، 27 درصد دارای امتیاز MMSE از 21 تا 24 در مقایسه با 73 درصد با نمرات ≥25 بودند. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در ایمنی یا اثربخشی بین این دو گروه مشاهده نشد.

کپسول پیماوانسرین حاوی پیماوانسرین، یک آنتی سایکوتیک غیر معمول است که به صورت نمک تارتارات پیماوانسرین با نام شیمیایی اوره وجود دارد. N-[(4-فلوروفنیل)متیل]-N-(1-متیل-4-پیپریدینیل)-N’-[[4-(2-متیل پروپوکسی)فنیل]متیل]-،(2R,3R)-2،3-دی هیدروکسی بوتاندیوات (2:1). پیماوانسرین تارتارات آزادانه در آب محلول، محلول در دی کلرومتان و عملاً در سیکلوهگزان نامحلول است. فرمول مولکولی آن (C 25 H 34 FN 3 O 2 ) 2 . C 4 H 6 O 6 و وزن مولکولی آن 1005.20 (نمک تارتارات) است. ساختار شیمیایی: فرمول مولکولی پایه آزاد پیماوانسرین C 25 H 34 FN 3 O 2 و وزن مولکولی آن 427.55 است. کپسول پیماوانسرین فقط برای مصرف خوراکی در نظر گرفته شده است. هر کپسول حاوی 40 میلی گرم پیماوانسرین تارتارات است که معادل 34 میلی گرم پایه آزاد پیماوانسرین است. مواد غیر فعال شامل پلی اتیلن گلیکول است. علاوه بر این، مواد غیرفعال زیر به عنوان اجزای پوسته کپسول وجود دارد: FD&C blue #1، هیپروملوز، دی اکسید تیتانیوم، و اکسید آهن زرد. جوهر چاپ حاوی شلاک، پروپیلن گلیکول، اکسید آهن سیاه است. پیماوانسرین-ساختار

مکانیسم اثر پیماوانسرین در درمان توهمات و هذیان های مرتبط با PDP نامشخص است. با این حال، اثر پیماوانسرین می تواند از طریق ترکیبی از فعالیت آگونیست معکوس و آنتاگونیست در گیرنده های سروتونین 5-HT 2A و به میزان کمتر در گیرنده های سروتونین 5-HT 2C واسطه شود.

در شرایط آزمایشگاهی، پیماوانسرین به عنوان آگونیست و آنتاگونیست معکوس در گیرنده های سروتونین 5-HT 2A با میل ترکیبی بالا (مقدار Ki 0.087 نانومولار) و در گیرنده های سروتونین 5-HT 2C با میل اتصال پایین تر (مقدار Ki 0.44 نانومولار) عمل می کند. پیماوانسرین اتصال کم به گیرنده های سیگما 1 (مقدار Ki 120 نانومولار) نشان می دهد و هیچ میل ترکیبی قابل توجهی (مقدار Ki> 300 نانومولار)، به سروتونین 5-HT 2B، دوپامینرژیک (شامل D2)، گیرنده های موسکارینی، هیستامینرژیک یا کانال های آدرسیوم ندارد. الکتروفیزیولوژی قلب اثر پیماوانسرین بر فاصله QTc در یک مطالعه تصادفی دوسوکور با دوزهای چندگانه و موازی کامل QTc با دارونما و کنترل مثبت در 252 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل تمایل مرکزی داده‌های QTc در حالت پایدار نشان داد که حداکثر میانگین تغییر از خط پایه (کران بالایی 90٪ CI دو طرفه) 13.5 (16.6) میلی‌ثانیه در دوز دو برابر دوز درمانی بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک با پیماوانسرین افزایش فاصله QTc وابسته به غلظت را در محدوده درمانی پیشنهاد کرد. در مطالعات 6 هفته ای اثربخشی کنترل شده با دارونما، افزایش میانگین فاصله QTc ~ 8-5 میلی ثانیه در بیمارانی که دوزهای یک بار در روز از پیماوانسرین 34 میلی گرم دریافت می کردند، مشاهده شد. این داده ها با مشخصات مشاهده شده در یک مطالعه QT کامل در افراد سالم سازگار است. مقادیر پراکنده QTcF ≥500 میلی‌ثانیه و تغییر از مقادیر پایه ≥60 میلی‌ثانیه در افراد تحت درمان با پیماوانسرین 34 میلی‌گرم مشاهده شد. اگرچه بروز به طور کلی برای گروه های پیماوانسرین و دارونما مشابه بود. در مطالعات پیماوانسرین، از جمله بیماران مبتلا به توهم و هذیان های مرتبط با PDP، هیچ گزارشی از تورساد د پوینت یا تفاوتی با دارونما در بروز سایر واکنش های جانبی مرتبط با رپلاریزاسیون تاخیری بطنی وجود نداشت.

پیماوانسرین فارماکوکینتیک متناسب با دوز را پس از دوزهای خوراکی منفرد از 17 تا 255 میلی گرم (5/0 تا 5/7 برابر دوز توصیه شده) نشان می دهد. فارماکوکینتیک پیماوانسرین هم در جمعیت مورد مطالعه و هم در افراد سالم مشابه است. میانگین نیمه عمر پلاسمایی پیماوانسرین و متابولیت فعال (متابولیت N-desmethylated) به ترتیب تقریباً 57 ساعت و 200 ساعت است. جذب میانگین T max پیماوانسرین 6 (محدوده 24-4) ساعت بود و عموماً تحت تأثیر دوز قرار نمی گرفت. فراهمی زیستی قرص خوراکی پیماوانسرین و محلول پیماوانسرین اساساً یکسان بود. تشکیل متابولیت N-desmethylated عمده در گردش AC-279 (فعال) از پیماوانسرین با میانگین T max 6 ساعت اتفاق می افتد. تأثیر مصرف غذای یک وعده غذایی پرچرب بر میزان (Cmax) و میزان (AUC) قرار گرفتن در معرض پیماوانسرین تأثیر معنی‌داری نداشت. C max حدود 9٪ کاهش یافت در حالی که AUC حدود 8٪ با یک وعده غذایی پرچرب افزایش یافت. توزيع پيماوانسرين به مقدار زيادي به پروتئين متصل مي شود (95%) در پلاسماي انسان. به نظر می رسد اتصال پروتئین مستقل از دوز است و در طول زمان دوز از روز 1 تا 14 تغییر قابل توجهی نداشته است. پس از تجویز یک دوز پیماوانسرین (34 میلی گرم)، میانگین (SD) حجم ظاهری توزیع 2173 (307) لیتر بود. متابولیسم حذف پیماوانسرین عمدتاً توسط CYP3A4 و CYP3A5 و به میزان کمتری توسط CYP2J2، CYP2D6 و سایر آنزیم های CYP و FMO متابولیزه می شود. CYP3A4 آنزیم اصلی مسئول تشکیل متابولیت فعال اصلی آن (AC-279) است. پیماوانسرین از نظر بالینی باعث مهار CYP یا القای CYP3A4 نمی شود. بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، پیماوانسرین یک مهارکننده غیرقابل برگشت هیچ یک از آنزیم‌های اصلی CYP انسانی کبدی و روده‌ای نیست که در متابولیسم دارو نقش دارند (CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4). بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، انتقال دهنده ها نقش مهمی در رسوب پیماوانسرین ندارند. AC-279 یک مهارکننده برگشت‌پذیر یا غیرقابل برگشت (وابسته به متابولیسم) هیچ یک از آنزیم‌های اصلی CYP انسانی کبدی و روده‌ای که در متابولیسم دارو دخیل هستند (CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4) نیست. AC-279 باعث القای CYP3A قابل توجه بالینی نمی شود و پیش بینی نمی شود که باعث القای سایر آنزیم های CYP دخیل در متابولیسم دارو شود. دفع تقریباً 0.55 درصد از 34 میلی گرم دوز خوراکی 14 C-pimavanserin به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار و 1.53 درصد از طریق مدفوع پس از 10 روز دفع شد. کمتر از 1٪ از دوز تجویز شده پیماوانسرین و متابولیت فعال آن AC-279 در ادرار بازیابی شد. تجزیه و تحلیل PK جمعیت‌های خاص نشان داد که سن، جنس، قومیت و وزن تأثیر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک پیماوانسرین ندارند. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل نشان داد که قرار گرفتن در معرض پیماوانسرین در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​مشابه قرار گرفتن در معرض در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی است. اثرات سایر عوامل ذاتی بر فارماکوکینتیک پیماوانسرین در شکل 1 نشان داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6 و 8.7) مراجعه کنید]. شکل 1 اثرات عوامل درونی بر فارماکوکینتیک پیماوانسرین *کمتر از 10 درصد از دوز تجویز شده پیماوانسرین در دیالیز بازیابی شد. مطالعات تداخل دارویی مهارکننده CYP3A4: کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، پیماوانسرین C max را 1.5 برابر و AUC را 3 برابر افزایش داد. مدل‌سازی و شبیه‌سازی PK جمعیت نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض حالت پایدار (C max، ss و AUC tau) برای 10 میلی‌گرم پیماوانسرین با کتوکونازول مشابه مواجهه با 34 میلی‌گرم پیماوانسرین به تنهایی است [دوز و تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. القاء کننده CYP3A4: در یک مطالعه بالینی که در آن دوزهای منفرد 34 میلی گرم پیماوانسرین در روزهای 1 و 22 تجویز شد و 600 میلی گرم ریفامپین، یک القاء کننده قوی CYP3A4، روزانه در روزهای 15 تا 21 تجویز شد، غلظت پیماوانسرین C max و AUC به ترتیب به میزان 71% و 91% کاهش یافت. در یک شبیه‌سازی با یک القاکننده CYP3A4 متوسط ​​(efavirenz)، مدل‌های فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK) پیماوانسرین C max، ss و AUC tau را در حالت ثابت به ترتیب تقریباً 60% و 70% کاهش دادند [به دوز و تجویز دارو مراجعه کنید (2.3). همانطور که در شکل 2 نشان داده شده است، هیچ اثری از پیماوانسرین بر روی فارماکوکینتیک میدازولام، یک سوبسترای CYP3A4، یا کاربیدوپا/لوودوپا وجود ندارد. شکل 2 اثرات پیماوانسرین بر فارماکوکینتیک سایر داروها pimavanserin-figure-1 pimavanserin-figure-2

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی هیچ افزایشی در بروز تومورها به دنبال تجویز خوراکی روزانه پیماوانسرین به موش یا موش به مدت 2 سال مشاهده نشد. به موش‌ها پیماوانسرین در دوزهای خوراکی 2.6، 6 و 13 (نرها)/8.5، 21 و 43 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (ماده‌ها) داده شد که 0.01- تا 1- (نر) / 0.5- تا 7- (ماده‌ها) برابر MRHD بر اساس 3 AUC در روز است. موش‌ها پیماوانسرین را در دوزهای خوراکی 2.6، 8.5 و 26 (نرها)/4.3، 13، و 43 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (ماده‌ها) تجویز کردند که بر اساس MRHD 4 برابر 0.01- تا 4- (نرها)/0.04- تا 16- (ماده‌ها) برابر 3 mg/kg/day MR/day است. جهش زایی پیماوانسرین در آزمایش جهش معکوس ایمز در شرایط آزمایشگاهی، یا در آزمایش لنفوم موش آزمایشگاهی، جهش زا نبود، و در روش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش در داخل بدن، کلاستوژنیک نبود. اختلال باروری پیماوانسرین به صورت خوراکی در موش های صحرایی نر و ماده قبل از جفت گیری، از طریق جفت گیری و تا روز 7 بارداری در دوزهای 5/8، 51 و 77 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 2، 15، و 22 برابر MRHD بر اساس mg/m2 3 در روز است، تجویز شد. پیماوانسرین در دوزهای تا 22 برابر MRHD 34 میلی گرم بر اساس mg/m2 بر باروری یا عملکرد تولیدمثلی در موش های صحرایی نر و ماده تأثیری نداشت. تغییرات در پارامترهای رحم (کاهش تعداد اجسام زرد، تعداد ایمپلنت‌ها، ایمپلنت‌های زنده، و افزایش از دست دادن قبل از لانه گزینی، تحلیل‌های اولیه و از دست دادن پس از لانه‌گزینی) در بالاترین دوز که یک دوز سمی برای مادر نیز بود، رخ داد. تغییرات در پارامترهای اسپرم (کاهش تراکم و تحرک) و یافته های میکروسکوپی واکوئلاسیون سیتوپلاسمی در اپیدیدیم در دوزهای تقریباً 15 برابر MRHD 34 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 رخ داد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار داروی همزمان به بیماران توصیه کنید که در صورت بروز هرگونه تغییر در داروهای تجویزی فعلی یا داروهای بدون نسخه، به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند، زیرا احتمال تداخل دارویی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. دستورالعمل های مصرف به بیماران توصیه کنید کپسول را به طور کامل یا با یک قاشق غذاخوری (15 میلی لیتر) سس سیب، ماست، پودینگ یا یک مکمل غذایی مایع مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که مخلوط دارو/غذا را فوراً مصرف کنند و برای استفاده در آینده ذخیره نکنند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تولید کننده: MSN Pharmaceuticals Inc Piscataway, NJ 08854 توزیع شده توسط: Novadoz Pharmaceuticals LLC Piscataway, NJ 08854-3714 تاریخ صدور: اکتبر 2023