پیماوانسرین تارتارات

NUPLAZID® برای درمان توهمات و هذیان های مرتبط با روان پریشی بیماری پارکینسون استفاده می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. NUPLAZID یک آنتی سایکوتیک غیر معمول است که برای درمان توهمات و هذیان های مرتبط با سایکوز بیماری پارکینسون تجویز می شود. (1)

دوز توصیه شده 34 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بدون تیتراسیون است. (2.1) را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. ( 2.2 ) کپسول ها را می توان به طور کامل یا باز کرد و کل محتویات آن را روی یک قاشق غذاخوری از انواع خاصی از غذای نرم پاشید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده NUPLAZID 34 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بدون تیتراسیون است.

2.2 اطلاعات تجویز NUPPLAZID را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کپسول های NUPLAZID را می توان به طور کامل مصرف کرد یا باز کرد و کل محتویات را روی یک قاشق غذاخوری (15 میلی لیتر) سس سیب، ماست، پودینگ یا یک مکمل غذایی مایع پاشید. مخلوط دارو/غذا را بلافاصله بدون جویدن مصرف کنید. برای استفاده در آینده ذخیره نکنید

2.3 اصلاحات دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4 مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دوز توصیه‌شده NUPLAZID هنگام مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 10 میلی‌گرم است که به صورت خوراکی یک قرص یک بار در روز مصرف می‌شود (به دارو مراجعه کنید). مصرف همزمان با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 از مصرف همزمان القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 با NUPPLAZID خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

NUPLAZID (پیماوانسرین) به صورت: کپسول های قدرتی 34 میلی گرمی موجود است. کپسول ها به رنگ سفید مات و سبز روشن هستند که "PIMA" و "34" به رنگ مشکی چاپ شده اند. قرص قدرت 10 میلی گرم. قرص های نارنجی، گرد و روکش دار در یک طرف با علامت "P" و "10" در سمت عقب برجسته شده اند. کپسول: 34 میلی گرم (3) قرص: 10 میلی گرم (3)

NUPLAZID در بیماران با سابقه واکنش حساسیت به پیماوانسرین یا هر یک از اجزای آن منع مصرف دارد. بثورات، کهیر و واکنش های منطبق با آنژیوادم (مانند تورم زبان، ادم محیطی، گرفتگی گلو و تنگی نفس) گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط شناخته شده به NUPLAZID یا هر یک از اجزای آن. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی شدن فاصله QT: افزایش فاصله QT. از مصرف با داروهایی که فاصله QT را نیز افزایش می دهند و در بیمارانی که فاکتورهای خطر طولانی مدت فاصله QT دارند خودداری کنید. (5.2)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل داروهای ضد روان پریشی خطر همه علل مرگ را در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس افزایش می دهند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما روانپریشی مرتبط با زوال عقل (طول مدت 10 هفته و عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند) خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. NUPLAZID برای درمان بیماران مبتلا به زوال عقل که روان پریشی را تجربه می کنند تأیید نشده است، مگر اینکه توهمات و هذیان های آنها مربوط به بیماری پارکینسون باشد [به هشدار جعبه ای مراجعه کنید].

5.2 طولانی شدن فاصله QT NUPLAZID فاصله QT را طولانی می کند. از مصرف NUPLAZID در بیماران با طولانی شدن QT شناخته شده یا در ترکیب با سایر داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT از جمله داروهای ضد آریتمی کلاس 1A (مانند کینیدین، پروکائین آمید) یا ضد آریتمی های کلاس 3 (مانند آمیودارون، سوتالول، داروی زیکوتیک، داروی ضدپسی خاص) خودداری شود. کلرپرومازین، تیوریدازین) و آنتی بیوتیک های خاص (مانند گاتی فلوکساسین، moxifloxacin) [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. همچنین باید از NUPPLAZID در بیمارانی که سابقه آریتمی قلبی دارند، و همچنین سایر شرایطی که ممکن است خطر بروز تورساد د پوینت و/یا مرگ ناگهانی را افزایش دهند، از جمله برادی کاردی علامت دار، هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی و وجود طولانی شدن مادرزادی فاصله QT اجتناب شود (12.2).

مهارکننده های قوی CYP3A4: دوز NUPLAZID را به 10 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. (2.3، 7.1) القاء کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4: از مصرف همزمان NUPLAZID خودداری کنید. (2.3، 7.1)

7.1 داروهایی که دارای تداخلات بالینی مهم با NUPPLAZID هستند جدول 2 تداخلات دارویی مهم بالینی با NUPPLAZID طولانی شدن فاصله QT تاثیر بالینی: مصرف همزمان داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند ممکن است به اثرات QT NUPPLAZID اضافه کند و خطر ابتلا به بیماری قلبی را افزایش دهد. مداخله: از مصرف NUPPLAZID همراه با سایر داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT خودداری کنید (مانند داروهای ضد آریتمی کلاس 1A، داروهای ضد آریتمی کلاس 3، برخی از آنتی سایکوتیک ها یا آنتی بیوتیک ها) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مهارکننده های قوی CYP3A4 تأثیر بالینی: استفاده همزمان از NUPLAZID با یک مهار کننده قوی CYP3A4 قرار گرفتن در معرض پیماوانسرین را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: اگر NUPLAZID با یک مهار کننده قوی CYP3A4 استفاده می شود، دوز NUPLAZID را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. تأثیر بالینی القاء کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط: استفاده همزمان از NUPLAZID با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 قرار گرفتن در معرض پیماوانسرین را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​با NUPLAZID خودداری کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

7.2 داروهایی که از نظر بالینی تداخلات مهمی با NUPPLAZID ندارند، بر اساس مطالعات فارماکوکینتیک، هیچ تنظیم دوز کاربیدوپا/لوودوپا در صورت تجویز همزمان با NUPPLAZID لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]] طولانی شدن فاصله QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.2% بیشتر از میزان رایج آگهی) ادم محیطی و حالت گیجی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Acadia Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-844-422-2342 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. پایگاه داده کارآزمایی بالینی NUPPLAZID شامل بیش از 1200 نفر و بیمار است که در معرض یک یا چند دوز NUPLAZID قرار گرفته اند. از این تعداد، 616 بیمار مبتلا به توهم و هذیان مرتبط با روان پریشی بیماری پارکینسون (PDP) بودند. در شرایط کنترل شده با دارونما، اکثر تجربیات در بیماران ناشی از مطالعات ارزیابی دوزهای NUPPLAZID یک بار در روز 34 میلی گرم (N=202) در مقایسه با دارونما (N=231) تا 6 هفته است. در محیط کارآزمایی کنترل شده، جمعیت مورد مطالعه تقریباً 64 درصد مرد و 91 درصد قفقازی بودند و میانگین سنی در بدو ورود به مطالعه حدود 71 سال بود. تجربه کارآزمایی بالینی اضافی در بیماران مبتلا به توهمات و هذیان های مرتبط با PDP از دو مطالعه توسعه ایمنی برچسب باز (مجموع N = 497) حاصل شده است. اکثر بیماران دریافت کننده درمان طولانی مدت 34 میلی گرم یک بار در روز (N=459) دریافت کردند. بیش از 300 بیمار به مدت بیش از 6 ماه تحت درمان قرار گرفته اند. بیش از 270 نفر حداقل به مدت 12 ماه تحت درمان قرار گرفته اند. و بیش از 150 نفر حداقل به مدت 24 ماه تحت درمان قرار گرفته اند. عوارض جانبی زیر بر اساس مطالعات 6 هفته ای کنترل شده با دارونما است که در آن NUPPLAZID یک بار در روز برای بیماران مبتلا به توهم و هذیان مرتبط با PDP تجویز شد. عوارض جانبی رایج (بروز ≥5٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما): ادم محیطی (7٪ NUPLAZID 34 میلی گرم در مقابل. 2٪ دارونما) و حالت گیج کننده (6٪ NUPPLAZID 34 میلی گرم در مقابل 3٪ دارونما). عوارض جانبی منجر به قطع درمان در مجموع 8٪ (202/16) از بیماران تحت درمان با NUPPLAZID 34 میلی گرم و 4٪ (10/231) از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل عوارض جانبی، درمان را قطع کردند. عوارض جانبی که در بیش از یک بیمار و با بروز حداقل دو برابر دارونما رخ داد، توهم (2٪ NUPPLAZID در مقابل دارونما <1٪)، عفونت دستگاه ادراری (1٪ NUPLAZID در مقابل دارونما <1٪)، و خستگی (1٪ NUPLAZID در مقابل 0٪ دارونما) بود. عوارض جانبی که در مطالعات 6 هفته‌ای و کنترل‌شده با دارونما رخ داده‌اند و با بروز ≥2% و > دارونما گزارش شده‌اند در جدول 1 ارائه شده‌اند. جدول 1 عوارض جانبی در مطالعات کنترل شده با دارونما با مدت درمان 6 هفته و گزارش شده در ≥2٪ و > دارونما درصد بیمارانی که واکنش نامطلوب را گزارش می کنند ادم 7% 2% اختلال راه رفتن 2% <1% اختلالات روانپزشکی توهم 5% 3% حالت گیجی 6% 3% واکنش‌های نامطلوب در زیر گروه‌های جمعیت‌شناختی بررسی زیر گروه‌های جمعیت در مطالعات 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، هیچ تفاوتی در ایمنی بر اساس سن (≤75 در مقابل 75 سال بیشتر) یا جنسیت نشان نداد. از آنجا که جمعیت مورد مطالعه عمدتاً قفقازی بودند (91٪; مطابق با جمعیت شناسی گزارش شده برای PD/PDP)، تفاوت های نژادی یا قومیتی در مشخصات ایمنی NUPPLAZID قابل ارزیابی نیست. علاوه بر این، در مطالعات 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در بروز عوارض جانبی در بین افرادی که نمره معاینه وضعیت ذهنی کوچک (MMSE) در ورودی کمتر از 25 در مقابل افرادی با امتیاز 25 ≥ داشتند، مشاهده نشد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید NUPLAZID شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش ها شامل بثورات، کهیر، واکنش های منطبق با آنژیوادم (مانند تورم زبان، ادم محیطی، گرفتگی گلو و تنگی نفس)، خواب آلودگی، افتادن، بی قراری، پرخاشگری، و بی اختیاری مدفوع است.

10.1 تجربه انسانی کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی شامل NUPPLAZID روی تقریباً 1200 نفر و بیمار اطلاعاتی در مورد علائم با مصرف بیش از حد ارائه نمی‌دهند. در مطالعات آزمودنی سالم، تهوع و استفراغ محدودکننده دوز مشاهده شد.

10.2 مدیریت مصرف بیش از حد پادزهر خاصی برای NUPLAZID وجود ندارد. در مدیریت مصرف بیش از حد، نظارت بر قلب و عروق باید فوراً شروع شود و باید شامل نظارت مداوم ECG برای تشخیص آریتمی‌های احتمالی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اگر درمان ضد آریتمی تجویز شود، دیسوپیرامید، پروکائین آمید و کینیدین نباید استفاده شوند، زیرا آنها پتانسیل اثرات طولانی مدت QT را دارند که ممکن است به اثرات NUPPLAZID اضافه شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. نیمه عمر طولانی پلاسمایی پیماوانسرین (حدود 57 ساعت) و احتمال درگیری چند دارو را در نظر بگیرید. برای راهنمایی و مشاوره به روز، با مرکز کنترل سم مجاز (1-800-222-1222) مشورت کنید.

9.1 ماده کنترل شده NUPLAZID یک ماده کنترل شده نیست.

9.2 سوء استفاده NUPPLAZID به طور سیستماتیک در انسان به دلیل پتانسیل آن برای سوء استفاده، تحمل یا وابستگی فیزیکی مورد مطالعه قرار نگرفته است. در حالی که کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت، کنترل‌شده با دارونما و طولانی‌مدت با برچسب باز افزایشی را در رفتار جستجوی دارو نشان ندادند، تجربه محدود از کارآزمایی‌های بالینی میزان سوء استفاده، منحرف شدن و/یا سوءاستفاده از یک داروی فعال CNS را پس از عرضه به بازار پیش‌بینی نمی‌کند.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از NUPLAZID در زنان باردار وجود ندارد که امکان ارزیابی خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سقط جنین ناشی از دارو را فراهم کند. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که پیماوانسرین به صورت خوراکی در طول دوره اندامزایی در موش‌ها یا خرگوش‌ها به ترتیب با دوزهای حداکثر 10 یا 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 34 میلی‌گرم در روز تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. تجویز پیماوانسرین به موش‌های باردار در دوران بارداری و شیردهی منجر به مسمومیت مادری و بقای نوزاد و وزن بدن آن‌ها در دوزهای 2 برابر MRHD 34 میلی‌گرم در روز شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی Pimavanserin در موش‌های باردار تراتوژن نبود، زمانی که در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای خوراکی 0.9، 8.5 و 51 mg/kg/day تجویز شد که به ترتیب 0.2 و 10 برابر MRHD 34 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC در دوزهای متوسط ​​و بالا است. مسمومیت مادر شامل کاهش وزن بدن و مصرف غذا در بالاترین دوز بود. تجویز پیماوانسرین به موش‌های باردار در دوران بارداری و شیردهی با دوزهای خوراکی 8.5، 26 و 51 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که 0.14 تا 14 برابر MRHD 34 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC است، باعث مسمومیت مادر، از جمله مرگ و میر، علائم بالینی، قوز و کاهش وزن، کم‌آبی بدن، کاهش وزن و کم‌آبی بدن شد. مصرف غذا در دوزهای ≥26 mg/kg/day (2 برابر MRHD). بر اساس AUC). در این دوزهای سمی برای مادر کاهش بقای توله سگ، کاهش اندازه بستر، کاهش وزن و مصرف غذا وجود داشت. پیماوانسرین تا 14 برابر MRHD 34 میلی گرم در روز بر اساس AUC بر بلوغ جنسی، عملکرد عصبی-رفتاری شامل یادگیری و حافظه یا عملکرد تولید مثلی در نوزادان نسل اول تأثیری نداشت. پیماوانسرین در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای خوراکی 4.3، 43 و 85 mg/kg/day که 0.2 تا 12 برابر MRHD 34 mg/day بر اساس AUC است، تراتوژن نبود. مسمومیت مادر، از جمله مرگ و میر، علائم بالینی تنگی نفس و رال، کاهش وزن بدن و/یا مصرف غذا، و سقط جنین در دوزهای 12 برابر MRHD 34 میلی گرم در روز بر اساس AUC رخ داده است.

ایمنی و اثربخشی NUPLAZID در بیماران اطفال ثابت نشده است. تحریک پذیری مرتبط با اختلال طیف اوتیسم ایمنی و اثربخشی NUPLAZID برای درمان تحریک پذیری مرتبط با اختلال طیف اوتیسم در بیماران اطفال ثابت نشده است. اثربخشی در یک مطالعه بالینی 6 هفته‌ای، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، با دوز ثابت که بر روی 237 بیمار کودک 5 تا 17 ساله با تحریک‌پذیری مرتبط با اختلال طیف اوتیسم که توسط راهنمای تشخیصی و آماری معیارهای اختلالات روانی (NC2T505، NC2055) تشخیص داده شده بود، نشان داده نشد. در این مطالعه 159 بیمار با NUPPLAZID و 78 بیمار با دارونما درمان شدند. شایع ترین عوارض جانبی (شیوع ≥5%) گزارش شده در میان بیماران اطفال تحت درمان با NUPLAZID، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (8% در مقابل 5% دارونما) و سردرد (6% در مقابل 5% دارونما) بود. در این مطالعه، 1٪ (2/159) بیماران کودکان تحت درمان با NUPPLAZID به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. از 237 بیمار این مطالعه، 209 بیمار وارد مطالعه باز درمان شدند و تا 52 هفته درمان روزانه با NUPLAZID (NCT05555615) دریافت کردند. در مطالعه برچسب باز، شایع ترین عوارض جانبی (شود ≥5%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (10%)، استفراغ (7%)، سردرد (7%)، نازوفارنژیت (6%) و تب (5%) بود. در این مطالعه 4% (9/209) از بیماران به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع کردند. مطالعات حیوانی جوان موشهای صحرایی جوان دوزهای خوراکی پیماوانسرین 15، 30 و 45 (12.8، 25.5 و 38.3 معادل پایه آزاد) mg/kg/day یک بار در روز از روز 21 پس از زایمان تا روز پس از تولد 114-دو هفته (دو هفته پس از زایمان) تجویز شدند. کاهش رشد (کاهش وزن بدن و طول استخوان ران) در مردان ≥ 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و در زنان در تمام سطوح دوز مشاهده شد که پس از قطع دوز معکوس شد. تاخیر در بلوغ جنسی در مردان ≥ 30 mg/kg/day مشاهده شد. هیچ تأثیری بر باروری یا عملکرد باروری برای مردان یا زنان وجود نداشت. با این حال، کاهش جزئی در تعداد لانه گزینی ها و جنین های زنده در ماده های جفت شده در تمام سطوح دوز مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد عصبی رفتاری یا یادگیری و حافظه تا بالاترین دوز آزمایش شده وجود نداشت. سایر اثرات مرتبط با دارو، از جمله افزایش بروز یافته‌های میکروسکوپی در قلب (حداقل دژنراسیون و فیبروز میوفیبر، و/یا ارتشاح سلول‌های تک هسته‌ای حداقل تا خفیف) که در نرها و ماده‌ها با دوز 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد، به طور کلی با موارد مشاهده شده در مطالعات قبلی با دوز تکراری سمیت خوراکی مطابقت داشت.

برای بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماری پارکینسون اختلالی است که عمدتاً در افراد بالای 55 سال رخ می دهد. میانگین سنی بیمارانی که در مطالعات بالینی 6 هفته ای با NUPLAZID ثبت نام کردند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید] 71 سال بود که 49٪ آنها 65-75 سال سن داشتند و 31٪ بیشتر از 75 سال سن داشتند. در جمعیت تلفیقی از بیمارانی که در مطالعات 6 هفته‌ای با کنترل دارونما ثبت‌نام کردند (614=N)، 27 درصد دارای امتیاز MMSE از 21 تا 24 در مقایسه با 73 درصد با نمرات ≥25 بودند. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در ایمنی یا اثربخشی بین این دو گروه مشاهده نشد.

NUPLAZID حاوی پیماوانسرین، یک آنتی سایکوتیک غیر معمول است که به صورت نمک تارتارات پیماوانسرین با نام شیمیایی، اوره، N-[(4-فلوروفنیل)متیل]-N-(1-متیل-4-پیپریدینیل)-N'-[[4-(2-متیل پروپوکسی، 3، 3، اتیل)-p موجود است. )-2،3-دی هیدروکسی بوتاندیوات (2:1). پیماوانسرین تارتارات آزادانه در آب محلول است. فرمول مولکولی آن (C 25 H 34 FN 3 O 2 ) 2 ∙C 4 H 6 O 6 و وزن مولکولی آن 1005.20 (نمک تارتارات) است. ساختار شیمیایی: فرمول مولکولی پایه آزاد پیماوانسرین C 25 H 34 FN 3 O 2 و وزن مولکولی آن 427.55 است. کپسول NUPLAZID فقط برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده است. هر کپسول حاوی 40 میلی گرم پیماوانسرین تارتارات است که معادل 34 میلی گرم پایه آزاد پیماوانسرین است. مواد غیرفعال شامل استئارات منیزیم و سلولز میکروکریستالی است. علاوه بر این، مواد غیرفعال زیر به عنوان اجزای پوسته کپسول وجود دارد: اکسید آهن سیاه، رنگ آبی FD&C #1، هیپروملوز، دی اکسید تیتانیوم و اکسید آهن زرد. قرص NUPLAZID فقط برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده است. هر قرص گرد، نارنجی، انتشار فوری، روکش دار حاوی 11.8 میلی گرم پیماوانسرین تارتارات است که معادل 10 میلی گرم پایه آزاد پیماوانسرین است. مواد غیرفعال شامل استئارات منیزیم، نشاسته پیش ژلاتینه و سلولز میکروکریستالی سیلیسی شده است. علاوه بر این، مواد غیرفعال زیر به عنوان اجزای پوشش فیلم وجود دارد: پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل الکل، اکسید آهن قرمز، تالک، دی اکسید تیتانیوم و اکسید آهن زرد. ساختار شیمیایی

مکانیسم اثر پیماوانسرین در درمان توهمات و هذیان های مرتبط با PDP نامشخص است. با این حال، اثر پیماوانسرین می تواند از طریق ترکیبی از فعالیت آگونیست معکوس و آنتاگونیست در گیرنده های سروتونین 5-HT 2A و به میزان کمتر در گیرنده های سروتونین 5-HT 2C واسطه شود.

در شرایط آزمایشگاهی، پیماوانسرین به عنوان یک آگونیست و آنتاگونیست معکوس در گیرنده های سروتونین 5-HT 2A با میل ترکیبی بالا (مقدار Ki 0.087 نانومولار) و در گیرنده های سروتونین 5-HT 2C با میل ترکیبی پایین تر (مقدار Ki 0.44 نانومولار) عمل می کند. پیماوانسرین اتصال کم به گیرنده‌های سیگما 1 (مقدار Ki 120 نانومولار) نشان می‌دهد و هیچ میل ترکیبی قابل‌توجهی (مقدار Ki > 300 نانومولار)، به سروتونین 5-HT 2B، دوپامینرژیک (از جمله D2)، گیرنده‌های موسکارینی، هیستامینرژیک یا کانال‌های آدرسیوم ندارد. الکتروفیزیولوژی قلب اثر NUPLAZID بر فاصله QTc در یک مطالعه تصادفی دوسوکور و کنترل شده مثبت با دارونما و کنترل مثبت QTc کامل موازی در 252 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل تمایل مرکزی داده‌های QTc در حالت پایدار نشان داد که حداکثر میانگین تغییر از خط پایه (کران بالایی 90٪ CI دو طرفه) 13.5 (16.6) میلی‌ثانیه در دوز دو برابر دوز درمانی بود. آنالیز فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک با NUPLAZID نشان دهنده افزایش فاصله QTc وابسته به غلظت در محدوده درمانی است. در مطالعات 6 هفته ای اثربخشی کنترل شده با دارونما، افزایش میانگین فاصله QTc ~ 5-8 میلی ثانیه در بیمارانی که دوزهای یک بار در روز از NUPLAZID 34 میلی گرم دریافت می کردند، مشاهده شد. این داده ها با مشخصات مشاهده شده در یک مطالعه QT کامل در افراد سالم سازگار است. مقادیر پراکنده QTcF ≥500 میلی‌ثانیه و تغییر از مقادیر پایه ≥60 میلی‌ثانیه در افراد تحت درمان با NUPLAZID 34 میلی‌گرم مشاهده شد. اگرچه بروز به طور کلی برای گروه NUPPLAZID و دارونما مشابه بود. در مطالعات مربوط به NUPPLAZID، از جمله بیماران مبتلا به توهم و هذیان های مرتبط با PDP، هیچ گزارشی از تورساد د پوینت یا تفاوتی با پلاسبو در بروز سایر واکنش های جانبی مرتبط با رپلاریزاسیون تاخیری بطنی وجود نداشت.

پیماوانسرین فارماکوکینتیک متناسب با دوز را پس از دوزهای خوراکی منفرد از 17 تا 255 میلی گرم (5/0 تا 5/7 برابر دوز توصیه شده) نشان می دهد. فارماکوکینتیک پیماوانسرین هم در جمعیت مورد مطالعه و هم در افراد سالم مشابه است. میانگین نیمه عمر پلاسمایی پیماوانسرین و متابولیت فعال (متابولیت N-desmethylated) به ترتیب تقریباً 57 ساعت و 200 ساعت است. جذب میانگین T max پیماوانسرین 6 (محدوده 24-4) ساعت بود و عموماً تحت تأثیر دوز قرار نمی گرفت. فراهمی زیستی قرص خوراکی پیماوانسرین و محلول پیماوانسرین اساساً یکسان بود. تشکیل متابولیت N-دسمتیله شده اصلی در گردش AC-279 (فعال) از پیماوانسرین با میانگین T max 6 ساعت اتفاق می افتد. تأثیر مصرف غذای یک وعده غذایی پرچرب بر میزان (Cmax) و میزان (AUC) قرار گرفتن در معرض پیماوانسرین تأثیر معنی‌داری نداشت. C max حدود 9٪ کاهش یافت در حالی که AUC حدود 8٪ با یک وعده غذایی پرچرب افزایش یافت. توزيع پيماوانسرين به مقدار زيادي به پروتئين متصل مي شود (95%) در پلاسماي انسان. به نظر می رسد اتصال پروتئین مستقل از دوز باشد و در طول زمان دوز از روز 1 تا 14 تغییر قابل توجهی نداشته است. پس از تجویز یک دوز واحد NUPLAZID (34 میلی گرم)، میانگین (SD) حجم توزیع ظاهری 2173 (307) لیتر بود. متابولیسم حذف پیماوانسرین عمدتاً توسط CYP3A4 و CYP3A5 و به میزان کمتری توسط CYP2J2، CYP2D6 و سایر آنزیم های CYP و FMO متابولیزه می شود. CYP3A4 آنزیم اصلی مسئول تشکیل متابولیت فعال اصلی آن (AC-279) است. پیماوانسرین از نظر بالینی باعث مهار CYP یا القای CYP3A4 نمی شود. بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، پیماوانسرین یک مهارکننده غیرقابل برگشت هیچ یک از آنزیم‌های اصلی CYP انسانی کبدی و روده‌ای نیست که در متابولیسم دارو نقش دارند (CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4). بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، انتقال دهنده ها نقش مهمی در رسوب پیماوانسرین ندارند. AC-279 یک مهارکننده برگشت‌پذیر یا غیرقابل برگشت (وابسته به متابولیسم) هیچ یک از آنزیم‌های اصلی CYP انسانی کبدی و روده‌ای که در متابولیسم دارو دخیل هستند (CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4) نیست. AC-279 باعث القای CYP3A قابل توجه بالینی نمی شود و پیش بینی نمی شود که باعث القای سایر آنزیم های CYP دخیل در متابولیسم دارو شود. دفع تقریباً 0.55 درصد از 34 میلی گرم دوز خوراکی 14 C-pimavanserin به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار و 1.53 درصد از طریق مدفوع پس از 10 روز دفع شد. کمتر از 1٪ از دوز تجویز شده پیماوانسرین و متابولیت فعال آن AC-279 در ادرار بازیابی شد. تجزیه و تحلیل PK جمعیت‌های خاص نشان داد که سن، جنس، قومیت و وزن تأثیر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک پیماوانسرین ندارند. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل نشان داد که قرار گرفتن در معرض پیماوانسرین در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​مشابه قرار گرفتن در معرض در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی است. اثرات سایر عوامل ذاتی بر فارماکوکینتیک پیماوانسرین در شکل 1 نشان داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6، 8.7) مراجعه کنید]. شکل 1 اثرات عوامل درونی بر فارماکوکینتیک پیماوانسرین *کمتر از 10 درصد از دوز تجویز شده NUPPLAZID در دیالیز بازیابی شد. شکل 1 مطالعات تداخل دارویی مهارکننده CYP3A4: کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، پیماوانسرین C max را 1.5 برابر و AUC را 3 برابر افزایش داد. مدل‌سازی و شبیه‌سازی PK جمعیت نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض حالت پایدار (C max، ss و AUC tau) برای 10 میلی‌گرم پیماوانسرین با کتوکونازول مشابه مواجهه با 34 میلی‌گرم پیماوانسرین به تنهایی است [دوز و تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. القاء کننده CYP3A4: در یک مطالعه بالینی که در آن دوزهای منفرد 34 میلی گرم پیماوانسرین در روزهای 1 و 22 تجویز شد و 600 میلی گرم ریفامپین، یک القاء کننده قوی CYP3A4، روزانه در روزهای 15 تا 21 تجویز شد، غلظت پیماوانسرین C max و AUC به ترتیب به میزان 71% و 91% کاهش یافت. در یک شبیه‌سازی با یک القاکننده CYP3A4 متوسط ​​(efavirenz)، مدل‌های فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK) پیماوانسرین C max، ss و AUC tau را در حالت پایدار به ترتیب تقریباً 60 و 70 درصد کاهش دادند [به دوز و دارو مراجعه کنید] (2.3). همانطور که در شکل 2 نشان داده شده است، هیچ اثری از پیماوانسرین بر روی فارماکوکینتیک میدازولام، یک سوبسترای CYP3A4، یا کاربیدوپا/لوودوپا وجود ندارد. شکل 2 اثرات پیماوانسرین بر فارماکوکینتیک سایر داروها *AUC و C max سطوح لوودوپا را نشان می دهد. شکل 2

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی هیچ افزایشی در بروز تومورها به دنبال تجویز خوراکی روزانه پیماوانسرین به موش یا موش به مدت 2 سال مشاهده نشد. به موش‌ها پیماوانسرین در دوزهای خوراکی 2.6، 6 و 13 (نرها)/8.5، 21 و 43 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (ماده‌ها) داده شد که 0.01- تا 1- (نر) / 0.5- تا 7- (ماده‌ها) برابر MRHD بر اساس 3 AUC در روز است. موش‌ها پیماوانسرین را در دوزهای خوراکی 2.6، 8.5 و 26 (نرها)/4.3، 13، و 43 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (ماده‌ها) تجویز کردند که بر اساس MRHD 4 برابر 0.01- تا 4- (نرها)/0.04- تا 16- (ماده‌ها) برابر 3 mg/kg/day MR/day است. جهش زایی پیماوانسرین در آزمایش جهش معکوس ایمز در شرایط آزمایشگاهی، یا در آزمایش لنفوم موش آزمایشگاهی، جهش زا نبود، و در روش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش در داخل بدن، کلاستوژنیک نبود. اختلال باروری پیماوانسرین به صورت خوراکی در موش های صحرایی نر و ماده قبل از جفت گیری، از طریق جفت گیری و تا روز 7 بارداری در دوزهای 5/8، 51 و 77 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 2، 15، و 22 برابر MRHD بر اساس mg/m2 3 در روز است، تجویز شد. پیماوانسرین در دوزهای تا 22 برابر MRHD 34 میلی گرم بر اساس mg/m2 بر باروری یا عملکرد تولیدمثلی در موش های صحرایی نر و ماده تأثیری نداشت. تغییرات در پارامترهای رحم (کاهش تعداد اجسام زرد، تعداد ایمپلنت‌ها، ایمپلنت‌های زنده، و افزایش از دست دادن قبل از لانه گزینی، تحلیل‌های اولیه و از دست دادن پس از لانه‌گزینی) در بالاترین دوز که یک دوز سمی برای مادر نیز بود، رخ داد. تغییرات در پارامترهای اسپرم (کاهش تراکم و تحرک) و یافته های میکروسکوپی واکوئلاسیون سیتوپلاسمی در اپیدیدیم در دوزهای تقریباً 15 برابر MRHD 34 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 رخ داد.

پس از تجویز خوراکی روزانه پیماوانسرین به موش یا موش به مدت 2 سال، افزایشی در بروز تومورها مشاهده نشد. به موش‌ها پیماوانسرین در دوزهای خوراکی 2.6، 6 و 13 (نرها)/8.5، 21 و 43 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (ماده‌ها) داده شد که 0.01- تا 1- (نر) / 0.5- تا 7- (ماده‌ها) برابر MRHD بر اساس 3 AUC در روز است. موش‌ها پیماوانسرین را در دوزهای خوراکی 2.6، 8.5 و 26 (نرها)/4.3، 13، و 43 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (ماده‌ها) تجویز کردند که بر اساس MRHD 4 برابر 0.01- تا 4- (نرها)/0.04- تا 16- (ماده‌ها) برابر 3 mg/kg/day MR/day است.

جهش زایی پیماوانسرین در آزمایش جهش معکوس ایمز در شرایط آزمایشگاهی، یا در آزمایش لنفوم موش آزمایشگاهی، جهش زا نبود، و در روش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش در داخل بدن، کلاستوژنیک نبود.

اختلال باروری پیماوانسرین به صورت خوراکی در موش های صحرایی نر و ماده قبل از جفت گیری، از طریق جفت گیری و تا روز 7 بارداری در دوزهای 5/8، 51 و 77 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 2، 15، و 22 برابر MRHD بر اساس mg/m2 3 در روز است، تجویز شد. پیماوانسرین در دوزهای تا 22 برابر MRHD 34 میلی گرم بر اساس mg/m2 بر باروری یا عملکرد تولیدمثلی در موش های صحرایی نر و ماده تأثیری نداشت. تغییرات در پارامترهای رحم (کاهش تعداد اجسام زرد، تعداد ایمپلنت‌ها، ایمپلنت‌های زنده، و افزایش از دست دادن قبل از لانه گزینی، تحلیل‌های اولیه و از دست دادن پس از لانه‌گزینی) در بالاترین دوز که یک دوز سمی برای مادر نیز بود، رخ داد. تغییرات در پارامترهای اسپرم (کاهش تراکم و تحرک) و یافته های میکروسکوپی واکوئلاسیون سیتوپلاسمی در اپیدیدیم در دوزهای تقریباً 15 برابر MRHD 34 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 رخ داد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار داروی همزمان به بیماران توصیه کنید که در صورت وجود هرگونه تغییر در نسخه فعلی یا داروهای بدون نسخه، به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند، زیرا احتمال تداخل دارویی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. دستورالعمل های مصرف به بیماران توصیه کنید کپسول را به طور کامل یا با یک قاشق غذاخوری (15 میلی لیتر) سس سیب، ماست، پودینگ یا یک مکمل غذایی مایع مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که مخلوط دارو/غذا را فوراً مصرف کنند و برای استفاده در آینده ذخیره نکنند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

ذخیره سازی کپسول 34 میلی گرم: در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد و 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. برای جلوگیری از محو شدن احتمالی رنگ کپسول، از نور محافظت کنید. قرص 10 میلی گرمی: در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد و 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].