پیمکرولیموس

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• در بزرگسالان و کودکان دارای نقص ایمنی، از جمله بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مصرف می کنند، نباید استفاده شود. (5.1)
• از درمان بیماری های پوستی بدخیم یا پیش بدخیم خودداری کنید، زیرا ممکن است به عنوان درماتیت ظاهر شوند. (5.2)
• در بیماران مبتلا به سندرم نترتون یا بیماری های پوستی با پتانسیل افزایش جذب سیستمیک نباید استفاده شود. (5.2)

5.1 خطر سرکوب سیستم ایمنی استفاده طولانی مدت از مهارکننده های کلسینورین برای سرکوب پایدار ایمنی در مطالعات حیوانی و بیماران پیوندی پس از تجویز سیستمیک با افزایش خطر عفونت ها، لنفوم ها و بدخیمی های پوستی مرتبط است. این خطرات با شدت و مدت زمان سرکوب سیستم ایمنی مرتبط است. بر اساس این اطلاعات و مکانیسم اثر، نگرانی در مورد خطر بالقوه با استفاده از مهارکننده های موضعی کلسینورین، از جمله کرم پیمکرولیموس، 1٪ وجود دارد. در حالی که رابطه علت و معلولی ثابت نشده است، موارد نادری از بدخیمی پوست و لنفوم در بیماران تحت درمان با مهارکننده های موضعی کلسینورین، از جمله کرم پیمکرولیموس، 1% گزارش شده است. بنابراین:

• از مصرف مداوم و طولانی مدت مهارکننده های موضعی کلسینورین، از جمله کرم پیمکرولیموس، 1 درصد، در هر گروه سنی باید اجتناب شود، و استفاده از آن به مناطق درگیر با درماتیت آتوپیک محدود شود.
• کرم پیمکرولیموس 1% برای استفاده در کودکان کمتر از 2 سال توصیه نمی شود.
• کرم پیمکرولیموس 1% نباید در بزرگسالان و کودکان دارای نقص ایمنی، از جمله بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مصرف می کنند، استفاده شود.
• اگر علائم و نشانه های درماتیت آتوپیک در عرض 6 هفته بهبود نیافت، بیماران باید مجدداً توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود معاینه شوند و تشخیص آنها تأیید شود.
• ایمنی کرم پیمکرولیموس 1% بیش از 1 سال استفاده غیرمستمر ثابت نشده است.

5.2 استفاده برای شرایط پوستی بدخیم یا پیش بدخیم استفاده از کرم پیمکرولیموس 1% در شرایط بدخیم یا پیش بدخیم پوستی باید اجتناب شود. شرایط پوستی بدخیم یا پیش بدخیم، مانند لنفوم سلول T پوستی (CTCL)، می تواند به عنوان درماتیت ظاهر شود. کرم پیمکرولیموس 1% نباید در بیماران مبتلا به سندرم نترتون یا سایر بیماری های پوستی که احتمال افزایش جذب سیستمیک پیمکرولیموس وجود دارد استفاده شود. ایمنی کرم پیمکرولیموس 1% در بیماران مبتلا به اریترودرمی ژنرالیزه ثابت نشده است. استفاده از کرم پیمکرولیموس 1% ممکن است علائم موضعی مانند سوزش پوست (احساس سوزش، سوزش، درد) یا خارش ایجاد کند. علائم موضعی در طی چند روز اول استفاده از کرم پیمکرولیموس، 1% رایج است و معمولاً با برطرف شدن ضایعات درماتیت آتوپیک بهبود می‌یابد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.3 عفونت های پوستی باکتریایی و ویروسی قبل از شروع درمان با کرم پیمکرولیموس، 1% عفونت های باکتریایی یا ویروسی در محل های درمان باید برطرف شود. کارآزمایی‌ها ایمنی و اثربخشی کرم پیمکرولیموس 1% را در درمان درماتیت آتوپیک عفونی بالینی ارزیابی نکرده‌اند. در حالی که بیماران مبتلا به درماتیت آتوپیک مستعد ابتلا به عفونت‌های سطحی پوستی از جمله اگزما هرپتیکوم (برخی واریسلی‌فرم کاپوزی)، درمان با کرم پیمکرولیموس هستند، 1٪ ممکن است به طور مستقل با افزایش خطر عفونت ویروس واریسلا زوستر (آبله مرغان یا زونا)، عفونت ویروس هرپس سیمپلکس هرپستیکوم یا eccium مرتبط باشد. در آزمایشات بالینی، 15/1544 (1%) مورد پاپیلوم پوست (زگیل) در افراد با استفاده از کرم پیمکرولیموس، 1٪ مشاهده شد. جوان‌ترین آزمودنی 2 ساله و مسن‌ترین فرد 12 ساله بود. در مواردی که پاپیلوم‌های پوست بدتر می‌شود یا به درمان‌های معمولی پاسخ نمی‌دهند، قطع کرم پیمکرولیموس باید 1% تا رفع کامل زگیل‌ها در نظر گرفته شود.

5.4 بیماران مبتلا به لنفادنوپاتی در کارآزمایی های بالینی، 14/1544 (0.9%) موارد لنفادنوپاتی در حین استفاده از کرم پیمکرولیموس، 1% گزارش شده است. این موارد لنفادنوپاتی معمولاً مربوط به عفونت بود و مشخص شد که با درمان آنتی بیوتیکی مناسب برطرف می شود. از این 14 مورد، اکثریت یا علت مشخصی داشتند یا مشخص بود که برطرف می‌شدند. بیمارانی که کرم پیمکرولیموس 1% دریافت می کنند و دچار لنفادنوپاتی می شوند باید علت لنفادنوپاتی خود را بررسی کنند. در صورت عدم وجود علت مشخص برای لنفادنوپاتی یا در صورت وجود مونونوکلئوز عفونی حاد، مصرف کرم پیمکرولیموس 1% باید قطع شود. بیمارانی که دچار لنفادنوپاتی می شوند باید تحت نظر باشند تا اطمینان حاصل شود که لنفادنوپاتی برطرف می شود.

5.5 قرار گرفتن در معرض نور خورشید در طول دوره درمان، عاقلانه است که بیماران از قرار گرفتن در معرض نور طبیعی یا مصنوعی خورشید به حداقل برسانند یا از آن اجتناب کنند، حتی اگر کرم پیمکرولیموس 1% روی پوست نباشد. اثرات بالقوه کرم پیمکرولیموس 1% بر پاسخ پوست به آسیب اشعه ماوراء بنفش مشخص نیست.

5.6 بیماران دچار نقص ایمنی ایمنی و اثربخشی کرم پیمکرولیموس، 1% در بیماران دچار نقص ایمنی مطالعه نشده است.

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (≥1%) سوزش محل مصرف، سردرد، نازوفارنژیت، سرفه، آنفولانزا، تب و عفونت ویروسی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Oceanside Pharmaceuticals به شماره 1-800-321-4576 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در کارآزمایی های بالینی به ترتیب با 24 و 33 داوطلب عادی، هیچ سمیت نوری و هیچ حساسیت زایی نوری مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های ایمنی پوستی انسانی، کرم پیمکرولیموس 1% باعث ایجاد حساسیت تماسی یا تحریک تجمعی نشد. در یک کارآزمایی ایمنی 1 ساله در کودکان 2 تا 17 ساله که شامل استفاده متوالی از کرم پیمکرولیموس بود، 1٪ و یک کورتیکواستروئید موضعی، 43٪ از کرم Pimecrolimus، 1٪ افراد تحت درمان و 68٪ از افراد تحت درمان با وسیله نقلیه از کورتیکواستروئیدها در طول کارآزمایی استفاده کردند. 34 درصد از کرم پیمکرولیموس، 1 درصد افراد تحت درمان و 54 درصد از افراد تحت درمان با وسیله نقلیه از کورتیکواستروئیدها برای بیش از 7 روز استفاده کردند. افزایش بروز زردی زرد، عفونت پوست، سوپر عفونت (درماتیت آتوپیک عفونی)، رینیت و کهیر در افرادی که از کرم پیمکرولیموس 1% و کورتیکواستروئید موضعی به صورت متوالی استفاده کرده بودند در مقایسه با کرم پیمکرولیموس، 1% به تنهایی، مشاهده شد. در سه کارآزمایی اطفال تصادفی شده، دوسوکور کنترل شده با وسیله نقلیه و یک کارآزمایی با کنترل فعال بزرگسالان، به ترتیب 843 و 328 نفر با کرم پیمکرولیموس 1% تحت درمان قرار گرفتند. در این کارآزمایی‌های بالینی، 48 (4%) از 1171 کرم پیمکرولیموس، 1% افراد تحت درمان و 13 (3%) از 408 مورد تحت درمان با وسیله نقلیه درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. قطع مصرف AE ها در درجه اول به دلیل واکنش های محل استفاده و عفونت های پوستی بود. شایع ترین واکنش محل مصرف، سوزش محل استعمال بود که در 8 تا 26 درصد افراد تحت درمان با کرم پیمکرولیموس، 1 درصد رخ داد. جدول 1 بروز عوارض جانبی را در دو کارآزمایی 6 هفته ای با طراحی یکسان با پسوندهای برچسب باز آنها و کارآزمایی ایمنی 1 ساله برای افراد کودکان 2 تا 17 ساله نشان می دهد. داده های کارآزمایی کنترل شده با فعال بزرگسالان نیز در جدول 1 گنجانده شده است. عوارض جانبی صرف نظر از ارتباط با داروی آزمایشی فهرست شده است. جدول 1. عوارض جانبی اضطراری درمان (≥1%) در کرم پیمکرولیموس، 1% گروه‌های درمانی کودکان 2 تا 17 سال با خودرو کنترل شده (6 هفته) کودکان با برچسب باز کودکان با خودرو کنترل شده (1 سال) بزرگسالان فعال مقایسه کننده Vehicle Active (1%limus) (1 سال) کرم پیمکرولیموس، 1% کرم پیمکرولیموس، 1% کرم پیمکرولیموس خودرو، 1% (N=267) نیتروژن (%) (N=136) N (%) (N=335) N (%) (N=272) N (%) (N=75) N (%) (N=328) N (%) حداقل 1 AE 182 (68.2%) 97 (71.3%) 240 (72.0%) 230 (84.6%) 56 (74.7%) (74.7%) عفونت‌های تنفسی 8% 2 عفونت دستگاه NOS 38 (14.2%) 18 (13.2%) 65 (19.4%) 13 (4.8%) 6 (8.0%) 14 (4.3%) نازوفارنژیت 27 (10.1%) 10 (7.4%) 32 (19.6%) 32 (19.6%) 32 (19.6%) 72 (12.7%) (26.5%) عفونت NOS 8 (3.0%) 9 (5.1%) 18 (5.4%) 6 (2.2%) 3 (4.0%) 21 (6.4%) آنفلوانزا 8 (3.0%) 1 (0.7%) 22 (6.6%) 36 (13.2%) 3 (4.0%) 32 (9.8%) عفونت گوش NOS 6 (2.2%) 2 (1.5%) 2 (1.5%) 19 (3.5%) (0.6%) اوتیت میانی 6 (2.2%) 1 (0.7%) 10 (3.0%) 8 (2.9%) 4 (5.3%) 2 (0.6%) زرد زخم 5 (1.9%) 3 (2.2%) 12 (3.6%) 11 (4.0%) 4 (5.3%) 4 (5.3%) 4 (5.3%) 8 عفونی (2. (2.2%) 4 (1.2%) 3 (1.1%) 0 6 (1.8%) فولیکولیت 3 (1.1%) 1 (0.7%) 3 (0.9%) 6 (2.2%) 3 (4.0%) 20 (6.1%) سینوزیت 3 (1.1%) 1 (0.7%) 11 (3.3%) 6 (2.2%) 1 (1.3%) 2 (0.6%) پنومونی NOS 3 (1.1%) 1 (1.1%) 3 (0.1%) فارنژیت NOS 2 (0.7%) 2 (1.5%) 3 (0.9%) 22 (8.1%) 2 (2.7%) 3 (0.9%) فارنژیت استرپتوکوکی 2 (0.7%) 2 (1.5%) 10 (3.0%) 0 <1% 0 0.2% Moluscum Contagiosum (0.1%) (1.8%) 0 0 عفونت استافیلوکوک 1 (0.4%) 5 (3.7%) 7 (2.1%) 0 <1% 3 (0.9%) برونشیت NOS 1 (0.4%) 3 (2.2%) 4 (1.2%) 29 (10.7%) 6 (8.0%) 8 (2.4%) هرپس سیمپلکس 1 (0.4%) 0 4 (1.2%) 0 4 (1.2%) NOS 2.4%) 9 (2.7%) 1 (0.4%) 0 3 (0.9%) 17 (6.3%) 0 2 (0.6%) عفونت ویروسی NOS 2 (0.7%) 1 (0.7%) 1 (0.3%) 18 (6.6%) 1 (1.3%) 0 گاستروانتریت NOS 0 3 (2.2%) (2.2%) 2 (2.6%) (1.8%) آبله مرغان 2 (0.7%) 0 3 (0.9%) 8 (2.9%) 3 (4.0%) 1 (0.3%) پاپیلوم پوست 1 (0.4%) 0 2 (0.6%) 9 (3.3%) <1% 0 تونسیلیت حاد NOS 0 0 0 7 (2.6%) 0 0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ویروسی NOS 1 (0.4%) 0 3 (0.5%) (0.9%) 3 (0.9%) درماتیت 0 0 1 (0.3%) 4 (1.5%) 0 2 (0.6%) برونشیت حاد NOS 0 0 0 4 (1.5%) 0 0 عفونت چشم NOS 0 0 0 3 (1.1%) <1% 1 (0.3%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز سوزاندن 28 (10.4%) 17 (12.5%) 5 (1.5%) 23 (8.5%) 5 (6.7%) 85 (25.9%) پیرکسی 20 (7.5%) 12 (8.8%) 41 (12.2%) 34 (12.5%) 4 (12.5%) 4 (12.5%) Application 4 (5.3%) (3.0%) 7 (5.1%) 7 (2.1%) 9 (3.3%) 2 (2.7%) 48 (14.6%) تحریك محل كاربرد 8 (3.0%) 8 (5.9%) 3 (0.9%) 1 (0.4%) 3 (4.0%) 21 (6.4-L%) 3 (4.0%) 21 (6.4-L%) 20% عفونت (0.6%) 5 (1.8%) 2 (2.7%) 6 (1.8%) سایت برنامه اریتم 1 (0.4%) 0 0 6 (2.2%) 0 7 (2.1%) محل مصرف خارش 3 (1.1%) 2 (1.5%) 2 (0.6%) 5 (1.8%) 0 18 (5.5%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 1 (1111.6%) سرفه (111.6%) (9.3%) 43 (15.8%) 8 (10.7%) 8 (2.4%) احتقان بینی 7 (2.6%) 2 (1.5%) 6 (1.8%) 4 (1.5%) 1 (1.3%) 2 (0.6%) رینوره 5 (1.9%) 5 (1.9%) 1 (1.9%) 1 (0.7%) 0 تشدید آسم 4 (1.5%) 3 (2.2%) 13 (3.9%) 3 (1.1%) 1 (1.3%) 0 احتقان سینوس 3 (1.1%) 1 (0.7%) 2 (0.6%) <1% <1% 3 (0.9%) رینیت 1 (0.4%) 0 5 (1.5%) 12 (4.4%) 5 (2.1%) 5 (6.1%) 7 (6.1%) (0.7%) 4 (1.2%) 2 (0.7%) <1% 0 آسم NOS 2 (0.7%) 1 (0.7%) 11 (3.3%) 10 (3.7%) 2 (2.7%) 8 (2.4%) اپیستاکسیس 0 1 (0.7%) 0 9 (1.0% NOS 3.0%) 0 0 5 (1.8%) 1 (1.3%) 2 (0.6%) اختلالات گوارشی درد شکم بالا 11 (4.1%) 6 (4.4%) 10 (3.0%) 15 (5.5%) 5 (6.7%) 1 (0.3%) گلودرد 9 (3.4%) 5 (3.7%) 15 (5.4%) 22 (8.1%) 4 (5.3%) 4 (5.3%) 12 (3.4% OS 6) استفراغ (3.4%) 14 (4.2%) 18 (6.6%) 6 (8.0%) 2 (0.6%) اسهال NOS 3 (1.1%) 1 (0.7%) 2 (0.6%) 21 (7.7%) 4 (5.3%) 7 (2.1%) تهوع 1 (0.4%) 1 (0.4%) 3 (1.2%) 3 (1.2%) (6.7%) 6 (1.8%) درد شکم NOS 1 (0.4%) 1 (0.7%) 5 (1.5%) 12 (4.4%) 3 (4.0%) 1 (0.3%) دندان درد 1 (0.4%) 1 (0.7%) 2 (0.6%) 7 (2.6%) 1 (1.3%) 2 (0.6%) یبوست 1 (0.4%) 0 2 (0.6%) 10 (3.7%) <1% 0 مدفوع شل 0 1 (0.7%) و اختلالات سینه دیسمنوره 3 (1.1%) 0 5 (1.5%) 3 (1.1%) 1 (1.3%) 4 (1.2%) اختلالات چشمی ورم ملتحمه NEC 2 (0.7%) 1 (0.7%) 7 (2.1%) 6 (2.2%) 3 (2.2%) 3 (4.0%) پوستی نازک و نازک اختلالات کهیر 3 (1.1%) 0 1 (0.3%) 1 (0.4%) <1% 3 (0.9%) آکنه NOS 0 1 (0.7%) 1 (0.3%) 4 (1.5%) <1% 6 (1.8%) اختلالات سیستم ایمنی حساسیت بیش از حد NOS 11 (4.4%) 11 (4.4%) (5.1%) 1 (1.3%) 11 (3.4%) آسیب و مسمومیت تصادف NOS 3 (1.1%) 1 (0.7%) 1 (0.3%) <1% 1 (1.3%) 0 پارگی 2 (0.7%) 1 (0.7%) 5 (1.5%) درد 1 (0.4%) 2 (1.5%) 1 (0.3%) <1% 0 6 (1.8%) آرترالژی 0 0 1 (0.3%) 3 (1.1%) 1 (1.3%) 5 (1.5%) گوش و لابیرنت گوش درد 2 (0.7%) 1 (2.2% در مقابل 0.7%) N (0.7%) اختلالات سیستمی سردرد 37 (13.9%) 12 (8.8%) 38 (11.3%) 69 (25.4%) 12 (16.0%) 23 (7.0%) در آزمایشات بالینی انجام شده با Pimecrolimus دو مورد آرتریت سپتیک در نوزادان کمتر از یک سال گزارش شده است. خامه، 1٪ (n = 2443). علیت ثابت نشده است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید کرم پیمکرولیموس، 1% شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عمومی: واکنش های آنافیلاکسی، تحریک چشم پس از استفاده از کرم روی پلک ها یا نزدیک چشم، ادم آنژیونورتیک، ادم صورت، برافروختگی پوست همراه با مصرف الکل، تغییر رنگ پوست. هماتولوژی/آنکولوژی: لنفوم، کارسینوم سلول بازال، ملانوم بدخیم، کارسینوم سلول سنگفرشی.

8.1 بارداری رده C بارداری، هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد کرم پیمکرولیموس، 1% در زنان باردار، وجود ندارد. بنابراین، کرم پیمکرولیموس 1% تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. در مطالعات رشد جنینی پوستی، هیچ گونه سمیت مادر یا جنین تا بالاترین دوزهای عملی آزمایش شده، 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کرم پیمکرولیموس 1٪) در موش (0.14 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (مقایسه 1٪ کرم پیمکرولیموس M.AUC5 بر اساس M.AUC5) مشاهده نشد. کرم پیمکرولیموس 1% به صورت موضعی به مدت 6 ساعت در روز در طول دوره ارگانوژنز در موش‌ها و خرگوش‌ها (روزهای 6-21 بارداری در موش‌ها و روزهای بارداری 6-20 در خرگوش) تجویز شد. دومین مطالعه رشد جنینی پوستی در موش‌های صحرایی با استفاده از کرم پیمکرولیموس به صورت پوستی روی موش‌های باردار (1 گرم کرم/کیلوگرم وزن بدن 0.2%، 0.6% و 1.0% کرم پیمکرولیموس) از روز 6 تا 17 حاملگی در دوزهای 2، 6 و 10 با دوز mg/kg روزانه تقریباً 2 ساعت در روز انجام شد. هیچ سمیت مادر، باروری یا جنینی قابل انتساب به پیمکرولیموس در mg/kg/day 10 (0.66 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد که بالاترین دوز ارزیابی شده در این مطالعه بود. هیچ تراتوژنیسیته در این مطالعه در هیچ دوزی مشاهده نشد. یک مطالعه ترکیبی باروری دهانی و رشد جنینی در موش‌ها و یک مطالعه رشد جنینی خوراکی در خرگوش انجام شد. پیمکرولیموس در طول دوره اندام زایی (2 هفته قبل از جفت گیری تا روز 16 بارداری در موش، روزهای حاملگی 6-18 در خرگوش) تا سطح دوز 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش تجویز شد. در غیاب سمیت مادری، شاخص‌های سمیت جنینی (از دست دادن پس از لانه‌گزینی و کاهش اندازه بستر) در 45 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (38 برابر MRHD بر اساس مقایسه‌های AUC) در مطالعه باروری دهان و رشد جنینی که در موش‌ها انجام شد، مشخص شد. در این مطالعه هیچ ناهنجاری در جنین ها در mg/kg/day 45 (38 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. هیچ سمیت مادر، سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته در مطالعه سمیت رشد جنینی خرگوش خوراکی با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.9 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد که بالاترین دوز آزمایش شده در این مطالعه بود. دومین مطالعه رشد جنینی دهانی در موش‌ها انجام شد. پیمکرولیموس در طول دوره ارگانوژنز (روزهای 6 تا 17 بارداری) در دوزهای 2، 10 و 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. سمیت مادر، جنین کشندگی و سمیت جنینی در 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (271X MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. افزایش جزئی در تغییرات اسکلتی که نشان دهنده تاخیر در استخوان سازی اسکلتی بود نیز در این دوز مشاهده شد. هیچ سمیت مادری، کشندگی جنینی یا سمیت جنینی در 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (16 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. هیچ تراتوژنیسیته در این مطالعه در هیچ دوزی مشاهده نشد. دومین مطالعه رشد جنینی دهانی در خرگوش انجام شد. پیمکرولیموس در طول دوره ارگانوژنز (روزهای 7-20 بارداری) در دوزهای 2، 6 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. سمیت مادر، سمیت جنینی و سمیت جنینی در 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (12 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. افزایش جزئی در تغییرات اسکلتی که نشان دهنده تاخیر در استخوان سازی اسکلتی بود نیز در این دوز مشاهده شد. هیچ سمیت مادر، سمیت جنینی یا جنینی در mg/kg/day 6 مشاهده نشد (5X MRHD بر اساس مقایسه AUC). هیچ تراتوژنیسیته در این مطالعه در هیچ دوزی مشاهده نشد. یک مطالعه رشد دهانی حین و پس از تولد در موش‌ها انجام شد. پیمکرولیموس از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی تا سطح دوز 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. تنها 2 نفر از 22 ماده با بالاترین دوز 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، نوزاد زنده به دنیا آوردند. بقای پس از تولد، رشد نسل F1، بلوغ بعدی و باروری آنها در mg/kg/day 10 (MRHD 12 برابر بر اساس مقایسه AUC)، که بالاترین دوز ارزیابی شده در این مطالعه بود، تحت تأثیر قرار نگرفت. پیمکرولیموس از طریق جفت در مطالعات رشد جنینی دهان موش و خرگوش منتقل شد.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از پیمکرولیموس، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان کرم پیمکرولیموس 1% برای استفاده در کودکان کمتر از 2 سال توصیه نمی شود. ایمنی طولانی مدت و اثرات کرم پیمکرولیموس 1% بر سیستم ایمنی در حال رشد ناشناخته است. سه کارآزمایی اطفال فاز 3 با 1114 فرد 2 تا 17 ساله انجام شد. دو کارآزمایی، کارآزمایی‌های 6 هفته‌ای تصادفی‌سازی شده با وسیله نقلیه با یک مرحله برچسب باز 20 هفته‌ای و یک کارآزمایی ایمنی کنترل‌شده با وسیله نقلیه (تا 1 سال) با گزینه‌ای برای استفاده متوالی از کورتیکواستروئید موضعی بود. از این تعداد 542 نفر (49%) 2 تا 6 ساله بودند. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، 11 درصد از افراد پیمکرولیموس این کارآزمایی‌ها را کامل نکردند و 1.5 درصد از افراد پیمکرولیموس به دلیل عوارض جانبی مصرف آن را قطع کردند. در کارآزمایی 1 ساله، 32 درصد از افراد پیمکرولیموس این کارآزمایی را کامل نکردند و 3 درصد از افراد پیمکرولیموس به دلیل عوارض جانبی مصرف آن را قطع کردند. اغلب قطع به دلیل اثر درمانی رضایت بخش نبود. شایع‌ترین عارضه جانبی موضعی در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کرم پیمکرولیموس، 1% در کودکان 2 تا 17 ساله، سوزش محل مصرف (10% در مقابل 13% وسیله نقلیه) بود. بروز در کارآزمایی طولانی مدت 9٪ پیمکرولیموس در مقابل 7٪ وسیله نقلیه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی که در افراد تحت درمان با کرم پیمکرولیموس (بیش از 5٪) بیشتر بود، 1٪ در مقایسه با وسیله نقلیه سردرد (14٪ در مقابل 9٪) در کارآزمایی کوتاه مدت بود. نازوفارنژیت (26% در مقابل 21%)، آنفولانزا (13% در مقابل 4%)، فارنژیت (8% در مقابل 3%)، عفونت ویروسی (7% در مقابل 1%)، تب (13% در مقابل 5%)، سرفه (16% در مقابل 11%) و سردرد (2%). 16٪ در آزمایش ایمنی 1 ساله نسبت به وسیله نقلیه افزایش یافت [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در 843 فرد 2 تا 17 ساله تحت درمان با کرم پیمکرولیموس، 1٪ (0.8٪) به اگزما هرپتیکوم مبتلا شدند (5 نفر روی کرم پیمکرولیموس، 1٪ به تنهایی و 4 نفر در کرم پیمکرولیموس، 1٪ به ترتیب با کورتیکواستروئیدها استفاده می شوند). در 211 نفر تنها با وسیله نقلیه، هیچ موردی از اگزما هرپتیکوم مشاهده نشد. اکثر عوارض جانبی از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. دو کارآزمایی فاز 3 شامل 436 نوزاد 3 ماهه تا 23 ماهه انجام شد. یک کارآزمایی تصادفی 6 هفته ای کنترل شده با وسیله نقلیه با مرحله 20 هفته ای برچسب باز و یک کارآزمایی ایمنی، تا یک سال، انجام شد. در کارآزمایی 6 هفته ای، 11% از پیمکرولیموس و 48% از افراد وسیله نقلیه این کارآزمایی را کامل نکردند. هیچ موضوعی در هیچ یک از گروه ها به دلیل عوارض جانبی قطع نشد. نوزادانی که از کرم پیمکرولیموس استفاده می‌کردند، 1 درصد افزایش بروز برخی عوارض جانبی را در مقایسه با وسیله نقلیه داشتند. در کارآزمایی 6 هفته ای کنترل شده با وسیله نقلیه، این عوارض جانبی شامل تب (32% در مقابل 13% وسیله نقلیه)، URI (24% در مقابل 14%)، نازوفارنژیت (15% در مقابل 8%)، گاستروانتریت (7% در مقابل 3%)، اوتیت میانی (4% در مقابل 0% در مقابل 0% و دیه) بود. در مرحله باز کارآزمایی، برای نوزادانی که از کرم پیمکرولیموس استفاده کردند، 1٪ از وسیله نقلیه، بروز عوارض جانبی ذکر شده در بالا به میزان بروز آن دسته از افراد که از کرم پیمکرولیموس استفاده کردند، 1٪ نزدیک شد یا برابر شد. در داده های ایمنی 6 ماهه، 16% از پیمکرولیموس و 35% از افراد وسیله نقلیه زودتر و 1.5% از پیمکرولیموس و 0% از افراد وسیله نقلیه به دلیل عوارض جانبی مصرف را قطع کردند. نوزادانی که از کرم پیمکرولیموس استفاده می کردند، 1 درصد در مقایسه با وسیله نقلیه، بروز برخی عوارض جانبی بیشتر داشتند. اینها عبارتند از تب (30% در مقابل 20%)، URI (21% در مقابل 17%)، سرفه (15% در مقابل 9%)، حساسیت مفرط (8% در مقابل. 2%)، دندان درآوردن (27% در مقابل 22%)، استفراغ (9% در مقابل 4%)، رینیت (13% در مقابل 9%)، بثورات ویروسی (4% در مقابل 0%)، رینوره (4% در مقابل 0%) و خس‌خس سینه (4% در مقابل 0%). مواجهه سیستمیک با پیمکرولیموس از کرم پیمکرولیموس، 1٪ در 28 کودک مبتلا به درماتیت آتوپیک (درگیری 20٪ - 80٪ BSA) بین سنین 8 ماه تا 14 سال بررسی شد. پس از مصرف دو بار در روز به مدت 3 هفته، غلظت خون پیمکرولیموس کمتر از 2 نانوگرم در میلی لیتر بود و 60 درصد (161/96) نمونه های خونی دارای غلظت خون کمتر از حد تعیین شده (0.5 نانوگرم در میلی لیتر) بودند. با این حال، تعداد بیشتری از کودکان (23 کودک از مجموع 28 کودک مورد بررسی) در مقایسه با بزرگسالان (12 بزرگسال از کل 52 بزرگسال مورد بررسی) در طول یک دوره درمان 3 هفته، حداقل یک سطح خونی قابل تشخیص داشتند. به دلیل ماهیت نامنظم سطوح خونی مشاهده شده، هیچ ارتباطی بین مقدار کرم، میزان درگیری BSA و غلظت خون وجود نداشت. به طور کلی، غلظت خون اندازه‌گیری‌شده در افراد بالغ با درماتیت آتوپیک با غلظت‌های مشاهده شده در جمعیت کودکان قابل مقایسه بود. در گروه دوم 30 کودک 23-3 ماهه با درگیری 92-10 درصد BSA، پس از مصرف دو بار در روز به مدت 3 هفته، غلظت خونی پیمکرولیموس کمتر از 6/2 نانوگرم در میلی لیتر بود که 65 درصد (116/75) از نمونه های خونی دارای غلظت کمتر از 5/0 نانوگرم در میلی لیتر بودند (31 نانوگرم در میلی لیتر) و کمتر از 1/1 درصد حد مجاز. (0.1 نانوگرم در میلی لیتر) برای این کارآزمایی ها. به طور کلی، نسبت بالاتری از سطوح خونی قابل تشخیص در جمعیت مورد مطالعه کودکان در مقایسه با جمعیت بزرگسال مشاهده شد. این افزایش در تعداد مطلق سطوح مثبت خون ممکن است به دلیل نسبت سطح بزرگتر به جرم بدن باشد که در این افراد جوان دیده می شود. علاوه بر این، بروز بالاتر علائم/عفونت‌های تنفسی فوقانی نسبت به گروه سنی بالاتر در کارآزمایی‌های PK مشاهده شد. در حال حاضر، رابطه علی بین این یافته ها و مصرف پیمکرولیموس را نمی توان رد کرد.

8.5 استفاده در سالمندان نه (9) آزمودنی ≥65 ساله کرم پیمکرولیموس، 1٪ در کارآزمایی های فاز 3 دریافت کردند. کارآزمایی‌های بالینی کرم پیمکرولیموس، 1% شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی نبود.

کرم پیمکرولیموس 1% برای استفاده در کودکان کمتر از 2 سال توصیه نمی شود. ایمنی طولانی مدت و اثرات کرم پیمکرولیموس 1% بر سیستم ایمنی در حال رشد ناشناخته است. سه کارآزمایی اطفال فاز 3 با 1114 فرد 2 تا 17 ساله انجام شد. دو کارآزمایی، کارآزمایی‌های 6 هفته‌ای تصادفی‌سازی شده با وسیله نقلیه با یک مرحله برچسب باز 20 هفته‌ای و یک کارآزمایی ایمنی کنترل‌شده با وسیله نقلیه (تا 1 سال) با گزینه‌ای برای استفاده متوالی از کورتیکواستروئید موضعی بود. از این تعداد 542 نفر (49%) 2 تا 6 ساله بودند. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، 11 درصد از افراد پیمکرولیموس این کارآزمایی‌ها را کامل نکردند و 1.5 درصد از افراد پیمکرولیموس به دلیل عوارض جانبی مصرف آن را قطع کردند. در کارآزمایی 1 ساله، 32 درصد از افراد پیمکرولیموس این کارآزمایی را کامل نکردند و 3 درصد از افراد پیمکرولیموس به دلیل عوارض جانبی مصرف آن را قطع کردند. اغلب قطع به دلیل اثر درمانی رضایت بخش نبود. شایع‌ترین عارضه جانبی موضعی در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کرم پیمکرولیموس، 1% در کودکان 2 تا 17 ساله، سوزش محل مصرف (10% در مقابل 13% وسیله نقلیه) بود. بروز در کارآزمایی طولانی مدت 9٪ پیمکرولیموس در مقابل 7٪ وسیله نقلیه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی که در افراد تحت درمان با کرم پیمکرولیموس (بیش از 5٪) بیشتر بود، 1٪ در مقایسه با وسیله نقلیه سردرد (14٪ در مقابل 9٪) در کارآزمایی کوتاه مدت بود. نازوفارنژیت (26% در مقابل 21%)، آنفولانزا (13% در مقابل 4%)، فارنژیت (8% در مقابل 3%)، عفونت ویروسی (7% در مقابل 1%)، تب (13% در مقابل 5%)، سرفه (16% در مقابل 11%) و سردرد (2%). 16٪ در آزمایش ایمنی 1 ساله نسبت به وسیله نقلیه افزایش یافت [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در 843 فرد 2 تا 17 ساله تحت درمان با کرم پیمکرولیموس، 1٪ (0.8٪) به اگزما هرپتیکوم مبتلا شدند (5 نفر روی کرم پیمکرولیموس، 1٪ به تنهایی و 4 نفر در کرم پیمکرولیموس، 1٪ به ترتیب با کورتیکواستروئیدها استفاده می شوند). در 211 نفر تنها با وسیله نقلیه، هیچ موردی از اگزما هرپتیکوم مشاهده نشد. اکثر عوارض جانبی از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. دو کارآزمایی فاز 3 شامل 436 نوزاد 3 ماهه تا 23 ماهه انجام شد. یک کارآزمایی تصادفی 6 هفته ای کنترل شده با وسیله نقلیه با مرحله 20 هفته ای برچسب باز و یک کارآزمایی ایمنی، تا یک سال، انجام شد. در کارآزمایی 6 هفته ای، 11% از پیمکرولیموس و 48% از افراد وسیله نقلیه این کارآزمایی را کامل نکردند. هیچ موضوعی در هیچ یک از گروه ها به دلیل عوارض جانبی قطع نشد. نوزادانی که از کرم پیمکرولیموس استفاده می‌کردند، 1 درصد افزایش بروز برخی عوارض جانبی را در مقایسه با وسیله نقلیه داشتند. در کارآزمایی 6 هفته ای کنترل شده با وسیله نقلیه، این عوارض جانبی شامل تب (32% در مقابل 13% وسیله نقلیه)، URI (24% در مقابل 14%)، نازوفارنژیت (15% در مقابل 8%)، گاستروانتریت (7% در مقابل 3%)، اوتیت میانی (4% در مقابل 0% در مقابل 0% و دیه) بود. در مرحله باز کارآزمایی، برای نوزادانی که از کرم پیمکرولیموس استفاده کردند، 1٪ از وسیله نقلیه، بروز عوارض جانبی ذکر شده در بالا به میزان بروز آن دسته از افراد که از کرم پیمکرولیموس استفاده کردند، 1٪ نزدیک شد یا برابر شد. در داده های ایمنی 6 ماهه، 16% از پیمکرولیموس و 35% از افراد وسیله نقلیه زودتر و 1.5% از پیمکرولیموس و 0% از افراد وسیله نقلیه به دلیل عوارض جانبی مصرف را قطع کردند. نوزادانی که از کرم پیمکرولیموس استفاده می کردند، 1 درصد در مقایسه با وسیله نقلیه، بروز برخی عوارض جانبی بیشتر داشتند. اینها عبارتند از تب (30% در مقابل 20%)، URI (21% در مقابل 17%)، سرفه (15% در مقابل 9%)، حساسیت مفرط (8% در مقابل. 2%)، دندان درآوردن (27% در مقابل 22%)، استفراغ (9% در مقابل 4%)، رینیت (13% در مقابل 9%)، بثورات ویروسی (4% در مقابل 0%)، رینوره (4% در مقابل 0%) و خس‌خس سینه (4% در مقابل 0%). مواجهه سیستمیک با پیمکرولیموس از کرم پیمکرولیموس، 1٪ در 28 کودک مبتلا به درماتیت آتوپیک (درگیری 20٪ - 80٪ BSA) بین سنین 8 ماه تا 14 سال بررسی شد. پس از مصرف دو بار در روز به مدت 3 هفته، غلظت خون پیمکرولیموس کمتر از 2 نانوگرم در میلی لیتر بود و 60 درصد (161/96) نمونه های خونی دارای غلظت خون کمتر از حد تعیین شده (0.5 نانوگرم در میلی لیتر) بودند. با این حال، تعداد بیشتری از کودکان (23 کودک از مجموع 28 کودک مورد بررسی) در مقایسه با بزرگسالان (12 بزرگسال از کل 52 بزرگسال مورد بررسی) در طول یک دوره درمان 3 هفته، حداقل یک سطح خونی قابل تشخیص داشتند. به دلیل ماهیت نامنظم سطوح خونی مشاهده شده، هیچ ارتباطی بین مقدار کرم، میزان درگیری BSA و غلظت خون وجود نداشت. به طور کلی، غلظت خون اندازه‌گیری‌شده در افراد بالغ با درماتیت آتوپیک با غلظت‌های مشاهده شده در جمعیت کودکان قابل مقایسه بود. در گروه دوم 30 کودک 23-3 ماهه با درگیری 92-10 درصد BSA، پس از مصرف دو بار در روز به مدت 3 هفته، غلظت خونی پیمکرولیموس کمتر از 6/2 نانوگرم در میلی لیتر بود که 65 درصد (116/75) از نمونه های خونی دارای غلظت کمتر از 5/0 نانوگرم در میلی لیتر بودند (31 نانوگرم در میلی لیتر) و کمتر از 1/1 درصد حد مجاز. (0.1 نانوگرم در میلی لیتر) برای این کارآزمایی ها. به طور کلی، نسبت بالاتری از سطوح خونی قابل تشخیص در جمعیت مورد مطالعه کودکان در مقایسه با جمعیت بزرگسال مشاهده شد. این افزایش در تعداد مطلق سطوح مثبت خون ممکن است به دلیل نسبت سطح بزرگتر به جرم بدن باشد که در این افراد جوان دیده می شود. علاوه بر این، بروز بالاتر علائم/عفونت‌های تنفسی فوقانی نسبت به گروه سنی بالاتر در کارآزمایی‌های PK مشاهده شد. در حال حاضر، رابطه علی بین این یافته ها و مصرف پیمکرولیموس را نمی توان رد کرد.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility In a 2-year rat dermal carcinogenicity study using Pimecrolimus Cream, 1%, a statistically significant increase in the incidence of follicular cell adenoma of the thyroid was noted in low, mid and high dose male animals compared to vehicle and saline control male animals. Follicular cell adenoma of the thyroid was noted in the dermal rat carcinogenicity study at the lowest dose of 2 mg/kg/day [0.2% pimecrolimus cream; 1.5X the Maximum Recommended Human Dose (MRHD) based on AUC comparisons]. No increase in the incidence of follicular cell adenoma of the thyroid was noted in the oral carcinogenicity study in male rats up to 10 mg/kg/day (66X MRHD based on AUC comparisons). However, oral studies may not reflect continuous exposure or the same metabolic profile as by the dermal route. In a mouse dermal carcinogenicity study using pimecrolimus in an ethanolic solution, no increase in incidence of neoplasms was observed in the skin or other organs up to the highest dose of 4 mg/kg/day (0.32% pimecrolimus in ethanol) 27X MRHD based on AUC comparisons. However, lymphoproliferative changes (including lymphoma) were noted in a 13-week repeat dose dermal toxicity study conducted in mice using pimecrolimus in an ethanolic solution at a dose of 25 mg/kg/day (47X MRHD based on AUC comparisons). No lymphoproliferative changes were noted in this study at a dose of 10 mg/kg/day (17X MRHD based on AUC comparison). However, the latency time to lymphoma formation was shortened to 8 weeks after dermal administration of pimecrolimus dissolved in ethanol at a dose of 100 mg/kg/day (179-217X MRHD based on AUC comparisons). In a mouse oral (gavage) carcinogenicity study, a statistically significant increase in the incidence of lymphoma was noted in high dose male and female animals compared to vehicle control male and female animals. Lymphomas were noted in the oral mouse carcinogenicity study at a dose of 45 mg/kg/day (258-340X MRHD based on AUC comparisons). No drug-related tumors were noted in the mouse oral carcinogenicity study at a dose of 15 mg/kg/day (60-133X MRHD based on AUC comparisons). In an oral (gavage) rat carcinogenicity study, a statistically significant increase in the incidence of benign thymoma was noted in 10 mg/kg/day pimecrolimus treated male and female animals compared to vehicle control treated male and female animals. In addition, a significant increase in the incidence of benign thymoma was noted in another oral (gavage) rat carcinogenicity study in 5 mg/kg/day pimecrolimus treated male animals compared to vehicle control treated male animals. No drug-related tumors were noted in the rat oral carcinogenicity study at a dose of 1 mg/kg/day male animals (1.1X MRHD based on AUC comparisons) and at a dose of 5 mg/kg/day for female animals (21X MRHD based on AUC comparisons). In a 52-week dermal photocarcinogenicity study, the median time to onset of skin tumor formation was decreased in hairless mice following chronic topical dosing with concurrent exposure to UV radiation (40 weeks of treatment followed by 12 weeks of observation) with the Pimecrolimus Cream, 1% vehicle alone. No additional effect on tumor development beyond the vehicle effect was noted with the addition of the active ingredient, pimecrolimus, to the vehicle cream. A 39-week oral monkey toxicology study was conducted with pimecrolimus doses of 15, 45 and 120 mg/kg/day. A dose-dependent increase in expression of immunosuppressive-related lymphoproliferative disorder (IRLD) associated with lymphocryptovirus (a monkey strain of virus related to human Epstein Barr virus) was observed. IRLD in monkeys mirrors what has been noted in human transplant patients after chronic systemic immunosuppressive therapy, post-transplantation lymphoproliferative disease (PTLD), after treatment with chronic systemic immunosuppressive therapy. Both IRLD and PTLD can progress to lymphoma, which is dependent on the dose and duration of systemic immunosuppressive therapy. A dose-dependent increase in opportunistic infections (a signal of systemic immunosuppression) was also noted in this monkey study. A no observed adverse effect level (NOAEL) for IRLD and opportunistic infections was not established in this study. IRLD occurred at the lowest dose of 15 mg/kg/day for 39 weeks [31X the Maximum Recommended Human Dose (MRHD) of Pimecrolimus Cream, 1% based on AUC comparisons] in this study. A partial recovery from IRLD was noted upon cessation of dosing in this study. A battery of in vitro genotoxicity tests, including Ames assay, mouse lymphoma L5178Y assay, and chromosome aberration test in V79 Chinese hamster cells and an in vivo mouse micronucleus test revealed no evidence for a mutagenic or clastogenic potential for the drug. An oral fertility and embryofetal developmental study in rats revealed estrus cycle disturbances, post-implantation loss and reduction in litter size at the 45 mg/kg/day dose (38X MRHD based on AUC comparisons). No effect on fertility in female rats was noted at 10 mg/kg/day (12X MRHD based on AUC comparisons). No effect on fertility in male rats was noted at 45 mg/kg/day (23X MRHD based on AUC comparisons), which was the highest dose tested in this study. A second oral fertility and embryofetal developmental study in rats revealed reduced testicular and epididymal weights, reduced testicular sperm counts and motile sperm for males and estrus cycle disturbances, decreased corpora lutea, decreased implantations and viable fetuses for females at 45 mg/kg/day dose (123X MRHD for males and 192X MRHD for females based on AUC comparisons). No effect on fertility in female rats was noted at 10 mg/kg/day (5X MRHD based on AUC comparisons). No effect on fertility in male rats was noted at 2 mg/kg/day (0.7X MRHD based on AUC comparisons).