پیوگلیتازول و متفورمین هیدروکلراید

• قبل از شروع آزمایشات کبدی را انجام دهید. در صورت غیر طبیعی بودن، هنگام درمان با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید احتیاط کنید، علت احتمالی را بررسی کنید، (در صورت امکان) درمان کنید و به طور مناسب دنبال کنید. (2.1)
• مصرف خوراکی همراه با غذا برای کاهش عوارض گوارشی متفورمین (2.1)
• دوز شروع را بر اساس رژیم فعلی بیمار تعیین کنید و پس از ارزیابی پاسخ درمانی و تحمل، در صورت نیاز، دوز را به تدریج تیتر کنید. حداکثر دوز کلی توصیه شده روزانه پیوگلیتازون 45 میلی گرم و متفورمین 2550 میلی گرم است. (2.2)
• دوز اولیه توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب NYHA کلاس I یا کلاس II 15 میلی گرم پیوگلیتازون و 850 میلی گرم متفورمین HCl خوراکی یک بار در روز است. (2.4)
• قبل از شروع، عملکرد کلیه را با تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) ارزیابی کنید. (2.2) o در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه منع مصرف دارد o شروع در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود o در صورت کاهش eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه، خطر/فایده ادامه پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را ارزیابی کنید.
• بیماران را از نظر عوارض جانبی مربوط به احتباس مایعات پس از شروع و افزایش دوز تحت نظر بگیرید. (2.4)
• ممکن است لازم باشد مصرف پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در زمان یا قبل از انجام روش های تصویربرداری حاجب یددار قطع شود. (2.6)

2.1 اطلاعات مهم دوز و تجویز

• آزمایشات کبدی (آلانین سرم و آمینوترانسفرازهای آسپارتات، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) را قبل از شروع قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
• قرص پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید حاوی 15 میلی گرم پیوگلیتازون و 850 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید (HCl) در هر قرص است.
• قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را همراه با غذا مصرف کنید تا عوارض گوارشی متفورمین را کاهش دهید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].
• اگر یک دوز فراموش شد، دوز بعدی را دوبرابر نکنید. 2.2 دوز توصیه شده و تجویز دوز شروع توصیه شده بر اساس رژیم فعلی دوز اولیه قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را بر اساس رژیم فعلی بیمار و قدرت موجود پیوگلیتازون و قرص های متفورم قابل دسترس (قرص هیدروکلورز 1) فردی تعیین کنید. جدول 1: دوز شروع توصیه شده بر اساس رژیم فعلی بیمار رژیم کنونی دوز شروع مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید (15 میلی گرم پیوگلیتازون و 850 میلی گرم متفورمین HCl در هر قرص) * با پیوگلیتازون یا متفورمین یک بار در روز یا یک قرص HCl یک بار یا یک قرص HCl یک بار در روز درمان نمی شود. روزانه دوز مصرفی را انتخاب کنید که تا حد امکان به دوز فعلی متفورمین HCl پیوگلیتازون یک قرص خوراکی یک بار در روز پیوگلیتازون و متفورمین HCl دوز را انتخاب کنید که تا حد امکان نزدیک به دوز فعلی پیوگلیتازون و متفورمین HCl باشد در حالی که از سه قرص خوراکی در روز تجاوز نکنید. *برای توصیه‌های دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا نارسایی احتقانی قلب، به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) مراجعه کنید. قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید ممکن است تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه سه قرص در روز (45 میلی گرم پیوگلیتازون و 2550 میلی گرم متفورمین HCl) افزایش یابد. مجموع دوزهای روزانه 2550 میلی گرم متفورمین HCl ممکن است در دوزهای منقسم سه بار در روز برای کاهش عوارض جانبی گوارشی مصرف شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.3 توصیه هایی برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی

• ارزیابی عملکرد کلیه قبل از شروع قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید و پس از آن به صورت دوره ای [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].
• قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه دارند، منع مصرف دارند.
• شروع مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود.
• در بیمارانی که قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مصرف می‌کنند و eGFR آنها بعداً کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه می‌شود، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید.
• اگر eGFR بیمار بعداً به کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه رسید، مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

2.4 توصیه‌ها برای شروع دوز مصرفی نارسایی احتقانی قلب در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس I یا II NYHA برای بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس I یا II NYHA، دوز اولیه توصیه شده پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید 15 میلی‌گرم از قرص‌های پیوگلیتازون و 850 میلی‌گرم پیوگلیتازون می‌باشد. هشدار و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]. نظارت بر احتباس مایعات و تغییر دوز برای نارسایی احتقانی قلب پس از شروع قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا با افزایش دوز، بیماران را به دقت از نظر عوارض جانبی مربوط به احتباس مایعات که در مورد پیوگلیتازون مشاهده شده است (مانند افزایش وزن، ادم و علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب) تحت نظر بگیرید. اگر نارسایی احتقانی قلب در حین مصرف قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید ایجاد شد، قطع مصرف قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا کاهش دوز پیوگلیتازون در قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را مد نظر قرار دهید [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه مراجعه کنید.5].

2.5 مصرف همزمان با مهار کننده های قوی CYP2C8 حداکثر دوز توصیه شده پیوگلیتازون و قرص متفورمین هیدروکلراید یک قرص (15 میلی گرم پیوگلیتازون و 850 میلی گرم متفورمین HCl) یک بار در روز در صورت استفاده همراه با جمفیبروزیل یا سایر داروهای قوی CYP2C8 (CYP2C8 inhibitors) است. فارماکولوژی (12.3)].

2.6 قطع برای روش های تصویربرداری کنتراست یددار مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه قطع کنید. در بیماران با سابقه بیماری کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید. اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• نارسایی احتقانی قلب: احتباس مایعات ممکن است رخ دهد و می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا منجر به آن شود. استفاده ترکیبی با انسولین و استفاده در نارسایی احتقانی قلب NYHA کلاس I و II ممکن است خطر را افزایش دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.1)
• ادم: ادم وابسته به دوز ممکن است رخ دهد. (5.3)
• هیپوگلیسمی: در صورت استفاده همراه با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در نظر بگیرید. (5.4)
• اثرات کبدی: گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده. علیت را نمی توان رد کرد. اگر آسیب کبدی تشخیص داده شد، بی‌درنگ پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید و بیمار را از نظر علت احتمالی ارزیابی کنید، سپس در صورت امکان، علت را تا رفع یا تثبیت درمان کنید. در صورت تایید آسیب کبدی و یافتن علت جایگزین، پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع نکنید. (5.5)
• تومورهای مثانه: ممکن است خطر ابتلا به سرطان مثانه را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده نشود. هنگام مصرف در بیمارانی که سابقه قبلی سرطان مثانه دارند احتیاط کنید. (5.6)
• شکستگی: افزایش بروز در بیماران زن. استانداردهای مراقبت فعلی را برای ارزیابی و حفظ سلامت استخوان به کار ببرید. (5.7)
• ادم ماکولا: گزارش های پس از بازاریابی معاینات منظم چشم را در همه بیماران مبتلا به دیابت با توجه به استانداردهای مراقبت فعلی با ارزیابی سریع تغییرات بینایی حاد توصیه کنید. (5.8)
• کمبود ویتامین B12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B12 را کاهش دهد. پارامترهای هماتولوژیک را سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله بررسی کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید. (5.9))

5.1 نارسایی احتقانی قلب، پیوگلیتازون، مانند سایر تیازولیدین دیون ها، در صورت استفاده به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد دیابت، می تواند باعث احتباس مایعات وابسته به دوز شود و زمانی که پیوگلیتازون همراه با انسولین استفاده می شود، شایع تر است. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی احتقانی قلب یا تشدید آن شود. بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب مشاهده کنید. اگر نارسایی احتقانی قلب در حین مصرف قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید ایجاد شد، قطع مصرف قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا کاهش دوز پیوگلیتازون در قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را در نظر بگیرید.

5.2 اسیدوز لاکتیک اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (بیش از 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، افزایش نسبت لاکتات: پیروات و سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی بیش از 5 میکروگرم در میلی لیتر مشخص شد. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید انجام شود. در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید با تشخیص یا مشکوک شدید اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین هیدروکلراید قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها دستور دهید مصرف پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی برای اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3)].

• قبل از شروع قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، یک eGFR تهیه کنید.
• قرص پی ایوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد. شروع مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف مراجعه کنید (4)].
• حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود.
• در بیمارانی که قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مصرف می‌کنند و eGFR آنها بعداً کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع می‌شود، مزایا و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. تداخلات دارویی مصرف همزمان پیوگلیتازون و قرص متفورمین هیدروکلراید با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیه را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجهی می شوند، با تعادل اسید-باز تداخل می کنند یا تجمع متفورمین را افزایش می دهند (به عنوان مثال داروهای کاتیونی) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. ارزیابی عملکرد کلیوی بیشتر در بیماران مسن [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژیکی با کنتراست تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را در زمان یا قبل از انجام یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را مجدداً ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید. جراحی و سایر روش ها خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید به طور موقت در زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع کرد. حالات هیپوکسیک چند مورد از موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. در صورت بروز چنین حوادثی، مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. در هنگام دریافت قرص پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل هشدار دهید. نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد شده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین از مصرف قرص پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید.

5.3 ادم در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پیوگلیتازون، ادم در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد و وابسته به دوز است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش هایی مبنی بر شروع جدید یا بدتر شدن ادم دریافت شده است. قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به ادم باید با احتیاط مصرف شوند. از آنجایی که تیازولیدین دیون ها، از جمله پیوگلیتازون، می توانند باعث احتباس مایعات شوند که می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا منجر به نارسایی احتقانی قلب شود، قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران در معرض خطر نارسایی احتقانی قلب استفاده شوند. بیماران تحت درمان با قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب تحت نظر باشند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.4 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین مانند سولفونیل اوره ها باعث هیپوگلیسمی می شوند. بنابراین، ممکن است برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی در ترکیب با پیوگلیتازون و قرص‌های متفورمین هیدروکلراید، دوز کمتری از انسولین یا ترشح‌کننده انسولین مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7.6، 7.7) مراجعه کنید].

5.5 اثرات کبدی گزارش های پس از بازاریابی در مورد نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده در بیمارانی که پیوگلیتازون مصرف می کنند گزارش شده است، اگرچه گزارش ها حاوی اطلاعات کافی لازم برای تعیین علت احتمالی نیستند. تا به امروز هیچ شواهدی مبنی بر سمیت کبدی ناشی از دارو در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون وجود نداشته است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ممکن است به بیماری کبد چرب یا بیماری قلبی همراه با نارسایی احتقانی قلب اپیزودیک مبتلا باشند که هر دو ممکن است باعث اختلال در تست کبد شوند و همچنین ممکن است اشکال دیگری از بیماری کبدی داشته باشند که بسیاری از آنها قابل درمان یا مدیریت هستند. بنابراین، دریافت پانل آزمایش کبد (آلانین آمینوترانسفراز سرم [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) و ارزیابی بیمار قبل از شروع درمان با قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید توصیه می شود. در بیمارانی که آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی دارند، مصرف قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید با احتیاط شروع شود. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شد که بیمار از نظر بالینی افزایش قابل توجهی آنزیم کبدی دارد (ALT سرم بیش از سه برابر ULN) و اگر آزمایشات غیرطبیعی کبد ادامه یابد یا بدتر شود، مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید قطع شود و تحقیقات برای تعیین علت احتمالی انجام شود. قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید نباید در این بیماران بدون توضیح دیگری برای ناهنجاری های تست کبدی شروع شود.

5.6 تومورهای مثانه تومورهایی در مثانه موش های صحرایی نر در مطالعه سرطان زایی دو ساله مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، در طول سه سال کارآزمایی بالینی PRO فعال، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) تصادفی شده به پیوگلیتازون و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون و 2 مورد (0.08%) دارونما مشاهده شد. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون. در طول 13 سال پیگیری PROactive و مشاهده‌ای، بروز سرطان مثانه بین بیمارانی که به‌طور تصادفی با پیوگلیتازون یا دارونما انتخاب شدند، تفاوتی نداشت [نسبت خطر (HR) = 1.00. (95% فاصله اطمینان (CI): 0.59، 1.72)]. یافته‌های مربوط به خطر ابتلا به سرطان مثانه در بیمارانی که در معرض پیوگلیتازون قرار دارند در میان مطالعات مشاهده‌ای متفاوت است. برخی افزایش خطر سرطان مثانه مرتبط با پیوگلیتازون را پیدا نکردند، در حالی که برخی دیگر متوجه شدند. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر بزرگ که در ایالات متحده انجام شد، هیچ افزایش آماری معنی‌داری در خطر ابتلا به سرطان مثانه در بیماران دیابتی که تا به حال در معرض پیوگلیتازون قرار گرفته‌اند، در مقایسه با بیمارانی که هرگز در معرض پیوگلیتازون قرار نگرفته‌اند، نشان نداد (HR = 1.06 [95% فاصله اطمینان (CI 0.89-1.26]). یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر که با داده‌های بریتانیا انجام شد، ارتباط آماری معنی‌داری را بین قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و سرطان مثانه نشان داد (HR: 1.63؛ [95٪ فاصله اطمینان: 1.22-2.19]). ارتباط بین دوز تجمعی یا مدت زمان تجمعی قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و سرطان مثانه در برخی از مطالعات از جمله مطالعه 10 ساله مشاهده ای در ایالات متحده شناسایی نشد، اما در برخی دیگر وجود داشت. یافته‌های متناقض و محدودیت‌های ذاتی این مطالعات و سایر مطالعات مانع از تفسیر قطعی داده‌های مشاهده‌ای می‌شود. پیوگلیتازون ممکن است با افزایش خطر تومورهای مثانه مرتبط باشد. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا پیوگلیتازون یک محرک تومور برای تومورهای مثانه است یا خیر وجود ندارد. در نتیجه، قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید نباید در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده شوند و مزایای کنترل قند خون در مقابل خطرات ناشناخته عود سرطان با قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید در بیمارانی که سابقه قبلی سرطان مثانه دارند در نظر گرفته شود.

5.7 شکستگی در PROactive (کارآزمایی بالینی آینده نگر پیوگلیتازون در رویدادهای ماکروواسکولار)، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری ماکروواسکولار به صورت تصادفی به پیوگلیتازون (N=2605)، تا 45 میلی‌گرم در روز یا به اضافه 6 دارونمای استاندارد (N=2) تقسیم شدند. در طول میانگین پیگیری 34.5 ماهه، بروز شکستگی استخوان در زنان 5.1٪ (44/870) برای پیوگلیتازون در مقابل 2.5٪ (23/905) برای دارونما بود. این تفاوت پس از سال اول درمان مشاهده شد و در طول مطالعه ادامه یافت. اکثر شکستگی های مشاهده شده در بیماران زن، شکستگی های غیر مهره ای شامل اندام تحتانی و دیستال اندام فوقانی بود. هیچ افزایشی در بروز شکستگی در مردان تحت درمان با پیوگلیتازون (1.7٪) در مقابل دارونما (2.1٪) مشاهده نشد. خطر شکستگی باید در مراقبت از بیماران، به ویژه بیماران زن، تحت درمان با پیوگلیتازون و قرص متفورمین هیدروکلراید در نظر گرفته شود و باید توجه به ارزیابی و حفظ سلامت استخوان طبق استانداردهای فعلی مراقبت شود.

5.8 ادم ماکولا ادم ماکولا در تجربه پس از بازاریابی در بیماران دیابتی که از پیوگلیتازون یا تیازولیدین دیون دیگری استفاده می کردند گزارش شده است. برخی از بیماران با تاری دید یا کاهش حدت بینایی مراجعه کردند، اما برخی دیگر در معاینه معمول چشم پزشکی تشخیص داده شدند. اکثر بیماران در زمان تشخیص ادم ماکولا ادم محیطی داشتند. برخی از بیماران پس از قطع تیازولیدین دیون بهبودی در ادم ماکولا داشتند. بیماران مبتلا به دیابت باید طبق استانداردهای مراقبتی فعلی به طور منظم توسط چشم پزشک معاینه شوند. بیماران مبتلا به دیابت که هر گونه علائم بصری را گزارش می کنند باید بدون توجه به داروهای زمینه ای بیمار یا سایر یافته های فیزیکی، فوراً به چشم پزشک ارجاع داده شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.9 سطوح ویتامین B 12 در کارآزمایی های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه اندازه گیری کنید و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• نارسایی احتقانی قلب [به هشدارهای جعبه، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.2) مراجعه کنید]
• ادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• شکستگی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• اثرات کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• تومورهای مثانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• شکستگی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• ادم ماکولا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)
• سطوح ویتامین B 12 [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9]) شایع ترین واکنش های جانبی (> 5%) عبارتند از عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ادم، اسهال، سردرد و افزایش وزن. 1-855-926-3384 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. پیوگلیتازون بیش از 8500 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با پیوگلیتازون در کارآزمایی های بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده، شامل 2605 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری ماکروواسکولار تحت درمان با پیوگلیتازون از کارآزمایی بالینی PROactive قرار گرفته اند. در این کارآزمایی ها، بیش از 6000 بیمار به مدت شش ماه یا بیشتر با پیوگلیتازون درمان شده اند، بیش از 4500 بیمار به مدت یک سال یا بیشتر با پیوگلیتازون درمان شده اند و بیش از 3000 بیمار حداقل به مدت دو سال با پیوگلیتازون درمان شده اند. در شش کارآزمایی تلفیقی 16 تا 26 هفته ای تک درمانی کنترل شده با دارونما و 16 تا 24 هفته کارآزمایی درمان ترکیبی الحاقی، بروز ترک به دلیل عوارض جانبی 4.5٪ برای بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 5.8٪ برای بیماران تحت درمان با مقایسه بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به ترک می شود مربوط به کنترل ناکافی قند خون بود، اگرچه بروز این عوارض با پیوگلیتازون کمتر (1.5٪) نسبت به دارونما (3.0٪) بود. در کارآزمایی PROactive، بروز ترک به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 9.0٪ و برای بیماران تحت درمان با دارونما 7.7٪ بود. نارسایی احتقانی قلب شایع ترین عارضه جانبی جدی بود که منجر به قطع مصرف شد که در 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 0.6 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. عوارض جانبی رایج: کارآزمایی‌های تک‌درمانی 16 تا 26 هفته‌ای خلاصه‌ای از بروز و نوع عوارض جانبی شایع گزارش‌شده در سه کارآزمایی تک‌درمانی 16 تا 26 هفته‌ای پیوگلیتازون کنترل‌شده با دارونما در جدول 1 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده‌اند نشان‌دهنده مواردی هستند که با بروز > 5 درصد و بیشتر در بیمارانی که پیوگلیت را دریافت کرده‌اند، رخ داده‌اند. هیچ یک از این عوارض جانبی مربوط به دوز پیوگلیتازون نبود. جدول 2. سه کارآزمایی بالینی 16 تا 26 هفته ای کنترل شده با دارونما تک درمانی پیوگلیتازون: عوارض جانبی گزارش شده با شیوع > 5% و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما % بیماران پلاسبو N=259 پیوگلیتازون N=606 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 8.5 13.2 سردرد .6.6.37.6 مینوسی 9.6. 5.4 فارنژیت 0.8 5.1 عوارض جانبی رایج: کارآزمایی‌های درمان ترکیبی مکمل 16 تا 24 هفته‌ای خلاصه‌ای از بروز کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش‌شده در کارآزمایی‌های پیوگلیتازون مکمل متفورمین در جدول 3 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده‌اند نشان‌دهنده مواردی هستند که در بروز بیش از 5 درصد و معمولاً با بالاترین دوز آزمایش‌شده پیوگلیتازون رخ داده‌اند. جدول 3. کارآزمایی های بالینی 16 تا 24 هفته ای افزودنی پیوگلیتازون به متفورمین عوارض جانبی کارآزمایی کنترل شده با دارونما 16 هفته ای گزارش شده در > 5% از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون + متفورمین نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما %10 + Metformin + %1. پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=168 ادم 2.5 6.0 سردرد 1.9 6.0 24 هفته غیر قابل کنترل عوارض جانبی کارآزمایی دوسوکور در > 5 درصد بیماران گزارش شده و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 45 میلی گرم + متفورمین نسبت به بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین درصد بیماران پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون 50 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون عفونت دستگاه 12.4 13.5 ادم 5.8 13.9 سردرد 5.4 5.8 افزایش وزن 2.9 6.7 توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. عوارض جانبی رایج: کارآزمایی بالینی 24 هفته ای پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید جدول 4 بروز و انواع واکنش های جانبی گزارش شده در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده 24 هفته ای دوسوکور از پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید دو بار در روز در بیماران با ورزش ناکافی قند خون و کنترل قند خون ناکافی در رژیم غذایی (N=60) را خلاصه می کند. جدول 4. عوارض جانبی (≥5٪ برای پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید) گزارش شده توسط بیماران با کنترل قند خون ناکافی در رژیم غذایی و ورزش در یک کارآزمایی بالینی دوسوکور 24 هفته ای از پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید که دو بار در روز تجویز می شود، درصد بیماران با ایوگلیتینچلوراید و پیوگلیتازون. 15/850 میلی گرم دو بار در روز N = 201 پیوگلیتازون 15 میلی گرم دو بار در روز N = 190 متفورمین 850 میلی گرم دو بار در روز N=209 اسهال 9.0 2.6 15.3 سردرد 5.5 2.6 4.8 در این کارآزمایی 24 هفته ای، درد شکمی در 2.0 درصد بیماران در گروه پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، 1.6 درصد در گروه مونوتراپی با پیوگلیتازون و 3.3 درصد در گروه مونوتراپی با پیوگلیتازون گزارش شد. عوارض جانبی رایج: کارآزمایی PROactive خلاصه ای از بروز کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش شده در کارآزمایی PROactive در جدول 5 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که با بروز > 5٪ و در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند رخ داده است. جدول 5. آزمایش فعال: بروز و انواع عوارض جانبی گزارش شده در> 5% بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و شایع تر از دارونما % بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 هیپوگلیسمی 18.8 27.3 ادم 15.3 26.7 نارسایی قلبی 5.7 نارسایی قلبی 6.4 کمر درد 5.1 5.5 درد قفسه سینه 5.0 5.1 میانگین طول مدت پیگیری بیمار 34.5 ماه بود. نارسایی احتقانی قلب خلاصه ای از بروز عوارض جانبی مربوط به نارسایی احتقانی قلب در جدول 6 برای کارآزمایی های مکمل 16 تا 24 هفته ای متفورمین ارائه شده است. هیچ یک از حوادث کشنده نبود. جدول 6. درمان - عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونما اضافه شده به متفورمین تعداد (%) بیماران کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + متفورمین 60 میلی گرم N=1. N=168 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + متفورمین N=416 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) بستری در بیمارستان 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) جدول 7. درمان - عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونما که به تعداد سولفونیل اوره (%) از بیماران اضافه شده است کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + سولفونونیل 15 میلی‌گرم N=184 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=189 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=351 پیوگلیتازون 45 میلی‌گرم + سولفونیل اوره N=351 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 2 (1.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) بستری در بیمارستان 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.6%) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونمای تحت درمان با تری گلیتازون یا دارونما با داروی نوپلاسبو اضافه شده در ٪ (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + انسولین N=187 پیوگلیتازون 15 میلی گرم + انسولین N=191 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین N=188 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین N=345 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + انسولین N=345 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 0 2 (1.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) 5 (1.4%) بستری در بیمارستان 0 2 (1.0%) 0 2 (1.0%) (0.9%) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونما اضافه شده به متفورمین تعداد (%) بیماران کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + متفورمین N=160 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=168 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + متفورمین N=416 حداقل یک مورد نارسایی احتقانی قلب 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) (0.2%) (0.2%) (0.2%) جدول 8. درمان - عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا III NYHA تحت درمان با پیوگلیتازون یا گلیبورید تعداد (%) از افراد پیوگلیتازون N=262 گلیبورید N=256. مرگ ناشی از بیماری قلبی عروقی 9%) (1%). بستری شدن در بیمارستان برای بدتر شدن CHF (مورد قضاوت) 26 (9.9%) 12 (4.7%) ویزیت اورژانس برای CHF (مورد قضاوت) 4 (1.5%) 3 (1.2%) بیمارانی که پیشرفت CHF را در طول مطالعه تجربه کردند 35 (13.4%) 21 (8.2%) حوادث نارسایی احتقانی قلب که منجر به بستری شدن در بیمارستان در طول کارآزمایی PROactive شد در جدول 8 خلاصه شده است. جدول 9. درمان - عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در تعداد کارآزمایی فعال (%) بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب بستری شده در بیمارستان 108 (4.1%) 149 (5.7%) (5.7%) کشنده 22 (0.6% مرگبار (0.8%) (3.3%) 124 (4.7%) ایمنی قلبی عروقی در کارآزمایی PROactive، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری‌های ماکروواسکولار علاوه بر مراقبت‌های استاندارد به پیوگلیتازون (N=2605)، با فشار تا 45 میلی‌گرم روزانه یا دارونما (N=2633) تصادفی شدند. تقریباً همه بیماران (95%) داروهای قلبی عروقی (بلوکرهای بتا، مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، نیترات‌ها، دیورتیک‌ها، آسپرین، استاتین‌ها و فیبرات‌ها) دریافت می‌کردند. در ابتدا، میانگین سنی بیماران 62 سال، میانگین طول مدت دیابت 9.5 سال و میانگین HbA1c 8.1٪ بود. میانگین مدت پیگیری 34.5 ماه بود. هدف اولیه این کارآزمایی بررسی اثر پیوگلیتازون بر مرگ و میر و عوارض ماکرو عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بود که در معرض خطر بالای حوادث ماکرو عروقی بودند. متغیر اثربخشی اولیه، زمان تا اولین رخداد هر رویدادی در نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی بود که شامل مرگ و میر همه علل، انفارکتوس میوکارد غیر کشنده (MI) از جمله MI خاموش، سکته مغزی، سندرم حاد کرونری، مداخله قلبی شامل جراحی بای‌پس عروق کرونر، مداخله جراحی بای‌پس عروق کرونر، جراحی بای‌پس بالای پا یا پیوند پرکوتان است. عروق مجدد در ساق پا در مجموع 514 (19.7%) بیمار تحت درمان با پیوگلیتازون و 572 (21.7%) بیمار تحت درمان با دارونما حداقل یک رویداد را از نقطه پایانی مرکب اولیه تجربه کردند (HR 0.90؛ 95% CI: 0.80، 1.02؛ p=0.10). اگرچه هیچ تفاوت آماری معنی داری بین پیوگلیتازون و دارونما برای بروز سه ساله اولین رویداد در این ترکیب وجود نداشت، اما هیچ افزایشی در مرگ و میر یا کل رویدادهای ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود نداشت. تعداد اولین رخدادها و کل رویدادهای فردی که به نقطه پایانی ترکیبی اولیه کمک می کنند در جدول 10 نشان داده شده است. جدول 10. آزمایشی فعال: تعداد اولین و مجموع رویدادها برای هر جزء در نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی رویدادهای قلبی عروقی دارونما N=2633 پیوگلیتازون N=2605 اولین رویداد n (%) کل رویدادها n اولین رویداد n (%) کل رویدادها n هر رویداد 572 (21.7) 900 3714-900 موارد استفاده (4.6) 186 110 (4.2) 177 انفارکتوس میوکارد غیر کشنده (MI) 118 (4.5) 157 105 (4.0) 131 سکته مغزی 96 (3.6) 119 76 (2.9) 92 سندرم حاد کرونری 63 (2.4) 78 42 (1.6) 65 مداخله قلبی (CABG/PCI) 101 (3.8) 240 101 (3.9) 195 قطع پا عمده 15 (0.6) Les. (2.2) 92 71 (2.7) 115 CABG = پیوند بای پس عروق کرونر. PCI = مداخله از راه پوست. مکانیسم افزایش وزن نامشخص است اما احتمالاً شامل ترکیبی از احتباس مایعات و تجمع چربی است. جداول 10، 11 و 12 تغییرات وزن بدن با پیوگلیتازون و دارونما را در کارآزمایی‌های تک درمانی تصادفی دوسوکور 16 تا 26 هفته‌ای و درمان ترکیبی مکمل 16 تا 24 هفته‌ای، کارآزمایی PROactive و تری‌گلیتازون هیدروکلراید 24 هفته‌ای و پیوگلیتازون 24 هفته‌ای خلاصه می‌کند. جدول 11. تغییرات وزن (کیلوگرم) نسبت به پایه در طی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی دوسوکور گروه کنترل (دارونما) پیوگلیتازون 15 میلی‌گرم پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم پیوگلیتازون 45 میلی‌گرم میانه (25، صدک 75) میانه (25، 75، 75 درصد میانی) (25 ام، صدک 75) تک درمانی (16 تا 26 هفته) -1.4 (-2.7، 0.0) N=256 0.9 (-0.5، 3.4) N=79 1.0 (-0.9، 3.4) N=188 2.6 (0.2، 5.4) N=79 درمان ترکیبی (16 تا 24 هفته) سولفونیل اوره -0.5 (-1.8، 0.7) N=187 2.0 (0.2، 3.2) N=183 3.1 (1.1، 5.4) N=513 N.3 در 4.7 -1.4 (-3.2، 0.3) N=160 N/A 0.9 (-1.3، 3.2) N=567 1.8 (-0.9، 5.0) N=407 انسولین 0.2 (-1.4، 1.4) N=182 2.3 (3.0، 3.9، 4 = 0.5) N=182 6.3) N=522 4.1 (1.4، 6.8) N=338 جدول 12. تغییر میانه در وزن بدن در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما در طول دوره درمان دوسوکور در دارونما آزمایشی PROactive پیوگلیتازون میانه (25، صدک 75) میانه (25، صدک 75، 75 ام) - تغییر از صدک پایه 3.3، 0.5k 2.0) N=2581 +3.6 (0.0، 7.5) N=2560 توجه: میانگین مواجهه برای پیوگلیتازون و دارونما 2.7 سال بود. جدول 13. تغییرات وزن (کیلوگرم) نسبت به پایه در طی کارآزمایی بالینی دوسوکور با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با کنترل قند خون ناکافی در رژیم غذایی و ورزش. میانه (صدک 25، صدک 75) میانه (25، صدک 75) میانه (25، صدک 75) صدک) تغییر از خط پایه به بازدید نهایی (کیلوگرم) 1.00 (-1.0، 3.0) N=198 1.35 (-0.7، 4.1) N=178 -1.00 (-2.6، 0.4) N=203 توجه: مدت آزمایش 24 هفته. ادم ادم ناشی از مصرف پیوگلیتازون در صورت قطع مصرف پیوگلیتازون برگشت پذیر است. ادم معمولاً نیازی به بستری شدن در بیمارستان ندارد مگر اینکه نارسایی احتقانی قلب وجود داشته باشد. در کارآزمایی 24 هفته ای پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، ادم در 3.0 درصد از بیماران در گروه پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، 4.2 درصد در گروه تک درمانی پیوگلیتازون و 1.4 درصد در گروه تک درمانی با متفورمین گزارش شد. خلاصه ای از فراوانی و انواع عوارض جانبی ادم که در تحقیقات بالینی پیوگلیتازون رخ می دهد در جدول 14 ارائه شده است. جدول 14. عوارض جانبی ادم در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون تعداد (%) بیماران پلاسبو پیوگلیتازون 15 میلی گرم پیوگلیتازون 30 میلی گرم پیوگلیتازون 45 میلی گرم مونوتراپی (16 تا 26 هفته) 3 (1.2%) N=259 2 (2.5%) N=259 2 (2.5%) N= 81 11 ٪ (2.5%) N=169 درمان ترکیبی (16 تا 24 هفته) سولفونیل اوره 4 (2.1%) N=187 3 (1.6%) N=184 61 (11.3%) N=540 81 (23.1%) N=351 متفورمین 4 (2.5%) N=160 N/A 58 (13.9%) N=416 انسولین 13 (7.0%) N=187 24 (12.6%) N=191 109 (20.5%) N=533 90 (26.1%) N=345 توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم تعمیم یافته از ادم ترکیبی به حفره مجدد مایع بود. "ادم." جدول 15. عوارض جانبی ادم در بیماران در تعداد آزمایشی PROactive (%) بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 419 (15.9%) 712 (27.3%) توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره‌ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی «ادم» را تشکیل دهند. اثرات کبدی تا به امروز هیچ مدرکی دال بر سمیت کبدی ناشی از پیوگلیتازون در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون وجود نداشته است. یک کارآزمایی سه ساله تصادفی دوسوکور که پیوگلیتازون را با گلیبورید به عنوان مکمل متفورمین و انسولین درمانی مقایسه می کرد، به طور خاص برای ارزیابی بروز افزایش ALT سرم تا بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع طراحی شد، که هر هشت هفته یکبار برای 48 هفته اول کارآزمایی اندازه گیری شد و سپس هر 8 هفته یکبار. در مجموع 3/1051 (0.3٪) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 9/1046 (0.9٪) بیماران تحت درمان با گلیبورید مقادیر ALT بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع ایجاد کردند. هیچ یک از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون تا به امروز، ALT سرم بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع و بیلی روبین کل متناظر بیش از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع نداشته اند، که ترکیبی از پتانسیل آسیب شدید کبدی ناشی از دارو است. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی پیوگلیتازون، عوارض جانبی هیپوگلیسمی بر اساس قضاوت بالینی محققین گزارش شد و نیازی به تأیید با آزمایش گلوکز انگشتی نداشت. در کارآزمایی 16 هفته ای مکمل سولفونیل اوره، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 3.7 درصد و با دارونما 0.5 درصد بود. در کارآزمایی 16 هفته ای الحاقی به انسولین، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 15 میلی گرم 7.9 درصد، با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 15.4 درصد و با دارونما 4.8 درصد بود. بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 45 میلی گرم در مقایسه با پیوگلیتازون 30 میلی گرم در کارآزمایی 24 هفته ای مکمل سولفونیل اوره (15.7 درصد در مقابل 13.4 درصد) و در کارآزمایی 24 هفته ای مکمل انسولین (47.8 درصد در مقابل 43 درصد) بیشتر بود. سه بیمار در این چهار کارآزمایی به دلیل هیپوگلیسمی در بیمارستان بستری شدند. هر سه بیمار پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم (0.9 درصد) را در کارآزمایی 24 هفته‌ای مکمل انسولین دریافت کردند. 14 بیمار دیگر هیپوگلیسمی شدید (تعریف شده به عنوان ایجاد تداخل قابل توجه در فعالیت های معمول بیمار) را گزارش کردند که نیازی به بستری شدن در بیمارستان نداشت. این بیماران پیوگلیتازون 45 میلی گرم همراه با سولفونیل اوره (2=n) یا پیوگلیتازون 30 میلی گرم یا 45 میلی گرم همراه با انسولین (12=n) دریافت می کردند. تومورهای مثانه در مطالعه سرطان زایی دو ساله تومورها در مثانه موش های صحرایی نر مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در طول سه سال کارآزمایی بالینی PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) به صورت تصادفی به پیوگلیتازون و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون و دو مورد (0.08%) دارونما داشتند. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون. در طول 13 سال پیگیری PROactive و مشاهده‌ای، بروز سرطان مثانه بین بیماران تصادفی‌شده با پیوگلیتازون یا دارونما تفاوتی نداشت (HR = 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI: 0.59-1.72) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. متفورمین هیدروکلراید در یک مطالعه بالینی دوسوکور متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، در مجموع 141 بیمار متفورمین درمانی (تا 2550 میلی گرم در روز) و 145 بیمار دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 5 درصد از بیماران متفورمین، و این عوارض در متفورمین بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود، در جدول 15 فهرست شده است. در این کارآزمایی، اسهال منجر به قطع داروی مورد مطالعه در 6 درصد از بیماران تحت درمان با متفورمین شد. جدول 15. شایع ترین عوارض جانبی (> 5.0%) در یک مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما در مورد تک درمانی متفورمین * واکنش نامطلوب تک درمانی با متفورمین (n=141) دارونما (n=145) % بیماران اسهال 53.2 11.7 تهوع/استفراغ .515.515.25. استنی 9.2 5.5 سوء هاضمه 7.1 4.1 ناراحتی شکمی 6.4 4.8 سردرد 5.7 4.8 * واکنش هایی که در متفورمین شایع تر از دارونما بودند بیماران اختلالات آزمایشگاهی اثرات خونی پیوگلیتازون ممکن است باعث کاهش هموگلوبین و هماتوکریت شود. در کارآزمایی‌های تک‌تراپی کنترل‌شده با دارونما، میانگین مقادیر هموگلوبین در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با میانگین تغییر هموگلوبین 1- تا 1 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما، 2 تا 4 درصد کاهش یافت. این تغییرات اساساً در 4 تا 12 هفته اول درمان رخ داد و پس از آن نسبتاً ثابت ماند. این تغییرات ممکن است به افزایش حجم پلاسما مرتبط با پیوگلیتازون مرتبط باشد و احتمالاً با هیچ گونه اثرات خونی بالینی قابل توجهی همراه نیست. غلظت ویتامین B 12 متفورمین ممکن است غلظت ویتامین B 12 سرم را کاهش دهد. اندازه گیری پارامترهای هماتولوژیک به صورت سالانه در بیمارانی که قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند توصیه می شود و هر گونه ناهنجاری ظاهری باید به طور مناسب بررسی و مدیریت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. کراتین فسفوکیناز در طول اندازه‌گیری کراتین فسفوکیناز سرم (CPK) طبق پروتکل در آزمایش‌های بالینی پیوگلیتازون، افزایش مجزا در CPK به بیش از 10 برابر حد بالای محدوده مرجع در 9 بیمار (0.2%) تحت درمان با پیوگلیتازون (مقادیر تا 210/10 لیتر) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با مقایسه شش نفر از این نه بیمار به دریافت پیوگلیتازون ادامه دادند، دو بیمار افزایش CPK را در آخرین روز مصرف داشتند و یک بیمار به دلیل افزایش مصرف پیوگلیتازون را قطع کرد. این افزایش ها بدون هیچ گونه عواقب بالینی آشکاری برطرف شد. ارتباط این رویدادها با پیوگلیتازون درمانی ناشناخته است. غلظت متفورمین ویتامین B12 در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطوح ویتامین B12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7 درصد از بیماران مشاهده شد. 6.2 تجربه پس از بازاریابی. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی پیوگلیتازون: افزایش سریع وزن، ادم، نارسایی احتقانی قلب با و بدون بیماری قلبی شناخته شده قبلی یا تجویز همزمان انسولین اختلالات چشمی: شروع جدید یا بدتر شدن ادم ماکولا دیابتی با کاهش حدت بینایی اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده متفورمین اختلال کبدی صفراوی: آسیب کبدی کلستاتیک، کبدی و مختلط کبد

• زنان و مردان با پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال بارداری ناخواسته توصیه کنید. (8.3)
• اطفال: ایمنی و اثربخشی آن ثابت نشده است. (8.4)
• استفاده در سالمندان: عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید. (8.5)
• نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر حاملگی داده‌های محدود با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا پیوگلیتازون در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین و نقص مادرزادی یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که پیوگلیتازون به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با قرار گرفتن در معرض 5 و 35 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن، به ترتیب، عوارض رشدی نامطلوب تجویز شد. هنگامی که متفورمین به موش‌ها و خرگوش‌های باردار Sprague Dawley در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای حداکثر 2 تا 6 برابر، به ترتیب، دوز بالینی 2000 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن تجویز شد، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس، مرده زایی و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، تولد نوزاد مرده و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده های حیوانی پیوگلیتازون و متفورمین HCl مطالعات تولید مثل حیوانات با محصولات ترکیبی در قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید انجام نشد. داده های زیر بر اساس مطالعات انجام شده بر روی اجزای جداگانه پیوگلیتازون و قرص متفورمین هیدروکلراید است. پیوگلیتازون پیوگلیتازون تجویز شده به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی اثرات نامطلوب رشدی در دوز 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 5 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم) ایجاد نکرد، اما زایمان را به تأخیر انداخت و زنده ماندن جنین را در دوزهای 40 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم، یا 4 میلی‌گرم، 9 نواحی بالینی سطح بالینی کاهش داد. در خرگوش‌های حامله‌ای که پیوگلیتازون در طول اندام‌زایی مصرف کردند، هیچ اثر نامطلوب رشدی در 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 35 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم) مشاهده نشد، اما میزان زنده‌مانی جنینی در 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 69 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن کاهش یافت. هنگامی که موش‌های باردار پیوگلیتازون را در اواخر بارداری و شیردهی دریافت کردند، تاخیر در رشد پس از تولد که به کاهش وزن بدن نسبت داده می‌شود، در دوزهای مادری 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بالاتر یا بیشتر از 2 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن در فرزندان رخ داد. متفورمین HCl متفورمین هیدروکلراید هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار و خرگوش‌های اسپراگ داولی تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، عوارض رشدی ایجاد نکرد. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 تا 6 برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا پیوگلیتازون در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پیوگلیتازون در شیر موش وجود دارد. با این حال، با توجه به تفاوت های گونه خاص در فیزیولوژی شیردهی، داده های حیوانی ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح دارو را در شیر انسان پیش بینی نکند. مطالعات منتشر شده محدود گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. با این حال، اطلاعات کافی در مورد اثرات متفورمین بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد پتانسیل بارداری ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با پیوگلیتازون و قرص متفورمین هیدروکلراید ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران اطفال ثابت نشده است. قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید به دلیل عوارض جانبی مشاهده شده در بزرگسالان، از جمله احتباس مایعات و نارسایی احتقانی قلب، شکستگی ها و تومورهای مثانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.6، 5.7) مراجعه کنید] برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود.

8.5 استفاده از پیوگلیتازون در سالمندان در مجموع 92 بیمار (15.2%) تحت درمان با پیوگلیتازون در سه کارآزمایی تک درمانی دوسوکور 16 تا 26 هفته ای، کنترل شده با دارونما، ≥65 سال سن داشتند و دو بیمار (0.3%) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی 16 تا 24 هفته ای ادغام شده به سولفونیل اوره، 201 بیمار (18.7٪) تحت درمان با پیوگلیتازون ≥65 سال و 19 (1.8٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی مکمل 16 تا 24 هفته ای متفورمین، 155 بیمار (15.5٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 65 سال و 19 (1.9٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی انسولین 16 تا 24 هفته‌ای، 272 بیمار (25.4%) تحت درمان با پیوگلیتازون ≥65 سال و 22 (2.1%) بالای 75 سال سن داشتند. در کارآزمایی PROactive، 1068 بیمار (41.0%) تحت درمان با پیوگلیتازون ≥65 سال و 42 (1.6%) بالای 75 سال سن داشتند. در مطالعات فارماکوکینتیک با پیوگلیتازون، تفاوت قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک بین بیماران مسن و جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگرچه تجارب بالینی تفاوت‌هایی را در اثربخشی و ایمنی بین افراد مسن (65 سال بیشتر) و بیماران جوان‌تر شناسایی نکرده است، این نتیجه‌گیری‌ها با حجم نمونه کوچک برای بیماران بالای 75 سال محدود شده است. متفورمین HCl مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، نبود، اگرچه سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد. قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در نارسایی شدید کلیوی، که شامل بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه است، منع مصرف دارند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر قرص پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید ترکیبی از دو عامل ضد هیپرگلیسمی است: پیوگلیتازون و متفورمین. پیوگلیتازون پیوگلیتازون یک تیازولیدین دیون است که مکانیسم اثر آن به وجود انسولین بستگی دارد. پیوگلیتازون مقاومت به انسولین را در محیط و کبد کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و برون ده گلوکز کبدی را کاهش می دهد. پیوگلیتازون یک ترشح کننده انسولین نیست. پیوگلیتازون آگونیست گیرنده گامای فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPARγ) است. گیرنده های PPAR در بافت های مهم برای عملکرد انسولین مانند بافت چربی، ماهیچه های اسکلتی و کبد یافت می شوند. فعال‌سازی گیرنده‌های هسته‌ای PPARγ رونویسی تعدادی از ژن‌های پاسخ‌دهنده به انسولین را تعدیل می‌کند که در کنترل متابولیسم گلوکز و لیپید نقش دارند. در مدل های حیوانی دیابت شیرین، پیوگلیتازون هیپرگلیسمی، هیپرانسولینمی و هیپرتری گلیسریدمی را کاهش می دهد که مشخصه حالت های مقاوم به انسولین مانند دیابت نوع 2 است. تغییرات متابولیک تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به افزایش پاسخ دهی بافت های وابسته به انسولین می شود و در مدل های حیوانی متعددی از مقاومت به انسولین مشاهده می شود. از آنجایی که پیوگلیتازون اثرات انسولین در گردش را افزایش می دهد (با کاهش مقاومت به انسولین)، در مدل های حیوانی که فاقد انسولین درون زا هستند، گلوکز خون را کاهش نمی دهد. متفورمین HCl متفورمین HCl تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسمای پایه و بعد از غذا را کاهش می دهد. متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 یا افراد سالم هیپوگلیسمی ایجاد نمی کند [به جز در شرایط خاص، به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] و باعث هیپرانسولینمی نمی شود. با متفورمین درمانی، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می‌ماند در حالی که سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز ممکن است در واقع کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک پیوگلیتازون مطالعات بالینی نشان می دهد که پیوگلیتازون حساسیت به انسولین را در بیماران مقاوم به انسولین بهبود می بخشد. پیوگلیتازون پاسخ سلولی به انسولین را افزایش می دهد، دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و حساسیت کبدی به انسولین را بهبود می بخشد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، کاهش مقاومت به انسولین تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به کاهش غلظت گلوکز پلاسما، کاهش غلظت انسولین پلاسما و مقادیر پایین تر HbA1c می شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، پیوگلیتازون در ترکیب با سولفونیل اوره، متفورمین یا انسولین اثر افزایشی بر کنترل قند خون داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به ناهنجاری های چربی در آزمایشات بالینی با پیوگلیتازون وارد شدند. به طور کلی، بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون به طور متوسط ​​کاهش در تری گلیسیرید سرم، افزایش متوسط ​​در کلسترول HDL، و هیچ تغییر میانگین ثابت در LDL و کلسترول کل نداشتند. هیچ شواهد قطعی از فواید ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود ندارد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه تک درمانی 26 هفته ای، کنترل شده با دارونما و محدوده دوز، میانگین تری گلیسیرید سرم در گروه های 15 میلی گرم، 30 میلی گرم و 45 میلی گرم پیوگلیتازون در مقایسه با افزایش متوسط ​​در گروه دارونما کاهش یافت. میانگین کلسترول HDL در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما به میزان بیشتری افزایش یافت. هیچ تفاوت ثابتی برای LDL و کلسترول تام در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با دارونما وجود نداشت (جدول 17 را ببینید). جدول 17. لیپیدها در یک مطالعه تک درمانی 26 هفته ای تحت کنترل دارونما با محدوده دوز دارونما پیوگلیتازون 15 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون 30 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون 45 میلی گرم یک بار در روز تری گلیسیرید (mg/dL) N=79 N=79 N=84 N=78 26 21 درصد تغییر پایه از پایه (میانگین تعدیل شده*) 4.8% -9.0% † -9.6% † -9.3% † HDL کلسترول (mg/dL) N=79 N=79 N=83 N=77 پایه (میانگین) 42 40 41 41 درصد تغییر از پایه (میانگین تعدیل شده*) 8.1% 14.1% † 12.2% 19.1% † LDL کلسترول (mg/dL) N=65 N=63 N=74 N=62 خط پایه (میانگین) 139 132 136 درصد تغییر از پایه 127. 7.2% 5.2% 6.0% کلسترول تام (mg/dL) N=79 N=79 N=84 N=77 پایه (میانگین) 225 220 223 214 درصد تغییر از خط پایه (میانگین تعدیل شده*) 4.4% 4.6% 4.6% 3.3% adline. مرکز ادغام شده بر اساس تعامل درمانی † p <0.05 در مقابل دارونما در دو مطالعه تک درمانی دیگر (16 هفته و 24 هفته) و در مطالعات درمان ترکیبی با متفورمین (16 هفته و 24 هفته)، نتایج به طور کلی با داده های بالا سازگار بود.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Pioglitazone and Metformin Hydrochloride In bioequivalence studies of pioglitazone and metformin hydrochloride 15 mg/500 mg and 15 mg/850 mg, the area under the curve (AUC) and maximum concentration (C max ) of both the pioglitazone and the metformin component following a single dose of the combination tablet were bioequivalent to ACTOS 15 mg concomitantly administered with metformin HCl immediate release (500 mg or 850 mg respectively) tablets under fasted conditions in healthy subjects. Administration of pioglitazone and metformin hydrochloride 15 mg/850 mg with food resulted in no change in overall exposure of pioglitazone. With metformin there was no change in AUC; however, mean peak serum concentration of metformin was decreased by 28% when administered with food. A delayed time to peak serum concentration was observed for both components (1.9 hours for pioglitazone and 0.8 hours for metformin) under fed conditions. These changes are not likely to be clinically significant. Pioglitazone Following once-daily administration of pioglitazone, steady-state serum concentrations of both pioglitazone and its major active metabolites, M-III (keto derivative of pioglitazone) and M-IV (hydroxyl derivative of pioglitazone), are achieved within seven days. At steady-state, M-III and M-IV reach serum concentrations equal to or greater than that of pioglitazone. At steady-state, in both healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus, pioglitazone comprises approximately 30% to 50% of the peak total pioglitazone serum concentrations (pioglitazone plus active metabolites) and 20% to 25% of the total AUC. C max , AUC, and trough serum concentrations (C min ) for pioglitazone and M-III and M-IV, increased proportionally with administered doses of 15 mg and 30 mg per day. Following oral administration of pioglitazone, T max of pioglitazone was within two hours. Food delays the T max to three to four hours, but does not alter the extent of absorption (AUC). Metformin HCl The absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet given under fasting conditions is approximately 50% -60%. Studies using single oral doses of metformin tablets of 500 mg to 1500 mg, and 850 mg to 2550 mg, indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alteration in elimination. At usual clinical doses and dosing schedules of metformin, steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24 to 48 hours and are generally <1 mcg/mL. During controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL, even at maximum doses. Food decreases the rate and extent of metformin absorption, as shown by a 40% lower mean C max , a 25% lower AUC, and a 35-minute prolongation of T max following administration of a single 850 mg tablet of metformin with food, compared to the same tablet strength administered fasting. The clinical relevance of these decreases is unknown. Distribution Pioglitazone The mean apparent volume of distribution (Vd/F) of pioglitazone following single-dose administration is 0.63 ± 0.41 (mean ± SD) L/kg of body weight. Pioglitazone is extensively protein bound (>99%) in human serum, principally to serum albumin. Pioglitazone also binds to other serum proteins, but with lower affinity. M-III and M-IV are also extensively bound (>98%) to serum albumin. Metformin HCl The Vd/F of metformin following single oral doses of 850 mg immediate-release metformin averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Elimination Metabolism Pioglitazone Pioglitazone is extensively metabolized by hydroxylation and oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III and M-IV are the major circulating active metabolites in humans. In vitro data demonstrate that multiple CYP isoforms are involved in the metabolism of pioglitazone which include CYP2C8 and, to a lesser degree, CYP3A4 with additional contributions from a variety of other isoforms, including the mainly extrahepatic CYP1A1. In vivo study of pioglitazone in combination with gemfibrozil, a strong CYP2C8 inhibitor, showed that pioglitazone is a CYP2C8 substrate [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Drug Interactions ( 7.1 )]. Urinary 6ß-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer. Metformin HCl Intravenous single-dose studies in healthy subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Excretion Pioglitazone Following oral administration, approximately 15% to 30% of the pioglitazone dose is recovered in the urine. Renal elimination of pioglitazone is negligible and the drug is excreted primarily as metabolites and their conjugates. It is presumed that most of the oral dose is excreted into the bile either unchanged or as metabolites and eliminated in the feces. The mean serum half-life (t 1/2 ) of pioglitazone and its metabolites (M-III and M-IV) range from three to seven hours and 16 to 24 hours, respectively. Pioglitazone has an apparent clearance, CL/F, calculated to be five to seven L/hr. Metformin HCl Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance (CLcr), which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination t1/2 of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination t1/2 is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Specific Populations Geriatric Patients Pioglitazone In healthy elderly subjects, Cmax of pioglitazone was not significantly different, but AUC values were approximately 21% higher than those achieved in younger subjects. The mean t1/2 of pioglitazone was also prolonged in elderly subjects (about ten hours) as compared to younger subjects (about seven hours). These changes are not considered clinically relevant. Metformin HCl Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin in healthy elderly subjects suggest that total CL/F is decreased, the t1/2 is prolonged, and Cmax is increased, compared to healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. Pediatric Patients Pioglitazone Safety and efficacy of pioglitazone in pediatric patients have not been established. Pioglitazone and metformin hydrochloride tablets are not recommended for use in pediatric patients [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] Metformin HCl After administration of a single oral metformin 500 mg tablet with food, geometric mean metformin Cmax and AUC differed less than 5% between pediatric type 2 diabetic patients (12 to 16 years of age) and gender-and weight-matched healthy adults (20 to 45 years of age), and all with normal renal function. Male and Female Patients Pioglitazone The mean Cmax and AUC values of pioglitazone were increased 20% to 60% in females compared to males. In controlled clinical trials, HbA1c decreases from baseline were generally greater for females than for males (average mean difference in HbA1c 0.5%). Because therapy should be individualized for each patient to achieve glycemic control, no dosage adjustment is recommended based on gender alone. Metformin HCl Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19, females=16). Similarly, in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes, the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males and females. Racial or Ethnic Groups Pioglitazone Pharmacokinetic data among various ethnic groups are not available. Metformin HCl No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Whites (n=249), Blacks or African Americans (n=51), and Hispanics or Latinos (n=24). Patients with Renal Impairment Pioglitazone The serum elimination half-life of pioglitazone, M-III and M-IV remains unchanged in patients with moderate (CrCl 30 to 50 mL/min) and severe (CrCl <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore, no dosage adjustment in patients with renal impairment is required. Metformin HCl In patients with decreased renal function, the plasma and blood t1/2 of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Dosage and Administration ( 2.3 ), Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Patients with Hepatic Impairment Pioglitazone Compared with healthy controls, subjects with impaired hepatic function (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) have an approximate 45% reduction in pioglitazone and total pioglitazone (pioglitazone, M-III, and M-IV) mean Cmax but no change in the mean AUC values. Therefore, no dosage adjustment in patients with hepatic impairment is required. There are postmarketing reports of liver failure with pioglitazone and clinical trials have generally excluded patients with serum ALT >2.5 times the upper limit of the reference range. Use Pioglitazone and metformin hydrochloride tablets with caution in patients with liver disease [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Metformin HCl No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in subjects with hepatic impairment [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Drug Interaction Studies Specific pharmacokinetic drug interaction studies with Pioglitazone and metformin hydrochloride tablets have not been performed, although such studies have been conducted with the individual pioglitazone and metformin components. Pioglitazone Table 18. Effect of Pioglitazone Coadministration on Systemic Exposure of Other Drugs Coadministered Drug Pioglitazone Dosage Regimen (mg)* Name and Dose Regimens Change in AUC † Change in C max † 45 mg (N = 12) Warfarin ‡ Daily loading then maintenance doses based PT and INR values Quick's Value = 35 ± 5% R-Warfarin ↓ 3% R-Warfarin ↓ 2% S-Warfarin ↓ 1% S-Warfarin ↑1% 45 mg (N = 12) Digoxin 0.200 mg twice daily (loading dose) then 0.250 mg daily (maintenance dose, 7 days) ↑15% ↑17% 45 mg daily for 21 days (N = 35) Oral Contraceptive [Ethinyl Estradiol (EE) 0.035 mg plus Norethindrone (NE) 1 mg] for 21 days EE ↓ 11% EE ↓ 13% NE ↑3% NE ↓ 7% 45 mg (N = 23) Fexofenadine 60 mg twice daily for 7 days ↑30% ↑37% 45 mg (N = 14) Glipizide 5 mg daily for 7 days ↓3% ↓8% 45 mg daily for 8 days (N = 16) Metformin 1000 mg single dose on Day 8 ↓3% ↓ 5% 45 mg (N = 21) Midazolam 7.5 mg single dose on Day 15 ↓26% ↓26% 45 mg (N = 24) Ranitidine 150 mg twice daily for 7 days ↑1% ↓1% 45 mg daily for 4 days (N = 24) Nifedipine ER 30 mg daily for 4 days ↓13% ↓17% 45 mg (N = 25) Atorvastatin Calcium 80 mg daily for 7 days ↓14% ↓23% 45 mg (N = 22) Theophylline 400 mg twice daily for 7 days ↑2% ↑5% *Daily for 7 days unless otherwise noted † % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively ‡ Pioglitazone had no clinically significant effect on prothrombin time Table 19. Effect of Coadministered Drugs on Pioglitazone Systemic Exposure Coadministered Drug and Dosage Regimen Pioglitazone Dose Regimen (mg)* Change in AUC † Change in C max † Gemfibrozil 600 mg twice daily for 2 days (N = 12) 15-mg single dose ↑ 3.2-fold ‡ ↑ 6% Ketoconazole 200 mg twice daily for 7 days (N = 28) 45 mg ↑34% ↑14% Rifampin 600 mg daily for 5 days (N = 10) 30-mg single dose ↓ 54% ↓ 5% Fexofenadine 60 mg twice daily for 7 days (N = 23) 45 mg ↑1% 0% Ranitidine 150 mg twice daily for 4 days (N = 23) 45 mg ↓ 13% ↓ 16% Nifedipine ER 30 mg daily for 7 days (N = 23) 45 mg ↑5% ↑4% Atorvastatin Calcium 80 mg daily for 7 days (N = 24) 45 mg ↓ 24% ↓ 31% Theophylline 400 mg twice daily for 7 days (N = 22) 45 mg ↓ 4% ↓ 2% Topiramate 96 mg twice daily for 7 days § (N = 26) 30 mg § ↓15% ¶ 0% *Daily for 7 days unless otherwise noted †Mean ratio (with/without coadministered drug and no change = 1-fold) % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively ‡The half-life of pioglitazone increased from 8.3 hours to 22.7 hours in the presence of gemfibrozil [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Drug Interactions ( 7.1 )] § Indicates duration of concomitant administration with highest twice-daily dose of topiramate from Day 14 onwards over the 22 days of study ¶Additional decrease in active metabolites; 60% for M-III and 16% for M-IV Metformin hydrochloride Table 20. Effect of Coadministered Drug on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug * Dose of Metformin * Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 500 mg § 0.98 ‡ 0.99 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg 1.09 ‡ 1.22 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg 1.05 ‡ 1.07 ‡ Drugs that are eliminated by renal tubular secretion may increase the accumulation of metformin [see Warnings and Precautions ( 5 ) and Drug Interactions ( 7 )] . Cimetidine 400 mg 850 mg 1.40 1.61 Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Warnings and Precautions ( 5 ) and Drug Interactions ( 7 )] . Topiramate 100 mg ¶ 500 mg ¶ 1.25 ¶ 1.17 *All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC 0–∞ ‡ Ratio of arithmetic means §Metformin hydrochloride extended-release tablets, 500 mg ¶At steady-state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC 0-12h Table 21. Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Metformin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 500 mg§ 0.78 ‡ 0.63 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg 0.87 ‡ 0.69 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg 1.10 § 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg 1.01§ 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg 0.97 ¶ 1.01 ¶ Cimetidine 400 mg 850 mg 0.95 § 1.01 *All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC0–∞ ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05 §AUC 0-24hr reported ¶Ratio of arithmetic means

Absorption Pioglitazone and Metformin Hydrochloride In bioequivalence studies of pioglitazone and metformin hydrochloride 15 mg/500 mg and 15 mg/850 mg, the area under the curve (AUC) and maximum concentration (C max ) of both the pioglitazone and the metformin component following a single dose of the combination tablet were bioequivalent to ACTOS 15 mg concomitantly administered with metformin HCl immediate release (500 mg or 850 mg respectively) tablets under fasted conditions in healthy subjects. Administration of pioglitazone and metformin hydrochloride 15 mg/850 mg with food resulted in no change in overall exposure of pioglitazone. With metformin there was no change in AUC; however, mean peak serum concentration of metformin was decreased by 28% when administered with food. A delayed time to peak serum concentration was observed for both components (1.9 hours for pioglitazone and 0.8 hours for metformin) under fed conditions. These changes are not likely to be clinically significant. Pioglitazone Following once-daily administration of pioglitazone, steady-state serum concentrations of both pioglitazone and its major active metabolites, M-III (keto derivative of pioglitazone) and M-IV (hydroxyl derivative of pioglitazone), are achieved within seven days. At steady-state, M-III and M-IV reach serum concentrations equal to or greater than that of pioglitazone. At steady-state, in both healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus, pioglitazone comprises approximately 30% to 50% of the peak total pioglitazone serum concentrations (pioglitazone plus active metabolites) and 20% to 25% of the total AUC. C max , AUC, and trough serum concentrations (C min ) for pioglitazone and M-III and M-IV, increased proportionally with administered doses of 15 mg and 30 mg per day. Following oral administration of pioglitazone, T max of pioglitazone was within two hours. Food delays the T max to three to four hours, but does not alter the extent of absorption (AUC). Metformin HCl The absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet given under fasting conditions is approximately 50% -60%. Studies using single oral doses of metformin tablets of 500 mg to 1500 mg, and 850 mg to 2550 mg, indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alteration in elimination. At usual clinical doses and dosing schedules of metformin, steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24 to 48 hours and are generally <1 mcg/mL. During controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL, even at maximum doses. Food decreases the rate and extent of metformin absorption, as shown by a 40% lower mean C max , a 25% lower AUC, and a 35-minute prolongation of T max following administration of a single 850 mg tablet of metformin with food, compared to the same tablet strength administered fasting. The clinical relevance of these decreases is unknown. Distribution Pioglitazone The mean apparent volume of distribution (Vd/F) of pioglitazone following single-dose administration is 0.63 ± 0.41 (mean ± SD) L/kg of body weight. Pioglitazone is extensively protein bound (>99%) in human serum, principally to serum albumin. Pioglitazone also binds to other serum proteins, but with lower affinity. M-III and M-IV are also extensively bound (>98%) to serum albumin. Metformin HCl The Vd/F of metformin following single oral doses of 850 mg immediate-release metformin averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Elimination Metabolism Pioglitazone Pioglitazone is extensively metabolized by hydroxylation and oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III and M-IV are the major circulating active metabolites in humans. In vitro data demonstrate that multiple CYP isoforms are involved in the metabolism of pioglitazone which include CYP2C8 and, to a lesser degree, CYP3A4 with additional contributions from a variety of other isoforms, including the mainly extrahepatic CYP1A1. In vivo study of pioglitazone in combination with gemfibrozil, a strong CYP2C8 inhibitor, showed that pioglitazone is a CYP2C8 substrate [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Drug Interactions ( 7.1 )]. Urinary 6ß-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer. Metformin HCl Intravenous single-dose studies in healthy subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Excretion Pioglitazone Following oral administration, approximately 15% to 30% of the pioglitazone dose is recovered in the urine. Renal elimination of pioglitazone is negligible and the drug is excreted primarily as metabolites and their conjugates. It is presumed that most of the oral dose is excreted into the bile either unchanged or as metabolites and eliminated in the feces. The mean serum half-life (t 1/2 ) of pioglitazone and its metabolites (M-III and M-IV) range from three to seven hours and 16 to 24 hours, respectively. Pioglitazone has an apparent clearance, CL/F, calculated to be five to seven L/hr. Metformin HCl Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance (CLcr), which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination t1/2 of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination t1/2 is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Specific Populations Geriatric Patients Pioglitazone In healthy elderly subjects, Cmax of pioglitazone was not significantly different, but AUC values were approximately 21% higher than those achieved in younger subjects. The mean t1/2 of pioglitazone was also prolonged in elderly subjects (about ten hours) as compared to younger subjects (about seven hours). These changes are not considered clinically relevant. Metformin HCl Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin in healthy elderly subjects suggest that total CL/F is decreased, the t1/2 is prolonged, and Cmax is increased, compared to healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. Pediatric Patients Pioglitazone Safety and efficacy of pioglitazone in pediatric patients have not been established. Pioglitazone and metformin hydrochloride tablets are not recommended for use in pediatric patients [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] Metformin HCl After administration of a single oral metformin 500 mg tablet with food, geometric mean metformin Cmax and AUC differed less than 5% between pediatric type 2 diabetic patients (12 to 16 years of age) and gender-and weight-matched healthy adults (20 to 45 years of age), and all with normal renal function. Male and Female Patients Pioglitazone The mean Cmax and AUC values of pioglitazone were increased 20% to 60% in females compared to males. In controlled clinical trials, HbA1c decreases from baseline were generally greater for females than for males (average mean difference in HbA1c 0.5%). Because therapy should be individualized for each patient to achieve glycemic control, no dosage adjustment is recommended based on gender alone. Metformin HCl Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19, females=16). Similarly, in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes, the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males and females. Racial or Ethnic Groups Pioglitazone Pharmacokinetic data among various ethnic groups are not available. Metformin HCl No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Whites (n=249), Blacks or African Americans (n=51), and Hispanics or Latinos (n=24). Patients with Renal Impairment Pioglitazone The serum elimination half-life of pioglitazone, M-III and M-IV remains unchanged in patients with moderate (CrCl 30 to 50 mL/min) and severe (CrCl <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore, no dosage adjustment in patients with renal impairment is required. Metformin HCl In patients with decreased renal function, the plasma and blood t1/2 of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Dosage and Administration ( 2.3 ), Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Patients with Hepatic Impairment Pioglitazone Compared with healthy controls, subjects with impaired hepatic function (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) have an approximate 45% reduction in pioglitazone and total pioglitazone (pioglitazone, M-III, and M-IV) mean Cmax but no change in the mean AUC values. Therefore, no dosage adjustment in patients with hepatic impairment is required. There are postmarketing reports of liver failure with pioglitazone and clinical trials have generally excluded patients with serum ALT >2.5 times the upper limit of the reference range. Use Pioglitazone and metformin hydrochloride tablets with caution in patients with liver disease [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Metformin HCl No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in subjects with hepatic impairment [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Drug Interaction Studies Specific pharmacokinetic drug interaction studies with Pioglitazone and metformin hydrochloride tablets have not been performed, although such studies have been conducted with the individual pioglitazone and metformin components. Pioglitazone Table 18. Effect of Pioglitazone Coadministration on Systemic Exposure of Other Drugs Coadministered Drug Pioglitazone Dosage Regimen (mg)* Name and Dose Regimens Change in AUC † Change in C max † 45 mg (N = 12) Warfarin ‡ Daily loading then maintenance doses based PT and INR values Quick's Value = 35 ± 5% R-Warfarin ↓ 3% R-Warfarin ↓ 2% S-Warfarin ↓ 1% S-Warfarin ↑1% 45 mg (N = 12) Digoxin 0.200 mg twice daily (loading dose) then 0.250 mg daily (maintenance dose, 7 days) ↑15% ↑17% 45 mg daily for 21 days (N = 35) Oral Contraceptive [Ethinyl Estradiol (EE) 0.035 mg plus Norethindrone (NE) 1 mg] for 21 days EE ↓ 11% EE ↓ 13% NE ↑3% NE ↓ 7% 45 mg (N = 23) Fexofenadine 60 mg twice daily for 7 days ↑30% ↑37% 45 mg (N = 14) Glipizide 5 mg daily for 7 days ↓3% ↓8% 45 mg daily for 8 days (N = 16) Metformin 1000 mg single dose on Day 8 ↓3% ↓ 5% 45 mg (N = 21) Midazolam 7.5 mg single dose on Day 15 ↓26% ↓26% 45 mg (N = 24) Ranitidine 150 mg twice daily for 7 days ↑1% ↓1% 45 mg daily for 4 days (N = 24) Nifedipine ER 30 mg daily for 4 days ↓13% ↓17% 45 mg (N = 25) Atorvastatin Calcium 80 mg daily for 7 days ↓14% ↓23% 45 mg (N = 22) Theophylline 400 mg twice daily for 7 days ↑2% ↑5% *Daily for 7 days unless otherwise noted † % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively ‡ Pioglitazone had no clinically significant effect on prothrombin time Table 19. Effect of Coadministered Drugs on Pioglitazone Systemic Exposure Coadministered Drug and Dosage Regimen Pioglitazone Dose Regimen (mg)* Change in AUC † Change in C max † Gemfibrozil 600 mg twice daily for 2 days (N = 12) 15-mg single dose ↑ 3.2-fold ‡ ↑ 6% Ketoconazole 200 mg twice daily for 7 days (N = 28) 45 mg ↑34% ↑14% Rifampin 600 mg daily for 5 days (N = 10) 30-mg single dose ↓ 54% ↓ 5% Fexofenadine 60 mg twice daily for 7 days (N = 23) 45 mg ↑1% 0% Ranitidine 150 mg twice daily for 4 days (N = 23) 45 mg ↓ 13% ↓ 16% Nifedipine ER 30 mg daily for 7 days (N = 23) 45 mg ↑5% ↑4% Atorvastatin Calcium 80 mg daily for 7 days (N = 24) 45 mg ↓ 24% ↓ 31% Theophylline 400 mg twice daily for 7 days (N = 22) 45 mg ↓ 4% ↓ 2% Topiramate 96 mg twice daily for 7 days § (N = 26) 30 mg § ↓15% ¶ 0% *Daily for 7 days unless otherwise noted †Mean ratio (with/without coadministered drug and no change = 1-fold) % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively ‡The half-life of pioglitazone increased from 8.3 hours to 22.7 hours in the presence of gemfibrozil [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Drug Interactions ( 7.1 )] § Indicates duration of concomitant administration with highest twice-daily dose of topiramate from Day 14 onwards over the 22 days of study ¶Additional decrease in active metabolites; 60% for M-III and 16% for M-IV Metformin hydrochloride Table 20. Effect of Coadministered Drug on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug * Dose of Metformin * Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 500 mg § 0.98 ‡ 0.99 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg 1.09 ‡ 1.22 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg 1.05 ‡ 1.07 ‡ Drugs that are eliminated by renal tubular secretion may increase the accumulation of metformin [see Warnings and Precautions ( 5 ) and Drug Interactions ( 7 )] . Cimetidine 400 mg 850 mg 1.40 1.61 Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Warnings and Precautions ( 5 ) and Drug Interactions ( 7 )] . Topiramate 100 mg ¶ 500 mg ¶ 1.25 ¶ 1.17 *All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC 0–∞ ‡ Ratio of arithmetic means §Metformin hydrochloride extended-release tablets, 500 mg ¶At steady-state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC 0-12h Table 21. Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Metformin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 500 mg§ 0.78 ‡ 0.63 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg 0.87 ‡ 0.69 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg 1.10 § 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg 1.01§ 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg 0.97 ¶ 1.01 ¶ Cimetidine 400 mg 850 mg 0.95 § 1.01 *All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC0–∞ ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05 §AUC 0-24hr reported ¶Ratio of arithmetic means