پیوگلیتازون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• نارسایی احتقانی قلب: احتباس مایعات ممکن است رخ دهد و می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا منجر به آن شود. استفاده ترکیبی با انسولین و استفاده در نارسایی احتقانی قلب NYHA کلاس I و II ممکن است خطر را افزایش دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.1)
• هیپوگلیسمی: در صورت استفاده همراه با انسولین یا ترشح کننده انسولین، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی به دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد. (5.2)
• اثرات کبدی: گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده. علیت را نمی توان رد کرد. اگر آسیب کبدی تشخیص داده شد، بی‌درنگ پیوگلیتازون هیدروکلراید را قطع کنید و بیمار را از نظر علت احتمالی ارزیابی کنید، سپس در صورت امکان، علت را تا رفع یا تثبیت درمان کنید. در صورت تایید آسیب کبدی و یافتن علت جایگزین، قرص پیوگلیتازون را مجدداً شروع نکنید. (5.3)
• سرطان مثانه: ممکن است خطر ابتلا به سرطان مثانه را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده نشود. هنگام مصرف در بیمارانی که سابقه قبلی سرطان مثانه دارند احتیاط کنید. (5.4)
• ادم: ادم وابسته به دوز ممکن است رخ دهد. (5.5)
• شکستگی: افزایش بروز در بیماران زن. استانداردهای فعلی مراقبت را برای ارزیابی و حفظ سلامت استخوان به کار ببرید. (5.6)
• ادم ماکولا: گزارش های پس از بازاریابی معاینات منظم چشم را در همه بیماران مبتلا به دیابت با توجه به استانداردهای مراقبت فعلی با ارزیابی سریع تغییرات بینایی حاد توصیه کنید. (5.7) پیامدهای ماکروواسکولار: هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با پیوگلیتازون هیدروکلراید ایجاد کند. (5.8)

5.1 نارسایی احتقانی قلب پیوگلیتازون هیدروکلراید، مانند سایر تیازولیدین دیون ها، می تواند باعث احتباس مایعات وابسته به دوز در صورت استفاده به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد دیابت شود و زمانی که پیوگلیتازون هیدروکلراید در ترکیب با انسولین استفاده می شود، شایع تر است. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی احتقانی قلب یا تشدید آن شود. بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب تحت نظر باشند. اگر نارسایی احتقانی قلب ایجاد شود، باید طبق استانداردهای فعلی مراقبت مدیریت شود و قطع یا کاهش دوز قرص‌های پیوگلیتازون باید در نظر گرفته شود [به جعبه هشدار، موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.2 هیپوگلیسمی بیمارانی که پیوگلیتازون هیدروکلراید را در ترکیب با انسولین یا سایر داروهای ضد دیابت (به ویژه عوامل ترشح کننده انسولین مانند سولفونیل اوره) دریافت می کنند، ممکن است در معرض خطر هیپوگلیسمی باشند. کاهش دوز داروی ضد دیابت همزمان ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی لازم باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.3 اثرات کبدی گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده در بیمارانی که از جدول های پیوگلیتازون استفاده می کنند، گزارش شده است، اگرچه گزارش ها حاوی اطلاعات کافی لازم برای تعیین علت احتمالی نیستند. تا به امروز هیچ مدرکی مبنی بر سمیت کبدی ناشی از دارو در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده پیوگلیتازون هیدروکلراید وجود نداشته است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ممکن است به بیماری کبد چرب یا بیماری قلبی همراه با نارسایی احتقانی قلب اپیزودیک مبتلا باشند که هر دو ممکن است باعث اختلال در تست کبد شوند و همچنین ممکن است اشکال دیگری از بیماری کبدی داشته باشند که بسیاری از آنها قابل درمان یا مدیریت هستند. بنابراین، دریافت پانل آزمایش کبد (آلانین آمینوترانسفراز سرم [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) و ارزیابی بیمار قبل از شروع درمان با قرص های پیوگلیتازون توصیه می شود. در بیمارانی که آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارند، پیوگلیتازون هیدروکلراید باید با احتیاط شروع شود. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شود که بیمار آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارد (ALT بیش از 3 برابر حد بالایی محدوده مرجع)، درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید باید قطع شود و برای تعیین علت احتمالی بررسی شود. مصرف قرص پیوگلیتازون در این بیماران بدون توضیح دیگری برای اختلالات تست کبدی نباید مجددا شروع شود. بیمارانی که دارای ALT سرم بیش از سه برابر محدوده مرجع با بیلی روبین تام سرم بیش از دو برابر محدوده مرجع بدون علل جایگزین هستند، در معرض خطر آسیب شدید کبدی ناشی از دارو هستند و نباید مصرف مجدد قرص های پیوگلیتازون را شروع کنند. برای بیماران با افزایش کمتر ALT یا بیلی روبین سرم و با یک علت احتمالی جایگزین، درمان با قرص های پیوگلیتازون می تواند با احتیاط مورد استفاده قرار گیرد.

5.4 تومورهای مثانه 1.72]). با پیوگلیتازون هیدروکلراید، در حالی که دیگران این کار را انجام دادند. تومورهایی در مثانه موش‌های نر در مطالعه سرطان‌زایی دو ساله مشاهده شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. علاوه بر این، در طول سه سال کارآزمایی بالینی PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) به طور تصادفی به پیوگلیتازون هیدروکلراید و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون هیدروکلراید و دو مورد (0.08%) دارونما مشاهده شد. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون هیدروکلراید. در طول 13 سال پیگیری PROactive و مشاهده‌ای، بروز سرطان مثانه بین بیماران تصادفی‌شده با پیوگلیتازون هیدروکلراید یا دارونما تفاوتی نداشت (HR = 1.00؛ [95٪ CI: 0.59-1.72]). یافته‌های مربوط به خطر ابتلا به سرطان مثانه در بیمارانی که در معرض پیوگلیتازون هیدروکلراید قرار دارند در مطالعات مشاهده‌ای متفاوت است. برخی افزایش خطر سرطان مثانه مرتبط با پیوگلیتازون هیدروکلراید را پیدا نکردند، در حالی که برخی دیگر متوجه شدند. هیدروکلراید، در مقایسه با آنهایی که هرگز در معرض پیوگلیتازون هیدروکلراید قرار نگرفته اند (HR = 1.06 [95% CI 0.89-1.26]). یک مطالعه کوهورت مشاهده ای آینده نگر بزرگ که در ایالات متحده انجام شد، هیچ افزایش آماری معنی داری در خطر سرطان مثانه در بیماران دیابتی که تا به حال در معرض پیوگلیتازون هیدروکلراید قرار گرفته اند، در مقایسه با افرادی که هرگز در معرض پیوگلیتازون هیدروکلراید قرار نگرفته اند (HR = 1.06 [95% CI 0.89-1.26]) نشان نداد. : 1.63; [95% فاصله اطمینان (CI): 1.22-2.19]). یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر که با داده‌های بریتانیا انجام شد، ارتباط آماری معنی‌داری را بین قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون هیدروکلراید و سرطان مثانه نشان داد (HR: 1.63؛ [95٪ فاصله اطمینان: 1.22-2.19]). بین دوز تجمعی یا مدت زمان تجمعی قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون هیدروکلراید و سرطان مثانه در برخی از مطالعات از جمله مطالعه 10 ساله مشاهده ای در ایالات متحده شناسایی نشد، اما در برخی دیگر مشاهده شد. یافته‌های متناقض و محدودیت‌های ذاتی این مطالعات و سایر مطالعات مانع از تفسیر قطعی داده‌های مشاهده‌ای می‌شود. ارتباط بین دوز تجمعی یا مدت زمان تجمعی قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون هیدروکلراید و سرطان مثانه در برخی از مطالعات از جمله مطالعه 10 ساله مشاهده ای در ایالات متحده شناسایی نشد، اما در برخی دیگر وجود داشت. یافته‌های متناقض و محدودیت‌های ذاتی این مطالعات و سایر مطالعات مانع از تفسیر قطعی داده‌های مشاهده‌ای می‌شود. تومورها پیوگلیتازون هیدروکلراید ممکن است با افزایش خطر تومورهای مثانه مرتبط باشد. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا پیوگلیتازون یک محرک تومور برای تومورهای مثانه است یا خیر وجود ندارد. هیدروکلراید باید در بیمارانی که سابقه قبلی سرطان مثانه دارند در نظر گرفته شود. در نتیجه، پیوگلیتازون هیدروکلراید نباید در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده شود و مزایای کنترل قند خون در مقابل خطرات ناشناخته عود سرطان با پیوگلیتازون هیدروکلراید باید در بیماران با سابقه قبلی سرطان مثانه در نظر گرفته شود.

5.5 ادم در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، ادم در بیماران تحت درمان با قرص‌های پیوگلیتازون بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است و وابسته به دوز است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش هایی مبنی بر شروع جدید یا بدتر شدن ادم دریافت شده است. در بیماران مبتلا به ادم، پیوگلیتازون هیدروکلراید باید با احتیاط مصرف شود. از آنجایی که تیازولیدین دیون ها، از جمله پیوگلیتازون هیدروکلراید، می توانند باعث احتباس مایعات شوند که می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا منجر به نارسایی احتقانی قلب شود، پیوگلیتازون هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران در معرض خطر نارسایی احتقانی قلب استفاده شود. بیمارانی که با قرص های پیوگلیتازون درمان می شوند باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب تحت نظر باشند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17.1) مراجعه کنید].

5.6 شکستگی در PROactive (کارآزمایی بالینی آینده نگر پیوگلیتازون در رویدادهای ماکروواسکولار)، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری ماکروواسکولار به طور تصادفی به قرص‌های پیوگلیتازون (N=2605)، تا 45 میلی‌گرم روزانه یا 3 دارونما علاوه بر مراقبت استاندارد (N=2) تقسیم شدند. در طول میانگین پیگیری 34.5 ماهه، بروز شکستگی استخوان در زنان 5.1٪ (44/870) برای قرص های پیوگلیتازون در مقابل 2.5٪ (23/905) برای دارونما بود. این تفاوت پس از سال اول درمان مشاهده شد و در طول مطالعه ادامه یافت. اکثر شکستگی های مشاهده شده در بیماران زن، شکستگی های غیر مهره ای شامل اندام تحتانی و دیستال اندام فوقانی بود. هیچ افزایشی در بروز شکستگی در مردان تحت درمان با قرص پیوگلیتازون (1.7٪) در مقابل دارونما (2.1٪) مشاهده نشد. خطر شکستگی باید در مراقبت از بیماران، به ویژه بیماران زن، تحت درمان با قرص پیوگلیتازون در نظر گرفته شود و توجه به ارزیابی و حفظ سلامت استخوان طبق استانداردهای فعلی مراقبت شود.

5.7 ادم ماکولا ادم ماکولا در تجربه پس از بازاریابی در بیماران دیابتی که پیوگلیتازون هیدروکلراید یا تیازولیدین دیون دیگری مصرف می کردند گزارش شده است. برخی از بیماران با تاری دید یا کاهش حدت بینایی مراجعه کردند، اما برخی دیگر در معاینه معمول چشم پزشکی تشخیص داده شدند. اکثر بیماران در زمان تشخیص ادم ماکولا ادم محیطی داشتند. برخی از بیماران پس از قطع تیازولیدین دیون بهبودی در ادم ماکولا داشتند. بیماران مبتلا به دیابت باید طبق استانداردهای مراقبتی فعلی به طور منظم توسط چشم پزشک معاینه شوند. بیماران مبتلا به دیابت که هر گونه علائم بصری را گزارش می کنند باید بدون توجه به داروهای زمینه ای بیمار یا سایر یافته های فیزیکی، فوراً به چشم پزشک ارجاع داده شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.8 پیامدهای ماکروواسکولار هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با پیوگلیتازون هیدروکلراید ایجاد کند.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] ادم به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. سینوزیت، میالژی و فارنژیت. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA, Inc. در 1-888-943-3210 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. بیش از 8500 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با قرص های پیوگلیتازون در کارآزمایی های بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده، از جمله 2605 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری ماکروواسکولار تحت درمان با قرص های پیوگلیتازون در کارآزمایی بالینی PROactive قرار گرفته اند. در این کارآزمایی ها، بیش از 6000 بیمار به مدت شش ماه یا بیشتر با قرص های پیوگلیتازون درمان شده اند، بیش از 4500 بیمار به مدت یک سال یا بیشتر با قرص های پیوگلیتازون درمان شده اند و بیش از 3000 بیمار حداقل به مدت دو سال با قرص های پیوگلیتازون درمان شده اند. در شش کارآزمایی تلفیقی 16 تا 26 هفته‌ای تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما و 16 تا 24 هفته کارآزمایی‌های درمان ترکیبی الحاقی، بروز ترک‌ها به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید 4.5 درصد و برای بیماران تحت درمان مقایسه‌کننده 5.8 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به ترک می شود مربوط به کنترل ناکافی قند خون بود، اگرچه بروز این عوارض با قرص های پیوگلیتازون کمتر (1.5٪) نسبت به دارونما (3.0٪) بود. در کارآزمایی PROactive، بروز ترک به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید 9.0٪ و برای بیماران تحت درمان با دارونما 7.7٪ بود. نارسایی احتقانی قلب شایع ترین عارضه جانبی جدی بود که منجر به قطع دارو شد که در 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید و 0.6 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. عوارض جانبی رایج: کارآزمایی های تک درمانی 16 تا 26 هفته ای خلاصه ای از بروز و نوع عوارض جانبی شایع گزارش شده در سه کارآزمایی تک درمانی 16 تا 26 هفته ای پیوگلیتازون هیدروکلراید کنترل شده با دارونما در جدول 1 ارائه شده است. عباراتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که با بروز> 5 درصد و در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند رخ داده است. هیچ یک از این عوارض جانبی مربوط به دوز پیوگلیتازون هیدروکلراید نبود. جدول 1. سه کارآزمایی بالینی 16 تا 26 هفته ای کنترل شده با دارونما در مورد تک درمانی پیوگلیتازون هیدروکلراید: عوارض جانبی گزارش شده با شیوع > 5% و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما % بیماران پلاسبو N=259 پیوگلیتازون هیدروکلراید N=606 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 8.5 13.69 Henus 13.6. 6.3 میالژی 2.7 5.4 فارنژیت 0.8 5.1 عوارض جانبی شایع. کارآزمایی‌های درمان ترکیبی 16 تا 24 هفته‌ای خلاصه‌ای از شیوع کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش‌شده در کارآزمایی‌های مکمل پیوگلیتازون هیدروکلراید سولفونیل اوره در جدول 2 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده‌اند نشان‌دهنده مواردی هستند که در بروز > 5 درصد و معمولاً با بالاترین دوز آزمایش پیوگازون با بالاترین دوز آزمایش پیوگلیتازون رخ داده‌اند. جدول 2. کارآزمایی های بالینی 16 تا 24 هفته ای افزودنی پیوگلیتازون هیدروکلراید به سولفونیل اوره کارآزمایی 16 هفته ای کنترل شده با دارونما عوارض جانبی گزارش شده در > 5% از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با قرص پیوگلیتازون 30 میلی گرم در پلاسبونتیل اوره + سولفونیل اوره در مقایسه با پلاسبوئنیل اوره در صد بیماران پلاسبو + سولفونیل اوره N=187 پیوگلیتازون هیدروکلراید 15 میلی گرم + سولفونیل اوره N=184 پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=189 ادم 2.1 1.6 12.7 سردرد 3.7 4.3 5.3 نفخ شکم 0.5 2.7 6.3 افزایش وزن 0 2.7 5.3 24-هفته حتی یکنواخت گزارش 24-12-12-13 از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم + سولفونیل اوره نسبت به بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + سولفونیل اوره % بیماران پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=351 پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم + سولفونیل اوره N=351 هیپوگلیسمی 13.4 15.7 ادم 10.5 23.1 23.1 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. عفونت ادراری 5.7 6.8 توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. خلاصه ای از بروز کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش شده در کارآزمایی های پیوگلیتازون هیدروکلراید مکمل متفورمین در جدول 3 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که در بروز > 5% و معمولاً با بالاترین دوز آزمایش شده پیوگلیتازون هیدروکلراید جدول 3 رخ داده اند. کارآزمایی‌های بالینی 16 تا 24 هفته‌ای افزودنی پیوگلیتازون هیدروکلراید به متفورمین عوارض جانبی کارآزمایی 16 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما گزارش شده در > 5 درصد از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید + متفورمین + متفورم + پلاسبو در مقایسه با بیماران مبتلا به پلاسبو. متفورمین N=160 پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + متفورمین N=168 ادم 2.5 6.0 سردرد 1.9 6.0 24 هفته کارآزمایی غیرکنترل شده دوسوکور عوارض جانبی گزارش شده در > 5 درصد از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم + متفورمین نسبت به بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید + پیوگلیتازون، میلی گرم پیوگلیتازون 3 درصد هیدروکلراید 30 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم + متفورمین N=416 تنفس فوقانی عفونت دستگاه 12.4 13.5 ادم 5.8 13.9 سردرد 5.4 5.8 افزایش وزن 2.9 6.7 توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا عبارت کلی "edema" را تشکیل دهند. جدول 4 بروز و انواع عوارض جانبی شایع گزارش شده در کارآزمایی های افزودنی پیوگلیتازون هیدروکلراید به انسولین را خلاصه می کند. اصطلاحاتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که در بروز> 5% و معمولاً با بالاترین دوز آزمایش شده پیوگلیتازون هیدروکلراید رخ داده اند. جدول 4. کارآزمایی های بالینی 16 تا 24 هفته ای افزودنی پیوگلیتازون هیدروکلراید به انسولین عوارض جانبی کارآزمایی 16 هفته ای کنترل شده با دارونما گزارش شده در > 5 درصد از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با قرص پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین با پلاسبوسین + در مقایسه با بیمار پلاسبوسین +Insulin N=187 Pioglitazone Hydrochloride 15 mg + Insulin N=191 Pioglitazone Hydrochloride 30 mg + انسولین N=188 هیپوگلیسمی 4.8 7.9 15.4 ادم 7.0 12.6 17.6 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 9.6 8.4 14.9 سردرد 3.2 3.1 6.9 افزایش وزن 0.5 43 5.2 پشت 0.5 5.2 Pa سرگیجه 3.7 2.6 5.3 نفخ 1.6 3.7 5.3 24 هفته کارآزمایی کنترل نشده دوسوکور عوارض جانبی گزارش شده در > 5 درصد از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پی ایوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم + انسولین نسبت به بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + انسولین درصد بیماران پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + انسولین N=345 پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم + انسولین N=345 هیپوگلیسمی 43.5 42.8 42.8 ادم 2.6. 13.9 عفونت دستگاه ادراری 4.9 8.7 اسهال 5.5 5.8 کمر درد 3.8 6.4 کراتین فسفوکیناز خون افزایش 4.6 5.5 سینوزیت 4.6 5.5 Hypertension 4.1 5.5 توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. خلاصه ای از بروز کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش شده در کارآزمایی PROactive در جدول 5 ارائه شده است. عباراتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که با بروز> 5 درصد و در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند رخ داده است. جدول 5. آزمایش فعال: بروز و انواع عوارض جانبی گزارش شده در > 5 درصد از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید و شایع تر از دارونما درصد بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون هیدروکلراید N=2605 هیپوگلیسمی 18.8 27.3 ادم 15.8.6.112. اندام 5.7 6.4 کمر درد 5.1 5.5 درد قفسه سینه 5.0 5.1 میانگین طول مدت پیگیری بیمار 34.5 ماه بود. نارسایی احتقانی قلب: خلاصه‌ای از بروز عوارض جانبی مربوط به نارسایی احتقانی قلب در جدول 6 برای کارآزمایی‌های 16 تا 24 هفته‌ای مکمل سولفونیل اوره، برای کارآزمایی‌های 16 تا 24 هفته‌ای مکمل انسولین و برای آزمایش‌های 16 تا 24 هفته‌ای ارائه شده است. هیچ یک از حوادث کشنده نبود. جدول 6. درمان-عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید یا دارونما که به تعداد سولفونیل اوره (%) بیماران اضافه شده است کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) سولفونیل 7وره پلاسبوآز 15 میلی گرم + سولفونیل اوره N=184 پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=189 پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=351 پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم + سولفونیل اوره N=351 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 2 (1.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) 2 (0.60%) بستری در بیمارستان 2 (0.10%) بستری شده در بیمارستان پیوگلیتازون هیدروکلراید یا دارونما اضافه شده به تعداد انسولین (%) بیماران کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24) هفته) دارونما + انسولین N=187 پیوگلیتازون هیدروکلراید 15 میلی گرم + انسولین N=191 پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + انسولین N=188 پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + انسولین N=345 پیوگلیتازون هیدروکلراید N=345 در نارسایی قلبی پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم حداقل 45 میلی گرم نارسایی قلبی 2 (1.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) بستری در بیمارستان 0 2 (1.0%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 3 (0.9%) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید یا دارونما به تعداد متفورمین اضافه شد (%) بیماران کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی غیرکنترل شده دوسوکور (24 هفته) دارونما + متفورمین N=160 پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم + متفورمین N=168 N=168 هیدروکلوریدت پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم + متفورمین N=416 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی احتقانی قلب کلاس II NYHA یا کلاس III اولیه در بیمارستان بستری شدند تا 24 هفته درمان دوسوکور با پیوگلیتازون هیدروکلراید در دوزهای روزانه 30 میلی گرم تا 45 میلی گرم (261 میلی گرم n = 100 گرم در روز) دریافت کنند. (n=256). خلاصه ای از بروز عوارض جانبی مربوط به نارسایی احتقانی قلب گزارش شده در این مطالعه در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7. درمان-عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا III NYHA تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید یا گلایبورید تعداد (%) از افراد پیوگلیتازون هیدروکلراید N=262 گلیبوراید N=256 علت مرگ ناشی از بیماری (1.9%) 6 (2.3%) بستری شدن شبانه در بیمارستان به دلیل بدتر شدن CHF (مورد قضاوت) 26 (9.9%) 12 (4.7%) ویزیت اتاق اورژانس برای CHF (مورد قضاوت) 4 (1.5%) 3 (1.2%) بیمارانی که در طول مطالعه پیشرفت CHF را تجربه کردند 35 (13.4%) 21 (8.2%) حوادث نارسایی احتقانی قلب که منجر به بستری شدن در بیمارستان در طول کارآزمایی PROactive رخ داده است در جدول 8.8 خلاصه شده است. درمان- عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در تعداد کارآزمایی فعال (%) بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون هیدروکلراید N=2605 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب بستری در بیمارستان 108 (4.1%) 149 (5.7%) (5.8%) (5.8%) (5.8%) (5.8%) (کشنده 02%) غیر کشنده 86 (3.3%) 124 (4.7%) ایمنی قلبی عروقی: در کارآزمایی PROactive، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری ماکروواسکولار به طور تصادفی به پیوگلیتازون هیدروکلراید (N = 2605)، تا 45 میلی گرم روزانه یا دارونما (N = 2633) علاوه بر مراقبت استاندارد، تقسیم شدند. تقریباً همه بیماران (95٪) داروهای قلبی عروقی (بلوکرهای بتا، مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، نیترات‌ها، دیورتیک‌ها، آسپرین، استاتین‌ها و فیبرات‌ها) دریافت می‌کردند. در ابتدا، میانگین سنی بیماران 62 سال، میانگین طول مدت دیابت 9.5 سال و میانگین HbA1c 8.1٪ بود. میانگین مدت پیگیری 34.5 ماه بود. هدف اصلی این کارآزمایی بررسی اثر پیوگلیتازون هیدروکلراید بر مرگ و میر و عوارض ماکرو عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بود که در معرض خطر بالای حوادث ماکرو عروقی بودند. متغیر اثربخشی اولیه، زمان تا اولین رخداد هر رویدادی در نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی بود که شامل مرگ و میر همه علل، انفارکتوس میوکارد غیر کشنده (MI) از جمله MI خاموش، سکته مغزی، سندرم حاد کرونری، مداخله قلبی شامل جراحی بای‌پس عروق کرونر، مداخله جراحی بای‌پس عروق کرونر، جراحی بای‌پس بالای پا یا پیوند پرکوتان است. عروق مجدد در ساق پا در مجموع 514 (19.7%) بیمار تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید و 572 (21.7%) بیمار تحت درمان با دارونما حداقل یک رویداد را از نقطه پایانی مرکب اولیه تجربه کردند (نسبت خطر 0.90؛ 95% فاصله اطمینان: 0.80، 1.02؛ p=0). اگرچه هیچ تفاوت آماری معنی‌داری بین پیوگلیتازون هیدروکلراید و دارونما برای بروز سه ساله اولین رویداد در این ترکیب وجود نداشت، اما هیچ افزایشی در مرگ‌ومیر یا کل رویدادهای ماکرو عروقی با پیوگلیتازون هیدروکلراید مشاهده نشد. تعداد اولین رخدادها و کل رویدادهای فردی که به نقطه پایانی ترکیبی اولیه کمک می کنند در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9. PROactive: تعداد اولین و مجموع رویدادها برای هر جزء در نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی رویدادهای قلبی عروقی دارونما N=2633 پیوگلیتازون هیدروکلراید N=2605 اولین رویداد n (%) کل رویدادها n اولین رویداد n (%) کل رویدادها n هر رویداد 572 (21.7) همه موارد مرگ و میر (21.7-41900) 122 (4.6) 186 110 (4.2) 177 انفارکتوس میوکارد غیر کشنده (MI) 118 (4.5) 157 105 (4.0) 131 سکته مغزی 96 (3.6) 119 76 (2.9) 92 سندرم حاد کرونری 63 (2.4) 78 42 (1.6) 65 مداخله قلبی (CABG/PCI) 101 (3.8) 240 101 (3.9) 195 قطع پا عمده 8.8.2 (2061) عروق مجدد 57 (2.2) 92 71 (2.7) 115 CABG = پیوند عروق کرونر. PCI = مداخله از راه پوست افزایش وزن: افزایش وزن وابسته به دوز زمانی رخ می دهد که پیوگلیتازون هیدروکلراید به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد دیابت استفاده شود. مکانیسم افزایش وزن نامشخص است اما احتمالاً شامل ترکیبی از احتباس مایعات و تجمع چربی است. جداول 10 و 11 تغییرات وزن بدن با پیوگلیتازون هیدروکلراید و دارونما را در کارآزمایی‌های تک درمانی تصادفی دوسوکور 16 تا 26 هفته‌ای و کارآزمایی‌های درمان ترکیبی 16 تا 24 هفته‌ای و در کارآزمایی PROactive خلاصه می‌کنند. جدول 10. تغییرات وزن (کیلوگرم) نسبت به پایه در طی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی دوسوکور گروه کنترل (دارونما) پیوگلیتازون هیدروکلراید 15 میلی‌گرم پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی‌گرم پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی‌گرم میانه (25 / 75 درصد 25) میانه (72 درصد) / صدک 75) میانه (صدک 25 / 75) مونو درمانی (16 تا 26 هفته) -1.4 (-2.7/0.0) N=256 0.9 (-0.5/3.4) N=79 1.0 (-0.9/3.4) N=188 2.6 (0.2/5.4) N=79 درمان ترکیبی (16 تا 24 هفته) سولفونیل اوره -0.5 (-1.8/0.7) N=187 2.3 N=2.3 (0.2) (1.1/5.4) N=528 4.1 (1.8/7.3) N=333 متفورمین -1.4 (-3.2/0.3) N=160 N/A 0.9 (-1.3/3.2) N=567 1.8 (-0.9/5.0) (-0.9/5.0) (-0.9/5.0) N. 2.3 (0.5/4.3) N=190 3.3 (0.9/6.3) N=522 4.1 (1.4/6.8) N=338 جدول 11. تغییر میانه در وزن بدن در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید در مقابل بیماران تحت درمان با دارونما در طول دوره درمان دوسوکور در دارونما آزمایشی PROactive پیوگلیتازون هیدروکلراید میانه (25 / 75 صدم) متوسط (25 ام / 75 درصد پایه) از خط پنج تا هفتم -0.5 (-3.3، 2.0) N=2581 +3.6 (0.0، 7.5) N=2560 توجه: میانگین قرار گرفتن در معرض هم برای پیوگلیتازون هیدروکلراید و هم دارونما 2.7 سال بود. ادم: ادم ناشی از مصرف پیوگلیتازون هیدروکلراید با قطع مصرف پیوگلیتازون هیدروکلراید برگشت پذیر است. ادم معمولاً نیازی به بستری شدن در بیمارستان ندارد مگر اینکه نارسایی احتقانی قلب وجود داشته باشد. خلاصه ای از فراوانی و انواع عوارض جانبی ادم که در تحقیقات بالینی قرص های پیوگلیتازون رخ می دهد در جدول 12 ارائه شده است. جدول 12. عوارض جانبی ادم در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید تعداد (%) بیماران پلاسبو پیوگلیتازون هیدروکلراید 15 میلی گرم پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم مونوتراپی (16 تا 26 هفته) 3 (251/1%) N=3 (25/1%) (4.7%) N= 275 11 (6.5%) N=169 درمان ترکیبی (16 تا 24 هفته) سولفونیل اوره 4 (2.1%) N=187 3 (1.6%) N=184 61 (11.3%) N=540 81 (23.1%) N=351 متفورمین 4 (2.5%) N=160 N/A 34 (5.9%) N=579 58 (13.9%) N=416 انسولین 13 (7.0%) N=187 24 (12.6%) N=191 109 (20.5= N=3.5%) توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع با هم ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. جدول 13. عوارض جانبی ادم در بیماران در آزمایش پرواکتیو تعداد (%) بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون هیدروکلراید N=2605 419 (15.9%) 712 (27.3%) توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. اثرات کبدی تا به امروز هیچ مدرکی دال بر سمیت کبدی القایی در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون هیدروکلراید وجود نداشته است. یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، 3 ساله که پیوگلیتازون هیدروکلراید را با گلایبورید به عنوان مکمل متفورمین و انسولین درمانی مقایسه می کرد، به طور خاص برای ارزیابی بروز افزایش ALT سرم تا بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع، طراحی شد که هر هشت هفته برای 48 هفته اول پس از آن هر دوازده هفته یکبار اندازه گیری شد. در مجموع 3/1051 (0.3٪) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید و 9/1046 (0.9٪) بیماران تحت درمان با گلیبورید مقادیر ALT بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع ایجاد کردند. هیچ یک از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید در پایگاه داده کارآزمایی های بالینی کنترل شده پیوگلیتازون هیدروکلراید تا به امروز ALT سرم بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع و بیلی روبین کل متناظر بیشتر از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع نداشته اند، که ترکیبی از پتانسیل ابتلا به کبد ناشی از دارو شدید است. جراحت. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی پیوگلیتازون هیدروکلراید، عوارض جانبی هیپوگلیسمی بر اساس قضاوت بالینی محققین گزارش شد و نیازی به تأیید با آزمایش گلوکز انگشتی نداشت. در کارآزمایی 16 هفته ای مکمل سولفونیل اوره، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم 3.7 درصد و با دارونما 0.5 درصد بود. در کارآزمایی 16 هفته ای مکمل انسولین، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون هیدروکلراید 15 میلی گرم 7.9 درصد، با پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم 15.4 درصد و با دارونما 4.8 درصد بود. بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم در مقایسه با پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم در هر دو کارآزمایی 24 هفته ای مکمل سولفونیل اوره (15.7٪ در مقابل. 13.4٪ و در 24 هفته کارآزمایی الحاقی به انسولین (47.8٪ در مقابل 43.5٪). سه بیمار در این چهار کارآزمایی به دلیل هیپوگلیسمی در بیمارستان بستری شدند. هر سه بیمار پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی‌گرم (0.9 درصد) را در کارآزمایی 24 هفته‌ای مکمل انسولین دریافت کردند. 14 بیمار دیگر هیپوگلیسمی شدید (تعریف شده به عنوان ایجاد تداخل قابل توجه در فعالیت های معمول بیمار) را گزارش کردند که نیازی به بستری شدن در بیمارستان نداشت. این بیماران پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم همراه با سولفونیل اوره (2=n) یا پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم یا 45 میلی گرم همراه با انسولین (12=n) دریافت می کردند. تومورهای مثانه در مطالعه سرطان زایی دو ساله تومورها در مثانه موش های صحرایی نر مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در طول سه سال کارآزمایی بالینی PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) تصادفی شده به پیوگلیتازون هیدروکلراید و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون هیدروکلراید و دو مورد (0.08%) دارونما مشاهده شد. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون هیدروکلراید. در طول 13 سال پیگیری و پیگیری مشاهده‌ای و PROactive، بروز سرطان مثانه بین بیماران تصادفی‌شده با پیوگلیتازون هیدروکلراید یا دارونما تفاوتی نداشت (HR = 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI: 0.59-1.72) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی اثرات خونی پیوگلیتازون هیدروکلراید ممکن است باعث کاهش هموگلوبین و هماتوکریت شود. در کارآزمایی‌های تک‌تراپی کنترل‌شده با دارونما، میانگین مقادیر هموگلوبین در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید 2 تا 4 درصد در مقایسه با میانگین تغییر هموگلوبین 1- تا 1 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت. این تغییرات عمدتاً در 4 تا 12 هفته اول درمان رخ داده و پس از آن نسبتاً ثابت باقی مانده است. این تغییرات ممکن است به افزایش حجم پلاسما مرتبط با درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید مرتبط باشد و احتمالاً با هیچ گونه اثرات خونی قابل توجه بالینی همراه نیست. کراتین فسفوکیناز در طول اندازه‌گیری کراتین فسفوکیناز سرم (CPK) طبق پروتکل در آزمایش‌های بالینی پیوگلیتازون هیدروکلراید، افزایش جدا شده در CPK به بیش از 10 برابر حد بالایی محدوده مرجع در 9 بیمار (0.2٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 21140 تا 2140 تا 140 واحد مشاهده شد. IU/L) و در بیمارانی که تحت درمان مقایسه ای قرار نگرفته اند. شش نفر از این نه بیمار به دریافت پیوگلیتازون هیدروکلراید ادامه دادند، دو بیمار افزایش CPK را در روز آخر دوز داشتند و یک بیمار به دلیل افزایش مصرف پیوگلیتازون هیدروکلراید را قطع کرد. این افزایش ها بدون هیچ گونه عواقب بالینی آشکاری برطرف شد. ارتباط این رویدادها با درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید ناشناخته است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید پیوگلیتازون هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شروع جدید یا بدتر شدن ادم ماکولا دیابتی با کاهش حدت بینایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی احتقانی قلب در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید، هم با و هم بدون بیماری قلبی شناخته شده قبلی و هم با و هم بدون تجویز همزمان انسولین، گزارش شده است. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش هایی از افزایش غیرعادی سریع وزن و افزایش بیش از آنچه که عموماً در کارآزمایی های بالینی مشاهده می شد، گزارش شده است. بیمارانی که چنین افزایش‌هایی را تجربه می‌کنند باید از نظر تجمع مایع و رویدادهای مرتبط با حجم مانند ادم بیش از حد و نارسایی احتقانی قلب مورد ارزیابی قرار گیرند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی کادر (5.1) مراجعه کنید].

• زنان و مردان با پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال بارداری ناخواسته توصیه کنید. (8.3)
• اطفال: استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با پیوگلیتازون هیدروکلراید در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که پیوگلیتازون به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با قرار گرفتن در معرض 5 و 35 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن، تجویز شد، هیچ اثر نامطلوب رشدی مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس، مرده زایی و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، تولد نوزاد مرده و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی پیوگلیتازون تجویز شده به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی، اثرات نامطلوب رشدی در دوز 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 5 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم) ایجاد نکرد، اما زایمان را به تأخیر انداخت و زنده‌مانی جنین را در دوزهای 40 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم، یا 4، 5 میلی‌گرم در نواحی بالینی سطح بالینی کاهش داد. در خرگوش‌های حامله‌ای که پیوگلیتازون در طول اندام‌زایی مصرف کردند، هیچ اثر نامطلوب رشدی در 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 35 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم) مشاهده نشد، اما میزان زنده‌مانی جنینی در 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 69 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن کاهش یافت. هنگامی که موش‌های باردار پیوگلیتازون را در اواخر بارداری و شیردهی دریافت کردند، تاخیر در رشد پس از تولد که به کاهش وزن بدن نسبت داده می‌شد، در دوزهای مادری 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بالاتر یا بیشتر از 2 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن در فرزندان رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پیوگلیتازون در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پیوگلیتازون در شیر موش وجود دارد. با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های حیوانی ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح دارو را در شیر انسان پیش‌بینی نکنند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پیوگلیتازون هیدروکلراید و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از پیوگلیتازون هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد پتانسیل بارداری ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید، مانند سایر تیازولیدین دیون ها، ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پیوگلیتازون هیدروکلراید در بیماران اطفال ثابت نشده است. پیوگلیتازون هیدروکلراید بر اساس عوارض جانبی مشاهده شده در بزرگسالان، از جمله احتباس مایعات و نارسایی احتقانی قلب، شکستگی ها و تومورهای مثانه برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4، 5.5 و 5.6) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان در مجموع 92 بیمار (15.2٪) تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید در سه کارآزمایی تک درمانی دوسوکور 16 تا 26 هفته ای دوسوکور، کنترل شده با دارونما، ≥ 65 سال و دو بیمار (0.3٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی 16 تا 24 هفته ای ادغام شده به سولفونیل اوره، 201 بیمار (18.7 درصد) تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید ≥ 65 سال و 19 (1.8 درصد) ≥ 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی مکمل 16 تا 24 هفته ای متفورمین، 155 بیمار (15.5%) تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید ≥ 65 سال و 19 (1.9%) ≥ 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی انسولین 16 تا 24 هفته‌ای، 272 بیمار (25.4%) تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید ≥ 65 سال و 22 (2.1%) ≥ 75 سال سن داشتند. در PROactive، 1068 بیمار (41.0٪) تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید ≥ 65 سال و 42 (1.6٪) ≥ 75 سال سن داشتند. در مطالعات فارماکوکینتیک با پیوگلیتازون، تفاوت قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک بین بیماران مسن و جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگرچه تجارب بالینی تفاوت‌هایی را در اثربخشی و ایمنی بین افراد مسن (65 سال ≥) و بیماران جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، این نتیجه‌گیری‌ها با حجم نمونه کوچک برای بیماران بالای 75 سال محدود می‌شوند.

12.1 مکانیسم اثر پیوگلیتازون هیدروکلراید یک تیازولیدین دیون است که مکانیسم اثر آن به حضور انسولین بستگی دارد. پیوگلیتازون هیدروکلراید مقاومت به انسولین را در محیط و کبد کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و برون ده گلوکز کبدی را کاهش می دهد. پیوگلیتازون یک ترشح کننده انسولین نیست. پیوگلیتازون آگونیست گیرنده گامای فعال شده با تکثیرکننده پراکسی زوم (PPARγ) است. گیرنده های PPAR در بافت های مهم برای عملکرد انسولین مانند بافت چربی، ماهیچه های اسکلتی و کبد یافت می شوند. فعال‌سازی گیرنده‌های هسته‌ای PPARγ رونویسی تعدادی از ژن‌های پاسخ‌دهنده به انسولین را تعدیل می‌کند که در کنترل متابولیسم گلوکز و لیپید نقش دارند. در مدل های حیوانی دیابت، پیوگلیتازون هیپرگلیسمی، هیپرانسولینمی و هیپرتری گلیسیریدمی را که مشخصه حالت های مقاوم به انسولین مانند دیابت نوع 2 است، کاهش می دهد. تغییرات متابولیک تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به افزایش پاسخ دهی بافت های وابسته به انسولین می شود و در مدل های حیوانی متعددی از مقاومت به انسولین مشاهده می شود. از آنجایی که پیوگلیتازون اثرات انسولین در گردش را افزایش می دهد (با کاهش مقاومت به انسولین)، در مدل های حیوانی که فاقد انسولین درون زا هستند، گلوکز خون را کاهش نمی دهد.

12.2 فارماکودینامیک مطالعات بالینی نشان می دهد که پیوگلیتازون هیدروکلراید حساسیت به انسولین را در بیماران مقاوم به انسولین بهبود می بخشد. پیوگلیتازون هیدروکلراید پاسخ سلولی به انسولین را افزایش می دهد، دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و حساسیت کبدی به انسولین را بهبود می بخشد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، کاهش مقاومت به انسولین تولید شده توسط پیوگلیتازون هیدروکلراید منجر به کاهش غلظت گلوکز پلاسما، کاهش غلظت انسولین پلاسما و مقادیر پایین تر HbA1c می شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، پیوگلیتازون هیدروکلراید هنگامی که در ترکیب با سولفونیل اوره، متفورمین یا انسولین استفاده می‌شد، اثر افزایشی بر کنترل قند خون داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به ناهنجاری های چربی در آزمایشات بالینی با پیوگلیتازون هیدروکلراید وارد شدند. به طور کلی، بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید، کاهش متوسطی در تری گلیسیرید سرم، میانگین افزایش کلسترول HDL، و هیچ تغییر میانگین ثابتی در LDL و کلسترول کل نداشتند. هیچ شواهد قطعی از فواید ماکرو عروقی با پیوگلیتازون هیدروکلراید یا هر داروی ضد دیابت دیگری وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه تک درمانی 26 هفته ای، کنترل شده با دارونما و محدوده دوز، میانگین تری گلیسیرید سرم در گروه های دوز 15 میلی گرم، 30 میلی گرم و 45 میلی گرم پیوگلیتازون هیدروکلراید در مقایسه با افزایش متوسط ​​در گروه دارونما کاهش یافت. میانگین کلسترول HDL در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید نسبت به بیماران تحت درمان با پلاسبو به میزان بیشتری افزایش یافت. هیچ تفاوت ثابتی برای LDL و کلسترول تام در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید در مقایسه با دارونما وجود نداشت (جدول 14 را ببینید). جدول 14. لیپیدها در یک مطالعه تک درمانی 26 هفته ای با دارونما کنترل شده با محدوده دوز دارونما پیوگلیتازون هیدروکلراید 15 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون هیدروکلراید 30 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون هیدروکلراید 45 میلی گرم یک بار در روز تری گلیسیرید (mg/dL) N=79 N29 N4=7 284 261 260 درصد تغییر از خط پایه (میانگین تعدیل شده برای خط پایه، مرکز ادغام شده و مرکز جمع شده بر اساس درمان تنظیم شده است تداخل ) 4.8% -9.0% p < 0.05 در مقابل دارونما -9.6% -9.3% کلسترول HDL (mg/dL) N=79 N=79 N=83 N=77 خط پایه (میانگین) 42 40 41 41 درصد تغییر از سطح پایه (میانگین) 1.2% 1.2% (1.2% تعدیل شده) 19.1% کلسترول LDL (mg/dL) N=65 N=63 N=74 N=62 پایه (میانگین) 139 132 136 127 درصد تغییر از پایه (میانگین تعدیل شده) 4.8% 7.2% 5.2% 6.0% کل N7 N7=L کلسترول N=77 خط پایه (میانگین) 225 220 223 214 درصد تغییر از پایه (میانگین تعدیل شده) 4.4% 4.6% 3.3% 6.4% در دو مطالعه تک درمانی دیگر (16 هفته و 24 هفته) و در مطالعات درمان ترکیبی با سولفونیل اوره (16 هفته و 24 هفته و 24 هفته (16 هفته و 6 هفته در 1 یا 1 هفته) و به شکل Met 24 هفته)، نتایج به طور کلی با داده های بالا سازگار بود.

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال تجویز یک بار در روز از پیوگلیتازون هیدروکلراید، غلظت سرمی حالت پایدار هر دو پیوگلیتازون و متابولیت های فعال اصلی آن، M-III (مشتق کتو پیوگلیتازون) و M-IV (مشتق هیدروکسیل پیوگلیتازون)، در عرض 7 روز به دست می آید. در حالت پایدار، M-III و M-IV به غلظت سرمی برابر یا بیشتر از پیوگلیتازون می رسند. در حالت پایدار، هم در داوطلبان سالم و هم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، پیوگلیتازون تقریباً 30 تا 50 درصد از حداکثر غلظت سرمی کل پیوگلیتازون (پیوگلیتازون به اضافه متابولیت های فعال) و 20 تا 25 درصد از کل AUC را شامل می شود. Cmax، AUC، و غلظت سرمی پایین (Cmin ) برای پیوگلیتازون و M-III و M-IV، با دوزهای تجویز شده 15 میلی گرم و 30 میلی گرم در روز به تناسب افزایش یافت. جذب: پس از تجویز خوراکی پیوگلیتازون، T max پیوگلیتازون در عرض دو ساعت بود. غذا Tmax را تا سه تا چهار ساعت به تاخیر می اندازد اما میزان جذب (AUC) را تغییر نمی دهد. توزیع: میانگین حجم ظاهری توزیع (Vd/F) پیوگلیتازون پس از تجویز تک دوز 0.41 ± 0.63 (میانگین ± SD) L / kg وزن بدن است. پیوگلیتازون به طور گسترده ای به پروتئین (> 99٪) در سرم انسان، عمدتا به آلبومین سرم متصل می شود. پیوگلیتازون همچنین به سایر پروتئین های سرم متصل می شود، اما با میل ترکیبی کمتر. M-III و M-IV نیز به طور گسترده (> 98٪) به آلبومین سرم متصل می شوند. متابولیسم: پیوگلیتازون به طور گسترده توسط هیدروکسیلاسیون و اکسیداسیون متابولیزه می شود. متابولیت ها نیز تا حدی به گلوکورونید یا کونژوگه سولفات تبدیل می شوند. متابولیت های M-III و M-IV عمده ترین متابولیت های فعال در گردش در انسان هستند. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که ایزوفرم‌های متعدد CYP در متابولیسم پیوگلیتازون، که شامل CYP2C8 و تا حدی کمتر، CYP3A4 با کمک‌های اضافی از انواع ایزوفرم‌های دیگر از جمله CYP1A1 عمدتاً خارج کبدی است، دخیل هستند. مطالعه in vivo پیوگلیتازون در ترکیب با جمفیبروزیل، یک مهارکننده قوی CYP2C8، نشان داد که پیوگلیتازون یک سوبسترای CYP2C8 است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. نسبت 6β-هیدروکسی کورتیزول/کورتیزول ادراری اندازه گیری شده در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید نشان داد که پیوگلیتازون یک القاء کننده قوی آنزیم CYP3A4 نیست. دفع و دفع: پس از مصرف خوراکی، تقریباً 15 تا 30 درصد از دوز پیوگلیتازون در ادرار بازیابی می شود. حذف کلیوی پیوگلیتازون ناچیز است و دارو عمدتاً به صورت متابولیت ها و ترکیبات آنها دفع می شود. فرض بر این است که بیشتر دوز خوراکی بدون تغییر یا به صورت متابولیت در صفرا دفع می شود و از طریق مدفوع دفع می شود. میانگین نیمه عمر سرمی (t 1/2) پیوگلیتازون و متابولیت های آن (M-III و M-IV) به ترتیب بین 3 تا 7 ساعت و 16 تا 24 ساعت است. پیوگلیتازون دارای ترخیص کالا از گمرک ظاهری، CL/F است که بین 5 تا 7 L/hr محاسبه می شود. نارسایی کلیه: نیمه عمر حذف سرمی پیوگلیتازون، M-III و M-IV در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین [CLcr] 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بدون تغییر باقی می ماند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. نارسایی کبدی: در مقایسه با افراد سالم، افراد دارای اختلال عملکرد کبدی (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) تقریباً 45٪ کاهش در پیوگلیتازون و پیوگلیتازون کل (پیوگلیتازون، M-III و M-IV) Cmax دارند، اما هیچ تغییری در مقادیر میانگین AUC ندارند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی کبد با پیوگلیتازون هیدروکلراید وجود دارد و کارآزمایی‌های بالینی عموماً بیمارانی را که ALT سرم آنها بیش از 2.5 برابر حد بالایی محدوده مرجع بودند، کنار گذاشتند. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران سالمند: در افراد مسن سالم، Cmax پیوگلیتازون تفاوت معنی‌داری نداشت، اما مقادیر AUC تقریباً 21 درصد بیشتر از مقادیر بدست آمده در افراد جوان‌تر بود. میانگین t1/2 پیوگلیتازون نیز در افراد مسن (حدود 10 ساعت) در مقایسه با افراد جوانتر (حدود 7 ساعت) طولانی شد. این تغییرات به اندازه ای نبودند که از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته شوند. بیماران اطفال: ایمنی و اثربخشی پیوگلیتازون در بیماران اطفال ثابت نشده است. پیوگلیتازون هیدروکلراید برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جنسیت: میانگین مقادیر Cmax و AUC پیوگلیتازون در زنان 20 تا 60 درصد نسبت به مردان افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، کاهش HbA1c از سطح پایه به طور کلی برای زنان بیشتر از مردان بود (میانگین اختلاف HbA1c 0.5٪). از آنجایی که برای دستیابی به کنترل قند خون، درمان باید برای هر بیمار فردی باشد، تنظیم دوز تنها بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. قومیت: داده های فارماکوکینتیک در میان گروه های قومی مختلف در دسترس نیست. جدول 15 تداخلات دارویی-دارویی. اثر مصرف همزمان پیوگلیتازون بر مواجهه سیستمیک با سایر داروهای تجویز شده همزمان با داروی پیوگلیتازون (میلی گرم) روزانه به مدت 7 روز، مگر اینکه به طور دیگری ذکر شده باشد. نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. تغییر در Cmax 45 میلی گرم (N = 12) وارفارین پیوگلیتازون از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر زمان بارگذاری روزانه پروترومبین ندارد و سپس دوزهای نگهدارنده بر اساس مقادیر PT و INR. 1٪ 45 میلی گرم (N = 12) دیگوکسین 0.200 میلی گرم دو بار در روز (دوز بارگیری) سپس 0.250 میلی گرم در روز (دوز نگهداری، 7 روز) ↑ 15٪ ↑ 17٪ 45 میلی گرم روزانه برای 21 روز (N = 35) ضد بارداری خوراکی [اتینیل استرادیول (EE) 0.035 میلی گرم به اضافه نورتیندرون (NE) 1 میلی گرم] به مدت 21 روز EE ↓11% EE ↓13% NE ↑ 3% NE ↓7% 45 میلی گرم فکسو 45 میلی گرم دو بار در روز برای 23 روز 30٪ ↑ 37٪ 45 میلی گرم (N = 14) گلیپیزید 5 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز ↓ 3٪ ↓ 8٪ 45 میلی گرم در روز به مدت 8 روز (N = 16) متفورمین 1000 میلی گرم دوز تک دوز در روز 8 ↓ 3٪ ↓ 3٪ ↓ 25 میلی گرم mg 5. دوز در روز 15 ↓ 26% ↓ 26% 45 میلی گرم (N = 24) رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑ 1% ↓1% 45 میلی گرم روزانه به مدت 4 روز (N = 24) نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 4 روز ↓ 13% N = 7% آتورواستاتین Ca 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز ↓ 14% ↓ 23% 45 میلی گرم (N = 22) تئوفیلین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑ 2% ↑ 5% جدول 16. تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با پیوگلیتازون رژیم دارویی و دوز تجویز همزمان رژیم دوز پیوگلیتازون (میلی‌گرم)* تغییر در AUC† تغییر در Cmax† جمفیبروزیل 600 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 2 روز (N = 12. ↑ 12 بار در روز) 6٪ کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 28) 45 میلی گرم ↑ 34٪ ↑ 14٪ ریفامپین 600 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز (N = 10) 30 میلی گرم تک دوز ↓ 54٪ ↓ 5٪ فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 23) 45 میلی گرم ↑ 1% 0% رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز (N = 23) 45 میلی گرم ↓ 13% ↓ 16% نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز ↑ 5% 4% آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز (N = 24) 45 میلی گرم ↓ 24% ↓ 31% تئوفیلین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 22) 45 میلی گرم ↓ 4% ↓ 2% توپیرامات §2 میلی گرم 96 میلی گرم دو بار در روز برای 7 روز ↓15%¶ 0% *روزانه به مدت 7 روز مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد †نسبت میانگین (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر =1 برابر) % تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓به ترتیب افزایش و کاهش مواجهه را نشان می‌دهند. نیمه عمر پیوگلیتازون در حضور جمفیبروزیل از 8.3 ساعت به 22.7 ساعت افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. روز 14 به بعد در طول 22 روز مطالعه ¶اضافی کاهش متابولیت های فعال؛ 60% برای M-III و 16% برای M-IV

پس از تجویز یک بار در روز از پیوگلیتازون هیدروکلراید، غلظت سرمی حالت پایدار هر دو پیوگلیتازون و متابولیت‌های فعال اصلی آن، M-III (مشتق کتو پیوگلیتازون) و M-IV (مشتق هیدروکسیل پیوگلیتازون)، در عرض 7 روز به دست می‌آید. در حالت پایدار، M-III و M-IV به غلظت سرمی برابر یا بیشتر از پیوگلیتازون می رسند. در حالت پایدار، هم در داوطلبان سالم و هم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، پیوگلیتازون تقریباً 30 تا 50 درصد از حداکثر غلظت سرمی کل پیوگلیتازون (پیوگلیتازون به اضافه متابولیت های فعال) و 20 تا 25 درصد از کل AUC را شامل می شود. Cmax، AUC، و غلظت سرمی پایین (Cmin ) برای پیوگلیتازون و M-III و M-IV، با دوزهای تجویز شده 15 میلی گرم و 30 میلی گرم در روز به تناسب افزایش یافت. جذب: پس از تجویز خوراکی پیوگلیتازون، T max پیوگلیتازون در عرض دو ساعت بود. غذا Tmax را تا سه تا چهار ساعت به تاخیر می اندازد اما میزان جذب (AUC) را تغییر نمی دهد. توزیع: میانگین حجم ظاهری توزیع (Vd/F) پیوگلیتازون پس از تجویز تک دوز 0.41 ± 0.63 (میانگین ± SD) L / kg وزن بدن است. پیوگلیتازون به طور گسترده ای به پروتئین (> 99٪) در سرم انسان، عمدتا به آلبومین سرم متصل می شود. پیوگلیتازون همچنین به سایر پروتئین های سرم متصل می شود، اما با میل ترکیبی کمتر. M-III و M-IV نیز به طور گسترده (> 98٪) به آلبومین سرم متصل می شوند. متابولیسم: پیوگلیتازون به طور گسترده توسط هیدروکسیلاسیون و اکسیداسیون متابولیزه می شود. متابولیت ها نیز تا حدی به گلوکورونید یا کونژوگه سولفات تبدیل می شوند. متابولیت های M-III و M-IV عمده ترین متابولیت های فعال در گردش در انسان هستند. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که ایزوفرم‌های متعدد CYP در متابولیسم پیوگلیتازون، که شامل CYP2C8 و تا حدی کمتر، CYP3A4 با کمک‌های اضافی از انواع ایزوفرم‌های دیگر از جمله CYP1A1 عمدتاً خارج کبدی است، دخیل هستند. مطالعه in vivo پیوگلیتازون در ترکیب با جمفیبروزیل، یک مهارکننده قوی CYP2C8، نشان داد که پیوگلیتازون یک سوبسترای CYP2C8 است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. نسبت 6β-هیدروکسی کورتیزول/کورتیزول ادراری اندازه گیری شده در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون هیدروکلراید نشان داد که پیوگلیتازون یک القاء کننده قوی آنزیم CYP3A4 نیست. دفع و دفع: پس از مصرف خوراکی، تقریباً 15 تا 30 درصد از دوز پیوگلیتازون در ادرار بازیابی می شود. حذف کلیوی پیوگلیتازون ناچیز است و دارو عمدتاً به صورت متابولیت ها و ترکیبات آنها دفع می شود. فرض بر این است که بیشتر دوز خوراکی بدون تغییر یا به صورت متابولیت در صفرا دفع می شود و از طریق مدفوع دفع می شود. میانگین نیمه عمر سرمی (t 1/2) پیوگلیتازون و متابولیت های آن (M-III و M-IV) به ترتیب بین 3 تا 7 ساعت و 16 تا 24 ساعت است. پیوگلیتازون دارای ترخیص کالا از گمرک ظاهری، CL/F است که بین 5 تا 7 L/hr محاسبه می شود. نارسایی کلیه: نیمه عمر حذف سرمی پیوگلیتازون، M-III و M-IV در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین [CLcr] 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بدون تغییر باقی می ماند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. نارسایی کبدی: در مقایسه با افراد سالم، افراد دارای اختلال عملکرد کبدی (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) تقریباً 45٪ کاهش در پیوگلیتازون و پیوگلیتازون کل (پیوگلیتازون، M-III و M-IV) Cmax دارند، اما هیچ تغییری در مقادیر میانگین AUC ندارند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی کبد با پیوگلیتازون هیدروکلراید وجود دارد و کارآزمایی‌های بالینی عموماً بیمارانی را که ALT سرم آنها بیش از 2.5 برابر حد بالایی محدوده مرجع بودند، کنار گذاشتند. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران سالمند: در افراد مسن سالم، Cmax پیوگلیتازون تفاوت معنی‌داری نداشت، اما مقادیر AUC تقریباً 21 درصد بیشتر از مقادیر بدست آمده در افراد جوان‌تر بود. میانگین t1/2 پیوگلیتازون نیز در افراد مسن (حدود 10 ساعت) در مقایسه با افراد جوانتر (حدود 7 ساعت) طولانی شد. این تغییرات به اندازه ای نبودند که از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته شوند. بیماران اطفال: ایمنی و اثربخشی پیوگلیتازون در بیماران اطفال ثابت نشده است. پیوگلیتازون هیدروکلراید برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جنسیت: میانگین مقادیر Cmax و AUC پیوگلیتازون در زنان 20 تا 60 درصد نسبت به مردان افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، کاهش HbA1c از سطح پایه به طور کلی برای زنان بیشتر از مردان بود (میانگین اختلاف HbA1c 0.5٪). از آنجایی که برای دستیابی به کنترل قند خون، درمان باید برای هر بیمار فردی باشد، هیچ تنظیم دوز تنها بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. قومیت: داده های فارماکوکینتیک در میان گروه های قومی مختلف در دسترس نیست. جدول 15 تداخلات دارویی-دارویی. اثر مصرف همزمان پیوگلیتازون بر مواجهه سیستمیک با سایر داروهای تجویز شده همزمان با داروی پیوگلیتازون (میلی گرم) روزانه به مدت 7 روز، مگر اینکه به طور دیگری ذکر شده باشد. نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. تغییر در Cmax 45 میلی گرم (N = 12) وارفارین پیوگلیتازون از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر زمان بارگذاری روزانه پروترومبین ندارد و سپس دوزهای نگهدارنده بر اساس مقادیر PT و INR. 1٪ 45 میلی گرم (N = 12) دیگوکسین 0.200 میلی گرم دو بار در روز (دوز بارگیری) سپس 0.250 میلی گرم در روز (دوز نگهداری، 7 روز) ↑ 15٪ ↑ 17٪ 45 میلی گرم روزانه برای 21 روز (N = 35) ضد بارداری خوراکی [اتینیل استرادیول (EE) 0.035 میلی گرم به اضافه نورتیندرون (NE) 1 میلی گرم] به مدت 21 روز EE ↓11% EE ↓13% NE ↑ 3% NE ↓7% 45 میلی گرم فکسو 45 میلی گرم دو بار در روز برای 23 روز 30٪ ↑ 37٪ 45 میلی گرم (N = 14) گلیپیزید 5 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز ↓ 3٪ ↓ 8٪ 45 میلی گرم در روز به مدت 8 روز (N = 16) متفورمین 1000 میلی گرم دوز تک دوز در روز 8 ↓ 3٪ ↓ 3٪ ↓ 25 میلی گرم mg 5. دوز در روز 15 ↓ 26% ↓ 26% 45 میلی گرم (N = 24) رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑ 1% ↓1% 45 میلی گرم روزانه به مدت 4 روز (N = 24) نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 4 روز ↓ 13% N = 7% آتورواستاتین Ca 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز ↓ 14% ↓ 23% 45 میلی گرم (N = 22) تئوفیلین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑ 2% ↑ 5% جدول 16. تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با پیوگلیتازون رژیم دارویی و دوز تجویز همزمان رژیم دوز پیوگلیتازون (میلی‌گرم)* تغییر در AUC† تغییر در Cmax† جمفیبروزیل 600 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 2 روز (N = 12. ↑ 12 بار در روز) 6٪ کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 28) 45 میلی گرم ↑ 34٪ ↑ 14٪ ریفامپین 600 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز (N = 10) 30 میلی گرم تک دوز ↓ 54٪ ↓ 5٪ فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 23) 45 میلی گرم ↑ 1% 0% رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز (N = 23) 45 میلی گرم ↓ 13% ↓ 16% نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز ↑ 5% 4% آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز (N = 24) 45 میلی گرم ↓ 24% ↓ 31% تئوفیلین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 22) 45 میلی گرم ↓ 4% ↓ 2% توپیرامات §2 میلی گرم 96 میلی گرم دو بار در روز برای 7 روز ↓15%¶ 0% *روزانه به مدت 7 روز مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد †نسبت میانگین (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر =1 برابر) % تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓به ترتیب افزایش و کاهش مواجهه را نشان می‌دهند. نیمه عمر پیوگلیتازون در حضور جمفیبروزیل از 8.3 ساعت به 22.7 ساعت افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. روز 14 به بعد در طول 22 روز مطالعه ¶اضافی کاهش متابولیت های فعال؛ 60% برای M-III و 16% برای M-IV