پیوگلیتازون و گلیمپراید

دوز شروع قرص پیوگلیتازون و گلیمپراید را بر اساس رژیم فعلی بیمار تعیین کنید. (2.1) ممکن است دوز را بر اساس اثربخشی و تحمل تنظیم کند در حالی که از حداکثر دوز توصیه شده روزانه پیوگلیتازون 45 میلی گرم و گلیمپراید 8 میلی گرم تجاوز نمی کند. (2.1) قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید باید به صورت تک دوز یک بار در روز همراه با غذا داده شوند. ( 2.1 ) قبل از شروع قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید آزمایش های کبدی را انجام دهید. در صورت غیر طبیعی بودن، هنگام درمان با قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید احتیاط کنید، علت احتمالی را بررسی کنید، (در صورت امکان) درمان کنید و به طور مناسب پیگیری کنید. نظارت بر آزمایشات کبدی هنگام مصرف قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید در بیماران بدون بیماری کبدی توصیه نمی شود. (5.5)

2.1 Recommendations for All Patients Pioglitazone and glimepiride tablets should be taken once daily with the first main meal. Pioglitazone and glimepiride tablets are available as a 30 mg pioglitazone plus 2 mg glimepiride or a 30 mg pioglitazone plus 4 mg glimepiride tablet. If therapy with a combination tablet containing pioglitazone and glimepiride is considered appropriate the recommended starting dose is: 30 mg/2 mg or 30 mg/4 mg once daily and gradually titrated, as needed, after assessing adequacy of therapeutic response and tolerability, for patients inadequately controlled on glimepiride monotherapy: 30 mg/2 mg or 30 mg/4 mg once daily and gradually titrated, as needed, after assessing adequacy of therapeutic response and tolerability, for patients inadequately controlled on pioglitazone monotherapy: 30 mg/2 mg once daily and gradually titrated, as needed, after assessing adequacy of therapeutic response and tolerability, for patients who are changing from combination therapy of pioglitazone plus glimepiride as separate tablets: pioglitazone and glimepiride tablets should be taken at doses that are as close as possible to the dose of pioglitazone and glimepiride already being taken, for patients currently on a different sulfonylurea monotherapy or switching from combination therapy of pioglitazone plus a different sulfonylurea (e.g., glyburide, glipizide, chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide): 30 mg/2 mg once daily and adjusted after assessing adequacy of therapeutic response. Observe for hypoglycemia for one to two weeks due to the potential overlapping drug effect. for patients with systolic dysfunction, the lowest approved dose of pioglitazone and glimepiride tablets should be prescribed only after titration from 15 mg to 30 mg of pioglitazone has been safely tolerated. After initiation of pioglitazone and glimepiride tablets or with dose increase, monitor patients carefully for hypoglycemia and adverse reactions related to fluid retention such as weight gain, edema, and signs and symptoms of congestive heart failure [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.7) ] . Liver tests (serum alanine and aspartate aminotransferases, alkaline phosphatase, and total bilirubin) should be obtained prior to initiating pioglitazone and glimepiride tablets. Routine periodic monitoring of liver tests during treatment with pioglitazone and glimepiride tablets is not recommended in patients without liver disease. Patients who have liver test abnormalities prior to initiation of pioglitazone and glimepiride tablets or who are found to have abnormal liver tests while taking pioglitazone and glimepiride tablets should be managed as described under Warnings and Precautions [see Warnings and Precautions (5.5) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

2.2 مصرف همزمان با ترشح کننده انسولین یا انسولین اگر هیپوگلیسمی در یک بیمار با مصرف همزمان قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید و یک ترشح کننده انسولین رخ دهد، دوز ترشح کننده انسولین باید کاهش یابد. اگر هیپوگلیسمی در بیمار با مصرف همزمان قرص پیوگلیتازون و گلیمپراید و انسولین رخ دهد، دوز انسولین باید 10٪ تا 25٪ کاهش یابد. تنظیمات بیشتر در دوز انسولین باید بر اساس پاسخ گلیسمی به صورت جداگانه انجام شود.

2.3 مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP2C8 مصرف همزمان پیوگلیتازون و جمفیبروزیل، یک مهارکننده قوی CYP2C8، قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون را تقریباً 3 برابر افزایش می‌دهد. بنابراین، حداکثر دوز توصیه شده پیوگلیتازون 15 میلی گرم در روز در صورت استفاده همراه با جمفیبروزیل یا سایر مهارکننده های قوی CYP2C8 است. اگر جمفیبروزیل یا سایر مهارکننده‌های CYP2C8 نیاز به تجویز همزمان داشته باشند، بیماران باید به اجزای جداگانه پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید روی آورند زیرا حداقل دوز پیوگلیتازون در قرص‌های پیوگلیتازون و گلیمپراید از 15 میلی‌گرم تجاوز می‌کند [به تداخلات دارویی (7.3) و کلینیکال مراجعه کنید.

2.4 مصرف همزمان با کولسولام هنگامی که کولسولام با گلیمپراید تجویز می شود، حداکثر غلظت پلاسمایی و قرار گرفتن در معرض کل با گلیمپراید کاهش می یابد. بنابراین، قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید باید حداقل چهار ساعت قبل از کولسولام تجویز شوند [به تداخلات دارویی (7.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نارسایی احتقانی قلب: احتباس مایعات ممکن است رخ دهد و می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا منجر به آن شود. استفاده ترکیبی با انسولین و استفاده در نارسایی احتقانی قلب NYHA کلاس I و II ممکن است خطر را افزایش دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.1) هیپوگلیسمی: ممکن است شدید باشد. هنگامی که انسولین یا ترشح کننده انسولین با پیوگلیتازون استفاده می شود، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی به دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد. (5.2) واکنش های حساسیت بیش از حد: گزارش های پس از بازاریابی برای گلیمپراید، جزء قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید، شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و سندرم استیونز جانسون است. فورا مصرف قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید را قطع کنید، موارد دیگر را ارزیابی کنید، نظارت و درمان مناسب را انجام دهید و درمان جایگزین دیابت را شروع کنید. (5.3) احتمال افزایش خطر مرگ و میر قلبی عروقی با سولفونیل اوره ها: بیماران را از خطر، مزایا و جایگزین های درمانی آگاه کنید. (5.4) اثرات کبدی: گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده. علیت را نمی توان رد کرد. اگر آسیب کبدی تشخیص داده شد، بلافاصله قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید را قطع کنید و بیمار را از نظر علت احتمالی ارزیابی کنید، سپس در صورت امکان، علت را تا رفع یا تثبیت درمان کنید. در صورت تایید آسیب کبدی و یافتن علت جایگزین، از مصرف مجدد قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید خودداری کنید. (5.5) سرطان مثانه: ممکن است خطر ابتلا به سرطان مثانه را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده نشود. هنگام مصرف در بیمارانی که سابقه قبلی سرطان مثانه دارند احتیاط کنید. (5.6) ادم: ادم وابسته به دوز ممکن است رخ دهد. (5.7) شکستگی: افزایش بروز در بیماران زن. استانداردهای مراقبت فعلی را برای ارزیابی و حفظ سلامت استخوان به کار ببرید. (5.8) کم خونی همولیتیک: در صورت کمبود گلوکز 6-فسفات دهیدروژناز (GP6D) ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به کمبود GP6D با احتیاط مصرف شود. (5.9) ادم ماکولا: گزارش های پس از بازاریابی. معاینات منظم چشم را در همه بیماران مبتلا به دیابت با توجه به استانداردهای مراقبت فعلی با ارزیابی سریع تغییرات بینایی حاد توصیه کنید. (5.10) پیامدهای ماکروواسکولار: هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید ایجاد کند. (5.11)

5.1 نارسایی احتقانی قلب پیوگلیتازون پیوگلیتازون، مانند سایر تیازولیدین دیون ها، در صورت استفاده به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد دیابت، می تواند باعث احتباس مایعات وابسته به دوز شود و زمانی که قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید همراه با انسولین استفاده می شود، شایع تر است. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی احتقانی قلب یا تشدید آن شود. بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب تحت نظر باشند. اگر نارسایی احتقانی قلب ایجاد شود، باید طبق استانداردهای فعلی مراقبت مدیریت شود و قطع یا کاهش دوز قرص‌های پیوگلیتازون و گلیمپراید باید در نظر گرفته شود [به هشدار جعبه، موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 هیپوگلیسمی گلیمپیرید همه سولفونیل اوره ها، از جمله گلیمپراید، جزء قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید، می توانند باعث هیپوگلیسمی شدید شوند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. توانایی بیمار برای تمرکز و واکنش ممکن است در نتیجه هیپوگلیسمی مختل شود. این آسیب‌ها ممکن است در موقعیت‌هایی که این توانایی‌ها اهمیت ویژه‌ای دارند، مانند رانندگی یا کار با سایر ماشین‌ها، خطر ایجاد کنند. هیپوگلیسمی شدید می تواند منجر به بی هوشی یا تشنج شود و ممکن است منجر به اختلال موقت یا دائمی عملکرد مغز یا مرگ شود. بیماران باید برای تشخیص و مدیریت هیپوگلیسمی آموزش ببینند. هنگام شروع و افزایش دوزهای قرص پیوگلیتازون و گلیمپراید در بیمارانی که ممکن است مستعد هیپوگلیسمی باشند (مانند افراد مسن، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، بیمارانی که سایر داروهای ضد دیابت مصرف می کنند) احتیاط کنید. بیماران ضعیف یا دچار سوءتغذیه و آنهایی که نارسایی غدد فوق کلیوی، هیپوفیز یا کبدی دارند، به ویژه در معرض اثر هیپوگلیسمی داروهای کاهنده گلوکز هستند. هیپوگلیسمی همچنین در صورت کمبود کالری دریافتی، پس از ورزش شدید یا طولانی مدت، یا زمانی که الکل مصرف می شود، بیشتر رخ می دهد. علائم هشدار دهنده اولیه هیپوگلیسمی ممکن است در بیماران مبتلا به نوروپاتی اتونومیک، افراد مسن و در بیمارانی که از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک یا سایر عوامل سمپاتولیتیک استفاده می کنند، متفاوت یا کمتر مشخص باشد. این شرایط ممکن است قبل از اینکه بیمار از هیپوگلیسمی آگاه شود منجر به هیپوگلیسمی شدید شود.

5.3 واکنش‌های حساسیت مفرط گلیمپراید گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط در بیماران تحت درمان با گلیمپراید، یکی از اجزای قرص‌های پیوگلیتازون و گلیمپراید، از جمله واکنش‌های جدی مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، و سندرم استیونز جانسون گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت مفرط، مصرف قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید را فوراً قطع کنید، سایر علل بالقوه واکنش را ارزیابی کنید و درمان جایگزینی برای دیابت ایجاد کنید.

5.4 افزایش احتمال مرگ و میر قلبی عروقی با سولفونیل اوره گلیمپراید گزارش شده است که تجویز داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون با افزایش مرگ و میر قلبی عروقی در مقایسه با درمان تنها با رژیم غذایی یا رژیم غذایی همراه با انسولین همراه است. این هشدار بر اساس مطالعه انجام شده توسط برنامه دیابت گروه دانشگاه (UGDP)، یک کارآزمایی بالینی طولانی مدت و آینده نگر است که برای ارزیابی اثربخشی داروهای کاهش دهنده گلوکز در پیشگیری یا به تاخیر انداختن عوارض عروقی در بیماران مبتلا به دیابت غیر وابسته به انسولین طراحی شده است. این مطالعه شامل 823 بیمار بود که به طور تصادفی در یکی از چهار گروه درمانی قرار گرفتند. UGDP گزارش داد که بیمارانی که به مدت 5 تا 8 سال با رژیم غذایی به همراه دوز ثابت تولبوتامید (1.5 گرم در روز) درمان شده بودند، میزان مرگ و میر قلبی عروقی تقریباً 2.5 برابر بیمارانی که تنها با رژیم غذایی درمان می شدند، داشتند. افزایش قابل توجهی در کل مرگ و میر مشاهده نشد، اما استفاده از تولبوتامید بر اساس افزایش مرگ و میر قلبی عروقی متوقف شد، بنابراین فرصت مطالعه برای نشان دادن افزایش مرگ و میر کلی محدود شد. علیرغم اختلاف نظر در مورد تفسیر این نتایج، یافته های مطالعه UGDP مبنای کافی برای این هشدار را فراهم می کند. بیمار باید از خطرات و مزایای بالقوه قرص گلیمپراید و روش های جایگزین درمانی مطلع شود. اگرچه تنها یک دارو در کلاس سولفونیل اوره (تولبوتامید) در این مطالعه گنجانده شد، اما از نقطه نظر ایمنی، احتیاط‌آمیز است که در نظر بگیریم که این هشدار ممکن است در مورد سایر داروهای خوراکی کاهنده قند خون در این کلاس نیز اعمال شود، با توجه به شباهت‌های نزدیک آنها در نحوه عملکرد و ساختار شیمیایی.

5.5 اثرات کبدی پیوگلیتازون گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده در بیمارانی که پیوگلیتازون مصرف می کنند گزارش شده است، اگرچه گزارش ها حاوی اطلاعات کافی لازم برای تعیین علت احتمالی نیستند. تا به امروز هیچ شواهدی مبنی بر سمیت کبدی ناشی از دارو در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون وجود نداشته است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ممکن است به بیماری کبد چرب یا بیماری قلبی همراه با نارسایی احتقانی قلب اپیزودیک مبتلا باشند که هر دو ممکن است باعث اختلال در تست کبد شوند و همچنین ممکن است اشکال دیگری از بیماری کبدی داشته باشند که بسیاری از آنها قابل درمان یا مدیریت هستند. بنابراین، دریافت پانل آزمایش کبد (آلانین آمینوترانسفراز سرم [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) و ارزیابی بیمار قبل از شروع درمان با پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید توصیه می شود. در بیمارانی که آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارند، مصرف قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید باید با احتیاط شروع شود. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شود که بیمار آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارد (ALT بیش از 3 برابر حد بالایی محدوده مرجع)، درمان با پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید باید قطع شود و برای تعیین علت احتمالی تحقیقات انجام شود. مصرف قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید در این بیماران بدون توضیح دیگری برای ناهنجاری های تست کبدی نباید مجددا شروع شود. بیمارانی که دارای ALT سرم بیش از سه برابر محدوده مرجع با بیلی روبین تام سرم بیش از دو برابر محدوده مرجع بدون علل جایگزین هستند، در معرض خطر آسیب شدید کبدی ناشی از دارو هستند و نباید مصرف مجدد قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید را شروع کنند. برای بیماران با افزایش کمتر ALT یا بیلی روبین سرم و با یک علت احتمالی جایگزین، درمان با پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید را می توان با احتیاط استفاده کرد.

5.6 تومورهای مثانه تومورهای پیوگلیتازون در مثانه موش های صحرایی نر در مطالعه سرطان زایی دو ساله مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، در طول سه سال کارآزمایی بالینی PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) تصادفی به پیوگلیتازون و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون و دو مورد (0.08%) دارونما داشتند. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون. در طول 13 سال پیگیری و پیگیری مشاهداتی، بروز سرطان مثانه بین بیمارانی که به طور تصادفی به پیوگلیتازون یا دارونما تقسیم شده بودند، تفاوتی نداشت (HR = 1.00؛ [95٪ CI: 0.59-1.72]). یافته‌های مربوط به خطر ابتلا به سرطان مثانه در بیمارانی که در معرض پیوگلیتازون قرار دارند در میان مطالعات مشاهده‌ای متفاوت است. برخی افزایش خطر سرطان مثانه مرتبط با پیوگلیتازون را پیدا نکردند، در حالی که برخی دیگر متوجه شدند. یک مطالعه کوهورت مشاهده ای آینده نگر بزرگ که در ایالات متحده انجام شد، هیچ افزایش آماری معنی داری در خطر سرطان مثانه در بیماران دیابتی که تا به حال در معرض پیوگلیتازون قرار گرفته اند، در مقایسه با بیمارانی که هرگز در معرض پیوگلیتازون قرار نگرفته اند (HR = 1.06 [95% فاصله اطمینان (CI 0.89-1.26]) نشان نداد. یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر که با داده‌های بریتانیا انجام شد، ارتباط آماری معنی‌داری را بین قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و سرطان مثانه نشان داد (HR: 1.63؛ [95٪ فاصله اطمینان: 1.22-2.19]). ارتباط بین دوز تجمعی یا مدت زمان تجمعی قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و سرطان مثانه در برخی از مطالعات از جمله مطالعه 10 ساله مشاهده ای در ایالات متحده شناسایی نشد، اما در برخی دیگر وجود داشت. یافته‌های متناقض و محدودیت‌های ذاتی این مطالعات و سایر مطالعات مانع از تفسیر قطعی داده‌های مشاهده‌ای می‌شود. پیوگلیتازون ممکن است با افزایش خطر تومورهای مثانه مرتبط باشد. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا پیوگلیتازون یک محرک تومور برای تومورهای مثانه است وجود ندارد. در نتیجه، قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید نباید در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده شوند و مزایای کنترل قند خون در مقابل خطرات ناشناخته عود سرطان با قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید باید در بیماران با سابقه قبلی سرطان مثانه در نظر گرفته شود.

5.7 ادم پیوگلیتازون در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، ادم در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد و وابسته به دوز است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش هایی مبنی بر شروع جدید یا بدتر شدن ادم دریافت شده است. قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید در بیماران مبتلا به ادم باید با احتیاط مصرف شوند. از آنجایی که تیازولیدین دیون ها، از جمله پیوگلیتازون، می توانند باعث احتباس مایعات شوند، که می تواند باعث تشدید یا منجر به نارسایی احتقانی قلب شود، قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید باید با احتیاط در بیماران در معرض خطر نارسایی احتقانی قلب استفاده شوند. بیمارانی که با قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید درمان می شوند باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب تحت نظر باشند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.8 شکستگی های پیوگلیتازون در PROactive (کارآزمایی بالینی آینده نگر پیوگلیتازون در رویدادهای ماکروواسکولار)، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری ماکروواسکولار به صورت تصادفی به پیوگلیتازون (N=2605) تقسیم شدند که تا 45 میلی گرم 2 به اضافه روزانه به 6 دارونمای استاندارد اضافه شد. در طول میانگین پیگیری 34.5 ماهه، بروز شکستگی استخوان در زنان 5.1٪ (44/870) برای پیوگلیتازون در مقابل 2.5٪ (23/905) برای دارونما بود. این تفاوت پس از سال اول درمان مشاهده شد و در طول دوره مطالعه ادامه یافت. اکثر شکستگی های مشاهده شده در بیماران زن، شکستگی های غیر مهره ای شامل اندام تحتانی و دیستال اندام فوقانی بود. هیچ افزایشی در بروز شکستگی در مردان تحت درمان با پیوگلیتازون (1.7٪) در مقابل دارونما (2.1٪) مشاهده نشد. خطر شکستگی باید در مراقبت از بیماران، به ویژه بیماران زن، تحت درمان با پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید در نظر گرفته شود و باید توجه به ارزیابی و حفظ سلامت استخوان مطابق با استانداردهای فعلی مراقبت شود.

5.9 کم خونی همولیتیک گلیمپیرید سولفونیل اوره ها می توانند در بیماران مبتلا به کمبود گلوکز 6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) باعث کم خونی همولیتیک شوند. از آنجایی که قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید حاوی گلیمپرید است که متعلق به دسته داروهای سولفونیل اوره است، در بیماران مبتلا به کمبود G6PD احتیاط کنید و از جایگزین غیر سولفونیل اوره استفاده کنید. همچنین گزارش‌های پس از بازاریابی از کم خونی همولیتیک در بیمارانی که گلیمپراید دریافت می‌کنند و کمبود شناخته شده G6PD نداشتند، وجود دارد [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.10 ادم ماکولا پیوگلیتازون ادم ماکولا در تجربه پس از فروش در بیماران دیابتی که از پیوگلیتازون یا تیازولیدین دیون دیگری استفاده می کردند گزارش شده است. برخی از بیماران با تاری دید یا کاهش حدت بینایی مراجعه کردند، اما برخی دیگر در معاینه معمول چشم پزشکی تشخیص داده شدند. اکثر بیماران در زمان تشخیص ادم ماکولا ادم محیطی داشتند. برخی از بیماران پس از قطع تیازولیدین دیون بهبودی در ادم ماکولا داشتند. بیماران مبتلا به دیابت باید طبق استانداردهای مراقبتی فعلی به طور منظم توسط چشم پزشک معاینه شوند. بیماران مبتلا به دیابت که هر گونه علائم بصری را گزارش می کنند، بدون توجه به داروهای زمینه ای بیمار یا سایر یافته های فیزیکی، باید فوراً به چشم پزشک ارجاع داده شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.11 پیامدهای ماکروواسکولار هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکروواسکولار با قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید ایجاد کند.

مهارکننده های قوی CYP2C8 (مانند جمفیبروزیل) غلظت پیوگلیتازون را افزایش می دهند. دوز پیوگلیتازون را به 15 میلی گرم در روز محدود کنید. (2.3، 7.1) القاء کننده های CYP2C8 (به عنوان مثال، ریفامپین) ممکن است غلظت پیوگلیتازون را کاهش دهند. (7.2) توپیرامات ممکن است غلظت پیوگلیتازون را کاهش دهد. (7.3) برخی از داروها ممکن است متابولیسم گلوکز را تحت تأثیر قرار دهند و نیاز به تنظیم دوز پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید و نظارت دقیق بر گلوکز خون داشته باشند. (7.4) میکونازول: در صورت مصرف همزمان پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید و میکونازول خوراکی، هیپوگلیسمی شدید ممکن است رخ دهد. ( 7.5 ) تعاملات CYP2C9: مهارکننده‌ها و القاکننده‌ها ممکن است با تغییر غلظت گلیمپرید در پلاسما، بر کنترل قند خون تأثیر بگذارند. (7.6) کولسولام: مصرف همزمان ممکن است جذب گلیمپرید را کاهش دهد. قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید باید حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام تجویز شوند. ( 2.4 , 7.7 )

7.1 مهارکننده های قوی CYP2C8 پیوگلیتازون یک مهارکننده CYP2C8 (به عنوان مثال، جمفیبروزیل) به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض (ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان سرمی یا AUC) و نیمه عمر (t ½) پیوگلیتازون را افزایش می دهد. بنابراین، حداکثر دوز توصیه شده پیوگلیتازون 15 میلی گرم در روز در صورت استفاده همراه با جمفیبروزیل یا سایر مهارکننده های قوی CYP2C8 است. از آنجایی که حداقل دوز پیوگلیتازون در قرص‌های پیوگلیتازون و گلیمپراید بیش از 15 میلی‌گرم است، بیمارانی که همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP2C8 مصرف می‌کنند، باید به اجزای جداگانه پیوگلیتازون و قرص‌های گلیمپراید روی بیاورند، مگر اینکه پزشک تجویزکننده تشخیص دهد که مزایای پیوگلیتازون و قرص‌های پیوگلیتازون پیوگلیتازون به وضوح باعث افزایش خطر ابتلا به گلیم پیراید می‌شود. قرار گرفتن در معرض [دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

7.2 القاء کننده های CYP2C8 پیوگلیتازون یک القا کننده CYP2C8 (به عنوان مثال، ریفامپین) ممکن است به طور قابل توجهی میزان قرار گرفتن در معرض (AUC) پیوگلیتازون را کاهش دهد. بنابراین، اگر القاکننده CYP2C8 در طول درمان با پیوگلیتازون شروع یا متوقف شود، ممکن است تغییراتی در درمان دیابت بر اساس پاسخ بالینی بدون تجاوز از حداکثر دوز توصیه شده روزانه 45 میلی گرم برای پیوگلیتازون مورد نیاز باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 توپیرامات پیوگلیتازون کاهش قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و متابولیت های فعال آن با تجویز همزمان پیوگلیتازون و توپیرامات مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ارتباط بالینی این کاهش ناشناخته است. با این حال، هنگامی که پیوگلیتازون و توپیرامات به طور همزمان استفاده می شوند، بیماران را برای کنترل قند خون کافی تحت نظر بگیرید.

7.4 داروهای مؤثر بر متابولیسم گلوکز گلیمپراید تعدادی از داروها بر متابولیسم گلوکز تأثیر می گذارند و ممکن است به تنظیم دوز پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید و به ویژه نظارت دقیق برای هیپوگلیسمی یا بدتر شدن کنترل قند خون نیاز داشته باشند. موارد زیر نمونه‌هایی از داروهایی هستند که ممکن است اثر کاهش‌دهنده گلوکز سولفونیل اوره‌ها را افزایش دهند، از جمله گلیمپراید، جزء قرص‌های پیوگلیتازون و گلیمپراید، که حساسیت و/یا شدت هیپوگلیسمی را افزایش می‌دهد: داروهای خوراکی ضد دیابت، پراملینتید استات، انسولین، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، آنتاگونیست‌های گیرنده H2، فیبرات‌ها، پروپوکسی‌فن، پنتوکسی‌فیلین، آنالوگ‌های سوماتوستاتین، استروئیدهای آنابولیک و آندروژن‌ها، سیکلوفسفامیدول، گوسفامید، p سولفین پیرازون، تتراسایکلین ها، کلاریترومایسین، دیسوپیرامید، کینولون ها و داروهایی که بسیار متصل به پروتئین، مانند فلوکستین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، سالیسیلات ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل، کومارین ها، پروبنسید و مهارکننده های مونوآمین اکسیداز. هنگامی که این داروها برای بیمار دریافت کننده قرص پیوگلیتازون و گلیمپراید تجویز می شود، بیمار را از نظر هیپوگلیسمی از نزدیک تحت نظر بگیرید. هنگامی که این داروها از بیمار دریافت کننده قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید قطع می شوند، بیمار را از نظر بدتر شدن کنترل قند خون به دقت تحت نظر بگیرید. موارد زیر نمونه‌هایی از داروهایی هستند که ممکن است اثر کاهش‌دهنده گلوکز سولفونیل اوره‌ها از جمله گلیمپراید را کاهش دهند و منجر به بدتر شدن کنترل قند خون شوند: دانازول، گلوکاگون، سوماتروپین، مهارکننده‌های پروتئاز، داروهای ضد روان پریشی غیر معمول (مانند اولانزاپین و کلوزاپین)، باربیتورات‌ها، دیازوکسید، ملین‌ها، ریفامپین، تیازیدها و سایر دیورتیک‌ها، کورتیکواستروئیدها، فنوتیازین‌ها، هورمون‌های کونتروژن، استروئیدها، فنی توئین، اسید نیکوتینیک، سمپاتومیمتیک ها (مانند اپی نفرین، آلبوترول، تربوتالین) و ایزونیازید. هنگامی که این داروها برای بیمار دریافت کننده قرص پیوگلیتازون و گلیمپراید تجویز می شود، بیمار را از نظر بدتر شدن کنترل قند خون به دقت تحت نظر بگیرید. هنگامی که این داروها از بیمار دریافت کننده قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید قطع می شود، بیمار را از نظر هیپوگلیسمی از نزدیک تحت نظر بگیرید. بتا بلاکرها، کلونیدین و رزرپین ممکن است منجر به تقویت یا تضعیف اثر کاهش گلوکز پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید شوند. مصرف الکل حاد و مزمن ممکن است باعث تقویت یا تضعیف اثر کاهش گلوکز قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید به شیوه ای غیرقابل پیش بینی شود. علائم هیپوگلیسمی ممکن است در بیمارانی که از داروهای سمپاتولیتیک مانند بتابلوکرها، کلونیدین، گوانتیدین و رزرپین استفاده می کنند، کاهش یابد یا وجود نداشته باشد.

7.5 Miconazole Glimepiride یک تعامل بالقوه بین میکونازول خوراکی و سولفونیل اوره که منجر به هیپوگلیسمی شدید گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تداخل با سایر اشکال دارویی میکونازول نیز رخ می دهد یا خیر.

7.6 تداخلات CYP2C9 گلیمپراید ممکن است تداخلی بین گلیمپراید و مهارکننده ها (مانند فلوکونازول) و القاء کننده ها (مانند ریفامپین) CYP2C9 وجود داشته باشد. فلوکونازول ممکن است متابولیسم گلیمپراید را مهار کند و باعث افزایش غلظت پلاسمایی گلیمپراید شود که ممکن است منجر به هیپوگلیسمی شود. ریفامپین ممکن است متابولیسم گلیمپراید را تحریک کرده و باعث کاهش غلظت پلاسمایی گلیمپراید شود که ممکن است منجر به بدتر شدن کنترل قند خون شود.

7.7 مصرف همزمان کولسولام گلیمپیراید کولسولام می تواند حداکثر غلظت پلاسمایی و قرار گرفتن در معرض کل گلیمپراید را در صورت مصرف همزمان این دو کاهش دهد. با این حال، وقتی گلیمپراید چهار ساعت قبل از کولسولام تجویز می شود، جذب کاهش نمی یابد. بنابراین، قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید باید حداقل چهار ساعت قبل از کولسولام تجویز شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] هیپوگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] شکستگی ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی پیشگیرانه (5.8) (5.9) ] شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، آسیب تصادفی و ترکیبی است. ادم / ادم محیطی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Takeda Pharmaceuticals به شماره 1-877-825-3327 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 5 درصد از بیماران در مطالعات بالینی کنترل شده 16 هفته ای بین دارونما به همراه سولفونیل اوره و پیوگلیتازون (15 میلی گرم و 30 میلی گرم ترکیبی) به همراه گروه های درمان سولفونیل اوره عبارت بودند از عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (15.5 درصد و 16.6 درصد)، اپیدمی تصادفی (8.5 درصد) و آسیب دیدگی پریفیر (8.5 درصد) (به ترتیب 2.1% و 7.2%). بروز و نوع عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 5 درصد از بیماران در هر گروه درمان ترکیبی از مطالعه 24 هفته ای که پیوگلیتازون 30 میلی گرم به همراه یک سولفونیل اوره و پیوگلیتازون 45 میلی گرم به همراه یک سولفونیل اوره را با هم مقایسه کردند، در جدول 1 نشان داده شده است. میزان عوارض جانبی منجر به قطع مطالعه بین دو گروه درمانی به ترتیب 6% و 9.7% بود. جدول 1. عوارض جانبی که در ≥5٪ از بیماران در هر گروه درمانی در طول مطالعه 24 هفته ای رخ داده است. عفونت 43 (12.3) 52 (14.8) افزایش وزن 32 (9.1) 47 (13.4) ادم اندام تحتانی 20 (5.7) 43 (12.3) سردرد 25 (7.1) 14 (4.0) ادراری عفونت دستگاه 20 (5.7) 24 (6.8) اسهال 21 (6.0) 15 (4.3) تهوع 18 (5.1) 14 (4.0) درد در اندام 19 (5.4) 14 (4.0) در مطالعات دوسوکور ایالات متحده، کم خونی با 2% از بیماران یک آز درمان شده گزارش شد. سولفونیل اوره [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پیوگلیتازون بیش از 8500 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با پیوگلیتازون در کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده، از جمله 2605 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری ماکروواسکولار تحت درمان با پیوگلیتازون در کارآزمایی بالینی PROactive قرار گرفتند. در این کارآزمایی ها، بیش از 6000 بیمار به مدت شش ماه یا بیشتر با پیوگلیتازون درمان شده اند، بیش از 4500 بیمار به مدت یک سال یا بیشتر با پیوگلیتازون درمان شده اند و بیش از 3000 بیمار حداقل به مدت دو سال با پیوگلیتازون درمان شده اند. در شش کارآزمایی تلفیقی 16 تا 26 هفته ای تک درمانی کنترل شده با دارونما و 16 تا 24 هفته کارآزمایی درمان ترکیبی الحاقی، بروز ترک به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 4.5 درصد و برای بیماران تحت درمان با مقایسه کننده 5.8 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به ترک می شود مربوط به کنترل ناکافی قند خون بود، اگرچه بروز این عوارض با پیوگلیتازون کمتر (1.5٪) نسبت به دارونما (3.0٪) بود. در کارآزمایی PROactive، بروز ترک به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 9.0٪ و برای بیماران تحت درمان با دارونما 7.7٪ بود. نارسایی احتقانی قلب شایع ترین عارضه جانبی جدی بود که منجر به قطع مصرف شد که در 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 0.6 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. عوارض جانبی رایج: کارآزمایی های تک درمانی 16 تا 26 هفته ای: خلاصه‌ای از بروز و نوع عوارض جانبی شایع گزارش‌شده در سه کارآزمایی تک‌درمانی 16 تا 26 هفته‌ای پیوگلیتازون کنترل‌شده با دارونما در جدول 2 ارائه شده است. عباراتی که گزارش شده‌اند نشان‌دهنده مواردی هستند که با بروز بیش از 5 درصد و شایع‌تر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت کرده‌اند، رخ داده‌اند. هیچ یک از این عوارض جانبی مربوط به دوز پیوگلیتازون نبود. جدول 2. سه کارآزمایی بالینی 16 تا 26 هفته ای کنترل شده با دارونما تک درمانی پیوگلیتازون: عوارض جانبی گزارش شده با شیوع > 5% و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما % بیماران پلاسبو N=259 پیوگلیتازون N=606 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 8.5 13.2 13.2 سردرد 6.9 .6. 5.4 فارنژیت 0.8 5.1 خلاصه ای از بروز کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش شده در PROactive کارآزمایی در جدول 3 ارائه شده است. عباراتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که با بروز> 5 درصد و در بیمارانی که با پیوگلیتازون درمان می شوند بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند رخ داده است. جدول 3. آزمایش فعال: بروز و انواع عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 5% از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و بیشتر از دارونما % بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 میانگین طول مدت پیگیری بیمار 34.5 ماه بود. هیپوگلیسمی 18.8 27.3 ادم 15.3 26.7 نارسایی قلبی 6.1 8.1 درد در اندام 5.7 6.4 کمر درد 5.1 5.5 درد قفسه سینه 5.0 5.1 نارسایی احتقانی قلب خلاصه ای از بروز نارسایی احتقانی قلب مربوط به 4 مورد نارسایی احتقانی قلب در 6 T ارائه شده است. به مدت 24 هفته برای آزمایشات سولفونیل اوره، برای 16 تا 24 هفته آزمایشات انسولین، و برای 16 تا 24 هفته مکمل به آزمایشات متفورمین هیچ یک از حوادث کشنده نبود. جدول 4. درمان - عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونما که به تعداد سولفونیل اوره (%) از بیماران اضافه شده است کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + 18 میلی‌گرم پیوگلیت + سولفونیل 155 N=184 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=189 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=351 پیوگلیتازون 45 میلی‌گرم + سولفونیل اوره N=351 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 2 (1.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) بستری در بیمارستان 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.6%) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونمای تحت درمان با تری گلیتازون یا دارونما با داروی نوپلاسبو اضافه شده در ٪ (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + انسولین N=187 پیوگلیتازون 15 میلی گرم + انسولین N=191 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین N=188 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین N=345 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + انسولین N=345 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 0 2 (1.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) 5 (1.4%) بستری در بیمارستان 0 2 (1.0%) 0 2 (1.0%) (0.9%) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونما اضافه شده به متفورمین تعداد (%) بیماران کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + متفورمین N=160 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=168 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + متفورمین N=416 حداقل یک مورد نارسایی احتقانی قلب 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) (0.2%) (0.2%) (0.2%) بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و NYHA کلاس II یا نارسایی احتقانی قلب اولیه کلاس III به طور تصادفی برای دریافت 24 هفته درمان دوسوکور با هر پیوگلیتازون در دوزهای روزانه 30 تا 45 میلی گرم (n=262) یا گلیبورید در دوزهای روزانه 10 تا 15 میلی گرم (n=256). خلاصه ای از بروز عوارض جانبی مربوط به نارسایی احتقانی قلب گزارش شده در این مطالعه در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5. درمان-عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا III NYHA تحت درمان با پیوگلیتازون یا گلیبورید تعداد (%) از افراد پیوگلیتازون N=262 گلیبورید N=256. مرگ به علت قلبی عروقی 9%) (1%) بستری شدن در بیمارستان برای بدتر شدن CHF (مورد قضاوت) 26 (9.9%) 12 (4.7%) ویزیت اورژانس برای CHF (مورد قضاوت) 4 (1.5%) 3 (1.2%) بیمارانی که پیشرفت CHF را در طول مطالعه تجربه کردند 35 (13.4%) 21 (8.2%) حوادث نارسایی احتقانی قلب منجر به بستری شدن در بیمارستان که در طول کارآزمایی PROactive رخ داد در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 6. درمان-عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در تعداد کارآزمایی فعال (%) بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 حداقل یک رویداد CHF بستری شده در بیمارستان 108 (4.1%) 149 (5.7%) کشنده 22 (0.8%) (8/0% غیر بستری) (3.3%) 124 (4.7%) ایمنی قلبی عروقی در کارآزمایی PROactive، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری ماکرو عروقی بودند. به طور تصادفی به پیوگلیتازون (N = 2605)، تا 45 میلی گرم روزانه یا دارونما (N = 2633) عالوه بر مراقبت استاندارد، تیتر شد. تقریباً همه بیماران (95%) داروهای قلبی عروقی (بلوکرهای بتا، مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، نیترات‌ها، دیورتیک‌ها، آسپرین، استاتین‌ها و فیبرات‌ها) دریافت می‌کردند. در ابتدا، میانگین سنی بیماران 62 سال، میانگین طول مدت دیابت 9.5 سال و میانگین HbA1c 8.1٪ بود. میانگین مدت پیگیری 34.5 ماه بود. هدف اولیه این کارآزمایی بررسی اثر پیوگلیتازون بر مرگ و میر و عوارض ماکرو عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بود که در معرض خطر بالای حوادث ماکرو عروقی بودند. متغیر اثربخشی اولیه، زمان تا اولین رخداد هر رویدادی در نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی بود که شامل مرگ و میر همه علل، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده (MI) شامل MI خاموش، سکته مغزی، سندرم حاد کرونری، مداخله قلبی شامل جراحی بای پس عروق کرونر، مداخله جراحی بای پس عروق کرونر یا مداخله آمپوت بالای پا یا پیوند از راه پوست بود. عروق مجدد در ساق پا در مجموع 514 (19.7%) بیمار تحت درمان با پیوگلیتازون و 572 (21.7%) بیمار تحت درمان با دارونما حداقل یک رویداد را از نقطه پایانی مرکب اولیه تجربه کردند (نسبت خطر 0.90؛ 95% فاصله اطمینان: 0.80، 1.02؛ p=0.10). اگرچه هیچ تفاوت آماری معنی داری بین پیوگلیتازون و دارونما برای سه سال بروز اولین رویداد در این ترکیب وجود نداشت، هیچ افزایشی در مرگ و میر یا کل رویدادهای ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود نداشت. تعداد اولین رخدادها و کل رویدادهای فردی که به نقطه پایانی ترکیبی اولیه کمک می کنند در جدول 7 نشان داده شده است. جدول 7. PROactive: تعداد اولین و کل رویدادها برای هر جزء در پلاسبو نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی N=2633 پیوگلیتازون N=2605 رویدادهای قلبی عروقی اولین رویداد n (%) کل رویدادها n اولین رویداد n (%) کل رویدادها n CABG = پیوند عروق کرونر. PCI = مداخله از راه پوست هر رویداد 572 (21.7) 900 514 (19.7) 803 مرگ و میر ناشی از همه علل 122 (4.6) 186 110 (4.2) 177 انفارکتوس میوکارد غیر کشنده (MI) 118 (4.51) 5.15 96 (3.6) 119 76 (2.9) 92 سندرم کرونری حاد 63 (2.4) 78 42 (1.6) 65 مداخله قلبی (CABG/PCI) 101 (3.8) 240 101 (3.9) 195 195 (2.9) 15.0.0. 28 بازسازی عروق پا 57 (2.2) 92 71 (2.7) 115 افزایش وزن افزایش وزن وابسته به دوز زمانی رخ می دهد که پیوگلیتازون به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد دیابت استفاده شود. مکانیسم افزایش وزن نامشخص است اما احتمالاً شامل ترکیبی از احتباس مایعات و تجمع چربی است. جداول 8 و 9 تغییرات وزن بدن با پیوگلیتازون و دارونما را در کارآزمایی‌های تک درمانی تصادفی دوسوکور 16 تا 26 هفته‌ای و کارآزمایی‌های درمانی مکمل ترکیبی 16 تا 24 هفته‌ای و در کارآزمایی PROactive خلاصه می‌کنند. جدول 8. تغییرات وزن (کیلوگرم) نسبت به پایه در طی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی دوسوکور گروه کنترل (دارونما) پیوگلیتازون 15 میلی‌گرم پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم پیوگلیتازون 45 میلی‌گرم میانه (صدک 25 / 75) میانه (25 / 75 صدک 25) میانه (72) /75 صدک) تک درمانی (16 تا 26 هفته) -1.4 (-2.7/0.0) N=256 0.9 (-0.5/3.4) N=79 1.0 (-0.9/3.4) N=188 2.6 (0.2/5.4) N=79 درمان ترکیبی (16 تا 24 هفته) سولفونیل اوره -0.5 (-1.8/0.7) N=187 2.0 (0.2/3.2) N=183 3.1 (1.1/5.4) N=528 N=528 4.1 -4.3 N.3 (1.8) (-3.2/0.3) N=160 N/A 0.9 (-1.3/3.2) N=567 1.8 (-0.9/5.0) N=407 انسولین 0.2 (-1.4/1.4) N=182 2.3 (0.5/4.3) N=3.5/4.3 (0.5/4.3) N=3.5/3.4 (1.4/6.8) N=338 جدول 9. تغییر میانه در وزن بدن در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقابل بیماران تحت درمان با دارونما در طول دوره درمان دوسوکور در دارونما آزمایشی PROactive Pioglitazone میانه (25 / 75 صدک) میانه (25 / 75 صدک) توجه: میانگین قرار گرفتن در معرض برای هر دو پیوگلیتازون و دارونما 2.7 سال بود. تغییر از شروع به ویزیت نهایی (کیلوگرم) -0.5 - (3.3-، 2.0) N=2581 +3.6 (0.0، 7.5) N=2560 ادم ادم ناشی از مصرف پیوگلیتازون زمانی برگشت پذیر است. ادم معمولاً نیازی به بستری شدن در بیمارستان ندارد مگر اینکه همزمان نارسایی احتقانی قلب وجود داشته باشد. خلاصه ای از فراوانی و انواع عوارض جانبی ادم که در تحقیقات بالینی پیوگلیتازون رخ می دهد در جدول 10 ارائه شده است. اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. مونوتراپی (16 تا 26 هفته) 3 (1.2%) N=259 2 (2.5%) N= 81 13 (4.7%) N= 275 11 (6.5%) N=169 درمان ترکیبی (16 تا 24 هفته) سولفونیل اوره 4 (2.1%) 4 (2.1%) N=1.16% (187/1%) N=540 81 (23.1%) N=351 متفورمین 4 (2.5%) N=160 N/A 34 (5.9%) N=579 58 (13.9%) N=416 انسولین 13 (7.0%) N=187 24 (12.6%) N=191 109 (20.5%) N=533 90 (26.1%) N=345 جدول 11. عوارض جانبی ادم در بیماران در PROactive Pialitone Numbers26 (%) N=2605 توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. 419 (15.9%) 712 (27.3%) اثرات کبدی تا به امروز هیچ شواهدی مبنی بر سمیت کبدی ناشی از پیوگلیتازون در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون وجود نداشته است. یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، 3 ساله که پیوگلیتازون را با گلیبورید به عنوان مکمل متفورمین و انسولین درمانی مقایسه می کرد، به طور خاص برای ارزیابی بروز افزایش ALT سرم تا بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع طراحی شد، که هر هشت هفته یک بار برای 48 هفته اول کارآزمایی اندازه گیری شد و سپس هر 8 هفته یکبار. در مجموع 3/1051 (0.3٪) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 9/1046 (0.9٪) بیماران تحت درمان با گلیبورید مقادیر ALT بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع ایجاد کردند. هیچ یک از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون تا به امروز، ALT سرم بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع و بیلی روبین کل متناظر بیش از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع نداشته اند، که ترکیبی از احتمال آسیب شدید کبدی ناشی از دارو است. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی پیوگلیتازون، عوارض جانبی هیپوگلیسمی بر اساس قضاوت بالینی محققین گزارش شد و نیازی به تأیید با آزمایش گلوکز انگشتی نداشت. در کارآزمایی 16 هفته ای مکمل سولفونیل اوره، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 3.7 درصد و با دارونما 0.5 درصد بود. در 16 هفته کارآزمایی الحاقی به انسولین، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 15 میلی گرم 9/7 درصد، با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 4/15 درصد و با دارونما 8/4 درصد بود. بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 45 میلی گرم در مقایسه با پیوگلیتازون 30 میلی گرم در هر دو کارآزمایی 24 هفته ای مکمل سولفونیل اوره (15.7 درصد در مقابل 13.4 درصد) و در کارآزمایی 24 هفته ای مکمل انسولین (47.8 درصد در مقابل 43.5 درصد) بیشتر بود. سه بیمار در این چهار کارآزمایی به دلیل هیپوگلیسمی در بیمارستان بستری شدند. هر سه بیمار پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم (9/0 درصد) را در کارآزمایی 24 هفته‌ای مکمل انسولین دریافت کردند. 14 بیمار دیگر هیپوگلیسمی شدید (تعریف شده به عنوان ایجاد تداخل قابل توجه در فعالیت های معمول بیمار) را گزارش کردند که نیازی به بستری شدن در بیمارستان نداشت. این بیماران پیوگلیتازون 45 میلی گرم همراه با سولفونیل اوره (N=2) یا پیوگلیتازون 30 میلی گرم یا 45 میلی گرم همراه با انسولین (N=12) دریافت می کردند. تومورهای مثانه در مطالعه سرطان زایی دو ساله تومورها در مثانه موش های صحرایی نر مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در طول سه سال کارآزمایی بالینی PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) به صورت تصادفی به پیوگلیتازون و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون و دو مورد (0.08%) دارونما داشتند. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون. در طول 13 سال پیگیری و پیگیری مشاهداتی، بروز سرطان مثانه بین بیماران تصادفی شده با پیوگلیتازون یا دارونما تفاوتی نداشت (HR = 1.00؛ 95% CI: 0.59-1.72) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. Glimepiride عوارض جانبی که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما و تک‌درمانی گلیمپراید رخ داد، به غیر از هیپوگلیسمی، شامل: سردرد (7.8% و 8.2%)، آسیب تصادفی (3.4% و 5.8%)، سندرم آنفولانزا (4.4% و 5.4%)، حالت تهوع (3.4% و 5.0% و 5.0% و سرگیجه 0). به ترتیب. هیپوگلیسمی در یک کارآزمایی تک درمانی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما به مدت 14 هفته، بیمارانی که قبلاً تحت درمان با سولفونیل اوره بودند، تحت یک دوره شستشوی 3 هفته ای قرار گرفتند و سپس به گلیمپراید 1 میلی گرم، 4 میلی گرم، 8 میلی گرم یا دارونما تقسیم شدند. بیمارانی که به طور تصادفی به گلیمپراید 4 میلی گرم یا 8 میلی گرم تقسیم شدند، تحت تیتراسیون اجباری از دوز اولیه 1 میلی گرم تا این دوزهای نهایی قرار گرفتند. بروز کلی هیپوگلیسمی احتمالی (که با وجود حداقل یک علامت که محقق معتقد بود ممکن است با هیپوگلیسمی مرتبط باشد تعریف می شود؛ اندازه گیری همزمان گلوکز لازم نیست) برای گلیمپراید 1 میلی گرم 4 درصد، برای گلیمپراید 4 میلی گرم 17 درصد، برای گلیمپراید 8 میلی گرم 16 درصد و برای گلیمپراید 8 میلی گرم و 16 درصد بود. همه این وقایع خود درمان شدند. در یک کارآزمایی تک درمانی تصادفی دوسوکور و کنترل شده با دارونما به مدت 22 هفته، بیماران دوز اولیه 1 میلی گرم گلیمپراید یا دارونما را روزانه دریافت کردند. دوز گلیمپراید به گلوکز ناشتا هدف 90-150 میلی گرم در دسی لیتر تیتر شد. دوز نهایی روزانه گلیمپراید 1، 2، 3، 4، 6 یا 8 میلی گرم بود. بروز کلی هیپوگلیسمی احتمالی (همانطور که در بالا برای کارآزمایی 14 هفته ای تعریف شد) برای گلیمپراید در مقابل دارونما 19.7٪ در مقابل 3.2٪ بود. همه این وقایع خود درمان شدند. افزایش وزن گلیمپراید، مانند همه سولفونیل اوره ها، می تواند باعث افزایش وزن شود. واکنش‌های آلرژیک در کارآزمایی‌های بالینی، واکنش‌های آلرژیک، مانند خارش، اریتم، کهیر و فوران‌های موربیلیفرم یا ماکولوپاپولار، در کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با گلیمپراید رخ داده است. اینها ممکن است علیرغم ادامه درمان با گلیمپراید برطرف شوند. گزارش‌های پس از بازاریابی از واکنش‌های آلرژیک جدی‌تر (مانند تنگی نفس، افت فشار خون، شوک) وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تست های آزمایشگاهی افزایش سرم آلانین آمینوترانسفراز (ALT) در 11 کارآزمایی تلفیقی از گلیمپراید کنترل شده با دارونما، 1.9 درصد از بیماران تحت درمان با گلیمپراید و 0.8 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، ALT سرم بیش از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع داشتند. اختلالات آزمایشگاهی پیوگلیتازون اثرات خونی پیوگلیتازون ممکن است باعث کاهش هموگلوبین و هماتوکریت شود. در کارآزمایی‌های تک‌تراپی کنترل‌شده با دارونما، میانگین مقادیر هموگلوبین در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با میانگین تغییر هموگلوبین 1- تا 1 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما، 2 تا 4 درصد کاهش یافت. این تغییرات عمدتاً در 4 تا 12 هفته اول درمان رخ داده و پس از آن نسبتاً ثابت باقی مانده است. این تغییرات ممکن است به افزایش حجم پلاسما مرتبط با پیوگلیتازون مرتبط باشد و احتمالاً با هیچ گونه اثرات خونی بالینی قابل توجهی همراه نیست. کراتین فسفوکیناز در طول اندازه‌گیری کراتین فسفوکیناز سرم (CPK) طبق پروتکل در آزمایش‌های بالینی پیوگلیتازون، افزایش مجزا در CPK به بیش از 10 برابر حد بالای محدوده مرجع در 9 بیمار (0.2%) تحت درمان با پیوگلیتازون (مقادیر تا 210/10 لیتر) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با مقایسه شش نفر از این نه بیمار به دریافت پیوگلیتازون ادامه دادند، دو بیمار افزایش CPK را در آخرین روز مصرف داشتند و یک بیمار به دلیل افزایش مصرف پیوگلیتازون را قطع کرد. این افزایش ها بدون هیچ گونه عواقب بالینی آشکاری برطرف شد. ارتباط این رویدادها با پیوگلیتازون درمانی ناشناخته است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید پیوگلیتازون و گلیمپراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. پیوگلیتازون شروع جدید یا بدتر شدن ادم ماکولا دیابتی با کاهش حدت بینایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی احتقانی قلب در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون، هم با و هم بدون بیماری قلبی شناخته شده قبلی و هم با و هم بدون تجویز همزمان انسولین گزارش شده است. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش هایی از افزایش غیرعادی سریع وزن و افزایش بیش از آنچه که عموماً در کارآزمایی های بالینی مشاهده می شد، گزارش شده است. بیمارانی که چنین افزایش‌هایی را تجربه می‌کنند باید از نظر تجمع مایع و رویدادهای مرتبط با حجم مانند ادم بیش از حد و نارسایی احتقانی قلب مورد ارزیابی قرار گیرند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی کادر (5.1) مراجعه کنید]. گلیمپراید واکنش‌های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، و سندرم استیونز-جانسون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] کم خونی همولیتیک در بیماران با و بدون کمبود G6PD [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] (نقاط عملکرد کبد. با کلستاز و یرقان)، و همچنین هپاتیت، که ممکن است به نارسایی کبدی پورفیریا پوستی تاردا، واکنش‌های حساسیت به نور و واسکولیت آلرژیک، لکوپنی، آگرانولوسیتوز، کم‌خونی آپلاستیک و پان سیتوپنی ترومبوسیتوپنی (شامل موارد شدید با تعداد پلاکت‌های خونی کمتر از 110،000) تبدیل شود. پورپورا واکنش های پورفیری کبدی و واکنش های شبه دی سولفیرام هیپوناترمی و سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادراری (SIADH)، اغلب در بیمارانی که از داروهای دیگر استفاده می کنند یا دارای شرایط پزشکی هستند که باعث هیپوناترمی یا افزایش ترشح هورمون ضد ادرار می شود.

زنان و مردان با پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال بارداری ناخواسته توصیه کنید. (8.3) اطفال: برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. (8.4) بیماران سالمند یا نارسایی کلیوی: در معرض خطر هیپوگلیسمی با مصرف قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید. در انتخاب دوز و تیتراسیون احتیاط کنید و به دقت نظارت کنید. ( 8.5 , 8.6 )

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید یا پیوگلیتازون در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. ملاحظات بالینی مربوط به عوارض جانبی جنینی و نوزادی و قطع دارو در صورت استفاده از گلیمپراید در دوران بارداری وجود دارد. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هنگامی که پیوگلیتازون در طول اندام زایی به موش های باردار و خرگوش ها با قرار گرفتن در معرض 5 و 35 برابر دوز بالینی 45 میلی گرم، بر اساس سطح بدن، به ترتیب، عوارض رشدی نامطلوب تجویز شد. تجویز گلیمپراید به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث کاهش قند خون مادر و همچنین افزایش مرگ و میر جنینی در دوزهای 50 (موش) و 0.1 برابر (خرگوش) دوز بالینی 8 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس، مرده زایی و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، تولد نوزاد مرده و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. عوارض جانبی جنین/نوزادی نوزادان زنان مبتلا به دیابت بارداری که در دوران بارداری تحت درمان با سولفونیل اوره قرار می گیرند، ممکن است در معرض خطر بیشتری برای پذیرش در بخش مراقبت های ویژه نوزادان قرار داشته باشند و ممکن است دچار دیسترس تنفسی، هیپوگلیسمی، آسیب هنگام تولد شوند و برای سن حاملگی بزرگ باشند. هیپوگلیسمی شدید طولانی مدت، به مدت 10-4 روز، در نوزادان متولد شده از مادران دریافت کننده سولفونیل اوره در زمان زایمان گزارش شده است و با استفاده از داروهایی با نیمه عمر طولانی گزارش شده است. نوزادان را از نظر علائم هیپوگلیسمی و دیسترس تنفسی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. تعدیل دوز در دوران بارداری و پس از زایمان به دلیل گزارش‌هایی از هیپوگلیسمی شدید طولانی‌مدت در نوزادان متولد شده از مادرانی که در زمان زایمان سولفونیل اوره دریافت کرده‌اند، مصرف پیوگلیتازون و گلیمپراید باید حداقل دو هفته قبل از زایمان مورد انتظار قطع شود. داده های حیوانی پیوگلیتازون و گلیمپراید مطالعات تولید مثل حیوانات با محصولات ترکیبی در قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید انجام نشد. داده های زیر بر اساس مطالعات انجام شده بر روی اجزای جداگانه پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید است. پیوگلیتازون پیوگلیتازون تجویز شده به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی اثرات نامطلوب رشدی در دوز 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 5 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم) ایجاد نکرد، اما باعث تاخیر در زایمان و کاهش زنده‌مانی جنین در دوزهای 40 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم، یا 9 برابر سطح بالینی 4 در دوز بالینی شد. در خرگوش‌های حامله‌ای که پیوگلیتازون در طول اندام‌زایی مصرف کردند، هیچ اثر نامطلوب رشدی در 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم (35 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم) مشاهده نشد، اما میزان زنده‌مانی جنینی را در 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 69 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن کاهش داد. هنگامی که موش‌های باردار پیوگلیتازون را در اواخر بارداری و شیردهی دریافت کردند، تاخیر در رشد پس از تولد به دلیل کاهش وزن بدن در فرزندان در دوزهای مادری 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بالاتر یا بیشتر از 2 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن رخ داد. گلیمپراید مرگ و میر جنینی در موش‌ها و خرگوش‌هایی رخ داد که گلیمپراید در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 50 برابر (موش) و 0.1 برابر (خرگوش) دوز بالینی 8 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن تجویز شد. اعتقاد بر این است که این سمیت جنینی، که فقط در دوزهایی که باعث هیپوگلیسمی مادر می شود، مشاهده می شود، به طور مستقیم با عملکرد دارویی (هیپوگلیسمی) گلیمپراید مرتبط است و به طور مشابه با سایر سولفونیل اوره ها ذکر شده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پیوگلیتازون یا گلیمپراید در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پیوگلیتازون و گلیمپراید در شیر موش وجود دارد. با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های حیوانی ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح دارو را در شیر انسان پیش‌بینی نکنند [به داده‌ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی از پیوگلیتازون و گلیمپراید یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود. داده‌ها در طول مطالعات قبل و بعد از تولد در موش‌ها، گلیمپراید در شیر شیردهی و در سرم نوزادان موش‌های شیرده وجود داشت. فرزندانی که در دوران شیردهی در معرض سطوح بالای گلیمپراید قرار گرفتند، در طول دوره پس از زایمان دچار ناهنجاری های اسکلتی (کوتاه شدن، ضخیم شدن و خم شدن استخوان بازو) شدند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد پتانسیل بارداری ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با پیوگلیتازون، مانند سایر تیازولیدین دیون ها، ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید در بیماران اطفال ثابت نشده است. قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید به دلیل عوارض جانبی مشاهده شده در بزرگسالان، از جمله احتباس مایعات و نارسایی احتقانی قلب، شکستگی ها و تومورهای مثانه برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.6، 5.7، 5.8) مراجعه کنید. گلیمپراید فارماکوکینتیک، اثربخشی و ایمنی گلیمپراید در کودکان مبتلا به دیابت نوع 2 به شرح زیر ارزیابی شده است. گلیمپراید به دلیل اثرات نامطلوب آن بر وزن بدن و هیپوگلیسمی در بیماران اطفال توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک یک دوز تک دوز 1 میلی گرم گلیمپراید در 30 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 (مرد = 7; زن = 23) بین سنین 10 تا 17 سال. میانگین (± انحراف معیار) AUC (0-آخرین) (203±339 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر)، C max (48±102 نانوگرم در میلی لیتر) و t 1/2 (1.7±3.1 ساعت) برای گلیمپراید با داده های تاریخی بزرگسالان قابل مقایسه بود (AUC (0-آخرین) 315±9 میلی لیتر در میلی لیتر، 315±9. 34±103 نانوگرم در میلی لیتر و t 1/2 4.1±5.3 ساعت). ایمنی و اثربخشی گلیمپراید در بیماران اطفال در یک کارآزمایی یک سوکور 24 هفته ای مورد ارزیابی قرار گرفت که 272 بیمار (8 تا 17 سال) مبتلا به دیابت نوع 2 را به صورت تصادفی به گلیمپراید (135=n) یا متفورمین (137=n) تقسیم کردند. هم بیمارانی که درمان نشده بودند (کسانی که حداقل دو هفته قبل از تصادفی‌سازی فقط با رژیم غذایی و ورزش درمان شده‌اند) و هم بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته‌اند (آنهایی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته‌اند یا در حال حاضر با سایر داروهای ضد دیابت خوراکی حداقل به مدت سه ماه تحت درمان قرار گرفته‌اند) واجد شرایط شرکت بودند. بیمارانی که در زمان ورود به مطالعه داروهای ضد دیابت خوراکی دریافت می‌کردند، قبل از تصادفی‌سازی بدون دوره شستشو، مصرف این داروها را قطع کردند. گلیمپراید با 1 میلی گرم شروع شد و سپس تا 2، 4 یا 8 میلی گرم (میانگین آخرین دوز 4 میلی گرم) تا هفته 12، با هدف قرار دادن قند خون ناشتا با انگشت ناشتا کمتر از 126 میلی گرم در دسی لیتر، تیتر شد. متفورمین با 500 میلی گرم دو بار در روز شروع شد و در هفته 12 تا 1000 میلی گرم دو بار در روز (میانگین آخرین دوز 1365 میلی گرم) تیتر شد. پس از 24 هفته، میانگین کلی تفاوت درمان در HbA1c بین گلیمپرید و متفورمین 0.2٪ بود، به نفع متفورمین (95٪ فاصله اطمینان -0.3٪ تا +0.6٪). بر اساس این نتایج، کارآزمایی به هدف اصلی خود یعنی نشان دادن کاهش مشابه در HbA1c با گلیمپراید در مقایسه با متفورمین دست نیافت. نمایه عوارض جانبی در بیماران اطفال تحت درمان با گلیمپراید مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود. حوادث هیپوگلیسمی ثبت شده با مقادیر قند خون کمتر از 36 میلی گرم در دسی لیتر در 4 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با گلیمپراید و در 1 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با متفورمین مشاهده شد. یک بیمار در هر گروه درمانی یک دوره افت قند خون شدید را تجربه کرد (شدت توسط محقق بر اساس علائم و نشانه های مشاهده شده تعیین شد).

8.5 مصرف سالمندان برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی، دوز اولیه، افزایش دوز و دوز نگهدارنده پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید باید محافظه کارانه باشد. در طول شروع درمان با پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید و هر گونه تنظیم دوز بعدی، بیماران سالمند باید از نظر هیپوگلیسمی به دقت تحت نظر باشند. پیوگلیتازون در مجموع 92 بیمار (15.2٪) تحت درمان با پیوگلیتازون در سه کارآزمایی دوسوکور 16 تا 26 هفته ای دوسوکور، کنترل شده با دارونما، کارآزمایی تک درمانی بیش از 65 سال و دو بیمار (0.3٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی 16 تا 24 هفته ای ادغام شده به سولفونیل اوره، 201 بیمار (18.7٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 65 سال و 19 (1.8٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی مکمل 16 تا 24 هفته ای متفورمین، 155 بیمار (15.5٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 65 سال و 19 (1.9٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی انسولین 16 تا 24 هفته ای، 272 بیمار (25.4٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 65 سال و 22 (2.1٪) بالای 75 سال سن داشتند. در PROactive، 1068 بیمار (41.0%) تحت درمان با پیوگلیتازون ≥65 سال و 42 (1.6%) ≥75 سال سن داشتند. در مطالعات فارماکوکینتیک با پیوگلیتازون، هیچ تفاوت قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک بین بیماران مسن و جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگرچه تجارب بالینی تفاوت‌هایی را در اثربخشی و ایمنی بین افراد مسن (65 سال بیشتر) و بیماران جوان‌تر شناسایی نکرده است، این نتیجه‌گیری‌ها با حجم نمونه کوچک برای بیماران بالای 75 سال محدود شده است. گلیمپراید در کارآزمایی‌های بالینی گلیمپراید، 1053 نفر از 3491 بیمار (30%) بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک گلیمپراید بین بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ≤65 سال (n=49) و افراد بالای 65 سال (n=42) وجود نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. گلیمپراید به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. بیماران مسن بیشتر در معرض نارسایی کلیوی هستند. علاوه بر این، تشخیص هیپوگلیسمی در افراد مسن ممکن است دشوار باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هنگام شروع قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید و افزایش دوز پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید در این جمعیت بیمار احتیاط کنید.

8.6 نارسایی کلیوی برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی، دوز اولیه، افزایش دوز و دوز نگهدارنده پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید باید محافظه کارانه باشد. در طول شروع درمان با پیوگلیتازون و قرص گلیمپراید و هر گونه تنظیم دوز بعدی، این بیماران باید از نظر هیپوگلیسمی به دقت تحت نظر باشند. یک مطالعه تیتراسیون چند دوز در 16 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی با استفاده از دوزهای مختلف از 1 میلی گرم تا 8 میلی گرم در روز به مدت سه ماه انجام شد. کلیرانس پایه کراتینین بین 10 تا 60 میلی لیتر در دقیقه بود. فارماکوکینتیک گلیمپراید در مطالعه تیتراسیون چند دوز ارزیابی شد و نتایج با نتایج مشاهده شده در بیمارانی که در مطالعه تک دوز ثبت نام کرده بودند مطابقت داشت. در هر دو مطالعه، کلیرانس کلی نسبی گلیمپراید با اختلال در عملکرد کلیه افزایش یافت. هر دو مطالعه همچنین نشان دادند که حذف دو متابولیت اصلی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش یافته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر قرص های پیوگلیتازون و گلیمپراید 2 عامل ضد هیپرگلیسمی را با مکانیسم های اثر متفاوتی برای بهبود کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ترکیب می کنند: پیوگلیتازون، یکی از اعضای کلاس تیازولیدین دیون، و گلیمپراید، یکی از اعضای کلاس سولفونیل اوره. تیازولیدین دیون ها عوامل حساس کننده به انسولین هستند که عمدتاً با افزایش استفاده از گلوکز محیطی عمل می کنند، در حالی که سولفونیل اوره ها ترشح کننده های انسولین هستند که عمدتاً با تحریک آزادسازی انسولین از سلول های بتای پانکراس عمل می کنند. پیوگلیتازون پیوگلیتازون یک تیازولیدین دیون است که مکانیسم اثر آن به وجود انسولین بستگی دارد. پیوگلیتازون مقاومت به انسولین را در محیط و کبد کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و برون ده گلوکز کبدی را کاهش می دهد. پیوگلیتازون یک ترشح کننده انسولین نیست. پیوگلیتازون آگونیست گیرنده گامای فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPARγ) است. گیرنده های PPAR در بافت های مهم برای عملکرد انسولین مانند بافت چربی، ماهیچه های اسکلتی و کبد یافت می شوند. فعال‌سازی گیرنده‌های هسته‌ای PPARγ رونویسی تعدادی از ژن‌های پاسخ‌دهنده به انسولین را تعدیل می‌کند که در کنترل متابولیسم گلوکز و لیپید نقش دارند. در مدل های حیوانی دیابت، پیوگلیتازون هیپرگلیسمی، هیپرانسولینمی و هیپرتری گلیسیریدمی را که مشخصه حالت های مقاوم به انسولین مانند دیابت نوع 2 است، کاهش می دهد. تغییرات متابولیک تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به افزایش پاسخ دهی بافت های وابسته به انسولین می شود و در مدل های حیوانی متعددی از مقاومت به انسولین مشاهده می شود. از آنجایی که پیوگلیتازون اثرات انسولین در گردش را افزایش می دهد (با کاهش مقاومت به انسولین)، در مدل های حیوانی که فاقد انسولین درون زا هستند، گلوکز خون را کاهش نمی دهد. گلیمپراید گلیمپراید در درجه اول با تحریک آزادسازی انسولین از سلول های بتای پانکراس، گلوکز خون را کاهش می دهد. سولفونیل اوره ها به گیرنده سولفونیل اوره در غشای پلاسمایی سلول های بتا پانکراس متصل می شوند که منجر به بسته شدن کانال پتاسیم حساس به ATP می شود و در نتیجه آزاد شدن انسولین را تحریک می کند.

12.2 فارماکودینامیک پیوگلیتازون مطالعات بالینی نشان می دهد که پیوگلیتازون حساسیت به انسولین را در بیماران مقاوم به انسولین بهبود می بخشد. پیوگلیتازون پاسخ سلولی به انسولین را افزایش می دهد، دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و حساسیت کبدی به انسولین را بهبود می بخشد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، کاهش مقاومت به انسولین تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به کاهش غلظت گلوکز پلاسما، کاهش غلظت انسولین پلاسما و مقادیر پایین تر HbA1c می شود. در آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده، پیوگلیتازون در ترکیب با سولفونیل اوره، متفورمین یا انسولین اثر افزایشی بر کنترل قند خون داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به ناهنجاری های چربی در آزمایشات بالینی با پیوگلیتازون وارد شدند. به طور کلی، بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون به طور متوسط ​​کاهش در تری گلیسیرید سرم، افزایش متوسط ​​در کلسترول HDL، و هیچ تغییر میانگین ثابت در LDL و کلسترول کل نداشتند. هیچ شواهد قطعی از فواید ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه 26 هفته ای، مطالعه تک درمانی با محدوده دوز کنترل شده با دارونما، میانگین تری گلیسیرید سرم در گروه های 15 میلی گرم، 30 میلی گرم و 45 میلی گرم پیوگلیتازون در مقایسه با افزایش متوسط ​​در گروه دارونما کاهش یافت. میانگین کلسترول HDL در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما به میزان بیشتری افزایش یافت. هیچ تفاوت ثابتی برای LDL و کلسترول تام در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با دارونما وجود نداشت (جدول 12). جدول 12. لیپیدها در یک مطالعه 26 هفته ای تک درمانی کنترل شده با دارونما با محدوده دوز دارونما پیوگلیتازون 15 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون 30 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون 45 میلی گرم یک بار در روز تری گلیسیرید (mg/dL) N=79 N=79 N=84 N=77 N 26 در هر 6 درصد تغییر پایه (31 درصد) خط پایه (میانگین تعدیل شده برای خط پایه، مرکز ادغام شده و مرکز ادغام شده با تعامل درمان) 4.8٪ -9.0٪ P <0.05 در مقابل دارونما -9.6% -9.3% کلسترول HDL (mg/dL) N=79 N=79 N=83 N=77 پایه (میانگین) 42 40 41 41 درصد تغییر از سطح پایه (میانگین تعدیل شده) 8.1% 14.1% 12.2% LDL 5/19. N=63 N=74 N=62 پایه (میانگین) 139 132 136 127 درصد تغییر از پایه (میانگین تعدیل شده ) 4.8% 7.2% 5.2% 6.0% کلسترول تام (mg/dL) N=79 N=79 N=79 N 27 Base22 N=7 N=7 214 درصد تغییر از پایه (میانگین تعدیل شده) 4.4% 4.6% 3.3% 6.4% در دو مطالعه تک درمانی دیگر (16 هفته و 24 هفته) و در مطالعات درمان ترکیبی با سولفونیل اوره (16 هفته و 24 هفته)، متفورمین (16 هفته و 24 هفته) یا انسولین (16 هفته و 24 هفته)، نتایج کلی با داده های 16 هفته و 24 هفته مطابقت داشتند. گلیمپراید در افراد سالم، زمان رسیدن به حداکثر اثر (حداقل غلظت گلوکز خون) تقریباً دو تا سه ساعت پس از مصرف تک دوز خوراکی گلیمپراید بود. اثرات HbA1C، گلوکز پلاسمای ناشتا، و گلوکز پس از صرف غذا در کارآزمایی‌های بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند.

12.3 Pharmacokinetics Absorption and Bioavailability: Pioglitazone and glimepiride tablets Bioequivalence studies were conducted following a single dose of the pioglitazone and glimepiride 30 mg/2 mg and 30 mg/4 mg tablets and concomitant administration of pioglitazone (30 mg) and glimepiride (2 mg or 4 mg) under fasting conditions in healthy subjects. Based on the area under the curve (AUC) and maximum concentration (C max ) of both pioglitazone and glimepiride, pioglitazone and glimepiride tablets 30 mg/2 mg and 30 mg/4 mg were bioequivalent to pioglitazone 30 mg concomitantly administered with glimepiride (2 mg or 4 mg, respectively). Food did not change the systemic exposures of glimepiride or pioglitazone following administration of pioglitazone and glimepiride tablets. The presence of food did not significantly alter the time to peak serum concentration (T max ) of glimepiride or pioglitazone and C max of pioglitazone. However, for glimepiride, there was a 22% increase in C max when pioglitazone and glimepiride tablets were administered with food. Pioglitazone Following once-daily administration of pioglitazone, steady-state serum concentrations of both pioglitazone and its major active metabolites, M-III (keto derivative of pioglitazone) and M-IV (hydroxyl derivative of pioglitazone), are achieved within seven days. At steady-state, M-III and M-IV reach serum concentrations equal to or greater than that of pioglitazone. At steady-state, in both healthy volunteers and patients with type 2 diabetes, pioglitazone comprises approximately 30% to 50% of the peak total pioglitazone serum concentrations (pioglitazone plus active metabolites) and 20% to 25% of the total AUC. C max , AUC, and trough serum concentrations (C min ) for pioglitazone and M-III and M-IV, increased proportionally with administered doses of 15 mg and 30 mg per day. Following oral administration of pioglitazone, T max of pioglitazone was within two hours. Food delays T max to three to four hours but does not alter the extent of absorption (AUC). Glimepiride Studies with single oral doses of glimepiride in healthy subjects and with multiple oral doses in patients with type 2 diabetes showed peak drug concentrations (C max ) two to three hours post-dose. When glimepiride was given with meals, the mean C max and AUC were decreased by 8% and 9%, respectively. Glimepiride does not accumulate in serum following multiple dosing. The pharmacokinetics of glimepiride does not differ between healthy subjects and patients with type 2 diabetes. Clearance (CL/F) of glimepiride after oral administration does not change over the 1 mg to 8 mg dose range, indicating linear pharmacokinetics. In healthy subjects, the intra- and inter-individual variabilities of glimepiride pharmacokinetic parameters were 15% to 23% and 24% to 29%, respectively. Distribution Pioglitazone The mean apparent volume of distribution (Vd/F) of pioglitazone following single-dose administration is 0.63 ± 0.41 (mean ± SD) L/kg of body weight. Pioglitazone is extensively protein bound (>99%) in human serum, principally to serum albumin. Pioglitazone also binds to other serum proteins, but with lower affinity. M-III and M-IV are also extensively bound (>98%) to serum albumin. Glimepiride After intravenous (IV) dosing in healthy subjects, Vd/F was 8.8 L (113 mL/kg), and the total body clearance (CL) was 47.8 mL/min. Protein binding was greater than 99.5%. Metabolism Pioglitazone Pioglitazone is extensively metabolized by hydroxylation and oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III and M-IV are the major circulating active metabolites in humans. In vitro data demonstrate that multiple CYP isoforms are involved in the metabolism of pioglitazone which include CYP2C8 and, to a lesser degree, CYP3A4 with additional contributions from a variety of other isoforms including the mainly extrahepatic CYP1A1. In vivo study of pioglitazone in combination with gemfibrozil, a strong CYP2C8 inhibitor, showed that pioglitazone is a CYP2C8 substrate [see Dosage and Administration (2.3) and Drug Interactions (7.1) ] . Urinary 6β-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer. Glimepiride Glimepiride is completely metabolized by oxidative biotransformation after either an IV or oral dose. The major metabolites are the cyclohexyl hydroxy methyl derivative (M1) and the carboxyl derivative (M2). CYP2C9 is involved in the biotransformation of glimepiride to M1. M1 is further metabolized to M2 by one or several cytosolic enzymes. In animals, M1 possesses about one-third of the pharmacological activity of glimepiride, but it is unclear whether M1 results in clinically meaningful effects on blood glucose in humans. M2 is inactive. Excretion and Elimination Pioglitazone Following oral administration, approximately 15% to 30% of the pioglitazone dose is recovered in the urine. Renal elimination of pioglitazone is negligible and the drug is excreted primarily as metabolites and their conjugates. It is presumed that most of the oral dose is excreted into the bile either unchanged or as metabolites and eliminated in the feces. The mean serum half-life (t 1/2 ) of pioglitazone and its metabolites (M-III and M-IV) range from three to seven hours and 16 to 24 hours, respectively. Pioglitazone has an apparent clearance, CL/F, calculated to be five to seven L/hr. Glimepiride When 14 C-glimepiride was given orally to three healthy male subjects, approximately 60% of the total radioactivity was recovered in the urine in seven days. M1 and M2 accounted for 80% to 90% of the radioactivity recovered in the urine. The ratio of M1 to M2 in the urine was approximately 3:2 in two subjects and 4:1 in one subject. Approximately 40% of the total radioactivity was recovered in feces. M1 and M2 accounted for approximately 70% (ratio of M1 to M2 was 1:3) of the radioactivity recovered in feces. No parent drug was recovered from urine or feces. After IV dosing in patients, no significant biliary excretion of glimepiride or its M1 metabolite was observed. Renal Impairment Pioglitazone The serum elimination half-life of pioglitazone, M-III, and M-IV remains unchanged in patients with moderate [creatinine clearance (CLcr) 30 to 50 mL/min] and severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore, no dose adjustment in patients with renal impairment is required. Glimepiride In a single-dose, open-label study glimepiride 3 mg was administered to patients with mild, moderate and severe renal impairment as estimated by CLcr: Group I consisted of five patients with mild renal impairment (CLcr >50 mL/min), Group II consisted of 3 patients with moderate renal impairment (CLcr = 20 to 50 mL/min) and Group III consisted of seven patients with severe renal impairment (CLcr <20 mL/min). Although, glimepiride serum concentrations decreased with decreasing renal function, Group III had a 2.3 fold higher mean AUC for M1 and an 8.6 fold higher mean AUC for M2 compared to corresponding mean AUCs in Group I. The t ½ for glimepiride did not change, while the t ½ for M1 and M2 increased as renal function decreased. Mean urinary excretion of M1 plus M2 as a percentage of dose decreased from 44.4% for Group I to 21.9% for Group II and 9.3% for Group III. Hepatic Impairment Pioglitazone Compared with healthy controls, subjects with impaired hepatic function (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) have an approximate 45% reduction in pioglitazone and total pioglitazone (pioglitazone, M-III, and M-IV) mean C max but no change in the mean AUC values. Therefore, no dose adjustment in patients with hepatic impairment is required. There are postmarketing reports of liver failure with pioglitazone and clinical trials have generally excluded patients with serum ALT >2.5 times the upper limit of the reference range. Use pioglitazone and glimepiride tablets with caution in patients with liver disease [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Glimepiride It is unknown whether there is an effect of hepatic impairment on glimepiride pharmacokinetics because the pharmacokinetics of glimepiride has not been adequately evaluated in patients with hepatic impairment. Geriatric Patients Pioglitazone In healthy elderly subjects, C max of pioglitazone was not significantly different, but AUC values were approximately 21% higher than those achieved in younger subjects. The mean t ½ of pioglitazone was also prolonged in elderly subjects (about 10 hours) as compared to younger subjects (about seven hours). These changes were not of a magnitude that would be considered clinically relevant. Glimepiride A comparison of glimepiride pharmacokinetics in patients with type 2 diabetes ≤65 years and those >65 years was evaluated in a multiple-dose study using 6 mg daily dose. There were no significant differences in glimepiride pharmacokinetics between the two age groups. The mean AUC at steady state for the older patients was approximately 13% lower than that for the younger patients; the mean weight-adjusted clearance for the older patients was approximately 11% higher than that for the younger patients. Pediatric Patients No pharmacokinetic studies of pioglitazone and glimepiride tablets were performed in pediatric patients. Pioglitazone Safety and efficacy of pioglitazone in pediatric patients have not been established. Pioglitazone and glimepiride tablets are not recommended for use in pediatric patients [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Gender Pioglitazone The mean C max and AUC values of pioglitazone were increased 20% to 60% in women compared to men. In controlled clinical trials, HbA1c decreases from baseline were generally greater for females than for males (average mean difference in HbA1c 0.5%). Because therapy should be individualized for each patient to achieve glycemic control, no dose adjustment is recommended based on gender alone. Glimepiride There were no differences between males and females in the pharmacokinetics of glimepiride when adjustment was made for differences in body weight. Ethnicity Pioglitazone Pharmacokinetic data among various ethnic groups are not available. Glimepiride No studies have been conducted to assess the effects of race on glimepiride pharmacokinetics but in placebo-controlled trials of glimepiride in patients with type 2 diabetes, the reduction in HbA1c was comparable in Caucasians (n=536), blacks (n=63), and Hispanics (n=63). Obese Patients The pharmacokinetics of glimepiride and its metabolites were measured in a single-dose study involving 28 patients with type 2 diabetes who either had normal body weight or were morbidly obese. While the T max , CL/F, and Vd/F of glimepiride in the morbidly obese patients were similar to those in the normal weight group, the morbidly obese had lower C max and AUC than those of normal body weight. The mean C max , AUC 0-24 , AUC 0-∞ values of glimepiride in normal vs. morbidly obese patients were 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 hours∙ng/mL vs. 2820 ± 1110 hours∙ng/mL and 4000 ± 1320 hours∙ng/mL versus 3280 ± 1360 hours∙ng/mL, respectively. Drug-Drug Interactions Coadministration of pioglitazone (45 mg) and a sulfonylurea (5 mg glipizide) administered orally once daily for seven days did not alter the steady-state pharmacokinetics of glipizide. Glimepiride and glipizide have similar metabolic pathways and are mediated by CYP2C9; therefore, drug-drug interaction between pioglitazone and glimepiride is considered unlikely. Specific pharmacokinetic drug interaction studies with pioglitazone and glimepiride tablets have not been performed, although such studies have been conducted with the individual pioglitazone and glimepiride components. Pioglitazone Table 13. Effect of Pioglitazone Coadministration on Systemic Exposure of Other Drugs Coadministered Drug Pioglitazone Dosage Regimen (mg) Daily for 7 days unless otherwise noted Name and Dose Regimens Change in AUC % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively Change in C max 45 mg (N=12) Warfarin Pioglitazone had no clinically significant effect on prothrombin time Daily loading then maintenance doses based PT and INR values Quick's Value = 35 ± 5% R-Warfarin ↓3% R-Warfarin ↓2% S-Warfarin ↓1% S-Warfarin ↑1% 45 mg (N=12) Digoxin 0.250 mg twice daily (loading dose) then 0.250 mg daily (maintenance dose, 7 days) ↑15% ↑17% 45 mg daily for 21 days (N=35) Oral Contraceptive [Ethinyl Estradiol (EE) 0.035 mg plus Norethindrone (NE) 1 mg] for 21 days EE ↓11% EE ↓13% NE ↑3% NE ↓7% 45 mg (N=23) Fexofenadine 60 mg twice daily for 7 days ↑30% ↑37% 45 mg (N=14) Glipizide 5 mg daily for 7 days ↓3% ↓8% 45 mg daily for 8 days (N=16) Metformin 1000 mg single dose on Day 8 ↓3% ↓5% 45 mg (N=21) Midazolam 7.5 mg single dose on Day 15 ↓26% ↓26% 45 mg (N=24) Ranitidine 150 mg twice daily for 7 days ↑1% ↓1% 45 mg daily for 4 days (N=24) Nifedipine ER 30 mg daily for 4 days ↓13% ↓17% 45 mg (N=25) Atorvastatin Ca 80 mg daily for 7 days ↓14% ↓23% 45 mg (N=22) Theophylline 400 mg twice daily for 7 days ↑2% ↑5% Table 14. Effect of Coadministered Drugs on Pioglitazone Systemic Exposure Coadministered Drug and Dosage Regimen Pioglitazone Dose Regimen (mg) Daily for 7 days unless otherwise noted Change in AUC Mean ratio (with/without coadministered drug and no change = 1 fold) % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively Change in C max Gemfibrozil 600 mg twice daily for 2 days (N=12) 15 mg single dose ↑3.2 fold The half-life of pioglitazone increased from 8.3 hours to 22.7 hours in the presence of gemfibrozil [see Dosage and Administration (2.3) and Drug Interactions (7) ] ↑6% Ketoconazole 200 mg twice daily for 7 days (N=28) 45 mg ↑34% ↑14% Rifampin 600 mg daily for 5 days (N=10) 30 mg single dose ↓54% ↓5% Fexofenadine 60 mg twice daily for 7 days (N=23) 45 mg ↑1% 0% Ranitidine 150 mg twice daily for 4 days (N=23) 45 mg ↓13% ↓16% Nifedipine ER 30 mg daily for 7 days (N=23) 45 mg ↑5% ↑4% Atorvastatin Ca 80 mg daily for 7 days (N = 24) 45 mg ↓24% ↓31% Theophylline 400 mg twice daily for 7 days (N=22) 45 mg ↓4% ↓2% Topiramate 96 mg twice daily for 7 days Indicates duration of concomitant administration with highest twice-daily dose of topiramate from Day 14 onwards over the 22 days of study (N=26) 30 mg ↓15 Additional decrease in active metabolites; 60% for M-III and 16% for M-IV 0% Glimepiride Aspirin In a randomized, double-blind, two-period, crossover study, healthy subjects were given either placebo or aspirin 1 gram three times daily for a total treatment period of 5 days. On Day 4 of each study period, a single 1 mg dose of glimepiride was administered. The glimepiride doses were separated by a 14 day washout period. Coadministration of aspirin and glimepiride resulted in a 34% decrease in the mean glimepiride AUC and a 4% decrease in the mean glimepiride C max . Cimetidine and Ranitidine In a randomized, open-label, 3-way crossover study, healthy subjects received either a single 4 mg dose of glimepiride alone, glimepiride with ranitidine (150 mg twice daily for 4 days; glimepiride was administered on Day 3), or glimepiride with cimetidine (800 mg daily for 4 days; glimepiride was administered on Day 3). Coadministration of cimetidine or ranitidine with a single 4 mg oral dose of glimepiride did not significantly alter the absorption and disposition of glimepiride. Propranolol In a randomized, double-blind, two-period, crossover study, healthy subjects were given either placebo or propranolol 40 mg three times daily for a total treatment period of five days. On Day 4 or each study period, a single 2 mg dose of glimepiride was administered. The glimepiride doses were separated by a 14 day washout period. Concomitant administration of propranolol and glimepiride significantly increased glimepiride C max , AUC, and t 1/2 by 23%, 22%, and 15%, respectively, and decreased glimepiride CL/F by 18%. The recovery of M1 and M2 from urine was not changed. Warfarin In an open-label, two-way, crossover study, healthy subjects received 4 mg of glimepiride daily for 10 days. Single 25 mg doses of warfarin were administered six days before starting glimepiride and on Day 4 of glimepiride administration. The concomitant administration of glimepiride did not alter the pharmacokinetics of R - and S -warfarin enantiomers. No changes were observed in warfarin plasma protein binding. Glimepiride resulted in a statistically significant decrease in the pharmacodynamic response to warfarin. The reductions in mean area under the prothrombin time (PT) curve and maximum PT values during glimepiride treatment were 3.3% and 9.9%, respectively, and are unlikely to be clinically relevant. Colesevelam Concomitant administration of colesevelam and glimepiride resulted in reductions in glimepiride AUC 0-∞ and C max of 18% and 8%, respectively. When glimepiride was administered 4 hours prior to colesevelam, there was not significant change in glimepiride AUC 0-∞ and C max , -6% and 3%, respectively [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7.7) ] .

Absorption and Bioavailability: Pioglitazone and glimepiride tablets Bioequivalence studies were conducted following a single dose of the pioglitazone and glimepiride 30 mg/2 mg and 30 mg/4 mg tablets and concomitant administration of pioglitazone (30 mg) and glimepiride (2 mg or 4 mg) under fasting conditions in healthy subjects. Based on the area under the curve (AUC) and maximum concentration (C max ) of both pioglitazone and glimepiride, pioglitazone and glimepiride tablets 30 mg/2 mg and 30 mg/4 mg were bioequivalent to pioglitazone 30 mg concomitantly administered with glimepiride (2 mg or 4 mg, respectively). Food did not change the systemic exposures of glimepiride or pioglitazone following administration of pioglitazone and glimepiride tablets. The presence of food did not significantly alter the time to peak serum concentration (T max ) of glimepiride or pioglitazone and C max of pioglitazone. However, for glimepiride, there was a 22% increase in C max when pioglitazone and glimepiride tablets were administered with food. Pioglitazone Following once-daily administration of pioglitazone, steady-state serum concentrations of both pioglitazone and its major active metabolites, M-III (keto derivative of pioglitazone) and M-IV (hydroxyl derivative of pioglitazone), are achieved within seven days. At steady-state, M-III and M-IV reach serum concentrations equal to or greater than that of pioglitazone. At steady-state, in both healthy volunteers and patients with type 2 diabetes, pioglitazone comprises approximately 30% to 50% of the peak total pioglitazone serum concentrations (pioglitazone plus active metabolites) and 20% to 25% of the total AUC. C max , AUC, and trough serum concentrations (C min ) for pioglitazone and M-III and M-IV, increased proportionally with administered doses of 15 mg and 30 mg per day. Following oral administration of pioglitazone, T max of pioglitazone was within two hours. Food delays T max to three to four hours but does not alter the extent of absorption (AUC). Glimepiride Studies with single oral doses of glimepiride in healthy subjects and with multiple oral doses in patients with type 2 diabetes showed peak drug concentrations (C max ) two to three hours post-dose. When glimepiride was given with meals, the mean C max and AUC were decreased by 8% and 9%, respectively. Glimepiride does not accumulate in serum following multiple dosing. The pharmacokinetics of glimepiride does not differ between healthy subjects and patients with type 2 diabetes. Clearance (CL/F) of glimepiride after oral administration does not change over the 1 mg to 8 mg dose range, indicating linear pharmacokinetics. In healthy subjects, the intra- and inter-individual variabilities of glimepiride pharmacokinetic parameters were 15% to 23% and 24% to 29%, respectively. Distribution Pioglitazone The mean apparent volume of distribution (Vd/F) of pioglitazone following single-dose administration is 0.63 ± 0.41 (mean ± SD) L/kg of body weight. Pioglitazone is extensively protein bound (>99%) in human serum, principally to serum albumin. Pioglitazone also binds to other serum proteins, but with lower affinity. M-III and M-IV are also extensively bound (>98%) to serum albumin. Glimepiride After intravenous (IV) dosing in healthy subjects, Vd/F was 8.8 L (113 mL/kg), and the total body clearance (CL) was 47.8 mL/min. Protein binding was greater than 99.5%. Metabolism Pioglitazone Pioglitazone is extensively metabolized by hydroxylation and oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III and M-IV are the major circulating active metabolites in humans. In vitro data demonstrate that multiple CYP isoforms are involved in the metabolism of pioglitazone which include CYP2C8 and, to a lesser degree, CYP3A4 with additional contributions from a variety of other isoforms including the mainly extrahepatic CYP1A1. In vivo study of pioglitazone in combination with gemfibrozil, a strong CYP2C8 inhibitor, showed that pioglitazone is a CYP2C8 substrate [see Dosage and Administration (2.3) and Drug Interactions (7.1) ] . Urinary 6β-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer. Glimepiride Glimepiride is completely metabolized by oxidative biotransformation after either an IV or oral dose. The major metabolites are the cyclohexyl hydroxy methyl derivative (M1) and the carboxyl derivative (M2). CYP2C9 is involved in the biotransformation of glimepiride to M1. M1 is further metabolized to M2 by one or several cytosolic enzymes. In animals, M1 possesses about one-third of the pharmacological activity of glimepiride, but it is unclear whether M1 results in clinically meaningful effects on blood glucose in humans. M2 is inactive. Excretion and Elimination Pioglitazone Following oral administration, approximately 15% to 30% of the pioglitazone dose is recovered in the urine. Renal elimination of pioglitazone is negligible and the drug is excreted primarily as metabolites and their conjugates. It is presumed that most of the oral dose is excreted into the bile either unchanged or as metabolites and eliminated in the feces. The mean serum half-life (t 1/2 ) of pioglitazone and its metabolites (M-III and M-IV) range from three to seven hours and 16 to 24 hours, respectively. Pioglitazone has an apparent clearance, CL/F, calculated to be five to seven L/hr. Glimepiride When 14 C-glimepiride was given orally to three healthy male subjects, approximately 60% of the total radioactivity was recovered in the urine in seven days. M1 and M2 accounted for 80% to 90% of the radioactivity recovered in the urine. The ratio of M1 to M2 in the urine was approximately 3:2 in two subjects and 4:1 in one subject. Approximately 40% of the total radioactivity was recovered in feces. M1 and M2 accounted for approximately 70% (ratio of M1 to M2 was 1:3) of the radioactivity recovered in feces. No parent drug was recovered from urine or feces. After IV dosing in patients, no significant biliary excretion of glimepiride or its M1 metabolite was observed. Renal Impairment Pioglitazone The serum elimination half-life of pioglitazone, M-III, and M-IV remains unchanged in patients with moderate [creatinine clearance (CLcr) 30 to 50 mL/min] and severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore, no dose adjustment in patients with renal impairment is required. Glimepiride In a single-dose, open-label study glimepiride 3 mg was administered to patients with mild, moderate and severe renal impairment as estimated by CLcr: Group I consisted of five patients with mild renal impairment (CLcr >50 mL/min), Group II consisted of 3 patients with moderate renal impairment (CLcr = 20 to 50 mL/min) and Group III consisted of seven patients with severe renal impairment (CLcr <20 mL/min). Although, glimepiride serum concentrations decreased with decreasing renal function, Group III had a 2.3 fold higher mean AUC for M1 and an 8.6 fold higher mean AUC for M2 compared to corresponding mean AUCs in Group I. The t ½ for glimepiride did not change, while the t ½ for M1 and M2 increased as renal function decreased. Mean urinary excretion of M1 plus M2 as a percentage of dose decreased from 44.4% for Group I to 21.9% for Group II and 9.3% for Group III. Hepatic Impairment Pioglitazone Compared with healthy controls, subjects with impaired hepatic function (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) have an approximate 45% reduction in pioglitazone and total pioglitazone (pioglitazone, M-III, and M-IV) mean C max but no change in the mean AUC values. Therefore, no dose adjustment in patients with hepatic impairment is required. There are postmarketing reports of liver failure with pioglitazone and clinical trials have generally excluded patients with serum ALT >2.5 times the upper limit of the reference range. Use pioglitazone and glimepiride tablets with caution in patients with liver disease [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Glimepiride It is unknown whether there is an effect of hepatic impairment on glimepiride pharmacokinetics because the pharmacokinetics of glimepiride has not been adequately evaluated in patients with hepatic impairment. Geriatric Patients Pioglitazone In healthy elderly subjects, C max of pioglitazone was not significantly different, but AUC values were approximately 21% higher than those achieved in younger subjects. The mean t ½ of pioglitazone was also prolonged in elderly subjects (about 10 hours) as compared to younger subjects (about seven hours). These changes were not of a magnitude that would be considered clinically relevant. Glimepiride A comparison of glimepiride pharmacokinetics in patients with type 2 diabetes ≤65 years and those >65 years was evaluated in a multiple-dose study using 6 mg daily dose. There were no significant differences in glimepiride pharmacokinetics between the two age groups. The mean AUC at steady state for the older patients was approximately 13% lower than that for the younger patients; the mean weight-adjusted clearance for the older patients was approximately 11% higher than that for the younger patients. Pediatric Patients No pharmacokinetic studies of pioglitazone and glimepiride tablets were performed in pediatric patients. Pioglitazone Safety and efficacy of pioglitazone in pediatric patients have not been established. Pioglitazone and glimepiride tablets are not recommended for use in pediatric patients [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Gender Pioglitazone The mean C max and AUC values of pioglitazone were increased 20% to 60% in women compared to men. In controlled clinical trials, HbA1c decreases from baseline were generally greater for females than for males (average mean difference in HbA1c 0.5%). Because therapy should be individualized for each patient to achieve glycemic control, no dose adjustment is recommended based on gender alone. Glimepiride There were no differences between males and females in the pharmacokinetics of glimepiride when adjustment was made for differences in body weight. Ethnicity Pioglitazone Pharmacokinetic data among various ethnic groups are not available. Glimepiride No studies have been conducted to assess the effects of race on glimepiride pharmacokinetics but in placebo-controlled trials of glimepiride in patients with type 2 diabetes, the reduction in HbA1c was comparable in Caucasians (n=536), blacks (n=63), and Hispanics (n=63). Obese Patients The pharmacokinetics of glimepiride and its metabolites were measured in a single-dose study involving 28 patients with type 2 diabetes who either had normal body weight or were morbidly obese. While the T max , CL/F, and Vd/F of glimepiride in the morbidly obese patients were similar to those in the normal weight group, the morbidly obese had lower C max and AUC than those of normal body weight. The mean C max , AUC 0-24 , AUC 0-∞ values of glimepiride in normal vs. morbidly obese patients were 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 hours∙ng/mL vs. 2820 ± 1110 hours∙ng/mL and 4000 ± 1320 hours∙ng/mL versus 3280 ± 1360 hours∙ng/mL, respectively. Drug-Drug Interactions Coadministration of pioglitazone (45 mg) and a sulfonylurea (5 mg glipizide) administered orally once daily for seven days did not alter the steady-state pharmacokinetics of glipizide. Glimepiride and glipizide have similar metabolic pathways and are mediated by CYP2C9; therefore, drug-drug interaction between pioglitazone and glimepiride is considered unlikely. Specific pharmacokinetic drug interaction studies with pioglitazone and glimepiride tablets have not been performed, although such studies have been conducted with the individual pioglitazone and glimepiride components. Pioglitazone Table 13. Effect of Pioglitazone Coadministration on Systemic Exposure of Other Drugs Coadministered Drug Pioglitazone Dosage Regimen (mg) Daily for 7 days unless otherwise noted Name and Dose Regimens Change in AUC % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively Change in C max 45 mg (N=12) Warfarin Pioglitazone had no clinically significant effect on prothrombin time Daily loading then maintenance doses based PT and INR values Quick's Value = 35 ± 5% R-Warfarin ↓3% R-Warfarin ↓2% S-Warfarin ↓1% S-Warfarin ↑1% 45 mg (N=12) Digoxin 0.250 mg twice daily (loading dose) then 0.250 mg daily (maintenance dose, 7 days) ↑15% ↑17% 45 mg daily for 21 days (N=35) Oral Contraceptive [Ethinyl Estradiol (EE) 0.035 mg plus Norethindrone (NE) 1 mg] for 21 days EE ↓11% EE ↓13% NE ↑3% NE ↓7% 45 mg (N=23) Fexofenadine 60 mg twice daily for 7 days ↑30% ↑37% 45 mg (N=14) Glipizide 5 mg daily for 7 days ↓3% ↓8% 45 mg daily for 8 days (N=16) Metformin 1000 mg single dose on Day 8 ↓3% ↓5% 45 mg (N=21) Midazolam 7.5 mg single dose on Day 15 ↓26% ↓26% 45 mg (N=24) Ranitidine 150 mg twice daily for 7 days ↑1% ↓1% 45 mg daily for 4 days (N=24) Nifedipine ER 30 mg daily for 4 days ↓13% ↓17% 45 mg (N=25) Atorvastatin Ca 80 mg daily for 7 days ↓14% ↓23% 45 mg (N=22) Theophylline 400 mg twice daily for 7 days ↑2% ↑5% Table 14. Effect of Coadministered Drugs on Pioglitazone Systemic Exposure Coadministered Drug and Dosage Regimen Pioglitazone Dose Regimen (mg) Daily for 7 days unless otherwise noted Change in AUC Mean ratio (with/without coadministered drug and no change = 1 fold) % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively Change in C max Gemfibrozil 600 mg twice daily for 2 days (N=12) 15 mg single dose ↑3.2 fold The half-life of pioglitazone increased from 8.3 hours to 22.7 hours in the presence of gemfibrozil [see Dosage and Administration (2.3) and Drug Interactions (7) ] ↑6% Ketoconazole 200 mg twice daily for 7 days (N=28) 45 mg ↑34% ↑14% Rifampin 600 mg daily for 5 days (N=10) 30 mg single dose ↓54% ↓5% Fexofenadine 60 mg twice daily for 7 days (N=23) 45 mg ↑1% 0% Ranitidine 150 mg twice daily for 4 days (N=23) 45 mg ↓13% ↓16% Nifedipine ER 30 mg daily for 7 days (N=23) 45 mg ↑5% ↑4% Atorvastatin Ca 80 mg daily for 7 days (N = 24) 45 mg ↓24% ↓31% Theophylline 400 mg twice daily for 7 days (N=22) 45 mg ↓4% ↓2% Topiramate 96 mg twice daily for 7 days Indicates duration of concomitant administration with highest twice-daily dose of topiramate from Day 14 onwards over the 22 days of study (N=26) 30 mg ↓15 Additional decrease in active metabolites; 60% for M-III and 16% for M-IV 0% Glimepiride Aspirin In a randomized, double-blind, two-period, crossover study, healthy subjects were given either placebo or aspirin 1 gram three times daily for a total treatment period of 5 days. On Day 4 of each study period, a single 1 mg dose of glimepiride was administered. The glimepiride doses were separated by a 14 day washout period. Coadministration of aspirin and glimepiride resulted in a 34% decrease in the mean glimepiride AUC and a 4% decrease in the mean glimepiride C max . Cimetidine and Ranitidine In a randomized, open-label, 3-way crossover study, healthy subjects received either a single 4 mg dose of glimepiride alone, glimepiride with ranitidine (150 mg twice daily for 4 days; glimepiride was administered on Day 3), or glimepiride with cimetidine (800 mg daily for 4 days; glimepiride was administered on Day 3). Coadministration of cimetidine or ranitidine with a single 4 mg oral dose of glimepiride did not significantly alter the absorption and disposition of glimepiride. Propranolol In a randomized, double-blind, two-period, crossover study, healthy subjects were given either placebo or propranolol 40 mg three times daily for a total treatment period of five days. On Day 4 or each study period, a single 2 mg dose of glimepiride was administered. The glimepiride doses were separated by a 14 day washout period. Concomitant administration of propranolol and glimepiride significantly increased glimepiride C max , AUC, and t 1/2 by 23%, 22%, and 15%, respectively, and decreased glimepiride CL/F by 18%. The recovery of M1 and M2 from urine was not changed. Warfarin In an open-label, two-way, crossover study, healthy subjects received 4 mg of glimepiride daily for 10 days. Single 25 mg doses of warfarin were administered six days before starting glimepiride and on Day 4 of glimepiride administration. The concomitant administration of glimepiride did not alter the pharmacokinetics of R - and S -warfarin enantiomers. No changes were observed in warfarin plasma protein binding. Glimepiride resulted in a statistically significant decrease in the pharmacodynamic response to warfarin. The reductions in mean area under the prothrombin time (PT) curve and maximum PT values during glimepiride treatment were 3.3% and 9.9%, respectively, and are unlikely to be clinically relevant. Colesevelam Concomitant administration of colesevelam and glimepiride resulted in reductions in glimepiride AUC 0-∞ and C max of 18% and 8%, respectively. When glimepiride was administered 4 hours prior to colesevelam, there was not significant change in glimepiride AUC 0-∞ and C max , -6% and 3%, respectively [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7.7) ] .