پیوگلیتازون هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نارسایی احتقانی قلب: احتباس مایعات ممکن است رخ دهد و می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا منجر به آن شود. استفاده ترکیبی با انسولین و استفاده در نارسایی احتقانی قلب NYHA کلاس I و II ممکن است خطر را افزایش دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.1) هیپوگلیسمی: هنگامی که با انسولین یا ترشح کننده انسولین استفاده می شود، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی به دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد. (5.2) اثرات کبدی: گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده. علیت را نمی توان رد کرد. اگر آسیب کبدی تشخیص داده شد، فوراً پیوگلیتازون را قطع کنید و بیمار را از نظر علت احتمالی ارزیابی کنید، سپس در صورت امکان، علت را تا رفع یا تثبیت درمان کنید. در صورت تایید آسیب کبدی و یافتن علت جایگزین، پیوگلیتازون را مجدداً شروع نکنید. (5.3) سرطان مثانه: ممکن است خطر ابتلا به سرطان مثانه را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده نشود. هنگام مصرف در بیمارانی که سابقه قبلی سرطان مثانه دارند احتیاط کنید. (5.4) ادم: ادم وابسته به دوز ممکن است رخ دهد. (5.5) شکستگی: افزایش بروز در بیماران زن. استانداردهای مراقبت فعلی را برای ارزیابی و حفظ سلامت استخوان به کار ببرید. (5.6) ادم ماکولا: گزارش های پس از بازاریابی. معاینات منظم چشم را در همه بیماران مبتلا به دیابت با توجه به استانداردهای مراقبت فعلی با ارزیابی سریع تغییرات بینایی حاد توصیه کنید. (5.7) پیامدهای ماکروواسکولار: هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با پیوگلیتازون ایجاد کند. (5.8)

5.1 نارسایی احتقانی قلب، پیوگلیتازون، مانند سایر تیازولیدین دیون ها، در صورت استفاده به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد دیابت، می تواند باعث احتباس مایعات وابسته به دوز شود و زمانی که پیوگلیتازون همراه با انسولین استفاده می شود، شایع تر است. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی احتقانی قلب یا تشدید آن شود. بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب تحت نظر باشند. اگر نارسایی احتقانی قلب ایجاد شود، باید طبق استانداردهای فعلی مراقبت مدیریت شود و قطع یا کاهش دوز پیوگلیتازون باید در نظر گرفته شود [به هشدار جعبه، موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 هیپوگلیسمی بیمارانی که پیوگلیتازون را همراه با انسولین یا سایر داروهای ضد دیابت (به ویژه ترشح کننده های انسولین مانند سولفونیل اوره) دریافت می کنند، ممکن است در معرض خطر هیپوگلیسمی باشند. کاهش دوز داروی ضد دیابت همزمان ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی لازم باشد [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.3 اثرات کبدی گزارش های پس از بازاریابی در مورد نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده در بیمارانی که پیوگلیتازون مصرف می کنند گزارش شده است، اگرچه گزارش ها حاوی اطلاعات کافی لازم برای تعیین علت احتمالی نیستند. تا به امروز هیچ شواهدی مبنی بر سمیت کبدی ناشی از دارو در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون وجود نداشته است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ممکن است به بیماری کبد چرب یا بیماری قلبی همراه با نارسایی احتقانی قلب اپیزودیک مبتلا باشند که هر دو ممکن است باعث اختلال در تست کبد شوند و همچنین ممکن است اشکال دیگری از بیماری کبدی داشته باشند که بسیاری از آنها قابل درمان یا مدیریت هستند. بنابراین، دریافت پانل آزمایش کبد (آلانین آمینوترانسفراز سرم [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) و ارزیابی بیمار قبل از شروع درمان با پیوگلیتازون توصیه می شود. در بیمارانی که آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارند، پیوگلیتازون باید با احتیاط شروع شود. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شود که بیمار آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارد (ALT بیش از 3 برابر حد بالایی محدوده مرجع)، درمان با پیوگلیتازون باید قطع شود و برای تعیین علت احتمالی بررسی شود. پیوگلیتازون نباید در این بیماران بدون توضیح دیگری برای اختلالات تست کبدی مجددا شروع شود. بیمارانی که دارای ALT سرم بیش از سه برابر محدوده مرجع با بیلی روبین تام سرم بیش از دو برابر محدوده مرجع بدون علل جایگزین هستند، در معرض خطر آسیب شدید کبدی ناشی از دارو هستند و نباید پیوگلیتازون را مجدداً شروع کنند. برای بیماران با افزایش کمتر ALT یا بیلی روبین سرم و با یک علت احتمالی جایگزین، درمان با پیوگلیتازون را می توان با احتیاط استفاده کرد.

5.4 تومورهای مثانه تومورها در مثانه موش های صحرایی نر در مطالعه سرطان زایی دو ساله مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، در طول سه سال کارآزمایی بالینی PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) به صورت تصادفی به پیوگلیتازون و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون و دو مورد (0.08%) دارونما داشتند. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون. در طول 13 سال پیگیری PROactive و مشاهده‌ای، بروز سرطان مثانه بین بیمارانی که به‌طور تصادفی با پیوگلیتازون یا دارونما انتخاب شدند، تفاوتی نداشت (HR = 1؛ [95% فاصله اطمینان: 0.59 تا 1.72]). یافته‌های مربوط به خطر ابتلا به سرطان مثانه در بیمارانی که در معرض پیوگلیتازون قرار دارند در میان مطالعات مشاهده‌ای متفاوت است. برخی افزایش خطر سرطان مثانه مرتبط با پیوگلیتازون را پیدا نکردند، در حالی که برخی دیگر متوجه شدند. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر بزرگ که در ایالات متحده انجام شد، هیچ افزایش آماری معنی‌داری در خطر سرطان مثانه در بیماران دیابتی که تا به حال در معرض پیوگلیتازون قرار نگرفته‌اند، در مقایسه با بیمارانی که هرگز در معرض پیوگلیتازون قرار نگرفته‌اند (HR = 1.06 [95% فاصله اطمینان (CI): 0.89 تا 1.26] نشان نداد. یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر که با داده‌های بریتانیا انجام شد، ارتباط آماری معنی‌داری را بین قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و سرطان مثانه نشان داد (HR: 1.63؛ [95% فاصله اطمینان: 1.22 تا 2.19]). ارتباط بین دوز تجمعی یا مدت زمان تجمعی قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و سرطان مثانه در برخی از مطالعات از جمله مطالعه 10 ساله مشاهده ای در ایالات متحده شناسایی نشد، اما در برخی دیگر وجود داشت. یافته‌های متناقض و محدودیت‌های ذاتی این مطالعات و سایر مطالعات مانع از تفسیر قطعی داده‌های مشاهده‌ای می‌شود. پیوگلیتازون ممکن است با افزایش خطر تومورهای مثانه مرتبط باشد. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا پیوگلیتازون یک محرک تومور برای تومورهای مثانه است یا خیر وجود ندارد. در نتیجه، پیوگلیتازون نباید در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده شود و مزایای کنترل قند خون در مقابل خطرات ناشناخته عود سرطان با پیوگلیتازون باید در بیماران با سابقه قبلی سرطان مثانه در نظر گرفته شود.

5.5 ادم در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، ادم در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است و وابسته به دوز است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش هایی مبنی بر شروع جدید یا بدتر شدن ادم دریافت شده است. در بیماران مبتلا به ادم، پیوگلیتازون باید با احتیاط مصرف شود. از آنجایی که تیازولیدین دیون ها، از جمله پیوگلیتازون، می توانند باعث احتباس مایعات شوند، که می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا منجر به نارسایی احتقانی قلب شود، پیوگلیتازون باید با احتیاط در بیماران در معرض خطر نارسایی احتقانی قلب استفاده شود. بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب تحت نظر باشند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.6 شکستگی در PROactive (کارآزمایی بالینی آینده نگر پیوگلیتازون در رویدادهای ماکروواسکولار)، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری ماکروواسکولار به صورت تصادفی به پیوگلیتازون (N=2605)، تا 45 میلی گرم روزانه یا دارونما (N=263 مراقبت استاندارد) تقسیم شدند. در طول میانگین پیگیری 34.5 ماهه، بروز شکستگی استخوان در زنان 5.1٪ (44/870) برای پیوگلیتازون در مقابل 2.5٪ (23/905) برای دارونما بود. این تفاوت پس از سال اول درمان مشاهده شد و در طول دوره مطالعه ادامه یافت. اکثر شکستگی های مشاهده شده در بیماران زن، شکستگی های غیر مهره ای شامل اندام تحتانی و دیستال اندام فوقانی بود. هیچ افزایشی در بروز شکستگی در مردان تحت درمان با پیوگلیتازون (1.7٪) در مقابل دارونما (2.1٪) مشاهده نشد. خطر شکستگی باید در مراقبت از بیماران، به ویژه بیماران مونث، تحت درمان با پیوگلیتازون در نظر گرفته شود و توجه به ارزیابی و حفظ سلامت استخوان طبق استانداردهای فعلی مراقبت شود.

5.7 ادم ماکولا ادم ماکولا در تجربه پس از فروش در بیماران دیابتی که از پیوگلیتازون یا تیازولیدین دیون دیگری استفاده می کردند گزارش شده است. برخی از بیماران با تاری دید یا کاهش حدت بینایی مراجعه کردند، اما برخی دیگر در معاینه معمول چشم پزشکی تشخیص داده شدند. اکثر بیماران در زمان تشخیص ادم ماکولا ادم محیطی داشتند. برخی از بیماران پس از قطع تیازولیدین دیون بهبودی در ادم ماکولا داشتند. بیماران مبتلا به دیابت باید طبق استانداردهای مراقبتی فعلی به طور منظم توسط چشم پزشک معاینه شوند. بیماران مبتلا به دیابت که هر گونه علائم بصری را گزارش می کنند، بدون توجه به داروهای زمینه ای بیمار یا سایر یافته های فیزیکی، باید فوراً به چشم پزشک ارجاع داده شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.8 پیامدهای ماکروواسکولار هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با پیوگلیتازون ایجاد کند.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] ادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] شکستگی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6)] ] شایع ترین واکنش های جانبی عود کننده سر، 5% شایع ترین عوارض جانبی سر درد هستند. سینوزیت، میالژی و فارنژیت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Quallent Pharmaceuticals Health LLC به شماره 1-877-605-7243 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیش از 8500 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با پیوگلیتازون در کارآزمایی های بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده، از جمله 2605 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری ماکروواسکولار تحت درمان با پیوگلیتازون در کارآزمایی بالینی PROactive قرار گرفته اند. در این کارآزمایی ها، بیش از 6000 بیمار به مدت شش ماه یا بیشتر با پیوگلیتازون درمان شده اند، بیش از 4500 بیمار به مدت یک سال یا بیشتر با پیوگلیتازون درمان شده اند و بیش از 3000 بیمار حداقل به مدت دو سال با پیوگلیتازون درمان شده اند. در شش کارآزمایی تلفیقی 16 تا 26 هفته ای تک درمانی کنترل شده با دارونما و 16 تا 24 هفته کارآزمایی درمان ترکیبی الحاقی، بروز ترک به دلیل عوارض جانبی 4.5٪ برای بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 5.8٪ برای بیماران تحت درمان با مقایسه بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به ترک می شود مربوط به کنترل ناکافی قند خون بود، اگرچه بروز این عوارض با پیوگلیتازون کمتر از دارونما (3 درصد) بود (1.5%). در کارآزمایی PROactive، بروز ترک به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 9٪ و برای بیماران تحت درمان با دارونما 7.7٪ بود. نارسایی احتقانی قلب شایع ترین عارضه جانبی جدی بود که منجر به قطع مصرف شد که در 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 0.6 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. عوارض جانبی رایج: کارآزمایی‌های تک‌درمانی 16 تا 26 هفته‌ای خلاصه‌ای از بروز و نوع عوارض جانبی شایع گزارش‌شده در سه کارآزمایی تک‌درمانی 16 تا 26 هفته‌ای پیوگلیتازون کنترل‌شده با دارونما در جدول 1 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده‌اند نشان‌دهنده مواردی هستند که با بروز > 5 درصد و بیشتر در بیمارانی که پیوگلیت را دریافت کرده‌اند، رخ داده‌اند. هیچ یک از این عوارض جانبی مربوط به دوز پیوگلیتازون نبود. جدول 1. سه کارآزمایی بالینی 16 تا 26 هفته ای کنترل شده با دارونما تک درمانی پیوگلیتازون: عوارض جانبی گزارش شده با شیوع > 5% و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما % بیماران پلاسبو N=259 پیوگلیتازون N=606 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 8.5 13.2 سردرد .6.6.37.6 مینوسی 9.6. 5.4 فارنژیت 0.8 5.1 عوارض جانبی رایج: کارآزمایی‌های درمان ترکیبی مکمل 16 تا 24 هفته‌ای خلاصه‌ای از شیوع کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش‌شده در کارآزمایی‌های پیوگلیتازون افزودنی به سولفونیل اوره در جدول 2 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده‌اند نمایانگر مواردی هستند که در بروز بیش از 5 درصد و معمولاً با بالاترین دوز آزمایش‌شده پیوگلیتاز رخ داده‌اند. جدول 2. کارآزمایی های بالینی 16 تا 24 هفته ای افزودنی پیوگلیتازون به سولفونیل اوره توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. عوارض جانبی کارآزمایی کنترل شده با دارونما 16 هفته ای گزارش شده در > 5 درصد از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما + سولفونیل اوره درصد بیماران پلاسبو + سولفونیل اوره N=187 پیوگلیتازون 15 میلی گرم + سولفونیل اوره N=184 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=189 ادم 2.1 1.6 12.7 سردرد 3.7 4.3 5.3 نفخ 0.5 2.7 6.3 وزن افزایش یافته 2-5ek3 0.2 عوارض جانبی کارآزمایی دوسوکور در > 5 درصد از بیماران گزارش شده و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 45 میلی گرم + سولفونیل اوره نسبت به بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره درصد گزارش شده است. از بیماران پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=351 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + سولفونیل اوره N=351 هیپوگلیسمی 13.4 15.7 ادم 10.5 23.1 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 12.3 14.8 وزن 14.9 افزایش یافته5. 6.8 خلاصه ای از بروز کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش شده در کارآزمایی های پیوگلیتازون مکمل متفورمین در جدول 3 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که در بروز > 5% و معمولاً با بالاترین دوز آزمایش شده پیوگلیتازون رخ داده اند. جدول 3. کارآزمایی های بالینی 16 تا 24 هفته ای افزودنی پیوگلیتازون به متفورمین توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. عوارض جانبی کارآزمایی کنترل شده با دارونما 16 هفته ای گزارش شده در > 5 درصد از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون + متفورمین نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما + متفورمین % بیماران پلاسبو + متفورمین N=160 پیوگلیتازون 30 mg + متفورمین N = 168 ادم 2.5 6 سردرد 1.9 6 24 هفته کارآزمایی کنترل نشده دوسوکور عوارض جانبی گزارش شده در > 5٪ از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 45 میلی گرم + متفورمین نسبت به بیماران تحت درمان با Meoglitaz 3٪ از بیماران با پیوگلیتازون 3% پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + متفورمین N=416 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 12.4 13.5 ادم 5.8 13.9 سردرد 5.4 5.8 افزایش وزن 2.9 6.7 جدول 4 بروز و انواع عوارض جانبی شایع گزارش شده در کارآزمایی های پیوگلیتازون افزودنی به انسولین را خلاصه می کند. اصطلاحاتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که در بروز > 5% و معمولاً با بالاترین دوز آزمایش شده پیوگلیتازون رخ داده اند. جدول 4. کارآزمایی بالینی 16 تا 24 هفته ای افزودنی پیوگلیتازون به انسولین توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. عوارض جانبی کارآزمایی کنترل شده با دارونما 16 هفته ای گزارش شده در > 5 درصد از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما + انسولین درصد بیماران پلاسبو + انسولین N=187 پیوگلیتازون 15 میلی گرم + انسولین N=191 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین N=188 هیپوگلیسمی 4.8 7.9 15.4 ادم 7 12.6 17.6 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 9.6 8.4 14.9 سردرد 3.2 3.1 5549 پشت سر. درد 4.3 2.1 5.3 سرگیجه 3.7 2.6 5.3 نفخ 1.6 3.7 5.3 24 هفته کارآزمایی کنترل نشده دوسوکور عوارض جانبی گزارش شده در > 5 درصد از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 45 میلی‌گرم + انسولین نسبت به بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم + انسولین درصد بیماران پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم + انسولین N=345 پیوگلیتازون 45 میلی‌گرم + انسولین N=345 هیپوگلیسمی 43.5 47.8 ادم 21.329.26. عفونت دستگاه 4.9 8.7 اسهال 5.5 5.8 کمر درد 3.8 6.4 کراتین فسفوکیناز خون افزایش 4.6 5.5 سینوزیت 4.6 5.5 فشار خون 4.1 5.5 خلاصه از بروز کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش شده در کارآزمایی PROactive در جدول 5 ارائه شده است. عباراتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که با بروز> 5% و در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند رخ داده است. جدول 5. آزمایش فعال: بروز و انواع عوارض جانبی گزارش شده در > 5 درصد از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و بیشتر از دارونما میانگین طول مدت پیگیری بیمار 34.5 ماه بود. % بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 هیپوگلیسمی 18.8 27.3 ادم 15.3 26.7 نارسایی قلبی 6.1 8.1 درد در اندام 5.7 6.4 کمر درد 5.1 5.5 5.5 درد قفسه سینه در هضم سینه. عوارض جانبی مربوط به نارسایی احتقانی قلب در جدول 6 برای کارآزمایی های 16 تا 24 هفته ای مکمل سولفونیل اوره، برای 16 تا 24 هفته مکمل انسولین ارائه شده است. کارآزمایی‌ها، و برای کارآزمایی‌های 16 تا 24 هفته‌ای مکمل متفورمین. هیچ یک از حوادث کشنده نبود. جدول 6. درمان-عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونما اضافه شده به تعداد سولفونیل اوره (%) کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی غیرکنترل شده دوسوکور (24 هفته) دارونما + سولفونونیل 15 میلی‌گرم N=184 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=189 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=351 پیوگلیتازون 45 میلی‌گرم + سولفونیل اوره N=351 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 2 (1.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) بستری در بیمارستان 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.6%) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونمای تحت درمان با تری گلیتازون یا دارونما با داروی نوپلاسبو اضافه شده در ٪ (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + انسولین N=187 پیوگلیتازون 15 میلی گرم + انسولین N=191 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین N=188 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین N=345 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + انسولین N=345 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 0 2 (1%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) 0 2 (5%) بستری در بیمارستان 0 2 (1%) 0.3% (5%) 1 (0.3%) درمان شده با پیوگلیتازون یا دارونما اضافه شده به متفورمین تعداد (%) بیماران کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + متفورمین N=160 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=168 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + متفورمین N=416 حداقل یک مورد نارسایی احتقانی قلب 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) (0.2%) (0.2%) (0.2%) بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و NYHA کلاس II یا نارسایی احتقانی قلب اولیه کلاس III به طور تصادفی برای دریافت 24 هفته درمان دوسوکور با هر پیوگلیتازون در دوزهای روزانه 30 تا 45 میلی گرم (n=262) یا گلیبورید در دوزهای روزانه 10 تا 15 میلی گرم (n=256). خلاصه ای از بروز عوارض جانبی مربوط به نارسایی احتقانی قلب گزارش شده در این مطالعه در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7. درمان-عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا III NYHA تحت درمان با پیوگلیتازون یا گلیبورید تعداد (%) از افراد پیوگلیتازون N=262 گلیبورید N=256. مرگ به علت قلبی عروقی 9%) (1%) بستری شدن در بیمارستان برای بدتر شدن CHF (مورد قضاوت) 26 (9.9%) 12 (4.7%) ویزیت اورژانس برای CHF (مورد قضاوت) 4 (1.5%) 3 (1.2%) بیمارانی که در طول مطالعه پیشرفت CHF را تجربه کردند 35 (13.4%) 21 (8.2%) حوادث نارسایی احتقانی قلب که منجر به بستری شدن در بیمارستان در طول کارآزمایی PROactive شد در جدول 8 خلاصه شده است. جدول 8. درمان-عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در تعداد کارآزمایی فعال (%) بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب بستری شده در بیمارستان 108 (4.1%) 149 (5.7%) (5.7%) 225 مرگبار (0.18%) غیر کشنده (0.18%) (3.3%) 124 (4.7%) ایمنی قلبی عروقی در کارآزمایی PROactive، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری‌های ماکروواسکولار علاوه بر مراقبت‌های استاندارد به پیوگلیتازون (N=2605)، با فشار تا 45 میلی‌گرم روزانه یا دارونما (N=2633) تصادفی شدند. تقریباً همه بیماران (95٪) داروهای قلبی عروقی (بلوکرهای بتا، مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، نیترات‌ها، دیورتیک‌ها، آسپرین، استاتین‌ها و فیبرات‌ها) دریافت می‌کردند. در ابتدا، میانگین سنی بیماران 62 سال، میانگین طول مدت دیابت 9.5 سال و میانگین HbA1c 8.1٪ بود. میانگین مدت پیگیری 34.5 ماه بود. هدف اولیه این کارآزمایی بررسی اثر پیوگلیتازون بر مرگ و میر و عوارض ماکرو عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بود که در معرض خطر بالای حوادث ماکرو عروقی بودند. متغیر اثربخشی اولیه، زمان تا اولین رخداد هر رویدادی در نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی بود که شامل مرگ و میر همه علل، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده (MI) شامل MI خاموش، سکته مغزی، سندرم حاد کرونری، مداخله قلبی شامل جراحی بای پس عروق کرونر، مداخله جراحی بای پس عروق کرونر یا مداخله آمپوت بالای پا یا پیوند از راه پوست بود. عروق مجدد در ساق پا در مجموع 514 (19.7%) بیمار تحت درمان با پیوگلیتازون و 572 (21.7%) بیمار تحت درمان با دارونما حداقل یک رویداد را از نقطه پایانی مرکب اولیه تجربه کردند (نسبت خطر 0.9؛ 95% فاصله اطمینان: 0.8، 1.02؛ p=0.1). اگرچه هیچ تفاوت آماری معنی داری بین پیوگلیتازون و دارونما برای بروز سه ساله اولین رویداد در این ترکیب وجود نداشت، اما هیچ افزایشی در مرگ و میر یا کل رویدادهای ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود نداشت. تعداد اولین رخدادها و کل رویدادهای فردی که به نقطه پایانی ترکیبی اولیه کمک می کنند در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9. PROactive: تعداد رویدادهای اول و کل برای هر جزء در نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی CABG = پیوند بای پس عروق کرونر. PCI = مداخله از راه پوست رویدادهای قلبی عروقی پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 اولین رویداد n (%) مجموع رویدادها n اولین رویداد n (%) مجموع رویدادها n هر رویداد 572 (21.7) 900 514 (19.7) 803 مرگ و میر همه علتی 12114. (4.2) 177 انفارکتوس میوکارد غیر کشنده (MI) 118 (4.5) 157 105 (4) 131 سکته مغزی 96 (3.6) 119 76 (2.9) 92 سندرم حاد کرونری 63 (2.4) 78 42 (41) مداخله (CABG/PCI) 101 (3.8) 240 101 (3.9) 195 آمپوتاسیون عمده پا 15 (0.6) 28 9 (0.3) 28 عروق مجدد پا 57 (2.2) 92 71 (2.7) 115 افزایش وزن در گااز به تنهایی رخ می دهد. ترکیب با سایر داروهای ضد دیابت مکانیسم افزایش وزن نامشخص است اما احتمالاً شامل ترکیبی از احتباس مایعات و تجمع چربی است. جداول 10 و 11 تغییرات وزن بدن با پیوگلیتازون و دارونما را در کارآزمایی‌های تک درمانی دوسوکور تصادفی 16 تا 26 هفته‌ای و درمان مکمل ترکیبی 16 تا 24 هفته‌ای و در کارآزمایی PROactive خلاصه می‌کنند. جدول 10. تغییرات وزن (کیلوگرم) نسبت به پایه در طی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی دوسوکور گروه کنترل (دارونما) پیوگلیتازون 15 میلی‌گرم پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم پیوگلیتازون 45 میلی‌گرم میانه (صدک 25 / 75) میانه (25 / 75 صدک 25) میانه (72) /75 صدک) تک درمانی (16 تا 26 هفته) -1.4 (-2.7/0) N=256 0.9 (-0.5/3.4) N=79 1 (-0.9/3.4) N=188 2.6 (0.2/5.4) N=79 درمان ترکیبی (16 تا 24 هفته) سولفونیل اوره -0.5 (-1.8/0.7) N=187 2 (0.2/3.2) N=183 3.1 (1.1/5.4) N=528 4.1 (1.8/7.3) N=3.0/313 Me. N=160 N/A 0.9 (-1.3/3.2) N=567 1.8 (-0.9/5) N=407 انسولین 0.2 (-1.4/1.4) N=182 2.3 (0.5/4.3) N = 190 3.3 (0.9/5=1.4 N) N=338 جدول 11. تغییر میانه در وزن بدن در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما در طول دوره درمان دوسوکور در کارآزمایی PROactive توجه: میانگین قرار گرفتن در معرض هم برای پیوگلیتازون و هم برای دارونما 2.7 سال بود. دارونما پیوگلیتازون میانه (صدک 25 / 75) میانه (صدک 25 / 75) تغییر از پایه به ویزیت نهایی (کیلوگرم) -0.5 (-3.3، 2) N=2581 +3.6 (0، 7.5) N=2560 ادم ادم ناشی از پیوگلیتازون ناشی از مصرف پیوگازون است. متوقف شد. ادم معمولاً نیازی به بستری شدن در بیمارستان ندارد مگر اینکه همزمان نارسایی احتقانی قلب وجود داشته باشد. خلاصه ای از فراوانی و انواع عوارض جانبی ادم که در تحقیقات بالینی پیوگلیتازون رخ می دهد در جدول 12 ارائه شده است. جدول 12. عوارض جانبی ادم در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. تعداد (%) بیماران پلاسبو پیوگلیتازون 15 میلی گرم پیوگلیتازون 30 میلی گرم پیوگلیتازون 45 میلی گرم تک درمانی (16 تا 26 هفته) 3 (1.2%) N=259 2 (2.5%) N=81 13 (4.7%) N=275 11 (6.5%) N=275 11 (6.5%) همراه با 24 تا 1 هفته سولفونیل اوره 4 (2.1%) N=187 3 (1.6%) N=184 61 (11.3%) N=540 81 (23.1%) N=351 متفورمین 4 (2.5%) N=160 N/A 34 (5.9%) N=579 58 (13.9%) N=416 انسولین 13 (7%) N=121 24 (121.0%) N=121 (24/187%) N=533 90 (26.1%) N=345 جدول 13. عوارض جانبی ادم در بیماران در تعداد کارآزمایی PROactive (%) بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 419 (15.9%) 712 (27.3%) توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی "ادم" را تشکیل دهند. اثرات کبدی تا به امروز هیچ مدرکی دال بر سمیت کبدی ناشی از پیوگلیتازون در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون وجود نداشته است. یک کارآزمایی 3 ساله تصادفی شده دوسوکور که پیوگلیتازون را با گلیبورید به عنوان مکمل متفورمین و انسولین درمانی مقایسه می کرد، به طور خاص برای ارزیابی بروز افزایش ALT سرم تا بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع طراحی شد که هر هشت هفته یک بار برای 48 هفته اول کارآزمایی اندازه گیری شد و سپس هر 8 هفته یکبار. در مجموع 3/1051 (0.3٪) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 9/1046 (0.9٪) بیماران تحت درمان با گلیبورید مقادیر ALT بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع ایجاد کردند. هیچ یک از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون تا به امروز، ALT سرم بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع و بیلی روبین کل متناظر بیش از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع نداشته اند، که ترکیبی از پتانسیل آسیب شدید کبدی ناشی از دارو است. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی پیوگلیتازون، عوارض جانبی هیپوگلیسمی بر اساس قضاوت بالینی محققین گزارش شد و نیازی به تأیید با آزمایش گلوکز انگشتی نداشت. در کارآزمایی 16 هفته ای مکمل سولفونیل اوره، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 3.7 درصد و با دارونما 0.5 درصد بود. در کارآزمایی 16 هفته ای الحاقی به انسولین، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 15 میلی گرم 7.9 درصد، با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 15.4 درصد و با دارونما 4.8 درصد بود. بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 45 میلی گرم در مقایسه با پیوگلیتازون 30 میلی گرم در هر دو کارآزمایی 24 هفته ای مکمل سولفونیل اوره (15.7 درصد در مقابل 13.4 درصد) و در کارآزمایی 24 هفته ای مکمل انسولین (47.8 درصد در مقابل 5 درصد) بیشتر بود. سه بیمار در این چهار کارآزمایی به دلیل هیپوگلیسمی در بیمارستان بستری شدند. هر سه بیمار پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم (0.9 درصد) را در کارآزمایی 24 هفته‌ای مکمل انسولین دریافت کردند. 14 بیمار دیگر هیپوگلیسمی شدید (تعریف شده به عنوان ایجاد تداخل قابل توجه در فعالیت های معمول بیمار) را گزارش کردند که نیازی به بستری شدن در بیمارستان نداشت. این بیماران پیوگلیتازون 45 میلی گرم همراه با سولفونیل اوره (2=n) یا پیوگلیتازون 30 میلی گرم یا 45 میلی گرم همراه با انسولین (12=n) دریافت می کردند. تومورهای مثانه در مطالعه سرطان زایی دو ساله تومورها در مثانه موش های صحرایی نر مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در طول سه سال کارآزمایی بالینی PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) به صورت تصادفی به پیوگلیتازون و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون و دو مورد (0.08%) دارونما داشتند. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون. در طی 13 سال پیگیری و پیگیری مشاهداتی و PROactive، بروز سرطان مثانه بین بیماران تصادفی شده با پیوگلیتازون یا دارونما تفاوتی نداشت (HR = 1؛ 95% فاصله اطمینان: 0.59 تا 1.72) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اختلالات آزمایشگاهی اثرات خونی پیوگلیتازون ممکن است باعث کاهش هموگلوبین و هماتوکریت شود. در کارآزمایی‌های تک‌تراپی کنترل‌شده با دارونما، میانگین مقادیر هموگلوبین در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با میانگین تغییر هموگلوبین 1- تا 1 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما، 2 تا 4 درصد کاهش یافت. این تغییرات عمدتاً در 4 تا 12 هفته اول درمان رخ داده و پس از آن نسبتاً ثابت باقی مانده است. این تغییرات ممکن است به افزایش حجم پلاسما مرتبط با پیوگلیتازون مرتبط باشد و احتمالاً با هیچ گونه اثرات خونی بالینی قابل توجهی همراه نیست. کراتین فسفوکیناز در طول اندازه‌گیری کراتین فسفوکیناز سرم (CPK) طبق پروتکل در آزمایش‌های بالینی پیوگلیتازون، افزایش مجزا در CPK به بیش از 10 برابر حد بالای محدوده مرجع در 9 بیمار (0.2%) تحت درمان با پیوگلیتازون (مقادیر تا 210/10 لیتر) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با مقایسه شش نفر از این نه بیمار به دریافت پیوگلیتازون ادامه دادند، دو بیمار افزایش CPK را در آخرین روز مصرف داشتند و یک بیمار به دلیل افزایش مصرف پیوگلیتازون را قطع کرد. این افزایش ها بدون هیچ گونه عواقب بالینی آشکاری برطرف شد. ارتباط این رویدادها با پیوگلیتازون درمانی ناشناخته است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید پیوگلیتازون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شروع جدید یا بدتر شدن ادم ماکولا دیابتی با کاهش حدت بینایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی احتقانی قلب در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون، هم با و هم بدون بیماری قلبی شناخته شده قبلی و هم با و هم بدون تجویز همزمان انسولین گزارش شده است. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش هایی از افزایش غیرعادی سریع وزن و افزایش بیش از آنچه که عموماً در کارآزمایی های بالینی مشاهده می شد، گزارش شده است. بیمارانی که چنین افزایش‌هایی را تجربه می‌کنند باید از نظر تجمع مایع و رویدادهای مرتبط با حجم مانند ادم بیش از حد و نارسایی احتقانی قلب مورد ارزیابی قرار گیرند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی کادر (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر پیوگلیتازون یک تیازولیدین دیون است که مکانیسم اثر آن به حضور انسولین بستگی دارد. پیوگلیتازون مقاومت به انسولین را در محیط و کبد کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و برون ده گلوکز کبدی را کاهش می دهد. پیوگلیتازون یک ترشح کننده انسولین نیست. پیوگلیتازون آگونیست گیرنده گامای فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPARγ) است. گیرنده های PPAR در بافت های مهم برای عملکرد انسولین مانند بافت چربی، ماهیچه های اسکلتی و کبد یافت می شوند. فعال‌سازی گیرنده‌های هسته‌ای PPARγ رونویسی تعدادی از ژن‌های پاسخ‌دهنده به انسولین را تعدیل می‌کند که در کنترل متابولیسم گلوکز و لیپید نقش دارند. در مدل های حیوانی دیابت، پیوگلیتازون هیپرگلیسمی، هیپرانسولینمی و هیپرتری گلیسیریدمی را که مشخصه حالت های مقاوم به انسولین مانند دیابت نوع 2 است، کاهش می دهد. تغییرات متابولیک تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به افزایش پاسخ دهی بافت های وابسته به انسولین می شود و در مدل های حیوانی متعددی از مقاومت به انسولین مشاهده می شود. از آنجایی که پیوگلیتازون اثرات انسولین در گردش را افزایش می دهد (با کاهش مقاومت به انسولین)، در مدل های حیوانی که فاقد انسولین درون زا هستند، گلوکز خون را کاهش نمی دهد.

12.2 فارماکودینامیک مطالعات بالینی نشان می دهد که پیوگلیتازون حساسیت به انسولین را در بیماران مقاوم به انسولین بهبود می بخشد. پیوگلیتازون پاسخ سلولی به انسولین را افزایش می دهد، دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و حساسیت کبدی به انسولین را بهبود می بخشد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، کاهش مقاومت به انسولین تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به کاهش غلظت گلوکز پلاسما، کاهش غلظت انسولین پلاسما و مقادیر پایین تر HbA1c می شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، پیوگلیتازون در ترکیب با سولفونیل اوره، متفورمین یا انسولین اثر افزایشی بر کنترل قند خون داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به ناهنجاری های چربی در آزمایشات بالینی با پیوگلیتازون وارد شدند. به طور کلی، بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون به طور متوسط ​​کاهش در تری گلیسیرید سرم، افزایش متوسط ​​در کلسترول HDL، و هیچ تغییر میانگین ثابت در LDL و کلسترول کل نداشتند. هیچ شواهد قطعی از فواید ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه تک درمانی 26 هفته ای کنترل شده با دارونما و محدوده دوز، میانگین تری گلیسیرید سرم در گروه های 15 میلی گرم، 30 میلی گرم و 45 میلی گرم پیوگلیتازون در مقایسه با افزایش متوسط ​​در گروه دارونما کاهش یافت. میانگین کلسترول HDL در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما به میزان بیشتری افزایش یافت. هیچ تفاوت ثابتی برای LDL و کلسترول تام در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با دارونما وجود نداشت (جدول 14 را ببینید). جدول 14. لیپیدها در یک مطالعه 26 هفته‌ای تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما * تنظیم شده برای پایه، مرکز ادغام‌شده، و مرکز تلفیقی بر اساس تداخل درمانی N=79 N=79 N=84 N=77 پایه (میانگین) 263 284 261 260 درصد تغییر نسبت به خط پایه (میانگین تعدیل شده*) 4.8% -9% † -9.6% † -9.3% † HDL کلسترول (mg/dL) N=79 N=79 N=83 N=77 پایه (میانگین) 42 40 41 41 درصد تغییر از سطح پایه (میانگین تعدیل شده 2%1 * 1.2% † 1.8%). 19.1% † LDL کلسترول (mg/dL) N=65 N=63 N=74 N=62 خط پایه (میانگین) 139 132 136 127 درصد تغییر از پایه (میانگین تعدیل شده * ) 4.8% 7.2% 7.2% کل 5.2% N=7% N/mL 7% N=84 N=77 پایه (میانگین) 225 220 223 214 درصد تغییر نسبت به پایه (میانگین تعدیل شده * ) 4.4% 4.6% 3.3% 6.4% در دو مطالعه تک درمانی دیگر (16 هفته و 24 هفته) و در مطالعات درمان ترکیبی با سولفونیل اوره (16 هفته و 24 هفته)، متفورمین (16 هفته و 24 هفته) یا نتایج 24 هفته به طور کلی با داده های انسولین (16 هفته) همراه بود.

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال تجویز روزانه یکبار پیوگلیتازون، غلظت سرمی حالت پایدار هر دو پیوگلیتازون و متابولیت های فعال اصلی آن، M-III (مشتق کتو پیوگلیتازون) و M-IV (مشتق هیدروکسیل پیوگلیتازون)، در عرض هفت روز به دست می آید. در حالت پایدار، M-III و M-IV به غلظت سرمی برابر یا بیشتر از پیوگلیتازون می رسند. در حالت پایدار، هم در داوطلبان سالم و هم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، پیوگلیتازون تقریباً 30 تا 50 درصد از حداکثر غلظت سرمی کل پیوگلیتازون (پیوگلیتازون به اضافه متابولیت های فعال) و 20 تا 25 درصد از کل AUC را شامل می شود. Cmax، AUC، و غلظت سرمی پایین (Cmin ) برای پیوگلیتازون و M-III و M-IV، با دوزهای تجویز شده 15 میلی گرم و 30 میلی گرم در روز به تناسب افزایش یافت. جذب پس از تجویز خوراکی پیوگلیتازون، T max پیوگلیتازون در عرض دو ساعت بود. غذا Tmax را تا سه تا چهار ساعت به تاخیر می اندازد اما میزان جذب (AUC) را تغییر نمی دهد. توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع (Vd/F) پیوگلیتازون پس از تجویز تک دوز 0.63 ± 0.41 (میانگین ± SD) L/kg وزن بدن است. پیوگلیتازون به طور گسترده ای به پروتئین (> 99٪) در سرم انسان، عمدتا به آلبومین سرم متصل می شود. پیوگلیتازون همچنین به سایر پروتئین های سرم متصل می شود، اما با میل ترکیبی کمتر. M-III و M-IV نیز به طور گسترده (> 98٪) به آلبومین سرم متصل می شوند. متابولیسم پیوگلیتازون به طور گسترده توسط هیدروکسیلاسیون و اکسیداسیون متابولیزه می شود. متابولیت ها نیز تا حدی به گلوکورونید یا کونژوگه سولفات تبدیل می شوند. متابولیت های M-III و M-IV عمده ترین متابولیت های فعال در گردش در انسان هستند. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که ایزوفرم‌های متعدد CYP در متابولیسم پیوگلیتازون، که شامل CYP2C8 و تا حدی کمتر، CYP3A4 با کمک‌های اضافی از انواع ایزوفرم‌های دیگر از جمله CYP1A1 عمدتاً خارج کبدی است، دخیل هستند. مطالعه in vivo پیوگلیتازون در ترکیب با جمفیبروزیل، یک مهارکننده قوی CYP2C8، نشان داد که پیوگلیتازون یک سوبسترای CYP2C8 است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. نسبت 6β-هیدروکسی کورتیزول/کورتیزول ادراری اندازه گیری شده در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نشان داد که پیوگلیتازون یک القاء کننده قوی آنزیم CYP3A4 نیست. دفع و دفع پس از مصرف خوراکی، تقریباً 15 تا 30 درصد از دوز پیوگلیتازون در ادرار بازیابی می شود. حذف کلیوی پیوگلیتازون ناچیز است و دارو عمدتاً به صورت متابولیت ها و ترکیبات آنها دفع می شود. فرض بر این است که بیشتر دوز خوراکی بدون تغییر یا به صورت متابولیت در صفرا دفع می شود و از طریق مدفوع دفع می شود. میانگین نیمه عمر سرمی (t 1/2) پیوگلیتازون و متابولیت های آن (M-III و M-IV) به ترتیب بین 3 تا 7 ساعت و 16 تا 24 ساعت است. پیوگلیتازون دارای ترخیص کالا از گمرک ظاهری، CL/F است که بین 5 تا 7 L/hr محاسبه می شود. نارسایی کلیوی نیمه عمر حذف سرمی پیوگلیتازون، M-III و M-IV در بیماران با اختلال کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین [CLcr] 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr< 30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی بدون تغییر باقی می ماند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. اختلال کبدی در مقایسه با افراد سالم، افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) تقریباً 45 درصد کاهش در پیوگلیتازون و پیوگلیتازون کل (پیوگلیتازون، M-III و M-IV) به طور میانگین Cmax دارند، اما هیچ تغییری در میانگین AUC ندارند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی کبد با پیوگلیتازون وجود دارد و کارآزمایی‌های بالینی عموماً بیمارانی را که ALT سرم آنها بیش از 2.5 برابر حد بالایی محدوده مرجع بودند، کنار گذاشتند. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران سالمند در افراد مسن سالم، C max پیوگلیتازون تفاوت معنی داری نداشت، اما مقادیر AUC تقریباً 21٪ بیشتر از مقادیر بدست آمده در افراد جوان بود. میانگین t 1/2 پیوگلیتازون نیز در افراد مسن (حدود ده ساعت) در مقایسه با افراد جوانتر (حدود هفت ساعت) طولانی شد. این تغییرات به اندازه ای نبودند که از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته شوند. بیماران اطفال ایمنی و اثربخشی پیوگلیتازون در بیماران اطفال ثابت نشده است. پیوگلیتازون برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جنسیت میانگین مقادیر Cmax و AUC پیوگلیتازون در زنان 20 تا 60 درصد نسبت به مردان افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، کاهش HbA1c از سطح پایه به طور کلی برای زنان بیشتر از مردان بود (میانگین اختلاف HbA1c 0.5٪). از آنجایی که برای دستیابی به کنترل قند خون، درمان باید برای هر بیمار فردی باشد، هیچ تنظیم دوز تنها بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. قومیت داده های فارماکوکینتیک در میان گروه های قومی مختلف در دسترس نیست. تداخلات دارو و دارو جدول 15. اثر مصرف همزمان پیوگلیتازون بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها داروی همزمان تجویز شده رژیم دارویی پیوگلیتازون (میلی‌گرم) * نام و رژیم‌های دوز تغییر در AUC † تغییر در C max † 45 میلی‌گرم (N = 12) وارفارین ‡ مقدار سریع بر اساس PT'IN و سپس نگهداری ± 5٪ R-وارفارین ↓ 3٪ R-وارفارین ↓ 2٪ S-وارفارین ↓ 1٪ S-وارفارین ↑ 1٪ 45 میلی گرم (N = 12) دیگوکسین 0.2 میلی گرم دو بار روزانه (دوز بارگیری) سپس 0.25 میلی گرم روزانه (دوز نگهدارنده، 7 روز) ↑ 15٪ ↑ 17٪ 45 میلی گرم روزانه به مدت 21 روز (N = 35) ضد بارداری خوراکی [اتینیل استرادیول (EE) 0.035 میلی گرم به علاوه نورتیندرون EE برای 1٪ ↓1 روز] ↓ 13% NE ↑ 3% NE ↓ 7% 45 میلی گرم (N = 23) فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑ 30% ↑ 37% 45 میلی گرم (N = 14) گلیپیزید 5 میلی گرم روزانه به مدت 8% روزانه ↓3 N = 8% روزانه به مدت 7 روز 16) متفورمین 1000 میلی گرم تک دوز در روز 8 ↓ 3% ↓ 5% 45 میلی گرم (N = 21) میدازولام 7.5 میلی گرم تک دوز در روز 15 ↓ 26% ↓ 26% 45 میلی گرم (N = 24) رانیتیدین 4% 150 میلی گرم ↓ 150 میلی گرم دو بار در روز روزانه به مدت 4 روز (N = 24) نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 4 روز ↓13% ↓17% 45 میلی گرم (N = 25) آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرم در روز به مدت 7 روز ↓ 14% ↓ 23% 45 میلی گرم 45 میلی گرم در روز 0. ↑ 5% * روزانه به مدت 7 روز مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † % تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ پیوگلیتازون اثر بالینی قابل توجهی بر زمان پروترومبین نداشت. جدول 16. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با پیوگلیتازون رژیم دارویی و دوز تجویز شده همزمان رژیم دوز پیوگلیتازون (میلی گرم) * تغییر در AUC † تغییر در C max † جمفیبروزیل 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 روز (N = 12-12 mg). ↑ 6٪ کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 28) 45 میلی گرم ↑ 34٪ ↑ 14٪ ریفامپین 600 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز (N = 10) 30 میلی گرم دوز تک دوز ↓ 54٪ ↓ 5٪ فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 23) 45 میلی گرم ↑ 1% 0% رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز (N = 23) 45 میلی گرم ↓ 13% ↓ 16% نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز ↑ 5% 4٪ آتورواستاتین Ca 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز (N = 24) 45 میلی گرم ↓ 24٪ ↓ 31٪ تئوفیلین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 22) 45 میلی گرم ↓ 4٪ ↓ 2٪ توپیرامات § § 2 میلی گرم § 6 میلی گرم دو بار در روز برای 7 روز 15% ¶ 0% * روزانه به مدت 7 روز مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † میانگین نسبت (با/ بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 1 برابر) درصد تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ نیمه عمر پیوگلیتازون در حضور جمفیبروزیل از 8.3 ساعت به 22.7 ساعت افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] § مدت زمان مصرف همزمان با بالاترین دوز دو بار در روز از توپیرامات را نشان می دهد. افزودن دوز توپیرامات از روز 14 در روز 14 به بعد. متابولیت ها؛ 60% برای M-III و 16% برای M-IV

پس از تجویز روزانه یکبار پیوگلیتازون، غلظت سرمی پیوگلیتازون و متابولیت های فعال اصلی آن، M-III (مشتق کتو پیوگلیتازون) و M-IV (مشتق هیدروکسیل پیوگلیتازون) در سرم در عرض هفت روز به دست می آید. در حالت پایدار، M-III و M-IV به غلظت سرمی برابر یا بیشتر از پیوگلیتازون می رسند. در حالت پایدار، هم در داوطلبان سالم و هم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، پیوگلیتازون تقریباً 30 تا 50 درصد از حداکثر غلظت سرمی کل پیوگلیتازون (پیوگلیتازون به اضافه متابولیت های فعال) و 20 تا 25 درصد از کل AUC را شامل می شود. Cmax، AUC، و غلظت سرمی پایین (Cmin ) برای پیوگلیتازون و M-III و M-IV، با دوزهای تجویز شده 15 میلی گرم و 30 میلی گرم در روز به تناسب افزایش یافت. جذب پس از تجویز خوراکی پیوگلیتازون، T max پیوگلیتازون در عرض دو ساعت بود. غذا Tmax را تا سه تا چهار ساعت به تاخیر می اندازد اما میزان جذب (AUC) را تغییر نمی دهد. توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع (Vd/F) پیوگلیتازون پس از تجویز تک دوز 0.63 ± 0.41 (میانگین ± SD) L/kg وزن بدن است. پیوگلیتازون به طور گسترده ای به پروتئین (> 99٪) در سرم انسان، عمدتا به آلبومین سرم متصل می شود. پیوگلیتازون همچنین به سایر پروتئین های سرم متصل می شود، اما با میل ترکیبی کمتر. M-III و M-IV نیز به طور گسترده (> 98٪) به آلبومین سرم متصل می شوند. متابولیسم پیوگلیتازون به طور گسترده توسط هیدروکسیلاسیون و اکسیداسیون متابولیزه می شود. متابولیت ها نیز تا حدی به گلوکورونید یا کونژوگه سولفات تبدیل می شوند. متابولیت های M-III و M-IV عمده ترین متابولیت های فعال در گردش در انسان هستند. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که ایزوفرم‌های متعدد CYP در متابولیسم پیوگلیتازون، که شامل CYP2C8 و تا حدی کمتر، CYP3A4 با کمک‌های اضافی از انواع ایزوفرم‌های دیگر از جمله CYP1A1 عمدتاً خارج کبدی است، دخیل هستند. مطالعه in vivo پیوگلیتازون در ترکیب با جمفیبروزیل، یک مهارکننده قوی CYP2C8، نشان داد که پیوگلیتازون یک سوبسترای CYP2C8 است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. نسبت 6β-هیدروکسی کورتیزول/کورتیزول ادراری اندازه گیری شده در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نشان داد که پیوگلیتازون یک القاء کننده قوی آنزیم CYP3A4 نیست. دفع و دفع پس از مصرف خوراکی، تقریباً 15 تا 30 درصد از دوز پیوگلیتازون در ادرار بازیابی می شود. حذف کلیوی پیوگلیتازون ناچیز است و دارو عمدتاً به صورت متابولیت ها و ترکیبات آنها دفع می شود. فرض بر این است که بیشتر دوز خوراکی بدون تغییر یا به صورت متابولیت در صفرا دفع می شود و از طریق مدفوع دفع می شود. میانگین نیمه عمر سرمی (t 1/2) پیوگلیتازون و متابولیت های آن (M-III و M-IV) به ترتیب بین 3 تا 7 ساعت و 16 تا 24 ساعت است. پیوگلیتازون دارای ترخیص کالا از گمرک ظاهری، CL/F است که بین 5 تا 7 L/hr محاسبه می شود. نارسایی کلیوی نیمه عمر حذف سرمی پیوگلیتازون، M-III و M-IV در بیماران با اختلال کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین [CLcr] 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr< 30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی بدون تغییر باقی می ماند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. اختلال کبدی در مقایسه با افراد سالم، افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) تقریباً 45 درصد کاهش در پیوگلیتازون و پیوگلیتازون کل (پیوگلیتازون، M-III و M-IV) به طور میانگین Cmax دارند، اما هیچ تغییری در میانگین AUC ندارند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی کبد با پیوگلیتازون وجود دارد و کارآزمایی‌های بالینی عموماً بیمارانی را که ALT سرم آنها بیش از 2.5 برابر حد بالایی محدوده مرجع بودند، کنار گذاشتند. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران سالمند در افراد مسن سالم، C max پیوگلیتازون تفاوت معنی داری نداشت، اما مقادیر AUC تقریباً 21٪ بیشتر از مقادیر بدست آمده در افراد جوان بود. میانگین t 1/2 پیوگلیتازون نیز در افراد مسن (حدود ده ساعت) در مقایسه با افراد جوانتر (حدود هفت ساعت) طولانی شد. این تغییرات به اندازه ای نبودند که از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته شوند. بیماران اطفال ایمنی و اثربخشی پیوگلیتازون در بیماران اطفال ثابت نشده است. پیوگلیتازون برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جنسیت میانگین مقادیر Cmax و AUC پیوگلیتازون در زنان 20 تا 60 درصد نسبت به مردان افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، کاهش HbA1c از سطح پایه به طور کلی برای زنان بیشتر از مردان بود (میانگین اختلاف HbA1c 0.5٪). از آنجایی که برای دستیابی به کنترل قند خون، درمان باید برای هر بیمار فردی باشد، هیچ تنظیم دوز تنها بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. قومیت داده های فارماکوکینتیک در میان گروه های قومی مختلف در دسترس نیست. تداخلات دارو و دارو جدول 15. اثر مصرف همزمان پیوگلیتازون بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها داروی همزمان تجویز شده رژیم دارویی پیوگلیتازون (میلی‌گرم) * نام و رژیم‌های دوز تغییر در AUC † تغییر در C max † 45 میلی‌گرم (N = 12) وارفارین ‡ مقدار سریع بر اساس PT'IN و سپس نگهداری ± 5٪ R-وارفارین ↓ 3٪ R-وارفارین ↓ 2٪ S-وارفارین ↓ 1٪ S-وارفارین ↑ 1٪ 45 میلی گرم (N = 12) دیگوکسین 0.2 میلی گرم دو بار روزانه (دوز بارگیری) سپس 0.25 میلی گرم روزانه (دوز نگهدارنده، 7 روز) ↑ 15٪ ↑ 17٪ 45 میلی گرم روزانه به مدت 21 روز (N = 35) ضد بارداری خوراکی [اتینیل استرادیول (EE) 0.035 میلی گرم به علاوه نورتیندرون EE برای 1٪ ↓1 روز] ↓ 13% NE ↑ 3% NE ↓ 7% 45 میلی گرم (N = 23) فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑ 30% ↑ 37% 45 میلی گرم (N = 14) گلیپیزید 5 میلی گرم روزانه به مدت 8% روزانه ↓3 N = 8% روزانه به مدت 7 روز 16) متفورمین 1000 میلی گرم تک دوز در روز 8 ↓ 3% ↓ 5% 45 میلی گرم (N = 21) میدازولام 7.5 میلی گرم تک دوز در روز 15 ↓ 26% ↓ 26% 45 میلی گرم (N = 24) رانیتیدین 4% 150 میلی گرم ↓ 150 میلی گرم دو بار در روز روزانه به مدت 4 روز (N = 24) نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 4 روز ↓13% ↓17% 45 میلی گرم (N = 25) آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرم در روز به مدت 7 روز ↓ 14% ↓ 23% 45 میلی گرم 45 میلی گرم در روز 0. ↑ 5% * روزانه به مدت 7 روز مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † % تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ پیوگلیتازون اثر بالینی قابل توجهی بر زمان پروترومبین نداشت. جدول 16. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با پیوگلیتازون رژیم دارویی و دوز تجویز شده همزمان رژیم دوز پیوگلیتازون (میلی گرم) * تغییر در AUC † تغییر در C max † جمفیبروزیل 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 روز (N = 12-12 mg). ↑ 6٪ کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 28) 45 میلی گرم ↑ 34٪ ↑ 14٪ ریفامپین 600 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز (N = 10) 30 میلی گرم دوز تک دوز ↓ 54٪ ↓ 5٪ فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 23) 45 میلی گرم ↑ 1% 0% رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز (N = 23) 45 میلی گرم ↓ 13% ↓ 16% نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز ↑ 5% 4٪ آتورواستاتین Ca 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز (N = 24) 45 میلی گرم ↓ 24٪ ↓ 31٪ تئوفیلین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 22) 45 میلی گرم ↓ 4٪ ↓ 2٪ توپیرامات § § 2 میلی گرم § 6 میلی گرم دو بار در روز برای 7 روز 15% ¶ 0% * روزانه به مدت 7 روز مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † میانگین نسبت (با/ بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 1 برابر) درصد تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ نیمه عمر پیوگلیتازون در حضور جمفیبروزیل از 8.3 ساعت به 22.7 ساعت افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] § مدت زمان مصرف همزمان با بالاترین دوز دو بار در روز از توپیرامات را نشان می دهد. افزودن دوز توپیرامات از روز 14 در روز 14 به بعد. متابولیت ها؛ 60% برای M-III و 16% برای M-IV