پیوگلیتازون هیدروکلراید و متفورمین هیدروکلراید

قبل از شروع آزمایشات کبدی را انجام دهید. در صورت غیر طبیعی بودن، هنگام درمان با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید احتیاط کنید، علت احتمالی را بررسی کنید، (در صورت امکان) درمان کنید و به طور مناسب دنبال کنید. (2.1) برای کاهش عوارض گوارشی با متفورمین به صورت خوراکی همراه با غذا مصرف شود (2.1) دوز اولیه را بر اساس رژیم فعلی بیمار تعیین کنید و پس از ارزیابی پاسخ درمانی و تحمل به تدریج دوز را تیتر کنید. حداکثر دوز کلی توصیه شده روزانه پیوگلیتازون 45 میلی گرم و متفورمین 2550 میلی گرم است. (2.2) دوز اولیه توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب NYHA کلاس I یا کلاس II 15 میلی گرم پیوگلیتازون و 500 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید یا 15 میلی گرم پیوگلیتازون و 850 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید خوراکی یک بار در روز است. (2.4) قبل از شروع، عملکرد کلیه را با تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) ارزیابی کنید. (2.2) در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه منع مصرف دارد شروع در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. ارزیابی خطر/فایده ادامه پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در صورتی که eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه کاهش یابد. عوارض جانبی مربوط به احتباس مایعات پس از شروع و افزایش دوز. (2.4) ممکن است لازم باشد پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در زمان یا قبل از روش های تصویربرداری حاجب یددار قطع شوند. (2.6)

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز آزمایشات کبدی (آلانین سرم و آمینوترانسفرازهای آسپارتات، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) را قبل از شروع قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. قرص پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید حاوی 15 میلی گرم پیوگلیتازون و 500 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید یا 15 میلی گرم پیوگلیتازون و 850 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید در هر قرص است. قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را همراه با وعده های غذایی مصرف کنید تا عوارض گوارشی متفورمین را کاهش دهید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر یک نوبت فراموش شد، نوبت بعدی را دوبرابر نکنید.

2.2 دوز توصیه شده و تجویز دوز اولیه توصیه شده بر اساس رژیم فعلی دوز اولیه قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را بر اساس رژیم فعلی بیمار و قدرت موجود قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید شخصی کنید (جدول 1 را ببینید). جدول 1: دوز اولیه توصیه شده بر اساس رژیم فعلی بیمار *برای توصیه های دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا نارسایی احتقانی قلب، به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) رژیم فعلی دوز اولیه پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید قرص 8 میلی گرم پیوگلیتازون (15 میلی گرم پیوگلیتازون) مراجعه کنید. هیدروکلراید در هر قرص)* با پیوگلیتازون درمان نمی شود یا متفورمین هیدروکلراید یک قرص خوراکی یک بار در روز متفورمین هیدروکلراید یک قرص خوراکی یک یا دو بار در روز. دوز مصرفی را انتخاب کنید که تا حد امکان نزدیک به دوز فعلی متفورمین هیدروکلراید پیوگلیتازون یک قرص خوراکی یک بار در روز پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید دوز مصرفی را انتخاب کنید که تا حد امکان نزدیک به دوز فعلی پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باشد در حالی که بیش از سه قرص خوراکی در روز نباشد. تیتراسیون دوز برای کنترل قند خون اضافی، پس از ارزیابی پاسخ درمانی و تحمل، دوز قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را به تدریج، در صورت نیاز، تیتر کنید. قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید ممکن است به حداکثر دوز توصیه شده روزانه سه قرص در روز (45 میلی گرم پیوگلیتازون و 2550 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید) افزایش یابد. مجموع دوزهای روزانه 2550 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید را می توان در دوزهای منقسم سه بار در روز مصرف کرد تا عوارض جانبی گوارشی کاهش یابد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.3 توصیه ها برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی عملکرد کلیه را قبل از شروع قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید و پس از آن به طور دوره ای ارزیابی کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه دارند، منع مصرف دارند. شروع مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. در بیمارانی که قرص‌های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مصرف می‌کنند و eGFR آنها بعداً کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه می‌شود، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. اگر eGFR بیمار بعداً به کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه رسید، مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

2.4 توصیه‌ها برای شروع دوز نارسایی احتقانی قلب در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس I یا II NYHA برای بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس I یا II NYHA، دوز اولیه توصیه شده پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید 15 میلی‌گرم از قرص‌های 50 لیتری پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید است. پیوگلیتازون و 850 میلی گرم متفورمین [به جعبه مراجعه کنید هشدار و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ]. نظارت بر احتباس مایعات و تغییر دوز برای نارسایی احتقانی قلب پس از شروع قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا با افزایش دوز، بیماران را به دقت از نظر عوارض جانبی مربوط به احتباس مایعات که در مورد پیوگلیتازون مشاهده شده است (مانند افزایش وزن، ادم و علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب) تحت نظر بگیرید. اگر نارسایی احتقانی قلب در حین مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید ایجاد شد، قطع مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا کاهش دوز پیوگلیتازون در قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را مد نظر قرار دهید [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه مراجعه کنید].

2.5 مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP2C8 حداکثر دوز توصیه شده قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یک قرص (15 میلی گرم پیوگلیتازون و 850 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید) یک بار در روز در صورت استفاده همراه با جمفیبروزیل یا سایر داروهای قوی CYP2C8 (Interbitorse) است. فارماکولوژی بالینی (12.3) ] .

2.6 قطع برای روش های تصویربرداری کنتراست یددار مصرف قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه قطع کنید. در بیماران با سابقه بیماری کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید. اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص های پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نارسایی احتقانی قلب: احتباس مایعات ممکن است رخ دهد و می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا به آن منجر شود. استفاده ترکیبی با انسولین و استفاده در نارسایی احتقانی قلب NYHA کلاس I و II ممکن است خطر را افزایش دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.1) ادم: ادم وابسته به دوز ممکن است رخ دهد. (5.3) هیپوگلیسمی: در صورت استفاده همراه با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در نظر بگیرید. (5.4) اثرات کبدی: گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده. علیت را نمی توان رد کرد. اگر آسیب کبدی تشخیص داده شد، بی‌درنگ پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید و بیمار را از نظر علت احتمالی ارزیابی کنید، سپس در صورت امکان، علت را تا رفع یا تثبیت درمان کنید. در صورت تایید آسیب کبدی و یافتن علت جایگزین، پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع نکنید. (5.5) تومورهای مثانه: ممکن است خطر ابتلا به سرطان مثانه را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده نشود. هنگام مصرف در بیمارانی که سابقه قبلی سرطان مثانه دارند احتیاط کنید. (5.6) شکستگی: افزایش بروز در بیماران زن. استانداردهای مراقبت فعلی را برای ارزیابی و حفظ سلامت استخوان به کار ببرید. (5.7) ادم ماکولا: گزارش های پس از بازاریابی. معاینات منظم چشم را در همه بیماران مبتلا به دیابت با توجه به استانداردهای مراقبت فعلی با ارزیابی سریع تغییرات بینایی حاد توصیه کنید. ( 5.8 ) کمبود ویتامین B 12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B 12 را کاهش دهد. پارامترهای هماتولوژیک را سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله بررسی کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید. (5.9)

5.1 نارسایی احتقانی قلب، پیوگلیتازون، مانند سایر تیازولیدین دیون ها، در صورت استفاده به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد دیابت، می تواند باعث احتباس مایعات وابسته به دوز شود و زمانی که پیوگلیتازون همراه با انسولین استفاده می شود، شایع تر است. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی احتقانی قلب یا تشدید آن شود. بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب مشاهده کنید. اگر نارسایی احتقانی قلب در حین مصرف پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید ایجاد شد، قطع پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا کاهش دوز پیوگلیتازون در پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را در نظر بگیرید [به جعبه هشدار، موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید (6.1)، عوارض جانبی.

5.2 اسیدوز لاکتیک اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون و برادی آریتمی مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (بیشتر از 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، افزایش نسبت لاکتات/پیروات مشخص شد. و سطوح پلاسمایی متفورمین معمولاً بیش از 5 میکروگرم در میلی لیتر است. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید انجام شود. در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید با تشخیص یا مشکوک شدید اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین هیدروکلراید قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها دستور دهید مصرف پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی برای اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]. قبل از شروع پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، یک eGFR بگیرید. پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه منع مصرف دارد. شروع پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند، یک eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. در بیمارانی که پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند و eGFR آنها بعداً کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه می شود، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. تداخلات دارویی مصرف همزمان پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید با داروهای خاص ممکن است خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: داروهایی که عملکرد کلیوی را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجه، تداخل در تعادل اسید و باز یا افزایش تجمع متفورمین (مثلاً داروهای کاتیونی) می شوند. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژیکی با کنتراست تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را در زمان یا قبل از انجام یک روش تصویربرداری حاجب یددار در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید. جراحی و سایر روش‌ها عدم مصرف غذا و مایعات در طول عمل جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. مصرف پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید به طور موقت در زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع کنند. حالات هیپوکسیک چند مورد از موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. در صورت بروز چنین حوادثی، مصرف پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. در هنگام دریافت پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل هشدار دهید. نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد شده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین از مصرف پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید. بیماری میتوکندریایی متفورمین ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را در بیماران مبتلا به بیماری‌های میتوکندریایی مانند انسفالومیوپاتی میتوکندریایی همراه با اسیدوز لاکتیک، و دوره‌های شبه سکته مغزی (MELAS) و دیابت و ناشنوایی ارثی از مادر (MIDD) افزایش دهد. منطقه پیو گلیتا و متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری مانند سندرم MELAS و MIDD توصیه نمی شود. اگر بیماری که پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کند، سطح اسید لاکتیک را افزایش داد (با یا بدون علائم و نشانه های عصبی همراه)، مصرف پیوگلی تازون ای و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. بسته به زمینه بالینی، بیمار را از نظر MELAS، MIDD یا سایر بیماری های میتوکندری ارزیابی کنید.

5.3 ادم در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پیوگلیتازون، ادم در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد و وابسته به دوز است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش هایی مبنی بر شروع جدید یا بدتر شدن ادم دریافت شده است. در بیماران مبتلا به ادم، پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید با احتیاط مصرف شوند. از آنجایی که تیازولیدین دیون ها، از جمله پیوگلیتازون، می توانند باعث احتباس مایعات شوند که می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا منجر به نارسایی احتقانی قلب شود، پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران در معرض خطر نارسایی احتقانی قلب استفاده شوند. بیمارانی که با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید درمان می‌شوند باید از نظر علائم و نشانه‌های نارسایی احتقانی قلب تحت نظر باشند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.4 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین مانند سولفونیل اوره ها باعث هیپوگلیسمی می شوند. بنابراین، ممکن است برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی در ترکیب با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7.6، 7.7) مراجعه کنید.

5.5 اثرات کبدی گزارش های پس از بازاریابی در مورد نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده در بیمارانی که پیوگلیتازون مصرف می کنند گزارش شده است، اگرچه گزارش ها حاوی اطلاعات کافی لازم برای تعیین علت احتمالی نیستند. تا به امروز هیچ شواهدی مبنی بر سمیت کبدی ناشی از دارو در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون وجود نداشته است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ممکن است به بیماری کبد چرب یا بیماری قلبی همراه با نارسایی احتقانی قلب اپیزودیک مبتلا باشند که هر دو ممکن است باعث اختلال در تست کبد شوند و همچنین ممکن است اشکال دیگری از بیماری کبدی داشته باشند که بسیاری از آنها قابل درمان یا مدیریت هستند. بنابراین، دریافت پانل آزمایش کبد (آلانین آمینوترانسفراز سرم [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) و ارزیابی بیمار قبل از شروع درمان با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید توصیه می شود. در بیمارانی که آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارند، مصرف پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید با احتیاط شروع شود. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شد که بیمار دارای افزایش قابل توجه بالینی آنزیم کبدی است (ALT سرم بیش از سه برابر ULN) و اگر آزمایشات غیرطبیعی کبد ادامه یابند یا بدتر شوند، پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید قطع شوند و تحقیقات برای تعیین علت احتمالی انجام شود. پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید نباید در این بیماران بدون توضیح دیگری برای اختلالات تست کبدی مجدداً شروع شود.

5.6 تومورهای مثانه تومورها در مثانه موش های صحرایی نر در مطالعه سرطان زایی دو ساله مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، در طول کارآزمایی بالینی سه ساله PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) تصادفی به پیوگلیتازون و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون و 2 مورد (0.08%) دارونما مشاهده شد. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون. در طول 13 سال پیگیری PROactive و مشاهده‌ای، بروز سرطان مثانه بین بیمارانی که به‌طور تصادفی با پیوگلیتازون یا دارونما انتخاب شدند، تفاوتی نداشت [نسبت خطر (HR) = 1.00. (95% فاصله اطمینان (CI): 0.59، 1.72)]. یافته‌های مربوط به خطر ابتلا به سرطان مثانه در بیمارانی که در معرض پیوگلیتازون قرار دارند در میان مطالعات مشاهده‌ای متفاوت است. برخی افزایش خطر سرطان مثانه مرتبط با پیوگلیتازون را پیدا نکردند، در حالی که برخی دیگر متوجه شدند. یک مطالعه کوهورت مشاهده ای آینده نگر بزرگ که در ایالات متحده (ایالات متحده) انجام شد، هیچ افزایش آماری معنی داری در خطر ابتلا به سرطان مثانه در بیماران دیابتی که تا به حال در معرض پیوگلیتازون قرار گرفته اند، در مقایسه با افرادی که هرگز در معرض پیوگلیتازون قرار نگرفته اند، نشان نداد [HR = 1.06; (95% CI: 0.89، 1.26)]. یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر که با داده‌های بریتانیا انجام شد، ارتباط آماری معنی‌داری را بین قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و سرطان مثانه نشان داد [HR = 1.63; (95% CI: 1.22، 2.19)]. ارتباط بین دوز تجمعی یا مدت زمان تجمعی قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و سرطان مثانه در برخی از مطالعات از جمله مطالعه 10 ساله مشاهده ای در ایالات متحده شناسایی نشد، اما در برخی دیگر وجود داشت. یافته‌های متناقض و محدودیت‌های ذاتی این مطالعات و سایر مطالعات مانع از تفسیر قطعی داده‌های مشاهده‌ای می‌شود. پیوگلیتازون ممکن است با افزایش خطر تومورهای مثانه مرتبط باشد. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا پیوگلیتازون یک محرک تومور برای تومورهای مثانه است یا خیر وجود ندارد. در نتیجه، پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید نباید در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده شوند و مزایای کنترل قند خون در مقابل خطرات ناشناخته عود سرطان با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید باید در بیماران با سابقه قبلی سرطان مثانه در نظر گرفته شود.

5.7 شکستگی در PROactive (کارآزمایی بالینی آینده نگر پیوگلیتازون در رویدادهای ماکروواسکولار)، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری ماکروواسکولار به صورت تصادفی به پیوگلیتازون (N = 2605)، تا 45 میلی‌گرم به همراه مراقبت استاندارد (63N) روزانه یا 63N دارونما تقسیم شدند. در طول میانگین پیگیری 34.5 ماهه، بروز شکستگی استخوان در زنان 5.1٪ (44/870) برای پیوگلیتازون در مقابل 2.5٪ (23/905) برای دارونما بود. این تفاوت پس از سال اول درمان مشاهده شد و در طول مطالعه ادامه یافت. اکثر شکستگی های مشاهده شده در بیماران زن، شکستگی های غیر مهره ای شامل اندام تحتانی و دیستال اندام فوقانی بود. هیچ افزایشی در بروز شکستگی در مردان تحت درمان با پیوگلیتازون (1.7٪) در مقابل دارونما (2.1٪) مشاهده نشد. خطر شکستگی باید در مراقبت از بیماران، به ویژه بیماران زن، تحت درمان با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در نظر گرفته شود و توجه به ارزیابی و حفظ سلامت استخوان بر اساس استانداردهای مراقبت فعلی معطوف شود.

5.8 ادم ماکولا ادم ماکولا در تجربه پس از بازاریابی در بیماران دیابتی که از پیوگلیتازون یا تیازولیدین دیون دیگری استفاده می کردند گزارش شده است. برخی از بیماران با تاری دید یا کاهش حدت بینایی مراجعه کردند، اما برخی دیگر در معاینه معمول چشم پزشکی تشخیص داده شدند. اکثر بیماران در زمان تشخیص ادم ماکولا ادم محیطی داشتند. برخی از بیماران پس از قطع تیازولیدین دیون بهبودی در ادم ماکولا داشتند. بیماران مبتلا به دیابت باید طبق استانداردهای مراقبتی فعلی به طور منظم توسط چشم پزشک معاینه شوند. بیماران مبتلا به دیابت که هر گونه علائم بصری را گزارش می کنند، بدون توجه به داروهای زمینه ای بیمار یا سایر یافته های فیزیکی، باید فوراً به چشم پزشک ارجاع داده شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.9 کمبود ویتامین B 12 در کارآزمایی های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: نارسایی احتقانی قلب [نگاه کنید به هشدار جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] اسیدوز لاکتیک [نگاه کنید به هشدار جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و انسولین ها ] اثرات کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] تومورهای مثانه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] شکستگی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] ادم ماکولا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] کمبود ویتامین B 12 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9 مراجعه کنید)] شایع ترین واکنش های جانبی نامطلوب (بیشتر از 5٪) عبارتند از: عفونت سر، درد دستگاه تنفسی و تهوع تنفسی. به دست آوردن (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA, Inc. در 1-866-850-2876 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. پیوگلیتازون بیش از 8500 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با پیوگلیتازون در کارآزمایی های بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده، شامل 2605 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری ماکروواسکولار تحت درمان با پیوگلیتازون از کارآزمایی بالینی PROactive قرار گرفته اند. در این آزمایشات، بیش از 6000 بیمار به مدت شش ماه یا بیشتر با پیوگلیتازون درمان شده اند، بیش از 4500 بیمار به مدت یک سال یا بیشتر با پیوگلیتازون درمان شده اند و بیش از 3000 بیمار حداقل به مدت دو سال با پیوگلیتازون درمان شده اند. در شش کارآزمایی تلفیقی 16 تا 26 هفته ای تک درمانی کنترل شده با دارونما و 16 تا 24 هفته کارآزمایی درمان ترکیبی الحاقی، بروز ترک به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 4.5 درصد و برای بیماران تحت درمان با مقایسه کننده 5.8 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به ترک می شود مربوط به کنترل ناکافی قند خون بود، اگرچه بروز این عوارض با پیوگلیتازون کمتر از دارونما (3 درصد) بود (1.5%). در کارآزمایی PROactive، بروز ترک به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 9٪ و برای بیماران تحت درمان با دارونما 7.7٪ بود. نارسایی احتقانی قلب شایع ترین عارضه جانبی جدی بود که منجر به قطع مصرف شد که در 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 0.6 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. عوارض جانبی رایج: کارآزمایی‌های تک‌درمانی هفته‌ای 16 تا 26 خلاصه‌ای از بروز و نوع عوارض جانبی شایع گزارش‌شده در سه کارآزمایی تک‌درمانی 16 تا 26 هفته‌ای پیوگلیتازون کنترل‌شده با دارونما در جدول 2 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده‌اند نشان‌دهنده مواردی هستند که با بروز بیش از 5 درصد و شایع‌تر از بیمارانی که پلاسبوون دریافت کرده‌اند، رخ داده‌اند. هیچ یک از این عوارض جانبی مربوط به دوز پیوگلیتازون نبود. جدول 2: سه کارآزمایی بالینی 16 تا 26 هفته ای کنترل شده با دارونما تک درمانی پیوگلیتازون: عوارض جانبی گزارش شده با شیوع > 5% و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما % بیماران پلاسبو N=259 پیوگلیتازون N=606 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 8.5 13.2 13.2 سردرد 6.9 .6. 5.4 فارنژیت 0.8 5.1 عوارض جانبی رایج: کارآزمایی های درمان ترکیبی مکمل 16 تا 24 هفته ای خلاصه ای از بروز کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش شده در کارآزمایی های مکمل پیوگلیتازون به متفورمین در جدول 3 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که در بروز > 5 درصد و معمولاً با بالاترین دوز آزمایش شده پیوگلیتاز رخ داده اند. جدول 3: کارآزمایی بالینی 16 تا 24 هفته ای افزودنی پیوگلیتازون به متفورمین عوارض جانبی کارآزمایی کنترل شده با دارونما در 16 هفته گزارش شده در > 5 درصد از بیماران و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون + متفورمین نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما + متفورمینتوزون + متفورمینت %1% از بیماران گزارش شده است. 30 میلی گرم + متفورمین N=168 ادم 2.5 6 سردرد 1.9 6 24 هفته غیر کنترل شده دو سو کور عوارض جانبی کارآزمایی در > 5 درصد بیماران گزارش شده و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 45 میلی گرم + متفورمین نسبت به بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین درصد بیماران پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون 45 میلی گرم تراپیپر 45 12.4 13.5 ادم 5.8 13.9 سردرد 5.4 5.8 افزایش وزن 2.9 6.7 توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره‌ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی «ادم» را تشکیل دهند. عوارض جانبی رایج: کارآزمایی بالینی 24 هفته ای پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید جدول 4 بروز و انواع عوارض جانبی گزارش شده در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده و دوسوکور 24 هفته ای پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید دو بار در روز در بیماران با کنترل قند خون ناکافی در رژیم غذایی و ورزش (N=60) خلاصه می شود. جدول 4: عوارض جانبی (≥5٪ برای پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید) گزارش شده توسط بیماران با کنترل قند خون ناکافی در رژیم غذایی و ورزش در یک کارآزمایی بالینی دوسوکور 24 هفته ای پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید تجویز شده دو بار در روز هیدرولیتازون و پیوگلیتازون 15/850 میلی گرم دو بار در روز N = 201 پیوگلیتازون 15 میلی گرم دو بار در روز N = 190 متفورمین 850 میلی گرم دو بار در روز N=209 اسهال 9 2.6 15.3 سردرد 5.5 2.6 4.8 در این کارآزمایی 24 هفته ای، درد شکمی در 2% بیماران در گروه پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، 1.6% در گروه تک درمانی پیوگلیتازون در گروه تک درمانی با پیوگلیتازون در گروه 3% گزارش شد. عوارض جانبی رایج: کارآزمایی PROactive خلاصه ای از بروز کلی و انواع عوارض جانبی شایع گزارش شده در کارآزمایی PROactive در جدول 5 ارائه شده است. اصطلاحاتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که با بروز > 5٪ و در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند رخ داده است. جدول 5: آزمایش پیشگیرانه: بروز و انواع عوارض جانبی گزارش شده در > 5% از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و شایع تر از دارونما % بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 هیپوگلیسمی 18.8 27.3 ادم 15.3 26.7 نارسایی قلبی .158. 6.4 کمر درد 5.1 5.5 درد قفسه سینه 5 5.1 میانگین طول مدت پیگیری بیمار 34.5 ماه بود. نارسایی احتقانی قلب خلاصه ای از بروز عوارض جانبی مربوط به نارسایی احتقانی قلب در جدول 6 برای کارآزمایی های مکمل 16 تا 24 هفته ای متفورمین ارائه شده است. هیچ یک از حوادث کشنده نبود. جدول 6: درمان-عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونما به متفورمین اضافه شده به متفورمین تعداد (%) بیماران کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + متفورمین 60 میلی گرم + متفورمین N=1 N=168 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + متفورمین N=416 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) بستری در بیمارستان 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) جدول 7: درمان-عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونما اضافه شده به تعداد سولفونیل اوره (%) کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی غیرکنترل شده دوسوکور (24 هفته) دارونما + سولفونونیل 15 میلی‌گرم N=184 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=189 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + سولفونیل اوره N=351 پیوگلیتازون 45 میلی‌گرم + سولفونیل اوره N=351 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 2 (1.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) بستری در بیمارستان 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.6%) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون یا دارونمای تحت درمان با تری گلیتازون یا دارونما با داروی نوپلاسبو اضافه شده در ٪ (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + انسولین N=187 پیوگلیتازون 15 میلی گرم + انسولین N=191 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین N=188 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + انسولین N=345 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + انسولین N=345 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 0 2 (1%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) 0 2 (5%) بستری در بیمارستان 0 2 (1%) 0.3% (5%) 1 (0.3%) درمان شده با پیوگلیتازون یا دارونما اضافه شده به متفورمین تعداد (%) بیماران کارآزمایی کنترل شده با دارونما (16 هفته) کارآزمایی دوسوکور غیر کنترل شده (24 هفته) دارونما + متفورمین N=160 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=168 پیوگلیتازون 30 میلی گرم + متفورمین N=411 پیوگلیتازون 45 میلی گرم + متفورمین N=416 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) 0 1 (0.2%) (0.2%) 0.2 (0.2%) 10 بستری در بیمارستان 8: درمان-عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا III NYHA تحت درمان با پیوگلیتازون یا گلیبورید تعداد (%) از افراد پیوگلیتازون N=262 گلیبورید N=256. مرگ ناشی از بیماری قلبی عروقی 9%) (1%) بستری شدن در بیمارستان برای بدتر شدن CHF (مورد قضاوت) 26 (9.9%) 12 (4.7%) ویزیت اورژانس برای CHF (مورد قضاوت) 4 (1.5%) 3 (1.2%) بیمارانی که پیشرفت CHF را در طول مطالعه تجربه کردند 35 (13.4%) 21 (8.2%) حوادث نارسایی احتقانی قلب که منجر به بستری شدن در بیمارستان در طول کارآزمایی PROactive شد در جدول 9 خلاصه شده است. جدول 9: درمان – عوارض جانبی اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در تعداد کارآزمایی فعال (%) بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب بستری شده در بیمارستان 108 (4.1%) 149 (5.7%) (5.7%) مرگبار 225% (8%) غیر بستری 225 (8%). (3.3%) 124 (4.7%) ایمنی قلبی عروقی در کارآزمایی PROactive، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری های ماکروواسکولار علاوه بر مراقبت استاندارد به پیوگلیتازون (N=2605)، با فشار تا 45 میلی گرم روزانه یا دارونما (N=2633) تصادفی شدند. تقریباً همه بیماران (95%) داروهای قلبی عروقی (بلوکرهای بتا، مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، نیترات‌ها، دیورتیک‌ها، آسپرین، استاتین‌ها و فیبرات‌ها) دریافت می‌کردند. در ابتدا، میانگین سنی بیماران 62 سال، میانگین طول مدت دیابت 9.5 سال و میانگین HbA1c 8.1٪ بود. میانگین مدت پیگیری 34.5 ماه بود. هدف اولیه این کارآزمایی بررسی اثر پیوگلیتازون بر مرگ و میر و عوارض ماکرو عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بود که در معرض خطر بالای حوادث ماکرو عروقی بودند. متغیر اثربخشی اولیه، زمان تا اولین رخداد هر رویدادی در نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی بود که شامل مرگ و میر همه علل، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده (MI) شامل MI خاموش، سکته مغزی، سندرم حاد کرونری، مداخله قلبی شامل جراحی بای پس عروق کرونر، مداخله جراحی بای پس عروق کرونر یا مداخله آمپوت بالای پا یا پیوند از راه پوست بود. عروق مجدد در ساق پا در مجموع 514 (19.7%) بیمار تحت درمان با پیوگلیتازون و 572 (21.7%) بیمار تحت درمان با دارونما حداقل یک رویداد را از نقطه پایانی مرکب اولیه تجربه کردند (HR = 0.9؛ 95% CI: 0.8، 1.02؛ p=0.1). اگرچه هیچ تفاوت آماری معنی داری بین پیوگلیتازون و دارونما برای سه سال بروز اولین رویداد در این ترکیب وجود نداشت، هیچ افزایشی در مرگ و میر یا کل رویدادهای ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود نداشت. تعداد اولین رخدادها و کل رویدادهای فردی که به نقطه پایانی ترکیبی اولیه کمک می کنند در جدول 10 نشان داده شده است. جدول 10: آزمایشی فعال: تعداد اولین و مجموع رویدادها برای هر جزء در درون نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی رویدادهای قلبی عروقی دارونما N=2633 پیوگلیتازون N=2605 اولین رویداد n (%) کل رویدادها n اولین رویداد n (%) کل رویدادها n هر رویداد 572 (21.7) 900-195 همه موارد مرگ و میر (1037). 122 (4.6) 186 110 (4.2) 177 انفارکتوس میوکارد غیر کشنده (MI) 118 (4.5) 157 105 (4) 131 سکته مغزی 96 (3.6) 119 76 (2.9) 92 سندرم حاد کرونری 63 (2.4) 78 42 (1.6) 65 مداخله قلبی (CABG/PCI) 101 (3.8) 240 101 (3.9) 195 قطع پا عمده 15 (0.6) Les. (2.2) 92 71 (2.7) 115 CABG = پیوند بای پس عروق کرونر. PCI = مداخله از راه پوست. افزایش وزن افزایش وزن وابسته به دوز زمانی رخ می دهد که پیوگلیتازون به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد دیابت استفاده شود. مکانیسم افزایش وزن نامشخص است اما احتمالاً شامل ترکیبی از احتباس مایعات و تجمع چربی است. جدول 11، جدول 12 و جدول 13 تغییرات وزن بدن با پیوگلیتازون و دارونما را در کارآزمایی‌های تک درمانی تصادفی دوسوکور هفته 16 تا 26 و درمان ترکیبی مکمل 16 تا 24 هفته، کارآزمایی PROactive و 24 هفته پیوگلیتازون و متفورمال تری‌گلیتازون و هیدروکلوریدالین خلاصه می‌کنند. جدول 11: تغییرات وزن (کیلوگرم) نسبت به پایه در طی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی دوسوکور گروه کنترل (دارونما) پیوگلیتازون 15 میلی‌گرم پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم پیوگلیتازون 45 میلی‌گرم میانه (25، صدک 75) میانه (25، 75، 75 درصد میانی) (25 ام، صدک 75) تک درمانی (16 تا 26 هفته) -1.4 (-2.7، 0) N=256 0.9 (-0.5، 3.4) N=79 1 (-0.9، 3.4) N=188 2.6 (0.2، 5.4) N=79 درمان ترکیبی (16 تا 24 هفته) سولفونیل اوره -0.5 (-1.8، 0.7) N=187 2 (0.2، 3.2) N=183 3.1 (1.1، 5.4) N = 528 4.1 (1.8 (1.8، 3.1) N=3. (-3.2، 0.3) N=160 N/A 0.9 (-1.3، 3.2) N=567 1.8 (-0.9، 5) N=407 انسولین 0.2 (-1.4، 1.4) N=182 2.3 (0.5، 4.3) N=3 (0.5، 4.3) N. 4.1 (1.4، 6.8) N=338 جدول 12: تغییر میانه در وزن بدن در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقابل بیماران تحت درمان با دارونما در طول دوره درمان دوسوکور در کارآزمایی فعال دارونما پیوگلیتازون میانه (25، صدک 75) میانه (25، صدک 75، صدک پایانی) - 0.3، ویزیت نهایی (0.5، خط پایه) به تغییر از 2) N=2581 +3.6 (0، 7.5) N=2560 نکته: میانگین مواجهه برای پیوگلیتازون و دارونما 2.7 سال بود. جدول 13: تغییرات وزن (کیلوگرم) نسبت به پایه در طول کارآزمایی بالینی دوسوکور با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با کنترل قند خون ناکافی در رژیم غذایی و ورزش پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید 15/850 میلی گرم دو بار در روز پیوگلیتازون 8 میلی گرم روزانه 10 میلی گرم پیوگلیتازون روزانه (صدک 25، صدک 75) میانه (صدک 25، صدک 75) میانه (25، صدک 75) صدک) تغییر از پایه به ویزیت نهایی (کیلوگرم) 1 (-1، 3) N=198 1.35 (-0.7، 4.1) N=178 -1 (-2.6، 0.4) N=203 توجه: مدت آزمایش 24 هفته. ادم ادم ناشی از مصرف پیوگلیتازون در صورت قطع مصرف پیوگلیتازون برگشت پذیر است. ادم معمولاً نیازی به بستری شدن ندارد مگر اینکه نارسایی احتقانی قلب وجود داشته باشد. در کارآزمایی 24 هفته ای پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، ادم در 3 درصد از بیماران در گروه پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید، 4.2 درصد در گروه تک درمانی پیوگلیتازون و 1.4 درصد در گروه تک درمانی با متفورمین گزارش شد. خلاصه ای از فراوانی و انواع عوارض جانبی ادم که در تحقیقات بالینی پیوگلیتازون رخ می دهد در جدول 14 ارائه شده است. جدول 14: عوارض جانبی ادم در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون تعداد (%) بیماران پلاسبو پیوگلیتازون 15 میلی گرم پیوگلیتازون 30 میلی گرم پیوگلیتازون 45 میلی گرم مونوتراپی (16 تا 26 هفته) 3 (1.2%) N=259 2 (2.5%) N=259 2 (2.5%) N= 81 11 ٪ (2.5%) N=169 درمان ترکیبی (16 تا 24 هفته) سولفونیل اوره 4 (2.1%) N=187 3 (1.6%) N=184 61 (11.3%) N=540 81 (23.1%) N=351 متفورمین 4 (2.5%) N=160 N/A 58 (13.9%) N=416 انسولین 13 (7%) N=187 24 (12.6%) N=191 109 (20.5%) N=533 90 (26.1%) N=345 توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم عمومی به شکل حفره‌ای از ادم مجدد ترکیب شده است. "ادم." جدول 15: عوارض جانبی ادم در بیماران در آزمایش پرواکتیو تعداد (%) بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605419 (15.9%) 712 (27.3%) توجه: اصطلاحات ترجیحی ادم محیطی، ادم عمومی، ادم حفره‌ای و احتباس مایع ترکیب شدند تا اصطلاح کلی «ادم» را تشکیل دهند. اثرات کبدی تا به امروز هیچ مدرکی دال بر سمیت کبدی ناشی از پیوگلیتازون در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون وجود نداشته است. یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، سه ساله که پیوگلیتازون را با گلیبورید به عنوان مکمل متفورمین و انسولین درمانی مقایسه می کرد، به طور خاص برای ارزیابی بروز افزایش ALT سرم تا بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع طراحی شد، که هر هشت هفته یک بار برای 48 هفته اول کارآزمایی و سپس هر 11 اندازه گیری شد. در مجموع 3/1051 (0.3%) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 9/1046 (0.9%) از بیماران تحت درمان با گلیبورید، مقادیر ALT بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع ایجاد کردند. هیچ یک از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون تا به امروز، ALT سرم بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع و بیلی روبین کل متناظر بیش از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع نداشته اند، که ترکیبی از پتانسیل آسیب شدید کبدی ناشی از دارو است. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی پیوگلیتازون، عوارض جانبی هیپوگلیسمی بر اساس قضاوت بالینی محققین گزارش شد و نیازی به تأیید با آزمایش گلوکز انگشتی نداشت. در کارآزمایی 16 هفته ای مکمل سولفونیل اوره، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 3.7 درصد و با دارونما 0.5 درصد بود. در 16 هفته کارآزمایی الحاقی به انسولین، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 15 میلی گرم 9/7 درصد، با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 4/15 درصد و با دارونما 8/4 درصد بود. بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 45 میلی گرم در مقایسه با پیوگلیتازون 30 میلی گرم در هر دو کارآزمایی 24 هفته ای مکمل سولفونیل اوره (15.7٪ در مقابل 13.4٪) و در کارآزمایی 24 هفته ای مکمل انسولین (47.8٪ در مقابل 43.5٪) بیشتر بود. سه بیمار در این چهار کارآزمایی به دلیل هیپوگلیسمی در بیمارستان بستری شدند. هر سه بیمار پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم (9/0 درصد) را در کارآزمایی 24 هفته‌ای مکمل انسولین دریافت کردند. 14 بیمار دیگر هیپوگلیسمی شدید (تعریف شده به عنوان ایجاد تداخل قابل توجه در فعالیت های معمول بیمار) را گزارش کردند که نیازی به بستری شدن در بیمارستان نداشت. این بیماران پیوگلیتازون 45 میلی گرم همراه با سولفونیل اوره (2=n) یا پیوگلیتازون 30 میلی گرم یا 45 میلی گرم همراه با انسولین (12=n) دریافت می کردند. تومورهای مثانه تومورها در مثانه موش های صحرایی نر در مطالعه سرطان زایی دو ساله مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در طول کارآزمایی بالینی سه ساله PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) به صورت تصادفی به پیوگلیتازون و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون و 2 مورد (0.08%) دارونما مشاهده شد. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون. در طول 13 سال پیگیری و پیگیری مشاهداتی، بروز سرطان مثانه بین بیماران تصادفی شده با پیوگلیتازون یا دارونما تفاوتی نداشت (HR = 1؛ [95% CI: 0.59 1.72]) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. متفورمین هیدروکلراید در یک مطالعه بالینی دوسوکور متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، در مجموع 141 بیمار متفورمین درمانی (تا 2550 میلی گرم در روز) و 145 بیمار دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 5 درصد از بیماران متفورمین، و این عوارض در متفورمین بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود، در جدول 16 فهرست شده است. در این کارآزمایی، اسهال منجر به قطع داروی مورد مطالعه در 6 درصد از بیماران تحت درمان با متفورمین شد. جدول 16: شایع ترین عوارض جانبی (> 5٪) در یک مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما برای تک درمانی متفورمین * عوارض جانبی تک درمانی متفورمین (n=141) دارونما (n=145) درصد بیماران اسهال 53.2 11.7 تهوع/استفراغ .13.15.15.5 احساس درد 9.2 5.5 سوء هاضمه 7.1 4.1 ناراحتی شکمی 6.4 4.8 سردرد 5.7 4.8 * واکنش هایی که در متفورمین شایع تر از دارونما بودند بیماران اختلالات آزمایشگاهی پیوگلیتازون اثرات خونی پیوگلیتازون ممکن است باعث کاهش هموگلوبین و هماتوکریت شود. در کارآزمایی‌های تک‌تراپی کنترل‌شده با دارونما، میانگین مقادیر هموگلوبین در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با میانگین تغییر هموگلوبین 1- تا 1 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما، 2 تا 4 درصد کاهش یافت. این تغییرات اساساً در 4 تا 12 هفته اول درمان رخ داد و پس از آن نسبتاً ثابت ماند. این تغییرات ممکن است به افزایش حجم پلاسما مرتبط با پیوگلیتازون مرتبط باشد و احتمالاً با هیچ گونه اثرات خونی بالینی قابل توجهی همراه نیست. کراتین فسفوکیناز در طول اندازه‌گیری کراتین فسفوکیناز سرم (CPK) طبق پروتکل در آزمایش‌های بالینی پیوگلیتازون، افزایش جدا شده در CPK به بیش از 10 برابر حد بالایی محدوده مرجع در 9 بیمار (0.2%) تحت درمان با پیوگلیتازون (مقادیر I0،50 تا 2،111/0) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با مقایسه شش نفر از این نه بیمار به دریافت پیوگلیتازون ادامه دادند، دو بیمار افزایش CPK را در آخرین روز مصرف داشتند و یک بیمار به دلیل افزایش مصرف پیوگلیتازون را قطع کرد. این افزایش ها بدون هیچ گونه عواقب بالینی آشکاری برطرف شد. ارتباط این رویدادها با پیوگلیتازون درمانی ناشناخته است. غلظت متفورمین ویتامین B 12 در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید پیوگلیتازون و/یا متفورمین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی پیوگلیتازون: افزایش سریع وزن، ادم، نارسایی احتقانی قلب با و بدون بیماری قلبی قبلاً شناخته شده یا تجویز همزمان انسولین اختلالات چشمی: شروع جدید یا بدتر شدن ادم ماکولا دیابتی با کاهش حدت بینایی اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده متفورمین اختلالات کبدی صفراوی: آسیب سلولی کبدی و سلولی مختلط، سلول های کبدی و سلول های کبدی مختلط.

زنان و مردان با پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال بارداری ناخواسته توصیه کنید. (8.3) اطفال: ایمنی و اثربخشی ثابت نشده است. (8.4) استفاده در سالمندان: عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید. (8.5) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری کنید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر حاملگی داده‌های محدود با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا پیوگلیتازون در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین در دوران بارداری، ارتباط واضحی با متفورمین و نقص مادرزادی عمده یا خطر سقط جنین گزارش نکرده اند (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که پیوگلیتازون به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با قرار گرفتن در معرض 5 و 35 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن، به ترتیب، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. هنگامی که متفورمین به موش‌های باردار اسپراگ داولی و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای حداکثر 2 تا 6 برابر، به ترتیب، دوز بالینی 2000 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی روی رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس، مرده زایی و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، تولد نوزاد مرده و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده های حیوانی پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید مطالعات تولید مثل حیوانات با محصولات ترکیبی در پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید انجام نشد. داده های زیر بر اساس مطالعات انجام شده با اجزای جداگانه پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید است. پیوگلیتازون پیوگلیتازون تجویز شده به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی اثرات نامطلوب رشدی در دوز 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 5 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم) ایجاد نکرد، اما زایمان را به تأخیر انداخت و زنده ماندن جنین-جنین را در دوزهای 40 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 5 میلی‌گرم در سطح بالینی 9 برابر دوز بالینی، به تاخیر انداخت. در خرگوش‌های حامله‌ای که پیوگلیتازون در طول اندام‌زایی مصرف کردند، هیچ اثر نامطلوب رشدی در 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم (35 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم) مشاهده نشد، اما میزان زنده‌مانی جنین-جنین در 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 69 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن کاهش یافت. هنگامی که موش‌های باردار پیوگلیتازون را در اواخر بارداری و شیردهی دریافت کردند، تاخیر در رشد پس از تولد که به کاهش وزن بدن نسبت داده می‌شد، در دوزهای مادری 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بالاتر یا بیشتر از 2 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن در فرزندان رخ داد. متفورمین هیدروکلراید متفورمین هیدروکلراید هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار و خرگوش‌های اسپراگ داولی تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، عوارض رشدی ایجاد نکرد. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 تا 6 برابر یک دوز بالینی 2000 میلی گرم بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا پیوگلیتازون در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پیوگلیتازون در شیر موش وجود دارد. با این حال، با توجه به تفاوت های گونه خاص در فیزیولوژی شیردهی، داده های حیوانی ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح دارو را در شیر انسان پیش بینی نکند. مطالعات منتشر شده محدود گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). با این حال، اطلاعات کافی در مورد اثرات متفورمین بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد پتانسیل بارداری ناخواسته با زنان یائسه بحث کنید زیرا درمان با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران اطفال ثابت نشده است. پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید بر اساس عوارض جانبی مشاهده شده در بزرگسالان از جمله احتباس مایعات و نارسایی احتقانی قلب، شکستگی ها و تومورهای مثانه برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.6، 5.7) مراجعه کنید.

8.5 استفاده از پیوگلیتازون در سالمندان در مجموع 92 بیمار (15.2٪) تحت درمان با پیوگلیتازون در سه کارآزمایی تک درمانی دوسوکور 16 تا 26 هفته ای دوسوکور، کنترل شده با دارونما، ≥65 سال و دو بیمار (0.3٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی 16 تا 24 هفته ای ادغام شده به سولفونیل اوره، 201 بیمار (18.7٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 65 سال و 19 (1.8٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی مکمل 16 تا 24 هفته ای متفورمین، 155 بیمار (15.5٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 65 سال و 19 (1.9٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی انسولین 16 تا 24 هفته ای، 272 بیمار (25.4٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 65 سال و 22 (2.1٪) بالای 75 سال سن داشتند. در کارآزمایی PROactive، 1068 بیمار (41%) تحت درمان با پیوگلیتازون ≥65 سال و 42 (1.6%) بالای 75 سال سن داشتند. در مطالعات فارماکوکینتیک با پیوگلیتازون، هیچ تفاوت قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک بین بیماران مسن و جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگرچه تجارب بالینی تفاوت‌هایی را در اثربخشی و ایمنی بین افراد مسن (65 سال بیشتر) و بیماران جوان‌تر شناسایی نکرده است، این نتیجه‌گیری‌ها با حجم نمونه کوچک برای بیماران بالای 75 سال محدود شده است. متفورمین هیدروکلراید مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، نبود، اگرچه سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و بیماران جوان شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد. پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در نارسایی شدید کلیوی، که شامل بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه است، منع مصرف دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (1) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید ترکیبی از دو عامل ضد هیپرگلیسمی هستند: پیوگلیتازون و متفورمین. پیوگلیتازون پیوگلیتازون یک تیازولیدین دیون است که مکانیسم اثر آن به وجود انسولین بستگی دارد. پیوگلیتازون مقاومت به انسولین را در محیط و کبد کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و برون ده گلوکز کبدی را کاهش می دهد. پیوگلیتازون یک ترشح کننده انسولین نیست. پیوگلیتازون آگونیست گیرنده گامای فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPARγ) است. گیرنده های PPAR در بافت های مهم برای عملکرد انسولین مانند بافت چربی، ماهیچه های اسکلتی و کبد یافت می شوند. فعال‌سازی گیرنده‌های هسته‌ای PPARγ رونویسی تعدادی از ژن‌های پاسخ‌دهنده به انسولین را تعدیل می‌کند که در کنترل متابولیسم گلوکز و لیپید نقش دارند. در مدل های حیوانی دیابت، پیوگلیتازون هیپرگلیسمی، هیپرانسولینمی و هیپرتری گلیسیریدمی را کاهش می دهد که مشخصه حالت های مقاوم به انسولین مانند دیابت نوع 2 است. تغییرات متابولیک تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به افزایش پاسخ دهی بافت های وابسته به انسولین می شود و در مدل های حیوانی متعددی از مقاومت به انسولین مشاهده می شود. از آنجایی که پیوگلیتازون اثرات انسولین در گردش را افزایش می دهد (با کاهش مقاومت به انسولین)، در مدل های حیوانی که فاقد انسولین درون زا هستند، گلوکز خون را کاهش نمی دهد. متفورمین هیدروکلراید متفورمین هیدروکلراید تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسمای پایه و بعد از غذا را کاهش می دهد. متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 یا افراد سالم هیپوگلیسمی ایجاد نمی کند [به جز در شرایط خاص، به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] و باعث هیپرانسولینمی نمی شود. با متفورمین درمانی، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می‌ماند در حالی که سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز ممکن است در واقع کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک پیوگلیتازون مطالعات بالینی نشان می دهد که پیوگلیتازون حساسیت به انسولین را در بیماران مقاوم به انسولین بهبود می بخشد. پیوگلیتازون پاسخ سلولی به انسولین را افزایش می دهد، دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و حساسیت کبدی به انسولین را بهبود می بخشد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، کاهش مقاومت به انسولین تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به کاهش غلظت گلوکز پلاسما، کاهش غلظت انسولین پلاسما و مقادیر پایین تر HbA1c می شود. در آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده، پیوگلیتازون در ترکیب با سولفونیل اوره، متفورمین یا انسولین اثر افزایشی بر کنترل قند خون داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به ناهنجاری های چربی در آزمایشات بالینی با پیوگلیتازون وارد شدند. به طور کلی، بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون به طور متوسط ​​کاهش در تری گلیسیرید سرم، افزایش متوسط ​​در کلسترول HDL، و هیچ تغییر میانگین ثابت در LDL و کلسترول کل نداشتند. هیچ شواهد قطعی مبنی بر فواید ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود ندارد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه 26 هفته ای، مطالعه تک درمانی با محدوده دوز کنترل شده با دارونما، میانگین تری گلیسیرید سرم در گروه های 15 میلی گرم، 30 میلی گرم و 45 میلی گرم پیوگلیتازون در مقایسه با افزایش متوسط ​​در گروه دارونما کاهش یافت. میانگین کلسترول HDL در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما به میزان بیشتری افزایش یافت. هیچ تفاوت ثابتی برای LDL و کلسترول تام در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با دارونما وجود نداشت (جدول 17 را ببینید). جدول 17: لیپیدها در یک مطالعه 26 هفته ای تک درمانی کنترل شده با دارونما با محدوده دوز دارونما پیوگلیتازون 15 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون 30 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون 45 میلی گرم یک بار در روز * تنظیم شده برای پایه، مرکز ادغام شده، و مرکز ادغام شده توسط تعامل درمانی. †p<0.05 در مقابل دارونما. تری گلیسیرید (mg/dL) N=79 N=79 N=84 N=77 خط پایه (میانگین) 263 284 261 260 درصد تغییر نسبت به پایه (میانگین تعدیل شده*) 4.8% -9% † -9.6% † -9.3% CholedL = 7/9 NmL) N=83 N=77 پایه (میانگین) 42 40 41 41 درصد تغییر نسبت به پایه (میانگین تعدیل شده*) 8.1% 14.1% † 12.2% 19.1% † LDL کلسترول (mg/dL) N=65 N47 N=63 N=26 136 127 درصد تغییر نسبت به پایه (میانگین تعدیل شده*) 4.8% 7.2% 5.2% 6% کلسترول تام (mg/dL) N=79 N=79 N=84 N=77 پایه (میانگین) 225 220 223 214 درصد تغییر از پایه (میانگین تعدیل شده در میانگین 4.3% 6% دو .3% 6.4% دیگر*) 4. مطالعات تک درمانی (16 هفته و 24 هفته) و در مطالعات درمان ترکیبی با متفورمین (16 هفته و 24 هفته)، نتایج به طور کلی با داده های بالا مطابقت داشت.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید در مطالعات هم ارزی زیستی پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید 15 میلی گرم در 500 میلی گرم و 15 میلی گرم در 850 میلی گرم، سطح زیر منحنی (AUC) و حداکثر غلظت (C max ) از هر دو ترکیب دوگرم پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید منفرد پس از یک قرص منفرد بود. معادل زیستی پیوگلیتازون هیدروکلراید 15 میلی گرم همزمان با متفورمین هیدروکلراید آزادسازی فوری (به ترتیب 500 یا 850 میلی گرم) قرص تحت شرایط ناشتا در افراد سالم تجویز می شود. تجویز پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید 15 میلی گرم/850 میلی گرم همراه با غذا هیچ تغییری در مواجهه کلی با پیوگلیتازون ایجاد نکرد. با متفورمین هیچ تغییری در AUC وجود نداشت. با این حال، میانگین حداکثر غلظت سرمی متفورمین در هنگام تجویز همراه با غذا 28 درصد کاهش یافت. یک زمان تاخیری برای رسیدن به حداکثر غلظت سرمی برای هر دو جزء (1.9 ساعت برای پیوگلیتازون و 0.8 ساعت برای متفورمین) در شرایط تغذیه مشاهده شد. این تغییرات احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه نیستند. پیوگلیتازون به دنبال تجویز یک بار در روز از پیوگلیتازون، غلظت سرمی حالت پایدار هر دو پیوگلیتازون و متابولیت‌های فعال اصلی آن، M-III (مشتق کتو پیوگلیتازون) و M-IV (مشتق هیدروکسیل پیوگلیتازون)، در عرض هفت روز به دست می‌آید. در حالت پایدار، M-III و M-IV به غلظت سرمی برابر یا بیشتر از پیوگلیتازون می رسند. در حالت پایدار، هم در داوطلبان سالم و هم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، پیوگلیتازون تقریباً 30 تا 50 درصد از حداکثر غلظت سرمی کل پیوگلیتازون (پیوگلیتازون به اضافه متابولیت های فعال) و 20 تا 25 درصد از کل AUC را شامل می شود. Cmax، AUC، و غلظت سرمی پایین (Cmin ) برای پیوگلیتازون و M-III و M-IV، با دوزهای تجویز شده 15 میلی گرم و 30 میلی گرم در روز به تناسب افزایش یافت. پس از تجویز خوراکی پیوگلیتازون، T max پیوگلیتازون در عرض دو ساعت بود. غذا Tmax را تا سه تا چهار ساعت به تاخیر می اندازد، اما میزان جذب (AUC) را تغییر نمی دهد. متفورمین هیدروکلراید فراهمی زیستی مطلق قرص 500 میلی گرمی متفورمین در شرایط ناشتا تقریباً 50 تا 60 درصد است. مطالعات با استفاده از دوزهای خوراکی متفورمین از 500 میلی گرم تا 1500 میلی گرم و 850 میلی گرم تا 2550 میلی گرم نشان می دهد که عدم تناسب دوز با افزایش دوزها وجود دارد که به دلیل کاهش جذب به جای تغییر در دفع است. در دوزهای بالینی معمول و برنامه‌های دوز متفورمین، غلظت پلاسمایی متفورمین در طی 24 تا 48 ساعت به حالت پایدار می‌رسد و معمولاً کمتر از 1 میکروگرم در میلی‌لیتر است. در طول کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، حداکثر سطوح پلاسمایی متفورمین حتی در دوزهای حداکثر از 5 میکروگرم در میلی‌لیتر تجاوز نکرد. غذا سرعت و میزان جذب متفورمین را کاهش می دهد، همانطور که با میانگین Cmax 40٪ کمتر، AUC 25٪ کمتر، و طولانی شدن 35 دقیقه Tmax پس از تجویز یک قرص 850 میلی گرمی متفورمین با غذا، در مقایسه با همان قدرت قرص ناشتا نشان داده شده است. ارتباط بالینی این کاهش ها ناشناخته است. توزیع پیوگلیتازون میانگین حجم ظاهری توزیع (Vd/F) پیوگلیتازون پس از تجویز تک دوز 0.63 ± 0.41 (میانگین ± SD) L/kg وزن بدن است. پیوگلیتازون به طور گسترده ای به پروتئین (بیش از 99٪) در سرم انسان، عمدتاً به آلبومین سرم متصل می شود. پیوگلیتازون همچنین به سایر پروتئین های سرم متصل می شود، اما با میل ترکیبی کمتر. M-III و M-IV نیز به طور گسترده (بیش از 98٪) به آلبومین سرم متصل می شوند. متفورمین هیدروکلراید Vd/F متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی منفرد 850 میلی گرم متفورمین رهش فوری به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر است. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. حذف متابولیسم پیوگلیتازون پیوگلیتازون به طور گسترده توسط هیدروکسیلاسیون و اکسیداسیون متابولیزه می شود. متابولیت ها نیز تا حدی به گلوکورونید یا کونژوگه سولفات تبدیل می شوند. متابولیت های M-III و M-IV عمده ترین متابولیت های فعال در گردش در انسان هستند. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که ایزوفرم‌های متعدد CYP در متابولیسم پیوگلیتازون دخیل هستند که شامل CYP2C8 و تا حدی کمتر، CYP3A4 با کمک‌های اضافی از انواع ایزوفرم‌های دیگر، از جمله CYP1A1 عمدتاً خارج کبدی است. مطالعه in vivo پیوگلیتازون در ترکیب با جمفیبروزیل، یک مهارکننده قوی CYP2C8، نشان داد که پیوگلیتازون یک سوبسترای CYP2C8 است [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. نسبت 6β-هیدروکسی کورتیزول/کورتیزول ادراری اندازه گیری شده در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نشان داد که پیوگلیتازون یک القاء کننده قوی آنزیم CYP3A4 نیست. متفورمین هیدروکلراید مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد سالم نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) و دفع صفراوی نمی شود. دفع پیوگلیتازون پس از مصرف خوراکی، تقریباً 15 تا 30 درصد از دوز پیوگلیتازون در ادرار بازیابی می شود. حذف کلیوی پیوگلیتازون ناچیز است و دارو عمدتاً به صورت متابولیت ها و ترکیبات آنها دفع می شود. فرض بر این است که بیشتر دوز خوراکی بدون تغییر یا به صورت متابولیت در صفرا دفع می شود و از طریق مدفوع دفع می شود. میانگین نیمه عمر سرمی (t 1/2) پیوگلیتازون و متابولیت های آن (M-III و M-IV) به ترتیب بین 3 تا 7 ساعت و 16 تا 24 ساعت است. پیوگلیتازون دارای ترخیص کالا از گمرک ظاهری، CL/F است که بین 5 تا 7 L/hr محاسبه می شود. متفورمین هیدروکلراید کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین (CrCl) است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می‌شود و میزان دفع پلاسمایی آن 1/2 تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، دفع t 1/2 تقریباً 17.6 ساعت است، که نشان می دهد که توده گلبول قرمز ممکن است یک بخش توزیع باشد. جمعیت‌های خاص بیماران سالمند پیوگلیتازون در افراد مسن سالم، C max پیوگلیتازون تفاوت معنی‌داری نداشت، اما مقادیر AUC تقریباً 21 درصد بیشتر از مقادیر بدست آمده در افراد جوان بود. میانگین t 1/2 پیوگلیتازون نیز در افراد مسن (حدود ده ساعت) در مقایسه با افراد جوانتر (حدود هفت ساعت) طولانی شد. این تغییرات از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شوند. متفورمین هیدروکلراید داده های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می دهد که کل CL/F در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، t 1/2 طولانی شده و Cmax افزایش یافته است. از این داده ها، به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول با تغییر در عملکرد کلیه به حساب می آید. بیماران اطفال پیوگلیتازون ایمنی و اثربخشی پیوگلیتازون در بیماران اطفال ثابت نشده است. پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید برای استفاده در بیماران کودکان توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. متفورمین هیدروکلراید پس از تجویز یک قرص خوراکی متفورمین 500 میلی گرمی همراه با غذا، میانگین هندسی متفورمین C max و AUC بین بیماران دیابتی نوع 2 کودکان (12 تا 16 سال) و بزرگسالان سالم همسان با جنسیت و وزن (20 تا 45 سال با عملکرد طبیعی) کمتر از 5٪ متفاوت بود. بیماران مرد و زن پیوگلیتازون میانگین Cmax و AUC پیوگلیتازون در زنان 20 تا 60 درصد نسبت به مردان افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، کاهش HbA1c از سطح پایه به طور کلی برای زنان بیشتر از مردان بود (میانگین اختلاف HbA1c 0.5٪). از آنجایی که برای دستیابی به کنترل قند خون، درمان باید برای هر بیمار فردی باشد، هیچ تنظیم دوز تنها بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. متفورمین هیدروکلراید پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بین افراد عادی و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در هنگام تجزیه و تحلیل بر اساس جنسیت تفاوت معنی داری نداشت (مرد = 19، زن = 16). به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی متفورمین در مردان و زنان قابل مقایسه بود. گروه های نژادی یا قومی اطلاعات فارماکوکینتیک پیوگلیتازون در میان گروه های قومی مختلف در دسترس نیست. متفورمین هیدروکلراید هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفیدپوستان (n=249)، سیاه پوستان یا آفریقایی-آمریکایی ها (n=51)، و اسپانیایی ها یا لاتین تبارها (n=24) قابل مقایسه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پیوگلیتازون نیمه عمر حذف سرمی پیوگلیتازون، M-III و M-IV در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی متوسط ​​(CrCl 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی بدون تغییر باقی می ماند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. متفورمین هیدروکلراید در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، t 1/2 پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پیوگلیتازون در مقایسه با افراد سالم، افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) تقریباً 45٪ کاهش در پیوگلیتازون و کل پیوگلیتازون (پیوگلیتازون، M-III و M-IV) دارند، اما هیچ تغییری در میانگین C وجود ندارد. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی کبد با پیوگلیتازون وجود دارد و کارآزمایی‌های بالینی عموماً بیمارانی را که ALT سرم آنها بیش از 2.5 برابر حد بالایی محدوده مرجع بودند، کنار گذاشتند. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی از پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید با احتیاط استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. متفورمین هیدروکلراید هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی متفورمین در افراد مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی خاص فارماکوکینتیک با پیوگلیتازون و متفورمین هیدروکلراید انجام نشده است، اگرچه چنین مطالعاتی با تک تک اجزای پیوگلیتازون و متفورمین انجام شده است. جدول 18 پیوگلیتازون: تأثیر مصرف همزمان پیوگلیتازون بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها داروی همزمان تجویز شده رژیم دارویی پیوگلیتازون (میلی‌گرم)* نام و رژیم‌های دوز تغییر در AUC † تغییر در C max † 45 میلی‌گرم (N = 12) وارفارین ‡ مقدار سریع بر اساس مقدار PT3 و نگهداری روزانه ± 5٪ R-وارفارین ↓3٪ R-وارفارین ↓2٪ S-وارفارین ↓1٪ S-وارفارین ↑1٪ 45 میلی گرم (N = 12) دیگوکسین 0.2 میلی گرم دو بار در روز (دوز بارگیری) سپس 0.25 میلی گرم روزانه (دوز نگهدارنده، 7 روز) ↑15% ↑17% 45 میلی گرم روزانه به مدت 21 روز (N = 35) ضد بارداری خوراکی [اتینیل استرادیول (EE) 0.035 میلی گرم به اضافه نورتیندرون (NE) 11 mg EE 21%] برای ↓13% NE ↑3% NE ↓7% 45 میلی گرم (N = 23) فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑30% ↑37% 45 میلی گرم (N = 14) گلیپیزید 5 میلی گرم در روز به مدت 7 روز ↓3% 4 میلی گرم در روز 4% در روز به مدت 7 روز 1000 mg تک دوز در روز 8 ↓3% ↓5% 45 میلی گرم (N = 21) میدازولام 7.5 میلی گرم تک دوز در روز 15 ↓26% ↓26% 45 میلی گرم (N = 24) رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↓1% به مدت 4 روز ↓1% به مدت 4 روز در روز نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 4 روز ↓13% ↓17% 45 میلی گرم (N = 25) آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرم در روز به مدت 7 روز ↓14% ↓23% 45 میلی گرم (N = 22) تئوفیلین 400 میلی گرم غیر از 400 میلی گرم روزانه ↑ 400 میلی گرم ← 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز در غیر این صورت ذکر شده است. † % تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ پیوگلیتازون اثر بالینی قابل توجهی بر زمان پروترومبین نداشت. جدول 19: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با پیوگلیتازون رژیم دارویی و دوز تجویز شده همزمان رژیم دوز پیوگلیتازون (میلی گرم)* تغییر در AUC † تغییر در C max † جمفیبروزیل 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 روز (N = 12-12 میلی گرم در روز). ↑6٪ کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 28) 45 میلی گرم ↑ 34٪ ↑ 14٪ ریفامپین 600 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز (N = 10) 30 میلی گرم تک دوز ↓54٪ ↓5٪ فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 23) 45 میلی گرم ↑ 1% 0% رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز (N = 23) 45 میلی گرم ↓13% ↓16% نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه 4% ↑ 4% به مدت 7 روز (N = 23) آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز (N = 24) 45 میلی گرم ↓24% ↓31% تئوفیلین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N = 22) 45 میلی گرم ↓4% ↓2% توپیرامات 96 میلی گرم §1 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↓ §5% 0% * روزانه به مدت 7 روز مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † میانگین نسبت (با/ بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 1 برابر) درصد تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ نیمه عمر پیوگلیتازون در حضور جمفیبروزیل از 8.3 ساعت به 22.7 ساعت افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. § مدت زمان مصرف همزمان با بالاترین دوز دو بار در روز توپیرامات از روز 14 به بعد در 22 روز مطالعه را نشان می دهد. ¶ کاهش اضافی در متابولیت های فعال. 60% برای M-III و 16% برای M-IV. متفورمین هیدروکلراید جدول 20: اثر داروی همزمان بر پلاسما قرار گرفتن در معرض سیستمیک متفورمین دوز داروی تجویز شده همزمان* دوز متفورمین* نسبت متوسط ​​هندسی (نسبت با/بدون داروی همزمان) بدون هیچ اثری = 1 AUC بدون نیاز به تنظیم دوز زیر: گلیبورید 5 میلی گرم 500 میلی گرم § 0.98 ‡ 0.99 ‡ فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم 1.09 ‡ 1.22 ‡ نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم 1.16 1.21 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم 850 میلی گرم Ibufen 0409 mg 04. 1.05 ‡ 1.07 ‡ داروهایی که با ترشح لوله های کلیوی دفع می شوند ممکن است تجمع متفورمین را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم 1.4 1.61 1.61 مهارکننده های کربنیک انیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. توپیرامات 100 میلی گرم ¶ 500 میلی گرم ¶ 1.25 ¶ 1.17 * همه متفورمین و داروهای تجویز شده به صورت تک دوز داده شدند. † AUC = AUC 0–∞ . ‡ نسبت میانگین های حسابی. § قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، 500 میلی گرم. ¶ در حالت پایدار با توپیرامات 100 میلی گرم هر 12 ساعت و متفورمین 500 میلی گرم هر 12 ساعت. AUC = AUC 0-12h جدول 21: اثر متفورمین بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروی همزمان دوز داروی تجویز شده همزمان* دوز متفورمین* نسبت میانگین هندسی (نسبت با/بدون داروی همزمان) بدون تأثیر = 1 AUC تنظیمات زیر لازم است: گلیبورید 5 میلی گرم 500 میلی گرم § 0.78 ‡ 0.63 ‡ فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم 0.87 ‡ 0.69 ‡ نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم 1.1 § 1.08 پروپرانولول 40 میلی گرم پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم پروفن 09. 850 میلی گرم 0.97 ¶ 1.01 ¶ سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم 0.95 § 1.01 * همه متفورمین و داروهای همزمان به صورت تک دوز داده شدند. † AUC = AUC 0–∞. ‡ نسبت میانگین های حسابی، p-value اختلاف <0.05. § AUC 0-24 ساعت گزارش شده است. ¶ نسبت میانگین های حسابی.

Absorption Pioglitazone and Metformin Hydrochloride In bioequivalence studies of pioglitazone and metformin hydrochloride 15 mg/500 mg and 15 mg/850 mg, the area under the curve (AUC) and maximum concentration (C max ) of both the pioglitazone and the metformin component following a single dose of the combination tablet were bioequivalent to pioglitazone hydrochloride 15 mg concomitantly administered with metformin hydrochloride immediate release (500 mg or 850 mg, respectively) tablets under fasted conditions in healthy subjects. Administration of pioglitazone and metformin hydrochloride 15 mg/850 mg with food resulted in no change in overall exposure of pioglitazone. With metformin there was no change in AUC; however, mean peak serum concentration of metformin was decreased by 28% when administered with food. A delayed time to peak serum concentration was observed for both components (1.9 hours for pioglitazone and 0.8 hours for metformin) under fed conditions. These changes are not likely to be clinically significant. Pioglitazone Following once-daily administration of pioglitazone, steady-state serum concentrations of both pioglitazone and its major active metabolites, M-III (keto derivative of pioglitazone) and M-IV (hydroxyl derivative of pioglitazone), are achieved within seven days. At steady state, M-III and M-IV reach serum concentrations equal to or greater than that of pioglitazone. At steady state, in both healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus, pioglitazone comprises approximately 30 to 50% of the peak total pioglitazone serum concentrations (pioglitazone plus active metabolites) and 20 to 25% of the total AUC. C max , AUC, and trough serum concentrations (C min ) for pioglitazone and M-III and M-IV, increased proportionally with administered doses of 15 mg and 30 mg per day. Following oral administration of pioglitazone, T max of pioglitazone was within two hours. Food delays the T max to three to four hours, but does not alter the extent of absorption (AUC). Metformin hydrochloride The absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet given under fasting conditions is approximately 50 to 60%. Studies using single oral doses of metformin tablets of 500 mg to 1500 mg, and 850 mg to 2,550 mg, indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alteration in elimination. At usual clinical doses and dosing schedules of metformin, steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24 to 48 hours and are generally <1 mcg/mL. During controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL, even at maximum doses. Food decreases the rate and extent of metformin absorption, as shown by a 40% lower mean C max , a 25% lower AUC, and a 35 minute prolongation of T max following administration of a single 850 mg tablet of metformin with food, compared to the same tablet strength administered fasting. The clinical relevance of these decreases is unknown. Distribution Pioglitazone The mean apparent volume of distribution (Vd/F) of pioglitazone following single-dose administration is 0.63 ± 0.41 (mean ± SD) L/kg of body weight. Pioglitazone is extensively protein bound (>99%) in human serum, principally to serum albumin. Pioglitazone also binds to other serum proteins, but with lower affinity. M-III and M-IV are also extensively bound (>98%) to serum albumin. Metformin hydrochloride The Vd/F of metformin following single oral doses of 850 mg immediate-release metformin averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Elimination Metabolism Pioglitazone Pioglitazone is extensively metabolized by hydroxylation and oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III and M-IV are the major circulating active metabolites in humans. In vitro data demonstrate that multiple CYP isoforms are involved in the metabolism of pioglitazone which include CYP2C8 and, to a lesser degree, CYP3A4 with additional contributions from a variety of other isoforms, including the mainly extrahepatic CYP1A1. In vivo study of pioglitazone in combination with gemfibrozil, a strong CYP2C8 inhibitor, showed that pioglitazone is a CYP2C8 substrate [see Dosage and Administration (2.3) , Drug Interactions (7.1) ] . Urinary 6ß­-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer. Metformin hydrochloride Intravenous single-dose studies in healthy subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Excretion Pioglitazone Following oral administration, approximately 15 to 30% of the pioglitazone dose is recovered in the urine. Renal elimination of pioglitazone is negligible and the drug is excreted primarily as metabolites and their conjugates. It is presumed that most of the oral dose is excreted into the bile either unchanged or as metabolites and eliminated in the feces. The mean serum half-life (t 1/2 ) of pioglitazone and its metabolites (M-III and M-IV) range from three to seven hours and 16 to 24 hours, respectively. Pioglitazone has an apparent clearance, CL/F, calculated to be five to seven L/hr. Metformin hydrochloride Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance (CrCl), which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination t 1/2 of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination t 1/2 is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Specific Populations Geriatric Patients Pioglitazone In healthy elderly subjects, C max of pioglitazone was not significantly different, but AUC values were approximately 21% higher than those achieved in younger subjects. The mean t 1/2 of pioglitazone was also prolonged in elderly subjects (about ten hours) as compared to younger subjects (about seven hours). These changes are not considered clinically relevant. Metformin hydrochloride Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin in healthy elderly subjects suggest that total CL/F is decreased, the t 1/2 is prolonged, and C max is increased, compared to healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. Pediatric Patients Pioglitazone Safety and efficacy of pioglitazone in pediatric patients have not been established. Pioglitazone and metformin hydrochloride is not recommended for use in pediatric patients [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Metformin hydrochloride After administration of a single oral metformin 500 mg tablet with food, geometric mean metformin C max and AUC differed less than 5% between pediatric type 2 diabetic patients (12 to 16 years of age) and gender- and weight-matched healthy adults (20 to 45 years of age), and all with normal renal function. Male and Female Patients Pioglitazone The mean C max and AUC values of pioglitazone were increased 20 to 60% in females compared to males. In controlled clinical trials, HbA1c decreases from baseline were generally greater for females than for males (average mean difference in HbA1c 0.5%). Because therapy should be individualized for each patient to achieve glycemic control, no dosage adjustment is recommended based on gender alone. Metformin hydrochloride Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19, females=16). Similarly, in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males and females. Racial or Ethnic Groups Pioglitazone Pharmacokinetic data among various ethnic groups are not available. Metformin hydrochloride No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Whites (n=249), Blacks or African Americans (n=51), and Hispanics or Latinos (n=24). Patients with Renal Impairment Pioglitazone The serum elimination half-life of pioglitazone, M-III and M-IV remains unchanged in patients with moderate (CrCl 30 to 50 mL/min) and severe (CrCl <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore, no dosage adjustment in patients with renal impairment is required. Metformin hydrochloride In patients with decreased renal function, the plasma and blood t 1/2 of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Dosage and Administration (2.3) , Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.2) ] . Patients with Hepatic Impairment Pioglitazone Compared with healthy controls, subjects with impaired hepatic function (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) have an approximate 45% reduction in pioglitazone and total pioglitazone (pioglitazone, M-III, and M-IV) mean C max but no change in the mean AUC values. Therefore, no dosage adjustment in patients with hepatic impairment is required. There are postmarketing reports of liver failure with pioglitazone and clinical trials have generally excluded patients with serum ALT >2.5 times the upper limit of the reference range. Use pioglitazone and metformin hydrochloride with caution in patients with liver disease [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Metformin hydrochloride No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in subjects with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Drug Interaction Studies Specific pharmacokinetic drug interaction studies with pioglitazone and metformin hydrochloride have not been performed, although such studies have been conducted with the individual pioglitazone and metformin components. Pioglitazone Table 18: Effect of Pioglitazone Coadministration on Systemic Exposure of Other Drugs Coadministered Drug Pioglitazone Dosage Regimen (mg)* Name and Dose Regimens Change in AUC † Change in C max † 45 mg (N = 12) Warfarin ‡ Daily loading then maintenance doses based PT and INR values Quick's Value = 35 ± 5% R-Warfarin ↓3% R-Warfarin ↓2% S-Warfarin ↓1% S-Warfarin ↑1% 45 mg (N = 12) Digoxin 0.2 mg twice daily (loading dose) then 0.25 mg daily (maintenance dose, 7 days) ↑15% ↑17% 45 mg daily for 21 days (N = 35) Oral Contraceptive [Ethinyl Estradiol (EE) 0.035 mg plus Norethindrone (NE) 1 mg] for 21 days EE ↓11% EE ↓13% NE ↑3% NE ↓7% 45 mg (N = 23) Fexofenadine 60 mg twice daily for 7 days ↑30% ↑37% 45 mg (N = 14) Glipizide 5 mg daily for 7 days ↓3% ↓8% 45 mg daily for 8 days (N = 16) Metformin 1,000 mg single dose on Day 8 ↓3% ↓5% 45 mg (N = 21) Midazolam 7.5 mg single dose on Day 15 ↓26% ↓26% 45 mg (N = 24) Ranitidine 150 mg twice daily for 7 days ↑1% ↓1% 45 mg daily for 4 days (N = 24) Nifedipine ER 30 mg daily for 4 days ↓13% ↓17% 45 mg (N = 25) Atorvastatin Calcium 80 mg daily for 7 days ↓14% ↓23% 45 mg (N = 22) Theophylline 400 mg twice daily for 7 days ↑2% ↑5% * Daily for 7 days unless otherwise noted. † % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively. ‡ Pioglitazone had no clinically significant effect on prothrombin time. Table 19: Effect of Coadministered Drugs on Pioglitazone Systemic Exposure Coadministered Drug and Dosage Regimen Pioglitazone Dose Regimen (mg)* Change in AUC † Change in C max † Gemfibrozil 600 mg twice daily for 2 days (N = 12) 15 mg single dose ↑3.2-fold ‡ ↑6% Ketoconazole 200 mg twice daily for 7 days (N = 28) 45 mg ↑34% ↑14% Rifampin 600 mg daily for 5 days (N = 10) 30 mg single dose ↓54% ↓5% Fexofenadine 60 mg twice daily for 7 days (N = 23) 45 mg ↑1% 0% Ranitidine 150 mg twice daily for 4 days (N = 23) 45 mg ↓13% ↓16% Nifedipine ER 30 mg daily for 7 days (N = 23) 45 mg ↑5% ↑4% Atorvastatin Calcium 80 mg daily for 7 days (N = 24) 45 mg ↓24% ↓31% Theophylline 400 mg twice daily for 7 days (N = 22) 45 mg ↓4% ↓2% Topiramate 96 mg twice daily for 7 days § (N = 26) 30 mg § ↓15% ¶ 0% * Daily for 7 days unless otherwise noted. † Mean ratio (with/without coadministered drug and no change = 1-fold) % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively. ‡ The half-life of pioglitazone increased from 8.3 hours to 22.7 hours in the presence of gemfibrozil [see Dosage and Administration (2.3) , Drug Interactions (7.1) ]. § Indicates duration of concomitant administration with highest twice-daily dose of topiramate from Day 14 onwards over the 22 days of study. ¶ Additional decrease in active metabolites; 60% for M-III and 16% for M-IV. Metformin hydrochloride Table 20: Effect of Coadministered Drug on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Metformin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect = 1 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 500 mg § 0.98 ‡ 0.99 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg 1.09 ‡ 1.22 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg 0.9 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg 1.05 ‡ 1.07 ‡ Drugs that are eliminated by renal tubular secretion may increase the accumulation of metformin [see Warnings and Precautions (5) , Drug Interactions (7) ] . Cimetidine 400 mg 850 mg 1.4 1.61 Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Warnings and Precautions (5) , Drug Interactions (7) ] . Topiramate 100 mg ¶ 500 mg ¶ 1.25 ¶ 1.17 * All metformin and coadministered drugs were given as single doses. † AUC = AUC 0–∞ . ‡ Ratio of arithmetic means. § Metformin hydrochloride extended-release tablets, 500 mg. ¶ At steady state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC 0-12h Table 21: Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Metformin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect = 1 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 500 mg § 0.78 ‡ 0.63 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg 0.87 ‡ 0.69 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg 1.1 § 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg 1.01 § 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg 0.97 ¶ 1.01 ¶ Cimetidine 400 mg 850 mg 0.95 § 1.01 * All metformin and coadministered drugs were given as single doses. † AUC = AUC 0–∞. ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05. § AUC 0-24hr reported. ¶ Ratio of arithmetic means.