پیپراسیلین و تازوباکتام

• بیماران بزرگسال با مواردی غیر از ذات الریه بیمارستانی: دوز معمول روزانه پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق برای بزرگسالان 3.375 گرم هر شش ساعت است که مجموعاً 13.5 گرم (12 گرم پیپراسیلین و 1.5 گرم تازوباکتام) است. (2.1)
• بیماران بزرگسال مبتلا به پنومونی بیمارستانی: درمان احتمالی اولیه بیماران مبتلا به پنومونی بیمارستانی باید با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق با دوز 4.5 گرم هر شش ساعت به اضافه یک آمینوگلیکوزید، که در مجموع 18 گرم (16 گرم پیپراسیلین و 2 گرم تازوباکتام) است، شروع شود. (2.2)
• بیماران بالغ با نارسایی کلیوی: دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین ≤ 40 میلی لیتر در دقیقه) و بیماران دیالیزی باید بر اساس میزان نارسایی کلیوی کاهش یابد. (2.3)
• بیماران اطفال بر اساس اندیکاسیون و سن: به جدول زیر مراجعه کنید (2.4) دوز توصیه شده پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق برای کودکان 2 ماهه به بالا، با وزن تا 40 کیلوگرم و با عملکرد طبیعی کلیه در سن آپاندیسیت و/یا پریتونیت پنومونی بیمارستانی 8 میلی گرم و 0 میلی گرم در هر 9 ماه پیپ. میلی گرم تازوباکتام) هر 8 (هشت) ساعت 90 میلی گرم بر کیلوگرم (80 میلی گرم پیپراسیلین و 10 میلی گرم تازوباکتام) هر 6 (شش) ساعت بزرگتر از 9 ماه 112.5 میلی گرم بر کیلوگرم (100 میلی گرم پیپراسیلین و 12.5 میلی گرم تازوباکتام) هر 8 (هشت) ساعت 112.5 میلی گرم بر کیلوگرم (100 میلی گرم پیپراسیلین و 12.5 میلی گرم تازوباکتام) هر 6 (شش) ساعت
• پیپراسیلین و تازوباکتام را برای تزریق به صورت انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه برای بیماران بزرگسال و کودکان تجویز کنید. (2.1، 2.2، 2.3، 2.4)
• پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی و آمینوگلیکوزیدها باید دوباره ساخته، رقیق شوند و جداگانه تجویز شوند. مدیریت مشترک از طریق سایت Y تحت شرایط خاصی قابل انجام است. (2.6)
• اطلاعات کامل تجویز را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای بطری های فله داروخانه تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام مشاهده کنید.

2.1 مقدار مصرف در بیماران بزرگسال با مواردی غیر از ذات الریه بیمارستانی مجموع دوز معمول روزانه پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق برای بیماران بزرگسال با اندیکاسیون هایی غیر از ذات الریه بیمارستانی 3.375 گرم در هر شش ساعت است [مجموعاً 13.5 گرم (12 تا 12 گرم پیپراک) تازوباکت. توسط انفوزیون داخل وریدی در مدت 30 دقیقه تجویز می شود. مدت زمان معمول پیپراسیلین و تازوباکتام برای درمان تزریقی از 7 تا 10 روز است.

2.2 مقدار مصرف در بیماران بزرگسال مبتلا به پنومونی بیمارستانی درمان احتمالی اولیه بیماران بزرگسال مبتلا به پنومونی بیمارستانی باید با تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام با دوز 4.5 گرم هر شش ساعت به اضافه یک آمینوگلیکوزید، [مجموعاً 18 گرم (16 گرم تازوباسیل و 2 گرم پیپراکم) شروع شود. انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه. مدت زمان توصیه شده پیپراسیلین و تازوباکتام برای درمان تزریقی برای پنومونی بیمارستانی 7 تا 14 روز است. درمان با آمینوگلیکوزید باید در بیمارانی که P. aeruginosa از آنها جدا شده است ادامه یابد.

2.3 دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین ≤ 40 میلی لیتر در دقیقه) و بیماران دیالیزی (همودیالیز و CAPD)، دوز تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق باید بر اساس میزان اختلال مجدد کاهش یابد. دوز توصیه شده روزانه پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که از طریق انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه تجویز می شود در جدول 1 توضیح داده شده است. جدول 1: دوز توصیه شده پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در بیماران مبتلا به عملکرد طبیعی کلیوی و نارسایی کلیوی (به عنوان گرم کل پیپراسیلین و تازوباکتام) * ترخیص کالا از گمرک کراتینین، میلی لیتر در دقیقه همه نشانه ها (به جز پنومونی بیمارستانی). 6 ساعت 4.5 هر 6 ساعت 20 تا 40 میلی لیتر در دقیقه † 2.25 هر 6 ساعت 3.375 هر 6 ساعت کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه † 2.25 هر 8 ساعت 2.25 هر 6 ساعت همودیالیز ‡ 2.25 هر 12 ساعت 2.25 هر 8 ساعت CAPD 2.25 هر 12 ساعت 2.25 هر 8 ساعت * تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام به مدت 3 دقیقه به صورت تزریقی بیش از حد وریدی به بیماران تزریق شود. عدم دریافت همودیالیز ‡ 0.75 گرم (0.67 گرم پیپراسیلین و 0.08 گرم تازوباکتام) باید به دنبال هر یک تجویز شود. جلسه همودیالیز در روزهای همودیالیز برای بیماران تحت همودیالیز، حداکثر دوز 2.25 گرم هر دوازده ساعت برای همه موارد غیر از پنومونی بیمارستانی و 2.25 گرم هر هشت ساعت برای پنومونی بیمارستانی است. از آنجایی که همودیالیز 30٪ تا 40٪ از دوز تجویز شده را حذف می کند، یک دوز اضافی 0.75 گرم پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق (0.67 گرم پیپراسیلین و 0.08 گرم تازوباکتام) باید پس از هر دوره دیالیز در روزهای همودیالیز تجویز شود. هیچ دوز اضافی پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق برای بیماران CAPD لازم نیست.

2.4 مقدار مصرف در بیماران اطفال مبتلا به آپاندیسیت/پریتونیت یا پنومونی بیمارستانی دوز توصیه شده برای بیماران اطفال مبتلا به آپاندیسیت و/یا پریتونیت یا پنومونی بیمارستانی در سن 2 ماهگی و بالاتر، با وزن تا 40 کیلوگرم و با عملکرد کلیوی طبیعی در مشخصات 2 شرح داده شده است. ) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. جدول 2: دوز توصیه شده پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در کودکان 2 ماهه و بزرگتر، با وزن تا 40 کیلوگرم و با عملکرد طبیعی کلیه * آپاندیسیت سنی و/یا پریتونیت پنومونی بیمارستانی 2 ماه تا 9 ماه (80 میلی گرم در هر کیلو گرم هر میلی گرم) 8 (هشت) ساعت 90 میلی گرم بر کیلوگرم (80 میلی گرم پیپراسیلین و 10 میلی گرم تازوباکتام) هر 6 (6) ساعت بزرگتر بیش از 9 ماهگی 112.5 میلی گرم بر کیلوگرم (100 میلی گرم پیپراسیلین و 12.5 میلی گرم تازوباکتام) هر 8 (هشت) ساعت 112.5 میلی گرم بر کیلوگرم (100 میلی گرم پیپراسیلین و 12.5 میلی گرم تازوباکتام) هر 6 (شش) ساعت * تزریق بیش از حد پیپراسیلین و تازوباکتام به مدت 30 ساعت دقیقه بیماران اطفال با وزن بیش از 40 کیلوگرم و با عملکرد طبیعی کلیه باید دوز بزرگسالان را دریافت کنند [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. دوز تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی مشخص نشده است.

2.5 بازسازی و رقیق کردن پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق بازسازی پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق برای بیماران بزرگسال و بیماران اطفال با وزن بیش از 40 کیلوگرم بطری فله داروخانه برای استفاده در خدمات افزودنی داروخانه بیمارستانی فقط در زیر یک هود جریان آرام است. پس از بازسازی، ورود به بطری باید با یک ست انتقال استریل یا سایر دستگاه های توزیع کننده استریل انجام شود، و محتویات باید به صورت نسبی در محلول داخل وریدی با استفاده از تکنیک آسپتیک توزیع شود. از تمام محتویات بطری فله داروخانه به سرعت استفاده کنید. اگر در دمای اتاق (20 تا 25 درجه سانتیگراد [68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]) نگهداری شود، بخش استفاده نشده را پس از 24 ساعت، یا اگر در دمای یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد [36 تا 46 درجه فارنهایت]) نگهداری شود، پس از 48 ساعت دور بریزید. بطری فله داروخانه ای 13.5 گرمی را دقیقاً با 51 میلی لیتر و 40.5 گرم دقیقاً با 152 میلی لیتر رقیق کننده بازسازگاری سازگار، فهرست شده در زیر، به غلظت 200 میلی گرم در میلی لیتر پیپراسیلین و 25 میلی گرم در میلی لیتر تازوباکتام بازسازی کنید. خوب تکان دهید تا حل شود. محصولات دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از مصرف و در حین مصرف هر زمان که محلول و ظرف اجازه می‌دهد به صورت چشمی بازرسی شوند. رقیق کننده های سازگار برای بطری های فله داروخانه 0.9% کلرید سدیم برای تزریق آب استریل تزریقی دکستروز 5% نمک باکتریواستاتیک/پارابن آب باکتریواستاتیک/پارابن باکتریواستاتیک آب/پارابن باکتریواستاتیک نمک/بنزیل الکل و دیباکتریواستاتیک الکل Remix. راه حل برای بیماران بزرگسال و کودکان با وزن بیش از 40 کیلوگرم محلول های تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام بازسازی شده برای بطری های فله داروخانه باید بیشتر رقیق شوند (حجم توصیه شده در هر دوز 50 میلی لیتر تا 150 میلی لیتر) در محلول داخل وریدی سازگار ذکر شده در زیر. از طریق انفوزیون در مدت حداقل 30 دقیقه تجویز شود. در طول انفوزیون، مطلوب است که محلول انفوزیون اولیه قطع شود. محلول های داخل وریدی سازگار برای بطری های فله داروخانه 0.9% کلرید سدیم برای تزریق آب استریل تزریقی (حداکثر حجم توصیه شده به ازای هر دوز آب استریل برای تزریق 50 میلی لیتر است) دکستران 6% در سالین دکستروز 5% LACTATED RINGERB PIOTTI SOLUTION و تازوباکتام تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی نباید با سایرین مخلوط شوند. داروها در یک سرنگ یا بطری تزریق، زیرا سازگاری آنها ثابت نشده است. پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی از نظر شیمیایی در محلول هایی که فقط حاوی بی کربنات سدیم هستند و محلول هایی که pH را به میزان قابل توجهی تغییر می دهند پایدار نیستند. پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی نباید به فرآورده های خونی یا هیدرولیزهای آلبومین اضافه شوند. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات یا تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. رقیق کردن محلول پیپراسیلین و تازوباکتام بازسازی شده برای بیماران اطفال با وزن حداکثر 40 کیلوگرم حجم محلول بازسازی شده مورد نیاز برای تحویل دوز پیپراسیلین و تازوباکتام به وزن کودک بستگی دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. محلول های پیپراسیلین و تازوباکتام بازسازی شده برای بطری های فله باید بیشتر در محلول داخل وریدی سازگار ذکر شده در بالا رقیق شوند. 1. دوز بیمار را همانطور که در جدول 2 در بالا توضیح داده شده محاسبه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. 2. بطری را با یک رقیق کننده بازسازگاری سازگار، همانطور که در بالا در زیر عنوان "رقیق کننده های بازسازی سازگار برای بطری های فله داروخانه" ذکر شده است، با استفاده از حجم مناسب رقیق کننده، همانطور که در جدول 4 در زیر ذکر شده است، بازسازی کنید. پس از افزودن رقیق کننده، بطری فله داروخانه را تکان دهید تا پودر کاملا حل شود. جدول 4: بازسازی بطری فله داروخانه و قدرت غلظت حاصل در هر بطری فله داروخانه حجم رقیق کننده برای افزودن به غلظت بطری محصول بازسازی شده 13.5 گرم (12 گرم پیپراسیلین و 1.5 گرم تازوباکتام) 51 میلی لیتر 225 میلی گرم در میلی لیتر در میلی لیتر و 25 میلی لیتر تازوباکتام) 40.5 گرم (36 گرم پیپراسیلین و 4.5 گرم تازوباکتام) 152 میلی لیتر 3. حجم (mL) مورد نیاز محلول پیپراسیلین و تازوباکتام بازسازی شده را بر اساس دوز مورد نیاز محاسبه کنید. 4. حجم مورد نیاز پیپراسیلین و محلول تازوباکتام بازسازی شده را به صورت غیر عفونی از بطری فله داروخانه خارج کنید. باید بیشتر تا غلظت نهایی پیپراسیلین بین 20 میلی گرم در میلی لیتر تا 80 میلی گرم در میلی لیتر (تازوباکتام بین 2.5 میلی گرم در میلی لیتر تا 10 میلی گرم در میلی لیتر) در یک محلول داخل وریدی سازگار (همانطور که در بالا ذکر شد) در یک سرنگ با اندازه مناسب یا کیسه IV رقیق شود. 5. محلول پیپراسیلین و تازوباکتام رقیق شده را به صورت انفوزیون در مدت حداقل 30 دقیقه تجویز کنید (یک سرنگ یا پمپ تزریق قابل برنامه ریزی توصیه می شود). در طول انفوزیون، مطلوب است که محلول انفوزیون اولیه قطع شود. پایداری پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق پس از بازسازی و رقیق‌سازی پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی که از بطری‌های فله داروخانه ساخته شده‌اند، در ظروف شیشه‌ای و پلاستیکی (سرنگ‌های پلاستیکی، کیسه‌های IV و لوله) در صورت استفاده با رقیق‌کننده‌های سازگار پایدار هستند. بطری فله داروخانه نباید پس از بازسازی منجمد شود. بطری های فله داروخانه باید بلافاصله پس از بازسازی استفاده شوند. هر قسمت استفاده نشده را پس از نگهداری به مدت 24 ساعت در دمای اتاق (20 تا 25 درجه سانتیگراد [68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت])، یا پس از نگهداری به مدت 48 ساعت در دمای یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد [36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت]) دور بریزید. مطالعات پایداری در کیسه های IV پایداری شیمیایی (قدرت، pH محلول بازسازی شده و شفافیت محلول) را تا 24 ساعت در دمای اتاق و تا یک هفته در دمای یخچال نشان داده است. پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی حاوی مواد نگهدارنده نیستند. در نظر گرفتن مناسب تکنیک آسپتیک باید استفاده شود. پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریقی که از بطری های فله داروخانه ساخته شده اند را می توان در پمپ های انفوزیون داخل وریدی سرپایی استفاده کرد. پایداری پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در پمپ انفوزیون داخل وریدی سرپایی به مدت 12 ساعت در دمای اتاق نشان داده شده است. هر دوز دوباره ساخته و به حجم 37.5 میلی لیتر یا 25 میلی لیتر رقیق شد. عرضه یک روزه محلول دوز به صورت آسپتیک به مخزن دارو (کیسه های IV یا کارتریج) منتقل شد. این مخزن به یک پمپ انفوزیون داخل وریدی سرپایی از پیش برنامه ریزی شده طبق دستورالعمل سازنده تعبیه شد. پایداری پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در صورت تجویز با پمپ انفوزیون داخل وریدی سرپایی تحت تأثیر قرار نمی گیرد.

2.6 سازگاری با آمینوگلیکوزیدها به دلیل غیرفعال شدن در شرایط آزمایشگاهی آمینوگلیکوزیدها توسط پیپراسیلین، پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق و آمینوگلیکوزیدها برای تجویز جداگانه توصیه می شوند. در صورت اندیکاسیون درمان همزمان با آمینوگلیکوزیدها، پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق و آمینوگلیکوزیدها باید بازسازی، رقیق و جداگانه تجویز شوند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در شرایطی که تجویز همزمان از طریق Y-site ضروری است، پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق برای تزریق همزمان از طریق انفوزیون Y-site فقط با آمینوگلیکوزیدهای زیر در شرایط زیر سازگار است: جدول 5: سازگاری با آمینوگلیکوزیدها آمینوگلیکوزید پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق دوز (گرم) پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق حجم رقیق کننده (میلی لیتر) محدوده غلظت آمینوگلیکوزید † (mg/mL) رقیق کننده های قابل قبول آمیکاسین 2.537150.2.501. 1.75 - 7.5 0.9٪ کلرید سدیم یا 5٪ دکستروز جنتامایسین 2.25 3.375 4.5 50 100 150 0.7 - 3.32 0.9٪ کلرید سدیم یا 5٪ دکستروز * حجم رقیق‌کننده‌ها فقط برای ویال‌های منفرد و ظروف فله داروخانه اعمال می‌شود † محدوده غلظت در جدول 5 بر اساس تجویز آمینوگلیکوزید در دوزهای منقسم است (10 تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در دو دوز روزانه برای آمیکاسین و 3 تا 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در سه دوز روزانه برای جنتامایسین). تجویز آمیکاسین یا جنتامایسین در یک دوز روزانه یا در دوزهای بیش از دوزهای ذکر شده در بالا از طریق Y-site همراه با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق ارزیابی نشده است. برای دستورالعمل‌های کامل دوز و تجویز، به برگه بسته‌بندی هر آمینوگلیکوزید مراجعه کنید. فقط غلظت و رقیق‌کننده‌های آمیکاسین یا جنتامایسین با دوزهای تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام که در بالا ذکر شد، برای تجویز همزمان از طریق انفوزیون Y-site سازگار هستند. تجویز همزمان از طریق انفوزیون Y-site به هر روشی غیر از ذکر شده در بالا ممکن است منجر به غیرفعال شدن آمینوگلیکوزید توسط پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق شود. پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق با توبرامایسین برای تجویز همزمان از طریق انفوزیون در محل Y سازگار نیستند. سازگاری پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق با سایر آمینوگلیکوزیدها ثابت نشده است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• در بیمارانی که برای تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام دریافت می‌کنند، واکنش‌های حساسیت شدید (آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید) گزارش شده است. در صورت بروز واکنش، تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام را قطع کنید. (5.1)
• پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی ممکن است باعث عوارض جانبی شدید پوستی مانند سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک و پوسچولوز حاد ژنرالیزه اگزانتماتو شوند. برای بثورات پیشرونده، تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام را قطع کنید. (5.2)
• لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH) با استفاده از پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به HLH، تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام را فوراً قطع کنید. (5.3)
• رابدومیولیز: در صورت مشاهده علائم یا علائم رابدومیولیز، تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. (5.4)
• اثرات هماتولوژیک (از جمله خونریزی، لکوپنی و نوتروپنی) رخ داده است. آزمایشات هماتولوژیک را در طول درمان طولانی مدت کنترل کنید. (5.5)
• مانند سایر پنی سیلین ها، پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق ممکن است باعث تحریک عصبی عضلانی یا تشنج شوند. بیمارانی که دوزهای بالاتری دریافت می کنند، به ویژه در صورت وجود نارسایی کلیوی، ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا اختلالات تشنج را از نظر علائم و نشانه های تحریک پذیری عصبی عضلانی یا تشنج از نزدیک تحت نظر بگیرید. (5.6)
• سمیت کلیوی در بیماران بدحال مشاهده شده است. استفاده از پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق به عنوان یک عامل خطر مستقل برای نارسایی کلیه در مقایسه با سایر داروهای ضد باکتری بتالاکتام در یک کارآزمایی تصادفی، چند مرکزی و کنترل شده در بیماران بدحال، یک عامل خطر مستقل برای نارسایی کلیوی بود و با بهبود عملکرد کلیوی با تاخیر همراه بود. بر اساس این مطالعه، گزینه های درمانی جایگزین باید در جمعیت بدحال در نظر گرفته شود. اگر گزینه های درمانی جایگزین ناکافی یا در دسترس نیستند، عملکرد کلیه را در طول درمان با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق کنترل کنید. (5.7)
• Clostridioides difficile - اسهال مرتبط: بیماران را در صورت بروز اسهال ارزیابی کنید. (5.9)

5.1 عوارض جانبی حساسیت مفرط در بیمارانی که تحت درمان تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام قرار می‌گیرند، واکنش‌های حساسیت مفرط (آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید) جدی و گاهی کشنده (از جمله شوک) گزارش شده است. این واکنش ها در افرادی که سابقه حساسیت به پنی سیلین، سفالوسپورین یا کارباپنم یا سابقه حساسیت به آلرژن های متعدد دارند، بیشتر است. قبل از شروع درمان با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق، باید در مورد واکنش‌های حساسیت قبلی به دقت بررسی شود. در صورت بروز واکنش آلرژیک، تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام باید قطع شده و درمان مناسب انجام شود.

5.2 عوارض جانبی شدید پوستی پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق ممکن است باعث عوارض جانبی شدید پوستی مانند سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک و پوستولوز حاد ژنرالیزه اگزانتماتو شوند. اگر بیماران دچار بثورات پوستی شوند، باید به دقت تحت نظر باشند و در صورت پیشرفت ضایعات، تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام قطع شود.

5.3 لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک مواردی از لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH) در بیماران اطفال و بزرگسالان تحت درمان با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق گزارش شده است. علائم و نشانه های HLH ممکن است شامل تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی، هپاتواسپلنومگالی و سیتوپنی باشد. در صورت مشکوک بودن به HLH، تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام را فوراً قطع کرده و درمان مناسب را انجام دهید.

5.4 رابدومیولیز رابدومیولیز با استفاده از پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اگر علائم یا علائم رابدومیولیز مانند درد عضلانی، حساسیت یا ضعف، ادرار تیره، یا افزایش کراتین فسفوکیناز مشاهده شد، تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید.

5.5 عوارض هماتولوژیک تظاهرات خونریزی در برخی از بیمارانی که داروهای بتالاکتام از جمله پیپراسیلین دریافت می کنند رخ داده است. این واکنش‌ها گاهی اوقات با ناهنجاری‌های آزمایش‌های انعقادی مانند زمان لخته شدن، تجمع پلاکت‌ها و زمان پروترومبین همراه بوده‌اند و بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی رخ می‌دهند. در صورت بروز تظاهرات خونریزی، تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام باید قطع شود و درمان مناسب انجام شود. لکوپنی/نوتروپنی همراه با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق به نظر می رسد برگشت پذیر است و اغلب با مصرف طولانی مدت همراه است. ارزیابی دوره‌ای عملکرد خون‌ساز باید انجام شود، به‌ویژه با درمان طولانی‌مدت، یعنی ≥ 21 روز [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.6 عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی مانند سایر پنی سیلین ها، پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق ممکن است باعث تحریک عصبی عضلانی یا تشنج شوند. بیمارانی که دوزهای بالاتری دریافت می کنند، به ویژه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی باشند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا اختلالات تشنج را از نظر علائم و نشانه های تحریک پذیری عصبی عضلانی یا تشنج از نزدیک تحت نظر بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.7 سمیت کلیوی در بیماران بدخیم استفاده از پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق به عنوان یک عامل خطر مستقل برای نارسایی کلیوی شناخته شد و در مقایسه با سایر داروهای ضد باکتری بتالاکتام در یک کارآزمایی تصادفی، چند مرکزی و کنترل شده (در بیماران بدحال) با تاخیر در بهبود عملکرد کلیوی همراه بود. بر اساس این مطالعه، گزینه های درمانی جایگزین باید در جمعیت بدحال در نظر گرفته شود. اگر گزینه‌های درمانی جایگزین ناکافی یا در دسترس نیستند، عملکرد کلیه را در طول درمان با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. مصرف ترکیبی پیپراسیلین و تازوباکتام و وانکومایسین ممکن است با افزایش بروز آسیب حاد کلیه همراه باشد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.8 اثرات الکترولیت پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی در مجموع حاوی 2.35 mEq (54 میلی گرم) Na + (سدیم) در هر گرم پیپراسیلین در محصول ترکیبی هستند. این باید هنگام درمان بیمارانی که نیاز به مصرف نمک محدود دارند در نظر گرفته شود. در بیمارانی که ذخایر پتاسیم پایینی دارند، باید به صورت دوره‌ای تعیین الکترولیت انجام شود و در بیمارانی که ذخایر پتاسیم بالقوه پایینی دارند و درمان سیتوتوکسیک یا دیورتیک‌ها دریافت می‌کنند، باید احتمال هیپوکالمی را در نظر داشت.

5.9 Clostridioides difficile - اسهال مرتبط اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی از جمله پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف داروهای ضد باکتری با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم داروهای ضد باکتریایی که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.10 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در صورت عدم وجود عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیرانه بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

• پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق می توانند به طور قابل توجهی غلظت توبرامایسین را در بیماران همودیالیزی کاهش دهند. غلظت توبرامایسین را در این بیماران کنترل کنید. (7.1)
• پروبنسید نیمه عمر پیپراسیلین و تازوباکتام را طولانی می کند و نباید به صورت تزریقی با پیپراسیلین و تازوباکتام تجویز شود مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. (7.2)
• مصرف همزمان پیپراسیلین و تازوباکتام با وانکومایسین ممکن است بروز آسیب حاد کلیه را افزایش دهد. نظارت بر عملکرد کلیه در بیمارانی که پیپراسیلین و تازوباکتام و ونکومایسین دریافت می کنند. (7.3)
• پارامترهای انعقادی را در بیمارانی که تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام و هپارین یا داروهای ضد انعقاد خوراکی دریافت می کنند، کنترل کنید. (7.4)
• پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق ممکن است محاصره عصبی عضلانی وکورونیوم و سایر مسدود کننده های عصبی عضلانی غیر دپلاریزان را طولانی کنند. عوارض جانبی مربوط به انسداد عصبی عضلانی را کنترل کنید. (7.5)

7.1 آمینوگلیکوزیدها پیپراسیلین ممکن است آمینوگلیکوزیدها را با تبدیل آنها به آمیدهای بی اثر میکروبیولوژیکی غیرفعال کند. غیرفعال سازی in vivo: هنگامی که آمینوگلیکوزیدها همراه با پیپراسیلین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی که نیاز به همودیالیز دارند تجویز می شود، غلظت آمینوگلیکوزیدها (به ویژه توبرامایسین) ممکن است به میزان قابل توجهی کاهش یابد و باید تحت نظر باشد. نشان داده شده است که تجویز پیاپی پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق و توبرامایسین در بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی یا نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، غلظت سرمی توبرامایسین را به میزان متوسطی کاهش می‌دهد، اما هیچ تنظیم دوز لازم در نظر گرفته نمی‌شود. غیرفعال سازی آزمایشگاهی: با توجه به غیرفعال شدن آمینوگلیکوزیدها توسط پیپراسیلین، پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق و آمینوگلیکوزیدها برای تجویز جداگانه توصیه می شوند. در صورت اندیکاسیون درمان همزمان با آمینوگلیکوزیدها، پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی و آمینوگلیکوزیدها باید دوباره ساخته، رقیق شوند و به طور جداگانه تجویز شوند. پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق با آمیکاسین و جنتامایسین برای تزریق همزمان Y-site در رقیق کننده های خاص و در غلظت های خاص سازگار است. پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق با توبرامایسین برای انفوزیون هم‌زمان در محل Y سازگار نیستند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

7.2 پروبنسید پروبنسید تجویز همزمان با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق، نیمه عمر پیپراسیلین را 21 درصد و تازوباکتام را تا 71 درصد افزایش می دهد، زیرا پروبنسید ترشح کلیوی لوله ای پیپراسیلین و تازوباکتام را مهار می کند. پروبنسید نباید به صورت تزریقی با پیپراسیلین و تازوباکتام تجویز شود مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد.

7.3 ونکومایسین مطالعات افزایش بروز آسیب حاد کلیه را در بیمارانی که همزمان پیپراسیلین و تازوباکتام و وانکومایسین مصرف می کردند در مقایسه با وانکومایسین به تنهایی نشان داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در بیمارانی که همزمان با پیپراسیلین و تازوباکتام و وانکومایسین تجویز می کنند، کنترل کنید. هیچ تداخلات فارماکوکینتیکی بین پیپراسیلین و تازوباکتام و وانکومایسین مشاهده نشده است.

7.4 داروهای ضد انعقاد پارامترهای انعقادی باید در طول تجویز همزمان دوزهای بالای هپارین، داروهای ضد انعقاد خوراکی یا سایر داروهایی که ممکن است بر سیستم انعقاد خون یا عملکرد ترومبوسیت ها تأثیر بگذارند، به طور مرتب مورد آزمایش قرار گرفته و به طور منظم کنترل شوند.

7.5 وکورونیوم پیپراسیلین هنگامی که همزمان با وکورونیوم استفاده می شود در طولانی شدن بلوک عصبی عضلانی وکورونیوم نقش دارد. پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی در صورت تجویز همراه با وکورونیوم می توانند همین پدیده را ایجاد کنند. با توجه به مکانیسم اثر مشابه آنها، انتظار می رود که محاصره عصبی عضلانی ایجاد شده توسط هر یک از مسدود کننده های عصبی-عضلانی غیر دپلاریز کننده در حضور پیپراسیلین طولانی شود. عوارض جانبی مربوط به انسداد عصبی عضلانی را کنترل کنید (به درج بسته برای وکورونیم بروماید مراجعه کنید).

7.6 متوترکسات داده های محدود نشان می دهد که مصرف همزمان متوترکسات و پیپراسیلین ممکن است به دلیل رقابت برای ترشح کلیوی، کلیرانس متوترکسات را کاهش دهد. تأثیر تازوباکتام بر حذف متوترکسات ارزیابی نشده است. در صورت نیاز به درمان همزمان، غلظت سرمی متوترکسات و همچنین علائم و نشانه های مسمومیت با متوترکسات باید مرتباً کنترل شود.

7.7 اثرات بر روی آزمایش‌های آزمایشگاهی گزارش‌هایی از نتایج آزمایش مثبت با استفاده از آزمایش EIA Platelia Aspergillus آزمایشگاه‌های Bio-Rad در بیمارانی که تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام دریافت می‌کنند و متعاقباً مشخص شد عاری از عفونت آسپرژیلوس هستند، گزارش شده است. واکنش های متقاطع با پلی ساکاریدها و پلی فورانوزهای غیر آسپرژیلوس با آزمایش EIA Platelia Aspergillus Laboratories Bio-Rad گزارش شده است. بنابراین، نتایج مثبت آزمایش در بیمارانی که پیپراسیلین و تازوباکتام دریافت می کنند باید با احتیاط تفسیر شود و با سایر روش های تشخیصی تأیید شود. مانند سایر پنی سیلین ها، تجویز پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق ممکن است با استفاده از روش کاهش مس (CLINITEST ® ) منجر به واکنش مثبت کاذب برای گلوکز در ادرار شود. توصیه می شود از آزمایش های گلوکز بر اساس واکنش های آنزیمی گلوکز اکسیداز استفاده شود.

شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیش از 5%) اسهال، یبوست، حالت تهوع، سردرد و بی خوابی است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sandoz Inc. به شماره 1-800-525-8747 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• عوارض جانبی حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش‌های نامطلوب هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• واکنش های نامطلوب سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سمیت کلیوی در بیماران بدحال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] 6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌هایی که در کارآزمایی‌های بالینی داروی دیگر مشاهده نشد مقایسه کرد. کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال در طول تحقیقات بالینی اولیه، 2621 بیمار در سراسر جهان با تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام در فاز 3 تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی‌های بالینی تک‌درمانی کلیدی آمریکای شمالی (830 نفر) 90 درصد از عوارض جانبی گزارش‌شده از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​و ماهیت گذرا بودند. با این حال، در 3.2٪ از بیماران تحت درمان در سراسر جهان، تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام به دلیل عوارض جانبی که عمدتاً پوست را درگیر می کند (1.3٪)، از جمله راش و خارش، قطع شد. سیستم گوارشی (0.9%)، از جمله اسهال، تهوع و استفراغ. و واکنش های آلرژیک (0.5%). جدول 6: عوارض جانبی پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریقی کارآزمایی‌های بالینی کارآزمایی‌های بالینی طبقه‌بندی سیستمی واکنش‌های نامطلوب اختلالات گوارشی اسهال (11.3%) یبوست (7.7%) تهوع (6.9%) استفراغ (3.3%) سوء هاضمه (3.3%) اختلالات عمومی در محل تجویز (3.3%) واکنش محل تزریق (≤1%) تشدید (≤1%) اختلالات سیستم ایمنی آنافیلاکسی (≤1%) عفونت ها و آلودگی ها کاندیدیازیس (1.6%) کولیت کاذب غشایی (≤1%) اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوگلیسمی (≤1%) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند میالژی (≤1%) آرترالژی (≤1%) آرترالژی (≤1%) اختلالات عصبی 7 درصد اختلالات اعصاب و درد بی خوابی (6.6%) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش (4.2٪ از جمله ماکولوپاپولار، بولوز و کهیر) خارش (3.1%) پورپورا (≤1%) اختلالات عروقی فلبیت (1.3%) ترومبوفلبیت (≤1%) افت فشار خون (≤1%) گرگرفتگی (≤1%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال اپیستاکسی سه گانه بینی (≤1%) عفونت های دستگاه تنفسی انجام شد. در یک مطالعه، 222 بیمار با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در یک رژیم دوز 4.5 گرم هر 6 ساعت در ترکیب با یک آمینوگلیکوزید و 215 بیمار تحت درمان با ایمی پنم/سیلاستاتین (500 میلی گرم/500 میلی گرم هر 6 ساعت) همراه با یک آمینوگلیکوزید قرار گرفتند. در این کارآزمایی، عوارض جانبی اضطراری درمان توسط 402 بیمار، 204 (91.9%) در گروه پیپراسیلین و تازوباکتام و 198 (92.1%) در گروه ایمی پنم/سیلاستاتین گزارش شد. 25 بیمار (11%) در گروه پیپراسیلین و تازوباکتام و 14 نفر (6.5%) در گروه ایمی پنم/سیلاستاتین (0.05>p) درمان را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند. کارآزمایی دوم از یک رژیم دوز 3.375 گرم هر 4 ساعت یکبار با آمینوگلیکوزید استفاده کرد. جدول 7: عوارض جانبی ناشی از تزریق پیپراسیلین و تازوباکتام به همراه کارآزمایی‌های بالینی آمینوگلیکوزیدهای سیستمی واکنش نامطلوب خون و سیستم لنفاوی اختلالات ترومبوسیتمی (1.4%) آنمی (≤1%) ترومبوسیتوپنی (≤1%) ائوزینوفیلی (≤1%) اختلالات گوارشی 20% یبوست (8.4%) تهوع (5.8%) استفراغ (2.7%) سوء هاضمه (1.9%) درد شکم (1.8%) استوماتیت (≤1%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز تب (3.2%) واکنش محل تزریق (≤1%) عفونت ها و هجوم کاندیدیازیس دهان (3.9%) کاندیدیازیس (1.8%) بررسی BUN افزایش (1.8%) کراتینین خون افزایش یافت (1.8%) تست عملکرد کبد غیر طبیعی (1.4%) افزایش آلکالین فسفاتاتاز 1. (≤1%) آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت (≤1%) اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوگلیسمی (≤1%) هیپوکالمی (≤1%) اختلالات سیستم عصبی سردرد (4.5%) اختلالات روانی بی خوابی (4.5%) اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی کلیوی (≤1%) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش (3.9%) اختلالات قفسه سینه (3.9%) ورم سر (1.3%) هیپوتانسیون (1.3%) * برای عوارض جانبی دارویی که در هر دو مطالعه ظاهر شد، بیشتر فرکانس ارائه شده است. آزمایشات دیگر: سمیت کلیوی در یک کارآزمایی تصادفی، چند مرکزی و کنترل شده روی 1200 بیمار بزرگسال مبتلا به بیماری بدخیم، پیپراسیلین و تازوباکتام به عنوان یک عامل خطر برای نارسایی کلیوی (نسبت شانس 1.7، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.18 تا 2.43) و مرتبط با تاخیر در بهبودی داروهای ضد باکتری بتا در مقایسه با سایر داروهای ضد باکتریایی شناخته شد. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)]. تغییرات نامطلوب آزمایشگاهی (که در طول کارآزمایی‌های بالینی دیده می‌شود) از کارآزمایی‌های گزارش‌شده، از جمله کارآزمایی‌های مربوط به عفونت‌های بیمارستانی دستگاه تنفسی تحتانی که در آن دوز بالاتری از پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در ترکیب با یک آمینوگلیکوزید استفاده شده است، تغییرات در پارامترهای آزمایشگاهی عبارتند از: هماتولوژیک - کاهش هموگلوبین و هماتوکریت، ترومبوسیتوپنی، افزایش تعداد پلاکت، ائوزینوفیلی، لکوپنی، نوتروپنی. این بیماران از درمان کنار گذاشته شدند. برخی علائم سیستمیک همراه داشتند (مانند تب، تشنج، لرز). نیتروژن رویدادهای آزمایشگاهی اضافی شامل ناهنجاری در الکترولیت ها است (یعنی افزایش و کاهش سدیم، پتاسیم و کلسیم)، هیپرگلیسمی، کاهش پروتئین تام یا آلبومین، کاهش گلوکز خون، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، هیپوکالمی و طولانی شدن زمان خونریزی. کارآزمایی‌های بالینی در بیماران اطفال مطالعات بالینی پیپراسیلین و تازوباکتام در بیماران اطفال نشان دهنده مشخصات ایمنی مشابهی است که در بزرگسالان مشاهده می‌شود. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی، مقایسه‌ای و برچسب باز آینده‌نگر بر روی بیماران کودکان 2 تا 12 ساله با عفونت‌های داخل شکمی (شامل آپاندیسیت و/یا پریتونیت)، 273 بیمار تحت درمان با پیپراسیلین و تازوباکتام 112.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 89 ساعت و هر 89 ساعت به‌صورت IV تحت درمان با تازوباکتام قرار گرفتند. (50 mg/kg) به اضافه مترونیدازول (7.5 mg/kg) هر 8 ساعت. در این کارآزمایی، عوارض جانبی اورژانسی درمان توسط 146 بیمار، 73 (26.7%) در گروه پیپراسیلین و تازوباکتام و 73 (27.1%) در گروه سفوتاکسیم/مترونیدازول گزارش شد. شش بیمار (2.2٪) در گروه پیپراسیلین و تازوباکتام و 5 بیمار (1.9٪) در گروه سفوتاکسیم / مترونیدازول به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند. در یک مطالعه همگروهی گذشته نگر، 140 بیمار اطفال 2 ماهه تا کمتر از 18 سال مبتلا به پنومونی بیمارستانی با پیپراسیلین و تازوباکتام و 267 بیمار با مقایسه کننده ها (که شامل تیکارسیلین-کلاوولانات، کارباپنم ها، سفتازیدیم، و یا سفتازیدیم) بودند، تحت درمان قرار گرفتند. میزان عوارض جانبی جدی به طور کلی بین گروه پیپراسیلین و تازوباکتام و مقایسه کننده مشابه بود، از جمله بیماران 2 ماهه تا 9 ماهه تحت درمان با پیپراسیلین و تازوباکتام 90 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی هر 6 ساعت و بیماران بزرگتر از 9 ماه و سن کمتر از 18 سال که با پیپراسیلین و 6 میلی گرم mg/kg IV هر 1125 ساعت درمان می شدند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر واکنش های نامطلوب دارویی که در کارآزمایی های بالینی در جدول 6 و جدول 7 مشخص شده است، عوارض جانبی زیر در طی استفاده از پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کبد صفراوی - هپاتیت، یرقان هماتولوژیک - کم خونی همولیتیک، آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی ایمنی - واکنش های حساسیت مفرط، واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید (شامل شوک)، لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH)، در حاد میوکارد بدون ایسکمی میوکارد همراه با آنفارکتوس میوکارد. واکنش کلیه - نفریت بینابینی اختلالات سیستم عصبی - تشنج اختلالات روانپزشکی - هذیان تنفسی - ذات الریه ائوزینوفیلیک پوست و ضمائم - اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی، واکنش دارویی با علائم ائوزینوفیلی عمومی (DR) پوسچولوز (AGEP)، درماتیت لایه بردار و بولوز IgA خطی درماتوز عضلانی-اسکلتی - رابدومیولیز تجربه پس از بازاریابی با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در بیماران اطفال نشان دهنده مشخصات ایمنی مشابه با آنچه در بزرگسالان دیده می شود.

6.3 تجربه اضافی با پیپراسیلین واکنش نامطلوب زیر نیز برای پیپراسیلین برای تزریق گزارش شده است: محاصره عصبی عضلانی طولانی مدت اسکلتی [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین ≤ 40 میلی لیتر در دقیقه) باید بر اساس درجه نارسایی کلیوی کاهش یابد. ( 2.3 , 8.6 )

8.1 خلاصه خطر بارداری پیپراسیلین و تازوباکتام از جفت در انسان عبور می کنند. با این حال، اطلاعات کافی در مورد پیپراسیلین و/یا تازوباکتام در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین وجود ندارد. هنگامی که پیپراسیلین و تازوباکتام به ترتیب 1 تا 2 برابر و 2 تا 3 برابر دوز انسانی پیپراسیلین و تازوباکتام به‌ترتیب بر اساس سطح بدن (mg/m2) به‌صورت داخل وریدی در طول اندام‌زایی تزریق شدند، هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی در موش‌ها یا موش‌ها مشاهده نشد. با این حال، سمیت جنینی در حضور سمیت مادری در سمیت رشدی و مطالعات حین/پس از تولد در موش‌ها (تجویز داخل صفاقی قبل از جفت‌گیری و در طول بارداری یا از روز 17 بارداری تا روز 21 شیردهی) در دوزهای کمتر از حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس سطح داده‌های سطح بدن (m2) مشاهده شد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و موش ها، حیوانات باردار دوزهای داخل وریدی پیپراسیلین و تازوباکتام را تا 3000/750 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی دریافت کردند. هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته تا بالاترین دوز ارزیابی شده، که 1 تا 2 برابر و 2 تا 3 برابر دوز انسانی پیپراسیلین و تازوباکتام است، به ترتیب در موش و موش، بر اساس سطح بدن (mg/m2) وجود نداشت. وزن بدن جنین در موش‌ها با دوزهای سمی برای مادر در یا بالاتر از 500/62.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت که حداقل نشان‌دهنده 0.4 برابر دوز انسانی پیپراسیلین و تازوباکتام بر اساس سطح بدن (mg/m2) بود. یک مطالعه باروری و تولید مثل عمومی در موش‌های صحرایی با استفاده از تجویز داخل صفاقی تازوباکتام یا ترکیب پیپراسیلین و تازوباکتام قبل از جفت‌گیری و تا پایان حاملگی، کاهش اندازه بستر را در حضور سمیت مادری به میزان 640 میلی‌گرم/کیلوگرم تازوباکتام (4 برابر مقدار لیزیفام در بدن انسان و کاهش دوز تازوباکتام در بدن و کاهش اندازه تازوباکتام) گزارش کرد. افزایش در جنین‌ها با تاخیر استخوان‌سازی و تغییرات دنده‌ها، همزمان با مسمومیت مادری ≥640/160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز پیپراسیلین و تازوباکتام (به ترتیب 0.5 برابر و 1 برابر دوز انسانی پیپراسیلین و تازوباکتام، بر اساس سطح بدن). پس از تجویز داخل صفاقی تازوباکتام به تنهایی در دوزهای ≥320 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر دوز انسان بر اساس سطح بدن) یا ترکیبی از دوز باکتام، رشد حین و پس از تولد در موش‌ها با کاهش وزن توله‌ها، افزایش مرده‌زایی و افزایش مرگ و میر نوزادان همزمان با سمیت مادری مختل شد. ≥640/160 mg/kg/day (0.5 برابر و 1 برابر دوز انسانی پیپراسیلین و تازوباکتام، به ترتیب، بر اساس سطح بدن) از روز 17 بارداری تا روز 21 شیردهی.

8.2 خطر شیردهی خلاصه پیپراسیلین در شیر انسان دفع می شود. غلظت تازوباکتام در شیر انسان مطالعه نشده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات پیپراسیلین و تازوباکتام بر روی کودک شیرده یا تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی یا بیماری زمینه ای مادر بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق برای عفونت های داخل شکمی و پنومونی بیمارستانی در کودکان 2 ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در کودکان 2 ماهه و بالاتر با عفونت های داخل شکمی از جمله آپاندیسیت و/یا پریتونیت توسط شواهد به دست آمده از مطالعات به خوبی کنترل شده و مطالعات فارماکوکینتیک در بزرگسالان و در بیماران اطفال تایید شده است. این شامل یک کارآزمایی بالینی آینده‌نگر، تصادفی، مقایسه‌ای، با برچسب باز با 542 بیمار کودکان 2 تا 12 ساله مبتلا به عفونت‌های داخل شکمی (شامل آپاندیسیت و/یا پریتونیت) است که در آن 273 بیمار کودک پیپراسیلین و تازوباکتام را دریافت کردند. 12.3)]. استفاده از پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در بیماران اطفال 2 ماهه و بالاتر با پنومونی بیمارستانی توسط شواهد حاصل از مطالعات به خوبی کنترل شده در بزرگسالان مبتلا به پنومونی بیمارستانی، یک مطالعه شبیه سازی انجام شده با مدل فارماکوکینتیک جمعیت، و یک مطالعه همگروهی گذشته نگر و همگروهی با بیماران مبتلا به pneumonia 1 در کودکان تایید شده است. تحت درمان با پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق و 267 بیمار تحت درمان با مقایسه کننده ها قرار گرفتند (که شامل تیکارسیلین-کلاوولانات، کارباپنم ها، سفتازیدیم، سفپیم یا سیپروفلوکساسین بود) [به واکنش های جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1). ایمنی و اثربخشی پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق در بیماران کودکان کمتر از 2 ماه ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12) و دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. دوز تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی مشخص نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران بالای 65 سال تنها به دلیل سن در معرض خطر افزایش عوارض جانبی نیستند. با این حال، دوز باید در حضور نارسایی کلیوی تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی حاوی 54 میلی گرم (2.35 میلی اکی والان) سدیم در هر گرم پیپراسیلین در محصول ترکیبی است. در دوزهای توصیه شده معمول، بیماران بین 648 تا 864 میلی گرم در روز (28.2 و 37.6 میلی اکی والان) سدیم دریافت می کنند. جمعیت سالمندان ممکن است با یک ناتریورز ضعیف به بارگیری نمک پاسخ دهند. این ممکن است از نظر بالینی با توجه به بیماری هایی مانند نارسایی احتقانی قلب مهم باشد. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران با کلیرانس کراتینین ≤ 40 میلی لیتر در دقیقه و بیماران دیالیزی (همودیالیز و CAPD)، دوز تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام باید به میزان اختلال عملکرد کلیوی کاهش یابد.

8.7 نارسایی کبدی تنظیم دوز تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام در بیماران مبتلا به سیروز کبدی مجاز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک مانند سایر پنی سیلین های نیمه مصنوعی، درمان با پیپراسیلین با افزایش بروز تب و بثورات در بیماران فیبروز کیستیک همراه است.

12.1 مکانیسم اثر پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک پارامتر فارماکودینامیک برای پیپراسیلین و تازوباکتام که بیشترین پیش بینی کننده اثربخشی بالینی و میکروبیولوژیکی است، زمان بالاتر از MIC است.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین و ضرایب تغییرات (CV%) برای پارامترهای فارماکوکینتیک پیپراسیلین و تازوباکتام پس از دوزهای متعدد داخل وریدی در جدول 8 خلاصه شده است. جدول 8: میانگین (CV%) پارامترهای پیپراسیلین و تازوباکتام PK پیپراسیلین پیپراسیلین و دوز تازوباکتام * C max (mcg/mL) AUC † (mcg)

• h/mL) CL (mL/min) V (L) T 1/2 (h) CL R (mL/min) 2.25 گرم 134 131 [14] 257 17.4 0.79 - 3.375 گرم 242 242 [10] 21104.2104. 322 [16] 210 15.4 0.84 -- دوز تازوباکتام پیپراسیلین و تازوباکتام * C max (mcg/mL) AUC † (mcg)
• h/mL) CL (mL/min) V (L) T 1/2 (h) CL R (mL/min) 2.25 گرم 15 16 [21] 258 17 0.77 - 3.375 گرم 24 25 [8] 251 14.8 0.4 0.6 14.8 0.4 گرم [15] 206 14.7 0.82 - - * پیپراسیلین و تازوباکتام به صورت ترکیبی داده شد و طی 30 دقیقه تزریق شد. † اعداد داخل پرانتز [ ] ضرایب تغییرات [CV%] هستند. C max: حداکثر غلظت مشاهده شده، AUC: ناحیه زیر منحنی، CL=کلیرانس، CL R=کلیرانس V=حجم توزیع، T 1/2=نیمه عمر حذف حداکثر غلظت پلاسمایی پیپراسیلین و تازوباکتام بلافاصله پس از اتمام انفوزیون داخل وریدی پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق به دست می آید. غلظت پلاسمایی پیپراسیلین، پس از انفوزیون 30 دقیقه ای پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق، مشابه غلظت هایی بود که در دوزهای معادل پیپراسیلین به تنهایی تجویز می شد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پیپراسیلین و تازوباکتام به دلیل نیمه عمر کوتاه پیپراسیلین و تازوباکتام مشابه غلظت‌های حاصل از اولین دوز بود. توزیع هر دو پیپراسیلین و تازوباکتام تقریباً 30٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. اتصال پروتئین پیپراسیلین یا تازوباکتام تحت تأثیر حضور ترکیب دیگر قرار نمی گیرد. اتصال پروتئین متابولیت تازوباکتام ناچیز است. پیپراسیلین و تازوباکتام به طور گسترده در بافت ها و مایعات بدن از جمله مخاط روده، کیسه صفرا، ریه، بافت های تولید مثل زنان (رحم، تخمدان و لوله فالوپ)، مایع بینابینی و صفرا توزیع می شوند. میانگین غلظت بافتی معمولاً 50 تا 100 درصد غلظت پلاسما است. توزیع پیپراسیلین و تازوباکتام در مایع مغزی نخاعی در افراد دارای مننژهای غیر ملتهب مانند سایر پنی سیلین ها کم است (جدول 9 را ببینید). جدول 9: غلظت پیپراسیلین و تازوباکتام در بافت ها و مایعات منتخب پس از انفوزیون 30 دقیقه ای IV پیپراسیلین و تازوباکتام برای بافت تزریقی یا مایع N دوره نمونه برداری † (h) محدوده غلظت میانگین PIP (میزان غلظت میلی گرم در هر لیتر) (mg/L) بافت تازو: محدوده پلاسمایی پوست 35 0.5 – 4.5 34.8 – 94.2 0.6 – 1.1 4 – 7.7 0.49 – 0.93 بافت چربی 37 0.5 – 4.5 4 – 10.1 0.097 – 0.115 – 0.7 – 0.1150. 36 0.5 - 4.5 9.4 - 23.3 0.29 - 0.18 1.4 - 2.7 0.18 - 0.3 مخاط روده پروگزیمال 7 1.5 - 2.5 31.4 0.55 10.3 1.15 - 2.15 Mucosa Distal. 0.59 14.5 2.1 پیوست 22 0.5 - 2.5 26.5 - 64.1 0.43 - 0.53 9.1 - 18.6 0.8 - 1.35 * هر موضوع یک نمونه واحد ارائه کرد. † زمان از شروع انفوزیون. متابولیسم پیپراسیلین به یک متابولیت دزتیل فعال میکروبیولوژیکی متابولیزه می شود. تازوباکتام به یک متابولیت منفرد متابولیزه می شود که فاقد فعالیت های دارویی و ضد باکتریایی است. دفع به دنبال دوزهای تزریقی منفرد یا چندگانه پیپراسیلین و تازوباکتام در افراد سالم، نیمه عمر پلاسمایی پیپراسیلین و تازوباکتام از 0.7 تا 1.2 ساعت متغیر بود و دوز یا مدت انفوزیون تأثیری نداشت. پیپراسیلین و تازوباکتام هر دو از طریق کلیه توسط فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای دفع می شوند. پیپراسیلین به سرعت به عنوان داروی بدون تغییر دفع می شود و 68٪ از دوز تجویز شده از طریق ادرار دفع می شود. تازوباکتام و متابولیت آن عمدتاً از طریق دفع کلیوی دفع می شوند و 80٪ از دوز تجویز شده به صورت داروی بدون تغییر و مابقی به عنوان متابولیت منفرد دفع می شود. پیپراسیلین، تازوباکتام و دستیل پیپراسیلین نیز در صفرا ترشح می شوند. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی پس از تجویز تک دوز پیپراسیلین و تازوباکتام به افراد مبتلا به نارسایی کلیوی، نیمه عمر پیپراسیلین و تازوباکتام با کاهش کلیرانس کراتینین افزایش می یابد. در کلیرانس کراتینین کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه، افزایش نیمه عمر برای پیپراسیلین دو برابر و برای تازوباکتام در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی چهار برابر است. در بیمارانی که دوز معمول توصیه شده روزانه پیپراسیلین و تازوباکتام را برای تزریق دریافت می کنند، زمانی که کلیرانس کراتینین زیر 40 میلی لیتر در دقیقه باشد، تنظیم دوز برای تزریقی پیپراسیلین و تازوباکتام توصیه می شود. برای توصیه های خاص برای درمان بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید. همودیالیز 30 تا 40 درصد از دوز پیپراسیلین و تازوباکتام را با 5 درصد اضافی از دوز تازوباکتام به عنوان متابولیت تازوباکتام حذف می کند. دیالیز صفاقی تقریباً 6% و 21% از دوزهای پیپراسیلین و تازوباکتام را به ترتیب حذف می کند و تا 16% از دوز تازوباکتام به عنوان متابولیت تازوباکتام حذف می شود. برای توصیه های دوز برای بیمارانی که تحت همودیالیز قرار می گیرند [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. نارسایی کبد نیمه عمر پیپراسیلین و تازوباکتام در بیماران مبتلا به سیروز کبدی در مقایسه با افراد سالم به ترتیب تقریباً 25% و 18% افزایش می یابد. با این حال، این تفاوت به دلیل سیروز کبدی تنظیم دوز پیپراسیلین و تازوباکتام برای تزریق را تضمین نمی کند. اطفال فارماکوکینتیک پیپراسیلین و تازوباکتام در کودکان 2 ماهه و بالاتر مورد مطالعه قرار گرفت. پاکسازی هر دو ترکیب در بیماران جوانتر نسبت به کودکان بزرگتر و بزرگسالان کندتر است. در تجزیه و تحلیل PK جمعیت، کلیرانس تخمینی برای بیماران 9 ماهه تا 12 ساله با بزرگسالان قابل مقایسه بود، با میانگین جمعیت (SE) مقدار 5.64 (0.34) میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم. تخمین کلیرانس پیپراسیلین 80 درصد از این مقدار برای کودکان 2 تا 9 ماهه است. در بیماران کمتر از 2 ماه، پاکسازی پیپراسیلین در مقایسه با کودکان بزرگتر کندتر است. با این حال، آن را به اندازه کافی برای توصیه های دوز مشخص نمی شود. میانگین جمعیت (SE) برای حجم توزیع پیپراسیلین 0.243 (0.011) L/kg است و مستقل از سن است. سالمندان تأثیر سن بر فارماکوکینتیک پیپراسیلین و تازوباکتام در افراد سالم مرد، در سنین 18 تا 35 سال (6 نفر) و 65 تا 80 سال (12 نفر) مورد بررسی قرار گرفت. میانگین نیمه عمر پیپراسیلین و تازوباکتام در افراد مسن به ترتیب 32 و 55 درصد بیشتر از افراد جوان بود. این تفاوت ممکن است به دلیل تغییرات مربوط به سن در کلیرانس کراتینین باشد. نژاد اثر نژاد بر پیپراسیلین و تازوباکتام در داوطلبان مرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک پیپراسیلین یا تازوباکتام بین داوطلبان سالم آسیایی (9 نفر) و قفقازی (9 نفر) که دوزهای 4/0.5 گرمی را دریافت کردند، مشاهده نشد. تداخلات دارویی پتانسیل تداخلات دارویی فارماکوکینتیک بین پیپراسیلین و تازوباکتام تزریقی و آمینوگلیکوزیدها، پروبنسید، ونکومایسین، هپارین، وکورونیوم و متوترکسات ارزیابی شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

12.4 Microbiology Mechanism of Action Piperacillin sodium exerts bactericidal activity by inhibiting septum formation and cell wall synthesis of susceptible bacteria. I n vitro , piperacillin is active against a variety of gram-positive and gram-negative aerobic and anaerobic bacteria. Tazobactam sodium has little clinically relevant in vitro activity against bacteria due to its reduced affinity to penicillin-binding proteins. It is, however, a beta-lactamase inhibitor of the Molecular class A enzymes, including Richmond- Sykes class III (Bush class 2b & 2b') penicillinases and cephalosporinases. It varies in its ability to inhibit class II and IV (2a & 4) penicillinases. Tazobactam does not induce chromosomally‑mediated beta-lactamases at tazobactam concentrations achieved with the recommended dosage regimen. Antimicrobial Activity Piperacillin and tazobactam has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage ( 1 )] . Aerobic Bacteria Gram-positive bacteria Staphylococcus aureus (methicillin susceptible isolates only) Gram-negative bacteria Acinetobacter baumannii Escherichia coli Haemophilus influenzae (excluding beta-lactamase negative, ampicillin-resistant isolates) Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa (given in combination with an aminoglycoside to which the isolate is susceptible) Anaerobic Bacteria Bacteroides fragilis group ( B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, and B. vulgatus ) The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90 percent of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for piperacillin and tazobactam against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of piperacillin and tazobactam in treating clinical infections caused by these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Aerobic Bacteria Gram-positive bacteria Enterococcus faecalis (ampicillin or penicillin-susceptible isolates only) Staphylococcus epidermidis (methicillin susceptible isolates only) Streptococcus agalactiae † Streptococcus pneumoniae † (penicillin-susceptible isolates only) Streptococcus pyogenes † Viridans group streptococci † Gram-negative bacteria Citrobacter koseri Moraxella catarrhalis Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Providencia stuartii Providencia rettgeri Salmonella enterica Anaerobic Bacteria Clostridium perfringens Bacteroides distasonis Prevotella melaninogenica † These are not beta-lactamase producing bacteria and, therefore, are susceptible to piperacillin alone. Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria, and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

The mean and coefficients of variation (CV%) for the pharmacokinetic parameters of piperacillin and tazobactam after multiple intravenous doses are summarized in Table 8 . Table 8: Mean (CV%) Piperacillin and Tazobactam PK Parameters Piperacillin Piperacillin and Tazobactam Dose * C max (mcg/mL) AUC † (mcg

• h/mL) CL (mL/min) V (L) T 1/2 (h) CL R (mL/min) 2.25 g 134 131 [14] 257 17.4 0.79 -‑ 3.375 g 242 242 [10] 207 15.1 0.84 140 4.5 g 298 322 [16] 210 15.4 0.84 -- Tazobactam Piperacillin and Tazobactam Dose * C max (mcg/mL) AUC † (mcg
• h/mL) CL (mL/min) V (L) T 1/2 (h) CL R (mL/min) 2.25 g 15 16 [21] 258 17 0.77 -‑ 3.375 g 24 25 [8] 251 14.8 0.68 166 4.5 g 34 39.8 [15] 206 14.7 0.82 -‑ * Piperacillin and tazobactam were given in combination, infused over 30 minutes. † Numbers in [ ] parentheses are coefficients of variation [CV%]. C max : maximum observed concentration, AUC: Area under the curve, CL=clearance, CL R = Renal clearance V=volume of distribution, T 1/2 = elimination half-life Peak plasma concentrations of piperacillin and tazobactam are attained immediately after completion of an intravenous infusion of piperacillin and tazobactam for injection. Piperacillin plasma concentrations, following a 30-minute infusion of piperacillin and tazobactam for injection, were similar to those attained when equivalent doses of piperacillin were administered alone. Steady-state plasma concentrations of piperacillin and tazobactam were similar to those attained after the first dose due to the short half-lives of piperacillin and tazobactam. Distribution Both piperacillin and tazobactam are approximately 30% bound to plasma proteins. The protein binding of either piperacillin or tazobactam is unaffected by the presence of the other compound. Protein binding of the tazobactam metabolite is negligible. Piperacillin and tazobactam are widely distributed into tissues and body fluids including intestinal mucosa, gallbladder, lung, female reproductive tissues (uterus, ovary, and fallopian tube), interstitial fluid, and bile. Mean tissue concentrations are generally 50% to 100% of those in plasma. Distribution of piperacillin and tazobactam into cerebrospinal fluid is low in subjects with non-inflamed meninges, as with other penicillins (see Table 9 ). Table 9: Piperacillin and Tazobactam Concentrations in Selected Tissues and Fluids after Single 4 g/0.5 g 30-min IV Infusion of Piperacillin and Tazobactam for Injection Tissue or Fluid N Sampling period † (h) Mean PIP Concentration Range (mg/L) Tissue: Plasma Range Tazo Concentration Range (mg/L) Tazo Tissue: Plasma Range Skin 35 0.5 – 4.5 34.8 – 94.2 0.6 – 1.1 4 – 7.7 0.49 – 0.93 Fatty Tissue 37 0.5 – 4.5 4 – 10.1 0.097 – 0.115 0.7 – 1.5 0.1 – 0.13 Muscle 36 0.5 – 4.5 9.4 – 23.3 0.29 – 0.18 1.4 – 2.7 0.18 – 0.3 Proximal Intestinal Mucosa 7 1.5 – 2.5 31.4 0.55 10.3 1.15 Distal Intestinal Mucosa 7 1.5 – 2.5 31.2 0.59 14.5 2.1 Appendix 22 0.5 – 2.5 26.5 – 64.1 0.43 – 0.53 9.1 – 18.6 0.8 – 1.35 * Each subject provided a single sample. † Time from the start of the infusion. Metabolism Piperacillin is metabolized to a minor microbiologically active desethyl metabolite. Tazobactam is metabolized to a single metabolite that lacks pharmacological and antibacterial activities. Excretion Following single or multiple piperacillin and tazobactam for injection doses to healthy subjects, the plasma half-life of piperacillin and of tazobactam ranged from 0.7 to 1.2 hours and was unaffected by dose or duration of infusion. Both piperacillin and tazobactam are eliminated via the kidney by glomerular filtration and tubular secretion. Piperacillin is excreted rapidly as unchanged drug with 68% of the administered dose excreted in the urine. Tazobactam and its metabolite are eliminated primarily by renal excretion with 80% of the administered dose excreted as unchanged drug and the remainder as the single metabolite. Piperacillin, tazobactam and desethyl piperacillin are also secreted into the bile. Specific Populations Renal Impairment After the administration of single doses of piperacillin and tazobactam to subjects with renal impairment, the half-life of piperacillin and of tazobactam increases with decreasing creatinine clearance. At creatinine clearance below 20 mL/min, the increase in half-life is twofold for piperacillin and fourfold for tazobactam compared to subjects with normal renal function. Dosage adjustments for piperacillin and tazobactam for injection are recommended when creatinine clearance is below 40 mL/min in patients receiving the usual recommended daily dose of piperacillin and tazobactam for injection. See Dosage and Administration ( 2 ) for specific recommendations for the treatment of patients with renal impairment. Hemodialysis removes 30% to 40% of a piperacillin and tazobactam dose with an additional 5% of the tazobactam dose removed as the tazobactam metabolite. Peritoneal dialysis removes approximately 6% and 21% of the piperacillin and tazobactam doses, respectively, with up to 16% of the tazobactam dose removed as the tazobactam metabolite. For dosage recommendations for patients undergoing hemodialysis [see Dosage and Administration ( 2 )] . Hepatic Impairment The half-life of piperacillin and of tazobactam increases by approximately 25% and 18%, respectively, in patients with hepatic cirrhosis compared to healthy subjects. However, this difference does not warrant dosage adjustment of piperacillin and tazobactam for injection due to hepatic cirrhosis. Pediatrics Piperacillin and tazobactam pharmacokinetics were studied in pediatric patients 2 months of age and older. The clearance of both compounds is slower in the younger patients compared to older children and adults. In a population PK analysis, estimated clearance for 9 month-old to 12 year-old patients was comparable to adults, with a population mean (SE) value of 5.64 (0.34) mL/min/kg. The piperacillin clearance estimate is 80% of this value for pediatric patients 2 to 9 months old. In patients younger than 2 months of age, clearance of piperacillin is slower compared to older children; however, it is not adequately characterized for dosing recommendations. The population mean (SE) for piperacillin volume of distribution is 0.243 (0.011) L/kg and is independent of age. Geriatrics The impact of age on the pharmacokinetics of piperacillin and tazobactam was evaluated in healthy male subjects, aged 18 to 35 years (n=6) and aged 65 to 80 years (n=12). Mean half-life for piperacillin and tazobactam was 32% and 55% higher, respectively, in the elderly compared to the younger subjects. This difference may be due to age-related changes in creatinine clearance. Race The effect of race on piperacillin and tazobactam was evaluated in healthy male volunteers. No difference in piperacillin or tazobactam pharmacokinetics was observed between Asian (n=9) and Caucasian (n=9) healthy volunteers who received single 4/0.5 g doses. Drug Interactions The potential for pharmacokinetic drug interactions between piperacillin and tazobactam for injection and aminoglycosides, probenecid, vancomycin, heparin, vecuronium, and methotrexate has been evaluated [see Drug Interactions ( 7 )] .