پیرتوبروتینیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت ها: علائم و نشانه های عفونت را کنترل کنید، به سرعت ارزیابی کنید و درمان کنید. (5.1) خونریزی: خونریزی را کنترل کرده و به طور مناسب مدیریت کنید. (5.2) سیتوپنی ها: شمارش کامل خون را در طول درمان کنترل کنید. (5.3) آریتمی های قلبی: علائم آریتمی را کنترل کرده و به طور مناسب مدیریت کنید. (5.4) بدخیمی های اولیه دوم: سایر بدخیمی ها از جمله سرطان پوست و سایر سرطان ها ایجاد شده اند. بیماران را تحت نظر داشته باشید و به آنها توصیه کنید که از ضد آفتاب استفاده کنند. (5.5) سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو: عملکرد کبد را در طول درمان کنترل کنید. (5.6) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 عفونت ها عفونت های کشنده و جدی (از جمله عفونت های باکتریایی، ویروسی یا قارچی) و عفونت های فرصت طلب در بیماران تحت درمان با JAYPIRCA رخ داده است. در کارآزمایی‌های بالینی، عفونت‌های درجه 3 یا بالاتر در 25 درصد از 704 بیمار، شایع‌ترین پنومونی (20 درصد) و عفونت‌های کشنده در 5 درصد بیماران رخ داده است. سپسیس در 6 درصد بیماران و نوتروپنی تب دار در 3.8 درصد رخ داد. در بیماران مبتلا به CLL/SLL، عفونت های درجه 3 یا بالاتر در 32 درصد از بیماران رخ داده است و عفونت های کشنده در 8 درصد رخ داده است. عفونت‌های فرصت‌طلب پس از درمان با JAYPIRCA شامل پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی و عفونت قارچی است، اما محدود به آن نمی‌شود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پروفیلاکسی شامل واکسیناسیون و پیشگیری ضد میکروبی را در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به عفونت‌ها از جمله عفونت‌های فرصت‌طلب هستند، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید، به سرعت ارزیابی کنید و به طور مناسب درمان کنید. بر اساس شدت، دوز را کاهش دهید، به طور موقت متوقف کنید، یا برای همیشه قطع کنید.

5.2 خونریزی خونریزی کشنده و جدی با JAYPIRCA رخ داده است. خونریزی عمده (که به عنوان خونریزی درجه 3 یا بالاتر یا هر خونریزی سیستم عصبی مرکزی تعریف می شود) در 2.6٪ از 704 بیمار تحت درمان با JAYPIRCA رخ داده است، از جمله خونریزی گوارشی. خونریزی کشنده در 0.3 درصد از بیماران رخ داد. خونریزی با هر درجه ای، به استثنای کبودی و پتشی، در 16 درصد بیماران رخ داد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. خونریزی عمده در 0.6٪ از بیمارانی که JAYPIRCA بدون داروهای ضد ترومبوتیک مصرف می کردند و 2.0٪ از بیمارانی که JAYPIRCA با داروهای ضد ترومبوتیک مصرف می کردند، رخ داد. در صورت مصرف همزمان با JAYPIRCA، خطرات و مزایای داروهای ضد ترومبوتیک را در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم خونریزی زیر نظر بگیرید. بر اساس شدت خونریزی، دوز را کاهش دهید، به طور موقت متوقف کنید، یا به طور دائم JAYPIRCA را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بسته به نوع جراحی و خطر خونریزی، مزایا و خطرات عدم مصرف JAYPIRCA برای 3 تا 7 روز قبل و بعد از جراحی را در نظر بگیرید.

5.3 سیتوپنی ها JAYPIRCA می تواند باعث سیتوپنی از جمله نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی شود. در سراسر کارآزمایی های بالینی، سیتوپنی های درجه 3 یا 4، از جمله کاهش نوتروفیل ها (27٪)، کاهش پلاکت ها (13٪)، و کاهش هموگلوبین (11٪) در بیماران تحت درمان با JAYPIRCA ایجاد شد. درجه 4 باعث کاهش نوتروفیل های ایجاد شده در 15٪ از بیماران و درجه 4 کاهش پلاکت ها در 6٪ از بیماران شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در طول درمان، شمارش کامل خون را به طور منظم کنترل کنید. بر اساس شدت، دوز را کاهش دهید، به طور موقت متوقف کنید، یا برای همیشه قطع کنید.

5.4 آریتمی های قلبی آریتمی های قلبی، از جمله فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی، در دریافت کنندگان JAYPIRCA گزارش شده است. فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر در 3.4٪ از بیماران گزارش شده است، با فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر درجه 3 یا 4 در 1.6٪ از 704 بیمار در سراسر کارآزمایی های بالینی گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سایر آریتمی های جدی قلبی مانند تاکی کاردی فوق بطنی و ایست قلبی در 0.4 درصد از بیماران رخ داده است. بیماران مبتلا به عوامل خطر قلبی، مانند فشار خون بالا، یا آریتمی های قبلی ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. علائم و نشانه های آریتمی (مانند تپش قلب، سرگیجه، سنکوپ، تنگی نفس) را تحت نظر بگیرید و به طور مناسب مدیریت کنید. بر اساس شدت، دوز را کاهش دهید، به طور موقت متوقف کنید، یا برای همیشه قطع کنید.

5.5 بدخیمی های اولیه دوم بدخیمی های اولیه دوم، از جمله کارسینوم های غیر پوستی، در 9 درصد از 704 بیمار تحت درمان با تک درمانی JAYPIRCA در سراسر کارآزمایی های بالینی ایجاد شد. شایع ترین بدخیمی سرطان پوست غیر ملانومی بود که در 4.4 درصد از 704 بیمار گزارش شد. سایر بدخیمی های اولیه دوم شامل تومورهای جامد (از جمله سرطان های دستگاه تناسلی و سینه) و ملانوم بود. به بیماران توصیه کنید که از محافظت در برابر آفتاب استفاده کنند و بیماران را برای ایجاد بدخیمی های اولیه دوم تحت نظر داشته باشند.

5.6 سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو سمیت کبدی، از جمله موارد شدید، تهدید کننده زندگی، و بالقوه کشنده آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI)، در بیماران تحت درمان با مهارکننده های تیروزین کیناز بروتون، از جمله JAYPIRCA رخ داده است. بیلی روبین و ترانس آمینازها را در ابتدا و در طول درمان با JAYPIRCA ارزیابی کنید. برای بیمارانی که بعد از JAYPIRCA آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی ایجاد می‌کنند، بیشتر از نظر ناهنجاری‌های تست کبدی و علائم و نشانه‌های بالینی مسمومیت کبدی کنترل شوند. اگر مشکوک به DILI است، از JAYPIRCA خودداری کنید. پس از تایید DILI، JAYPIRCA را قطع کنید.

5.7 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های موجود در حیوانات، JAYPIRCA می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز پیرتوبروتینیب به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت جنینی- جنینی از جمله مرگ و میر جنینی- جنینی و ناهنجاری‌ها در مواجهه با مادر (AUC) تقریباً 3 برابر دوز توصیه شده 200 میلی‌گرم یک بار در روز شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با JAYPIRCA و به مدت یک هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سیتوپنی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی دوم] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی دوم). اقدامات احتیاطی (5.5)] سمیت کبدی، از جمله DILI [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 30 درصد، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، خستگی، کاهش تعداد نوتروفیل، کاهش تعداد پلاکت، کاهش هموگلوبین، کاهش لکوسیت ها، کاهش تعداد لنفوسیت ها و کاهش کلسیم است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eli Lilly و شرکت به شماره 1-800-LillyRx (1-800-545-5979) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در جمعیت عمومی بیماران نباشد. داده‌های هشدارها و اقدامات احتیاطی نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض JAYPIRCA به‌عنوان یک داروی منفرد است که با دوز 200 میلی‌گرم یک بار در روز در 704 بیمار مبتلا به بدخیمی‌های خونی در مطالعات BRUIN و BRUIN-CLL-321 تجویز می‌شود. در میان این 704 بیمار، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 12 ماه بود. 65% حداقل 6 ماه و 50% حداقل یک سال در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 30%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، کاهش تعداد نوتروفیل‌ها (54%)، کاهش هموگلوبین (43%)، کاهش لکوسیت‌ها (32%)، خستگی (31%)، کاهش پلاکت‌ها (31%)، کاهش تعداد لنفوسیت‌ها (31%) و کاهش تعداد لنفوسیت‌ها (31%) بود. لنفوم سلولی BRUIN ایمنی JAYPIRCA در کارآزمایی BRUIN مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعه برچسب باز، چند کوهورت، تک بازویی در بیماران مبتلا به MCL که قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند و یک مهارکننده BTK قبلی دریافت کرده بودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. این کارآزمایی به تعداد پلاکت ≥ 50 × 10 9 / L، تعداد مطلق نوتروفیل ≥ 0.75 x 10 9 / L، ترانس آمینازهای کبدی ≤ 2.5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) و وضعیت عملکرد ECOG 0 تا 2 نیاز داشت. این کارآزمایی بیماران مبتلا به درگیری فعال سیستم عصبی مرکزی (CNS) توسط لنفوم، بیماری قلبی عروقی قابل توجه، خونریزی عمده یا آریتمی درجه ≥ 3 با یک مهارکننده قبلی BTK، فاصله طولانی QTc یا نیاز به یک مهارکننده یا القا کننده قوی CYP3A یا P-gp قوی را حذف کرد. بیماران JAYPIRCA 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند (128 نفر). 36 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 10 درصد حداقل به مدت یک سال در معرض قرار گرفتند. تعداد متوسط ​​درمان های قبلی 3 (محدوده: 1-9) بود. میانگین سنی 71 سال (محدوده: 46 تا 88 سال) و 80 درصد بیماران مرد بودند. نژاد برای همه بیماران گزارش شد. 78 درصد سفیدپوست، 14 درصد آسیایی، 2.3 درصد سیاه پوست و 2.3 درصد اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. عوارض جانبی جدی در 38 درصد از بیمارانی که JAYPIRCA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در ≥ 2٪ از بیماران رخ داد، پنومونی (14٪)، COVID-19 (4.7٪)، درد عضلانی اسکلتی (3.9٪)، خونریزی (2.3٪)، پلورال افیوژن (2.3٪)، و سپسیس (2.3٪) بود. عوارض جانبی کشنده طی 28 روز پس از آخرین دوز JAYPIRCA در 7٪ از بیماران رخ داد که بیشتر به دلیل عفونت (4.7٪) از جمله COVID-19 (3.1٪ از کل بیماران) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در 4.7٪، قطع درمان در 32٪ و قطع دائم JAYPIRCA در 9٪ شد. عوارض جانبی که منجر به تغییر دوز در بیش از 5 درصد از بیماران شد شامل پنومونی و نوتروپنی بود. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم JAYPIRCA در بیش از 1٪ از بیماران شد شامل ذات الریه بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 15%)، به استثنای شرایط آزمایشگاهی، خستگی، درد اسکلتی عضلانی، اسهال، ادم، تنگی نفس، پنومونی و کبودی بود. جدول 2 منتخب واکنش های جانبی را در BRUIN خلاصه می کند. جدول 2: عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به MCL که JAYPIRCA JAYPIRCA 200 میلی گرم یک بار در روز N = 128 a دریافت کردند. b شامل 1 مرگ ناشی از پنومونی COVID-19 است. ج شامل 1 مرگ ناشی از خونریزی است. واکنش‌های نامطلوب a همه درجات (%) درجه 3-4 (%) اختلالات عمومی خستگی 29 1.6 ادم 18 0.8 تب 13 - اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی 27 3.9 آرتریت یا آرترالژی 12 0.8 اختلالات گوارشی 12 13 - درد شکم 11 0.8 تهوع 11 - اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 17 2.3 سرفه 14 - جراحت کبودی 16 - عفونت ها پنومونی 16 ب 14 عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی 10 0.8 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی 14 0.8 سرگیجه 10 - اختلالات پوستی و زیر جلدی بثورات 14 - اختلالات عروقی خونریزی 11 c 3.1 تغییرات مربوط به حافظه شامل تغییرات نامطلوب بینایی 11 c 3.1 % سردرد، عفونت دستگاه ادراری، عفونت ویروس هرپس و سندرم لیز تومور. جدول 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی در BRUIN را خلاصه می کند. جدول 3: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 10%) که از پایه در بیماران مبتلا به MCL که JAYPIRCA a دریافت کردند، بدتر شد. ناهنجاری آزمایشگاهی JAYPIRCA a 200 میلی گرم یک بار در روز همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) هماتولوژی هموگلوبین کاهش یافت 42 9 تعداد پلاکت کاهش یافت 39 14 تعداد نوتروفیل کاهش یافت 36 16 تعداد لنفوسیت ها کاهش یافت 32 15 شیمی افزایش 19CainCail 19Cain. 1.6 AST افزایش یافت 17 1.6 پتاسیم کاهش یافت 13 1.6 سدیم کاهش یافت 13 - لیپاز افزایش یافت 12 4.4 آلکالین فسفاتاز افزایش 11 - ALT افزایش 11 1.6 پتاسیم افزایش 11 0.8 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 در > 5 درصد از بیماران شامل کاهش نوتروفیل ها (10 درصد)، پلاکت ها (7 درصد) و لنفوسیت ها (6 درصد) کاهش یافت. لنفوسیتوز: با شروع JAYPIRCA، افزایش موقتی در تعداد لنفوسیت ها (تعریف شده به عنوان افزایش تعداد مطلق لنفوسیت ها ≥ 50٪ از پایه و یک مقدار پس از شروع ≥ 5000/μL) در 34٪ از بیماران MCL در BRUIN رخ داد. زمان متوسط ​​شروع لنفوسیتوز 1.1 هفته بود که 75% موارد در 2.1 هفته رخ داد و مدت زمان متوسط ​​آن 11 هفته بود. لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک BRUIN ایمنی JAYPIRCA در کارآزمایی BRUIN، یک مطالعه برچسب باز، چند کوهورت، تک بازویی در 110 بیمار مبتلا به CLL/SLL عودکننده یا مقاوم به درمان، با 98٪ که حداقل دو نوع BRUIN درمانی مشترک و یک T خط قبلی را دریافت کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. مهارکننده BCL-2 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. این کارآزمایی به تعداد پلاکت ≥ 50 × 10 9 / L، تعداد مطلق نوتروفیل ≥ 0.75 x 10 9 / L، ترانس آمینازهای کبدی ≤ 2.5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) و وضعیت عملکرد ECOG 0 تا 2 نیاز داشت. این کارآزمایی بیماران مبتلا به درگیری فعال سیستم عصبی مرکزی (CNS) توسط لنفوم، بیماری قلبی عروقی قابل توجه، خونریزی شدید، آریتمی های کنترل نشده یا علامت دار، فاصله QTc طولانی مدت، یا نیاز به یک مهارکننده یا القا کننده قوی CYP3A یا مهارکننده قوی P-gp را حذف کرد. بیماران JAYPIRCA 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند (N = 110). 60% حداقل 1 سال و 14% حداقل دو سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی 68 سال (محدوده: 41 تا 88 سال) و 67 درصد بیماران مرد بودند. نژاد در 110 (100%) بیمار گزارش شد. از این بیماران 89% سفیدپوست، 4.5% سیاه پوست، 1.8% آسیایی و 1.8% اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. تعداد متوسط ​​درمان های قبلی 5 مورد (محدوده: 1-11) بود. عوارض جانبی جدی در 56 درصد از بیمارانی که JAYPIRCA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در ≥ 5% بیماران رخ داد، پنومونی (18%)، COVID-19 (9%)، سپسیس (7%) و نوتروپنی تب (7%) بود. عوارض جانبی کشنده در عرض 28 روز از آخرین دوز JAYPIRCA در 11٪ از بیماران رخ داد که بیشتر به دلیل عفونت (10٪) از جمله سپسیس (5٪) و COVID-19 (2.7٪) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در 3.6٪، قطع درمان در 42٪، و قطع دائم JAYPIRCA در 9٪ شد. عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز JAYPIRCA در بیش از 1٪ از بیماران شد شامل نوتروپنی بود. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان JAYPIRCA در بیش از 5 درصد از بیماران شد شامل پنومونی، نوتروپنی، نوتروپنی تب دار و کووید-19 بود. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم JAYPIRCA در بیش از 1% از بیماران شد شامل بدخیمی اولیه، کووید-19 و سپسیس بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%)، به استثنای شرایط آزمایشگاهی، خستگی، کبودی، سرفه، درد اسکلتی- عضلانی، COVID-19، اسهال، ذات الریه، درد شکم، تنگی نفس، خونریزی، ادم، حالت تهوع، تب و سردرد بود. جدول 4 منتخب واکنش های جانبی را برای بیماران تحت درمان با BRUIN خلاصه می کند. جدول 4: عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به CLL/SLL که JAYPIRCA JAYPIRCA 200 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند N = 110 واکنش نامطلوب a همه درجات (%) درجه 3-4 (%) a هر ترم فهرست شده شامل سایر اصطلاحات مرتبط است. b شامل پنومونی COVID-19 است. شامل 1 مرگ ناشی از COVID-19 و 2 مرگ و میر ناشی از ذات الریه COVID-19. c شامل پنومونی COVID-19 است. شامل 2 مرگ ناشی از پنومونی COVID-19 و 1 مرگ ناشی از ذات الریه. d شامل اصطلاحات ترجیحی خونریزی، خونریزی داخل جمجمه و خونریزی گوارشی است. e شامل اصطلاحات ترجیحی اختلال حافظه، حالت سردرگمی، آنسفالوپاتی، تغییرات وضعیت ذهنی است. f شامل اصطلاحات ترجیحی بدخیمی دوم اولیه و سرطان های پوست غیرملانومی است. 1 مرگ ناشی از ملانوم بدخیم متاستاتیک. g شامل اصطلاحات ترجیحی نارسایی کلیه، بیماری مزمن کلیه، آسیب حاد کلیه است. h شامل اصطلاحات ترجیحی تاکی کاردی فوق بطنی، تاکی کاردی سینوسی، فیبریلاسیون دهلیزی است. اختلالات عمومی خستگی 36 2.7 ادم 21 0 پیرکسی 20 2.7 صدمه کبودی 36 0 پاییز 14 0.9 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 33 0 تنگی نفس 22 2.7 موکوزیت 12 ضایعات عضلانی اسکلتی عضلانی 0.9 درد 32 0.9 آرتریت یا آرترالژی 19 1.8 عفونت COVID-19 28 b 7 ذات الریه 27 c 16 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 13 2.7 دستگاه تنفسی عفونت 11 1.8 اختلالات گوارشی اسهال 26 0 درد شکم 25 2.7 حالت تهوع 21 0 یبوست 14 0 اختلالات عروقی خونریزی 22 د 2.7 فشار خون 12 5 اختلالات سیستم عصبی .3692. سرگیجه 15 0 تغییرات عصبی 12 e 2.7 اختلالات پوستی و زیر جلدی راش 19 0.9 اختلالات روانی بی خوابی 14 0 نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و بدخیمی اولیه نامشخص 13 f 2.7 اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی کلیوی 12 گرم 6 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 12 0 اختلالات قلبی تاکی کاردی فوق بطنی 10 ساعت 5 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد عفونت دستگاه تنفسی مجدد، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، تغییرات بینایی تنفسی مجدد. عفونت هرپس ویروس و سندرم لیز تومور. جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی در BRUIN را خلاصه می کند. جدول 5: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) که از پایه در بیماران مبتلا به CLL/SLL بدتر شد که ناهنجاری آزمایشگاهی JAYPIRCA دریافت کردند JAYPIRCA a 200 میلی‌گرم یک بار در روز همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) a مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ با حداقل 10 از 83 تا بیماران متفاوت بود. ارزش پس از درمان هماتولوژی تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت 63 45 هموگلوبین کاهش یافت 48 19 تعداد پلاکت ها کاهش یافت 30 15 تعداد لنفوسیت ها کاهش یافت 23 8 شیمی کلسیم کاهش یافت 40 2.8 سدیم کاهش یافت 30 0 ALT افزایش یافت 23 2.8 AST افزایش یافت AST2923. 21 7 آلکالین فسفاتاز افزایش یافت 21 0 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 در بیش از 5 درصد از بیماران شامل نوتروفیل ها کاهش (23%). ** لنفوسیتوز: با شروع JAYPIRCA، افزایش موقتی در تعداد لنفوسیت ها (تعریف شده به عنوان افزایش تعداد مطلق لنفوسیت ها ≥ 50٪ از پایه و یک مقدار پس از شروع ≥ 5000/μL) در 64٪ از بیماران CLL/SLL رخ داد. متوسط ​​زمان شروع لنفوسیتوز 1.1 هفته بود که 75% موارد در 1.1 هفته رخ می داد و مدت زمان متوسط ​​آن 19 هفته بود. BRUIN-321 ایمنی JAYPIRCA در BRUIN CLL-321، یک کارآزمایی کنترل فعال تصادفی، چند مرکزی و برچسب باز مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. این کارآزمایی بیماران مبتلا به CLL/SLL عودکننده یا مقاوم به درمان را که قبلاً با یک مهارکننده BTK کووالانسی درمان شده بودند، ثبت نام کرد. این کارآزمایی به تعداد پلاکت ≥ 50 x 10 9 / L، تعداد مطلق نوتروفیل ≥ 0.75 x 10 9 / L و کلیرانس کراتینین ≥ 30 میلی لیتر در دقیقه نیاز داشت. این کارآزمایی بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی قابل توجه از جمله آریتمی های کنترل نشده یا علامت دار، یا خونریزی عمده در یک مهارکننده BTK کووالانسی قبلی را حذف کرد. این کارآزمایی 238 بیمار را انتخاب کرد که به صورت تصادفی 1:1 برای دریافت خوراکی JAYPIRCA یک بار در روز با دوز 200 میلی گرم تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول یا انتخاب محقق یا ایده اللیسیب در ترکیب با فرآورده ریتوکسیماب یا بنداموستین در ترکیب با فرآورده ریتوکسیماب استفاده کردند (4) [1]. صد و شانزده بیمار JAYPIRCA و 109 بیمار به انتخاب محقق، ایده‌اللیسیب و ریتوکسیماب یا بنداموستین و ریتوکسیماب را دریافت کردند. میانگین طول مدت درمان با JAYPIRCA 15 ماه بود که 78٪ در درمان بیش از 6 ماه و 66٪ برای بیش از 12 ماه بود. عوارض جانبی جدی در 47 درصد از بیمارانی که JAYPIRCA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در ≥ 3٪ از بیماران رخ داد، پنومونی (21٪)، COVID-19 (5٪) و سپسیس (3.4٪) بود. عوارض جانبی کشنده طی 30 روز پس از آخرین دوز JAYPIRCA در 8٪ از بیماران رخ داد که بیشتر به دلیل عفونت (7٪)، COVID-19 (5٪) و ذات الریه (3.4٪) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی JAYPIRCA در 17٪ از بیماران، کاهش دوز در 10٪ و قطع درمان در 51٪ شد. عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز JAYPIRCA در بیش از 1٪ از بیماران شد شامل نوتروپنی بود. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان JAYPIRCA در بیش از 5 درصد از بیماران شد، شامل پنومونی، نوتروپنی، خونریزی و کووید-19 بود. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم JAYPIRCA در بیش از 1% از بیماران شد شامل پنومونی، کووید-19، نوتروپنی، کم خونی و آریتمی قلبی بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%)، به استثنای شرایط آزمایشگاهی، پنومونی و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی بود. جدول 6 منتخب واکنش های جانبی را برای بیماران تحت درمان با BRUIN CLL-321 خلاصه می کند. جدول 6: عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به CLL/SLL که JAYPIRCA (BRUIN CLL-321) دریافت کردند a هر اصطلاح فهرست شده شامل سایر اصطلاحات مرتبط است. b شامل پنومونی COVID-19 است. شامل 3 مرگ ناشی از ذات الریه COVID-19، 3 مرگ ناشی از ذات الریه، برای JAYPIRCA. شامل 3 مرگ ناشی از ذات الریه برای IR و 1 مرگ ناشی از پنومونی COVID-19 برای BR. c شامل پنومونی COVID-19 است. شامل 3 مرگ ناشی از پنومونی COVID-19 و 3 مرگ ناشی از COVID-19 برای JAYPIRCA و 1 مرگ و میر ناشی از COVID-19 برای IR و 1 مرگ و میر ناشی از ذات الریه COVID-19 برای BR. انتخاب محقق JAYPIRCA N = 116 N = 109 واکنش های نامطلوب a همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) ذات الریه 28 b 16 16 b 11 عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی 21 0.9 0.9 1091 COVID-1090 اختلالات عمومی خستگی 19 2.6 26 1.8 ادم 12 0 8 0 سرفه 19 0 19 0 تب 13 0.9 27 0.9 حالت تهوع 11 0.9 20 0 سردرد 11 0.9 16 0 خونریزی 20.6. اختلالات بافت همبند درد اسکلتی-عضلانی 19 0.9 13 0 اختلالات گوارشی اسهال 16 0 31 6 اختلالات پوستی و زیر جلدی راش 14 2.6 20 4.6 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در <10% در بیمارانی که عفونت بینایی او را دریافت کرده اند، عفونت های بینایی IRCA، عفونت دستگاه JAYP دریافت کرده اند. و فشار خون بالا جدول 7 ناهنجاری های آزمایشگاهی در BRUIN CLL-321 را خلاصه می کند. جدول 7: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) که از پایه در بیماران مبتلا به CLL/SLL که JAYPIRCA دریافت کردند (BRUIN CLL-321) بدتر شد. ریتوکسیماب، بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان. ناهنجاری آزمایشگاهی JAYPIRCA انتخاب محقق یک همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) خون شناسی تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت 54 26 67 27 هموگلوبین کاهش یافت 45 10 42 8 تعداد پلاکت ها افزایش یافت 9 2T 2 AL 24 AL 1.8 46 14 کراتینین افزایش یافت 25 0 20 1 کلسیم کاهش یافت 23 0.9 31 0 سدیم کاهش یافت 22 0.9 21 1 بیلی روبین افزایش یافت 21 0.9 21 1

12.1 مکانیسم اثر پیرتوبروتینیب یک مولکول کوچک و مهارکننده غیرکووالانسی BTK است. BTK یک پروتئین سیگنال دهنده گیرنده آنتی ژن سلول B (BCR) و مسیرهای گیرنده سیتوکین است. در سلول های B، سیگنال دهی BTK منجر به فعال شدن مسیرهای لازم برای تکثیر سلول های B، قاچاق، کموتاکسی و چسبندگی می شود. پیرتوبروتینیب به نوع وحشی BTK و BTK حاوی جهش های C481 متصل می شود که منجر به مهار فعالیت BTK کیناز می شود. در مطالعات غیر بالینی، پیرتوبروتینیب بیان CD69 سلول B با واسطه BTK را مهار و تکثیر سلول های B بدخیم را مهار کرد. Pirtobrutinib فعالیت‌های ضد توموری وابسته به دوز را در مدل‌های بیگانه‌گرافت موش نوع وحشی BTK و BTK C481S نشان داد.

12.2 فارماکودینامیک در دوز توصیه شده 200 میلی گرم یک بار در روز، غلظت پایین پیرتوبروتینیب از BTK IC 96 فراتر رفت. اشغال BTK بدون توجه به نرخ ذاتی گردش BTK در تمام فاصله دوز حفظ می شود. الکتروفیزیولوژی قلب اثر یک دوز 900 میلی گرمی پیرتوبروتینیب (معادل تقریباً 2 برابر بیشتر از غلظت های بدست آمده در حالت پایدار در دوز توصیه شده 200 میلی گرم یک بار در روز) بر فاصله QTc در یک مطالعه کنترل شده با دارونما و کنترل شده با کنترل مثبت در 30 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. پیرتوبروتینیب هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر تغییر فاصله QTcF (یعنی > 10 میلی‌ثانیه) نداشت و ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض پیرتوبروتینیب و تغییر در فاصله QTc وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب در افراد سالم و در بیماران مبتلا به سرطان مشخص شد. قرار گرفتن در معرض پیرتوبروتینیب (AUC) و C max به طور متناسب به دنبال دوزهای خوراکی منفرد از 300 میلی گرم تا 800 میلی گرم (1.5 تا 4 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) و دوزهای یک بار در روز از 25 تا 300 میلی گرم (0.125 تا 1.5 برابر دوز توصیه شده) افزایش می یابد. حالت پایدار در عرض 5 روز پس از مصرف یک بار در روز به دست آمد و میانگین نسبت تجمع (CV%) 1.63 (26.7%) بر اساس AUC پس از تجویز دوزهای 200 میلی گرم بود. پس از تجویز دوز توصیه شده، میانگین هندسی (CV%) حالت پایدار AUC و Cmax پیرتوبروتینیب به ترتیب 92705 h*ng/mL (39%) و 6503 ng/mL (25%) بود. میانگین هندسی (CV%) AUC 0-24 و C max پیرتوبروتینیب در سیکل 1 روز 8 به ترتیب 81800 h*ng/mL (66.6%) و 3670ng/mL (89.5%) بود. جذب فراهمی زیستی مطلق پیرتوبروتینیب پس از یک دوز خوراکی 200 میلی گرمی 85.5٪ (محدوده 75.9٪ تا 90.9٪) است. زمان متوسط ​​(محدوده) برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (tmax) تقریباً 2 ساعت (0.833 تا 4.15 ساعت) است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (تقریباً 800 تا 1000 کالری با 150 کالری از پروتئین، 250 کالری از کربوهیدرات، و 500 کالری تا 60 کالری) مشاهده نشد. یک وعده غذایی پرچرب Cmax پیرتوبروتینیب را 23 درصد کاهش داد و t max را 1 ساعت به تاخیر انداخت. هیچ تاثیری بر AUC پیرتوبروتینیب وجود نداشت. توزیع میانگین حجم مرکزی ظاهری توزیع پیرتوبروتینیب 2/34 لیتر است. اتصال پروتئین انسانی پیرتوبروتینیب 96 درصد است و مستقل از غلظت در شرایط آزمایشگاهی است. میانگین نسبت خون به پلاسما 0.79 است. حذف نیمه عمر موثر پیرتوبروتینیب تقریباً 20 ساعت و میانگین (CV%) کلیرانس ظاهری 2.05 L/h (35.7%) است. متابولیسم پیرتوبروتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 و گلوکورونیداسیون مستقیم توسط UGT1A8 و UGT1A9 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز نشاندار شده رادیویی پیرتوبروتینیب 200 میلی گرم به افراد سالم، 37٪ از دوز در مدفوع (18٪ بدون تغییر) و 57٪ در ادرار (10٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت‌های خاص تفاوت‌های بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب بر اساس سن (محدوده 22 تا 95 سال)، جنس، نژاد/قومیت (سفیدپوست 84 درصد، آسیایی 8 درصد)، وزن بدن (محدوده 35.7 تا 152 کیلوگرم)، خفیف (محدودیت بیلی‌روبین ترانس فوق‌العاده UL) وجود نداشت. (AST) > ULN یا بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 × ULN و هر AST)، متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN و هر AST)، یا شدید (بیلی روبین کل > 3 × ULN و هر AST) نارسایی کبدی. اثر سایر نژادها/قومیت ها بر فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از یک دوز خوراکی 200 میلی گرم، AUC پیرتوبروتینیب در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15-29 میلی لیتر در دقیقه) 62 درصد افزایش یافت و میانگین AUC غیرمجاز 68 درصد نسبت به افراد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب در افراد با نارسایی خفیف (eGFR 60-89 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(eGFR 30-59 میلی لیتر در دقیقه) وجود نداشت. اثر نارسایی کلیوی که نیاز به دیالیز دارد بر فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل مهارکننده‌های قوی CYP3A: تجویز همزمان یک دوز 200 میلی گرمی پیرتوبروتینیب با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) AUC پیرتوبروتینیب را تا 49 درصد افزایش داد. مهارکننده‌های CYP3A متوسط: پیش‌بینی می‌شود که وراپامیل و دیلتیازم (مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A) AUC پیرتوبروتینیب را به ترتیب 30 و 20 درصد افزایش دهند. القا کننده های قوی CYP3A: تجویز همزمان یک دوز 200 میلی گرمی پیرتوبروتینیب با ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) AUC پیرتوبروتینیب را تا 71 درصد کاهش داد. القاء کننده CYP3A متوسط: پیش بینی می شود که Efavirenz و bosentan (القاء کننده CYP3A متوسط) AUC پیرتوبروتینیب را به ترتیب 49% و 27% کاهش دهند. عوامل کاهش دهنده معده: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب در هنگام تجویز همزمان با امپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) مشاهده نشد. مهارکننده های P-glycoprotein (P-gp): هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب در هنگام تجویز همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده P-gp) مشاهده نشد. بسترهای CYP3A: پیرتوبروتینیب AUC و C max میدازولام خوراکی (سوبسترای حساس CYP3A) را به ترتیب 70% و 58% افزایش داد. پیرتوبروتینیب اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه با میدازولام تزریقی داخل وریدی نداشت. سوبستراهای CYP2C8: پیرتوبروتینیب AUC و Cmax رپاگلینید (سوبسترای حساس CYP2C8) را به ترتیب 130% و 98% افزایش داد. سوبستراهای CYP2C19: پیرتوبروتینیب AUC و Cmax امپرازول (سوبسترای حساس CYP2C19) را به ترتیب 56% و 49% افزایش داد. سوبستراهای P-gp: یک دوز 200 میلی گرمی پیرتوبروتینیب AUC و Cmax دیگوکسین (سوبسترای حساس به P-gp) را به ترتیب 17 و 51 درصد افزایش داد. دوزهای متعدد پیرتوبروتینیب (200 میلی گرم در روز) AUC و Cmax دیگوکسین (سوبسترای حساس P-gp) را به ترتیب تا 35 و 55 درصد افزایش داد. سوبستراهای BCRP: دوزهای متعدد پیرتوبروتینیب (200 میلی گرم در روز) AUC و C max روزوواستاتین (سوبسترای حساس BCRP) را به ترتیب 140% و 146% افزایش داد. بسترهای CYP1A2 و CYP2C9: پیرتوبروتینیب اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه با کافئین (سوبسترای حساس CYP1A2) یا S-وارفارین (سوبسترای CYP2C9 با حساسیت متوسط) نداشت. مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP): پیرتوبروتینیب CYP2C8، CYP2C9، CYP3A، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C19 و CYP2D6 را مهار می کند. پیرتوبروتینیب CYP3A4، CYP3A5، CYP2B6 و CYP2C19 را القا می کند. سیستم های حمل و نقل: پیرتوبروتینیب P-gp و BCRP را مهار می کند، اما نه OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، یا MATE2-K. پیرتوبروتینیب سوبسترای ناقلان کبدی نیست. پیرتوبروتینیب سوبسترای P-gp و BCRP است، اما نه OCT1، OATP1B1، OATP1B3، یا BSEP.

فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب در افراد سالم و در بیماران مبتلا به سرطان مشخص شد. قرار گرفتن در معرض پیرتوبروتینیب (AUC) و C max به طور متناسب به دنبال دوزهای خوراکی منفرد از 300 میلی گرم تا 800 میلی گرم (1.5 تا 4 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) و دوزهای یک بار در روز از 25 تا 300 میلی گرم (0.125 تا 1.5 برابر دوز توصیه شده) افزایش می یابد. حالت پایدار در عرض 5 روز پس از مصرف یک بار در روز به دست آمد و میانگین نسبت تجمع (CV%) 1.63 (26.7%) بر اساس AUC پس از تجویز دوزهای 200 میلی گرم بود. پس از تجویز دوز توصیه شده، میانگین هندسی (CV%) حالت پایدار AUC و Cmax پیرتوبروتینیب به ترتیب 92705 h*ng/mL (39%) و 6503 ng/mL (25%) بود. میانگین هندسی (CV%) AUC 0-24 و C max پیرتوبروتینیب در سیکل 1 روز 8 به ترتیب 81800 h*ng/mL (66.6%) و 3670ng/mL (89.5%) بود. جذب فراهمی زیستی مطلق پیرتوبروتینیب پس از یک دوز خوراکی 200 میلی گرمی 85.5٪ (محدوده 75.9٪ تا 90.9٪) است. زمان متوسط ​​(محدوده) برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (tmax) تقریباً 2 ساعت (0.833 تا 4.15 ساعت) است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (تقریباً 800 تا 1000 کالری با 150 کالری از پروتئین، 250 کالری از کربوهیدرات، و 500 کالری تا 60 کالری) مشاهده نشد. یک وعده غذایی پرچرب Cmax پیرتوبروتینیب را 23 درصد کاهش داد و t max را 1 ساعت به تاخیر انداخت. هیچ تاثیری بر AUC پیرتوبروتینیب وجود نداشت. توزیع میانگین حجم مرکزی ظاهری توزیع پیرتوبروتینیب 2/34 لیتر است. اتصال پروتئین انسانی پیرتوبروتینیب 96 درصد است و مستقل از غلظت در شرایط آزمایشگاهی است. میانگین نسبت خون به پلاسما 0.79 است. حذف نیمه عمر موثر پیرتوبروتینیب تقریباً 20 ساعت و میانگین (CV%) کلیرانس ظاهری 2.05 L/h (35.7%) است. متابولیسم پیرتوبروتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 و گلوکورونیداسیون مستقیم توسط UGT1A8 و UGT1A9 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز نشاندار شده رادیویی پیرتوبروتینیب 200 میلی گرم به افراد سالم، 37٪ از دوز در مدفوع (18٪ بدون تغییر) و 57٪ در ادرار (10٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت‌های خاص تفاوت‌های بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب بر اساس سن (محدوده 22 تا 95 سال)، جنس، نژاد/قومیت (سفیدپوست 84 درصد، آسیایی 8 درصد)، وزن بدن (محدوده 35.7 تا 152 کیلوگرم)، خفیف (محدودیت بیلی‌روبین ترانس فوق‌العاده UL) وجود نداشت. (AST) > ULN یا بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 × ULN و هر AST)، متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN و هر AST)، یا شدید (بیلی روبین کل > 3 × ULN و هر AST) نارسایی کبدی. اثر سایر نژادها/قومیت ها بر فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از یک دوز خوراکی 200 میلی گرم، AUC پیرتوبروتینیب در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15-29 میلی لیتر در دقیقه) 62 درصد افزایش یافت و میانگین AUC غیرمجاز 68 درصد نسبت به افراد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب در افراد با نارسایی خفیف (eGFR 60-89 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(eGFR 30-59 میلی لیتر در دقیقه) وجود نداشت. اثر نارسایی کلیوی که نیاز به دیالیز دارد بر فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل مهارکننده‌های قوی CYP3A: تجویز همزمان یک دوز 200 میلی گرمی پیرتوبروتینیب با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) AUC پیرتوبروتینیب را تا 49 درصد افزایش داد. مهارکننده‌های CYP3A متوسط: پیش‌بینی می‌شود که وراپامیل و دیلتیازم (مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A) AUC پیرتوبروتینیب را به ترتیب 30 و 20 درصد افزایش دهند. القا کننده های قوی CYP3A: تجویز همزمان یک دوز 200 میلی گرمی پیرتوبروتینیب با ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) AUC پیرتوبروتینیب را تا 71 درصد کاهش داد. القاء کننده CYP3A متوسط: پیش بینی می شود که Efavirenz و bosentan (القاء کننده CYP3A متوسط) AUC پیرتوبروتینیب را به ترتیب 49% و 27% کاهش دهند. عوامل کاهش دهنده معده: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب در هنگام تجویز همزمان با امپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) مشاهده نشد. مهارکننده های P-glycoprotein (P-gp): هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیرتوبروتینیب در هنگام تجویز همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده P-gp) مشاهده نشد. بسترهای CYP3A: پیرتوبروتینیب AUC و C max میدازولام خوراکی (سوبسترای حساس CYP3A) را به ترتیب 70% و 58% افزایش داد. پیرتوبروتینیب اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه با میدازولام تزریقی داخل وریدی نداشت. سوبستراهای CYP2C8: پیرتوبروتینیب AUC و Cmax رپاگلینید (سوبسترای حساس CYP2C8) را به ترتیب 130% و 98% افزایش داد. سوبستراهای CYP2C19: پیرتوبروتینیب AUC و Cmax امپرازول (سوبسترای حساس CYP2C19) را به ترتیب 56% و 49% افزایش داد. سوبستراهای P-gp: یک دوز 200 میلی گرمی پیرتوبروتینیب AUC و Cmax دیگوکسین (سوبسترای حساس به P-gp) را به ترتیب 17 و 51 درصد افزایش داد. دوزهای متعدد پیرتوبروتینیب (200 میلی گرم در روز) AUC و Cmax دیگوکسین (سوبسترای حساس P-gp) را به ترتیب تا 35 و 55 درصد افزایش داد. سوبستراهای BCRP: دوزهای متعدد پیرتوبروتینیب (200 میلی گرم در روز) AUC و C max روزوواستاتین (سوبسترای حساس BCRP) را به ترتیب 140% و 146% افزایش داد. بسترهای CYP1A2 و CYP2C9: پیرتوبروتینیب اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه با کافئین (سوبسترای حساس CYP1A2) یا S-وارفارین (سوبسترای CYP2C9 با حساسیت متوسط) نداشت. مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP): پیرتوبروتینیب CYP2C8، CYP2C9، CYP3A، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C19 و CYP2D6 را مهار می کند. پیرتوبروتینیب CYP3A4، CYP3A5، CYP2B6 و CYP2C19 را القا می کند. سیستم های حمل و نقل: پیرتوبروتینیب P-gp و BCRP را مهار می کند، اما نه OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، یا MATE2-K. پیرتوبروتینیب سوبسترای ناقلان کبدی نیست. پیرتوبروتینیب سوبسترای P-gp و BCRP است، اما نه OCT1، OATP1B1، OATP1B3، یا BSEP.