پیتولیسانت هیدروکلراید

برای دستورالعمل‌های دوز کامل به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید (2.2، 2.3) به صورت خوراکی یک بار در روز در صبح پس از بیدار شدن از خواب (2.2، 2.3) توصیه‌های دوز مصرف کنید: بزرگسالان (2.2) هفته 1 شروع با دوز 8.9 میلی گرم یک بار در هفته هفته 2 افزایش دوز به 17.8 میلی گرم یک بار در هفته هفته 3 ممکن است به حداکثر دوز توصیه شده 35.6 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. افزایش دوز به 8.9 میلی گرم یک بار در روز هفته 3 افزایش دوز به 17.8 میلی گرم یک بار در روز، حداکثر توصیه شده دوز برای بیماران با وزن کمتر از 40 کیلوگرم در هفته 4 برای بیماران با وزن ≥40 کیلوگرم، ممکن است به حداکثر دوز توصیه شده 35.6 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. افزایش دوز به حداکثر 17.8 میلی گرم یک بار در روز پس از 14 روز بیماران اطفال: دوز اولیه 4.45 میلی گرم یک بار در روز است. بعد از 14 روز به 8.9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. برای بیماران با وزن ≥40 کیلوگرم، ممکن است به 17.8 میلی گرم یک بار در روز پس از 14 روز دیگر افزایش یابد. اختلال کلیوی (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) (2.5، 8.7، 12.3): بزرگسالان: دوز اولیه 8.9 میلی گرم در روز است. افزایش دوز به حداکثر 17.8 میلی گرم یک بار در روز پس از 7 روز بیماران اطفال: دوز اولیه 4.45 میلی گرم یک بار در روز است. پس از 7 روز به 8.9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. برای بیماران با وزن ≥40 کیلوگرم، ممکن است پس از 7 روز دیگر به 17.8 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD): توصیه نمی شود متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 (2.7): بزرگسالان: حداکثر دوز توصیه شده 17.8 میلی گرم یک بار در روز است. بیماران اطفال: حداکثر دوز توصیه شده 8.9 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران با وزن کمتر از 40 کیلوگرم و 17.8 میلی گرم برای بیماران با وزن ≥40 کیلوگرم است.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال محدوده دوز توصیه شده برای WAKIX برای درمان EDS یا کاتاپلکسی در بیماران بزرگسال 17.8 تا 35.6 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز در صبح پس از بیدار شدن از خواب تجویز می شود. دوز را به شرح زیر تیتر کنید: هفته 1: شروع با دوز 8.9 میلی گرم (دو قرص 4.45 میلی گرم) یک بار در روز هفته دوم: دوز را به 17.8 میلی گرم (یک قرص 17.8 میلی گرم) یک بار در روز هفته 3 افزایش دهید: ممکن است به حداکثر دوز توصیه شده 35.6 میلی گرم (دو قرص 17.8 میلی گرم) یک بار در روز افزایش یابد. دوز ممکن است بر اساس تحمل تنظیم شود. اگر یک دوز فراموش شود، بیماران باید دوز بعدی را روز بعد در صبح پس از بیدار شدن مصرف کنند. ممکن است تا 8 هفته طول بکشد تا برخی از بیماران به پاسخ بالینی دست یابند.

2.3 دوز توصیه شده در کودکان 6 سال و بالاتر دوز اولیه توصیه شده WAKIX برای درمان EDS یا کاتاپلکسی در کودکان 6 سال و بالاتر 4.45 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز در صبح پس از بیدار شدن از خواب تجویز می شود. دوز را به شرح زیر تیتر کنید: هفته 1: با دوز 4.45 میلی گرم (یک قرص 4.45 میلی گرم) یک بار در روز هفته 2 شروع کنید: افزایش دوز به 8.9 میلی گرم (دو قرص 4.45 میلی گرم) یک بار در روز هفته 3: دوز را به 17.8 میلی گرم (یک قرص 17.8 میلی گرمی) یک بار در روز افزایش دهید که حداکثر دوز توصیه شده برای بیماران با وزن کمتر از 40 کیلوگرم است. قرص) یک بار در روز دوز ممکن است بر اساس تحمل تنظیم شود. در صورت فراموشی یک نوبت، بیماران باید نوبت بعدی را روز بعد در صبح پس از بیدار شدن مصرف کنند. ممکن است تا 8 هفته طول بکشد تا برخی از بیماران به پاسخ بالینی دست یابند.

2.4 توصیه های دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران بزرگسال با نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh) WAKIX را با 8.9 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 14 روز به حداکثر دوز توصیه شده 17.8 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. 8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]. بیماران اطفال (6 سال و بالاتر) با نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh) بیماران کودکان با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: WAKIX را با 4.45 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 14 روز به حداکثر دوز توصیه شده 8.9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. فارماکولوژی بالینی (12.3)]. بیماران اطفال با وزن ≥40 کیلوگرم: WAKIX را با 4.45 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 14 روز به 8.9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. ممکن است پس از 14 روز دیگر به حداکثر دوز توصیه شده 17.8 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. WAKIX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد. WAKIX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.5 توصیه های دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و مرحله نهایی بیماری کلیوی بیماران بزرگسال مبتلا به eGFR <60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع WAKIX را با 8.9 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 7 روز به حداکثر دوز توصیه شده 17.8 میلی گرم افزایش دهید. جمعیت (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]. بیماران اطفال (6 سال و بالاتر) با eGFR <60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع (با استفاده از معادله شوارتز، eGFR (mL/min/1.73 m2)=(0.413*قد بر حسب سانتی متر)/کراتینین سرم بر حسب میلی گرم در دسی لیتر) بیماران کودکان با وزن <4 کیلوگرم: WAKIX را با 4.45 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 7 روز به حداکثر دوز توصیه شده 8.9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال با وزن بیش از 40 کیلوگرم: WAKIX را با 4.45 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 7 روز به 8.9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. ممکن است پس از 7 روز دیگر به حداکثر دوز توصیه شده 17.8 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. WAKIX در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 15 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] توصیه نمی‌شود.

2.6 اصلاح دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP2D6 و محرک‌های قوی CYP3A4 مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP2D6 بیماران بزرگسال: WAKIX را با 8.9 میلی‌گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 7 روز به حداکثر دوز توصیه‌شده 17 میلی‌گرم در روز افزایش دهید. فارماکولوژی بالینی (12.3)]. بیماران کودکان (6 سال و بالاتر) با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: WAKIX را با 4.45 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 7 روز به حداکثر دوز توصیه شده 8.9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال (6 سال و بالاتر) با وزن 40 کیلوگرم: WAKIX را با 4.45 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 7 روز به 8.9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. ممکن است پس از 7 روز دیگر به حداکثر دوز توصیه شده 17.8 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران بزرگسال و کودکان در دوز پایدار WAKIX: با شروع مهارکننده‌های قوی CYP2D6 دوز WAKIX را به نصف کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با القاء کننده های قوی CYP3A4 استفاده همزمان از WAKIX با القاء کننده های قوی CYP3A4، قرار گرفتن در معرض پیتولیزانت را تا 50% کاهش می دهد. ارزیابی از دست دادن کارایی پس از شروع یک القاء کننده قوی CYP3A4. برای بیماران بزرگسال و اطفال که WAKIX 8.9 میلی گرم یا 17.8 میلی گرم یک بار در روز پایدار هستند، دوز WAKIX را تا دو برابر دوز اصلی روزانه (به ترتیب 17.8 میلی گرم یا 35.6 میلی گرم) در طی 7 روز افزایش دهید. اگر دوز همزمان یک القاکننده قوی CYP3A4 قطع شد، دوز WAKIX را به نصف کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.7 توصیه های دوز در بیمارانی که متابولیزه کننده ضعیف CYP2D6 هستند بیماران بزرگسال WAKIX را با 8.9 میلی گرم یک بار در روز شروع کرده و پس از 7 روز به حداکثر دوز توصیه شده 17.8 میلی گرم یک بار در روز افزایش می دهند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.8)، فارماکولوژی بالینی (12.5) بیماران کودکان کودکان (6 سال و بالاتر) با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: WAKIX را با 4.45 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 7 روز به حداکثر دوز توصیه شده 8.9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.8)، فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال (6 سال و بالاتر) با وزن 40 کیلوگرم: WAKIX را با 4.45 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از 7 روز به 8.9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. ممکن است پس از 7 روز دیگر به حداکثر دوز توصیه شده 17.8 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.8)، فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض WAKIX قرار دارند، بررسی می کند. بیماران باید تشویق شوند که در صورت باردار شدن در ثبت نام بارداری WAKIX ثبت نام کنند. برای ثبت نام یا کسب اطلاعات از رجیستری، بیماران می توانند با شماره 1-800-833-7460 تماس بگیرند. خلاصه خطر گزارش‌های موردی موجود از کارآزمایی‌های بالینی و گزارش‌های پس از بازاریابی با استفاده از WAKIX در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را مشخص نکرده است. در مطالعات تولیدمثلی حیوانی، تجویز پیتولیسانت در طول اندام زایی باعث ایجاد سمیت مادری و جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای ≥13 و > 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 35.6 میلی‌گرم بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن شد. تجویز خوراکی پیتولیزانت به موش‌های ماده در دوران بارداری و شیردهی بر سلامت مادر و جنین تأثیر نامطلوبی گذاشت و با دوزهای ≥13 برابر MRHD، بر اساس سطح بدن mg/m2، تأخیر رشدی ایجاد کرد و بروز ناهنجاری‌های اصلی را 22 برابر MRHD افزایش داد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. Data Animal Data Pitolisant به صورت خوراکی به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 30، 52، 90 و 110 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 7، 13، 22 و 27 برابر MRHD است، بر اساس mg/m2 سطح بدن، تجویز شد. سمیت مادری بیش از 22 برابر MRHD رخ داد و شامل تشنج و کاهش وزن بدن و مصرف غذا بود. در این دوزهای سمی برای مادر، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین مشاهده نشد و سطح هیچ اثر نامطلوب مشاهده‌شده برای سمیت جنینی 27 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 است. پیتولیسانت به صورت عضلانی در خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای 4، 8 و 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که به ترتیب تقریباً 2، 4 و 8 برابر MRHD است، بر اساس mg/m2 سطح بدن، تجویز شد. مسمومیت مادر در ≥4 برابر MRHD رخ داد و شامل کاهش وزن قابل توجه بدن و کاهش مصرف غذا بود. مرگ و میر (1 حیوان) و تشنج (2 حیوان) در 8 برابر MRHD رخ داده است. در دوز سمی مادر (8 برابر MRHD)، بروز از دست دادن قبل از لانه گزینی و سقط جنین با کاهش متعاقب آن در تعداد لانه گزینی ها و جنین های زنده افزایش یافت. Pitolisant در دوزهای تا 8 برابر MRHD تراتوژن نبود. با این حال، رشد اسکلتی با تاخیر (استگی سازی ناقص و دنده های اضافی) مشاهده شد. سطح اثرات نامطلوب مشاهده نشده برای سمیت مادر و رشد جنینی به ترتیب 2 و 4 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 است. پیتولیسانت از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی پس از زایمان با دوزهای 30، 52 و 90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که به ترتیب 7، 13 و 22 برابر MRHD است، به صورت خوراکی بر اساس mg/m2 سطح بدن به موش های باردار تجویز شد. مسمومیت مادر شامل مرگ، علائم CNS از جمله تشنج، و کاهش قابل توجه وزن بدن و مصرف غذا در 22 برابر MRHD بر اساس mg/m2 سطح بدن بود. در دوز سمی برای مادر (22 برابر MRHD)، مسمومیت جنینی شامل مرده زایی، مرگ و میر نوزادان پس از تولد (به دلیل کمبود شیر و/یا عدم شیردهی) و کاهش طول و وزن نوزاد بود. یک ماده تنها با دوز متوسط ​​(13 برابر MRHD) نیز نتوانست شیر ​​تولید کند که منجر به مرگ و میر نوزادان شد. در دوز سمی مادر (22 برابر MRHD)، پیتولیزانت تراتوژن بود و باعث ناهنجاری‌های عمده (شکاف کام، خمش غیرطبیعی اندام) می‌شد. سمیت F1 شامل تاخیر در رشد پس از تولد (کاهش وزن و طول بدن، تاخیر در رویش دندان ثنایا، و تاخیر در نزول بیضه) بود که در ≥13 برابر MRHD رخ داد. با این حال، هیچ تاثیری بر بلوغ جنسی یا ظرفیت تولیدمثلی نسل F1 وجود نداشت. سطح اثر نامطلوب مشاهده نشده برای مسمومیت رشدی تقریباً 7 برابر MRHD است، بر اساس mg/m2 سطح بدن.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس داده های یک مطالعه شیردهی، انتقال پیتولیزانت به شیر مادر کم است. میانگین دوز نوزاد 0.009 میلی گرم در روز و دوز نسبی نوزاد کمتر از 1 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر بود (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات پیتولیسانت بر روی شیرخواران شیرخوار یا تأثیر این دارو بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به WAKIX و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از WAKIX یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها یک مطالعه برچسب باز روی 8 زن شیرده سالم که 11 تا 96 هفته پس از زایمان بودند، غلظت پیتولیزانت را در نمونه های شیر مادر جمع آوری شده طی 24 ساعت و نمونه های سرمی که بیش از 120 ساعت پس از تجویز تک دوز 35.6 میلی گرم پیتولیزانت جمع آوری شد، ارزیابی کرد. پیتولیزانت در شیر مادر با میانگین Cmax 47.5 نانوگرم در میلی لیتر وجود داشت، در حالی که میانگین C max پیتولیسانت در سرم 61.4 نانوگرم در میلی لیتر بود. پس از یک دوز منفرد پیتولیزانت 35.6 میلی گرم، تقریباً 50 درصد از مقدار پیتولیزانت اندازه گیری شده در شیر مادر در 4 ساعت اول پس از مصرف دوز رخ داد. بر اساس داده های تک دوز، میانگین دوز نوزادی پیتولیسانت 0.009 میلی گرم در روز محاسبه شد که نشان دهنده میانگین 0.564 درصد دوز دریافتی مادر بود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری WAKIX ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. به بیمارانی که از پیشگیری از بارداری هورمونی استفاده می کنند توصیه می شود که در طول درمان با WAKIX و حداقل 21 روز پس از قطع درمان از یک روش ضد بارداری غیر هورمونی جایگزین استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان بی‌خطری و اثربخشی WAKIX برای درمان خواب‌آلودگی بیش از حد در طول روز یا کاتاپلکسی در کودکان 6 سال و بالاتر مبتلا به نارکولپسی ثابت شده است. استفاده از WAKIX در این گروه سنی توسط یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در 110 بیمار کودک مبتلا به نارکولپسی در سنین 6 تا کمتر از 18 سال پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی WAKIX برای درمان خواب‌آلودگی بیش از حد در طول روز یا کاتاپلکسی در کودکان زیر 6 سال مبتلا به نارکولپسی ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه حیوانی نوجوان، موش‌های صحرایی نر و ماده با دوزهای 9، 21 یا 48 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، از روز 7 تا PND 70، پیتولیزانت را با گاواژ خوراکی تجویز کردند. مرگ‌ومیر در بالاترین دوز 48 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد. با این حال، مرگ در درجه اول مربوط به آسپیراسیون / استنشاق مواد غذایی بود. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد و نمو تا دوز بالا مشاهده نشد. با این حال، قرار گرفتن در معرض پلاسما در این دوز کمتر از موارد پیش‌بینی‌شده در بیماران اطفال در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 35.6 میلی‌گرم به دلیل فراهمی زیستی خوراکی کم در موش‌های صحرایی جوان بود. در مطالعه دوم بر روی حیوانات جوان، موش‌های نر و ماده پیتولیزانت با دوز 15 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) با تزریق داخل صفاقی از PND 7 تا PND 70 تجویز شدند. مرگ‌ومیر و تشنج دو بار در کیلوگرم در روز 30 میلی‌گرم مشاهده شد. یافته های مشابهی از تشنج و مرگ و میر نیز در مطالعات بر روی موش های بالغ در دوزهای مشابه مشاهده شد. سطح اثرات نامطلوب مشاهده نشده (NOAEL) 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در حیوانات جوانی است که پیتولیسانت با تزریق داخل صفاقی تجویز می شود، که مربوط به مواجهه با پلاسما است که تقریباً 4 برابر و 1 برابر مواجهه اطفال پیش بینی شده در MRHD 35،6 میلی گرم AUC، بر اساس حداکثر 35.6 میلی گرم C است.

8.5 مصرف سالمندان اطلاعات فارماکوکینتیک محدودی در افراد مسن سالم موجود است. یک مطالعه فارماکوکینتیک که 12 فرد مسن (68 تا 82 سال) را با 12 بزرگسال سالم (سن 18 تا 45 سال) مقایسه کرد، هیچ تفاوت قابل توجهی در مواجهه با دارو نشان نداد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران بزرگسال مبتلا به نارکولپسی در مطالعات بالینی WAKIX، 14 بیمار (5%) بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر در این کارآزمایی‌های بالینی مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه و قلب، بیماری های همزمان و سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی WAKIX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) منع مصرف دارد زیرا در این جمعیت مطالعه نشده است. WAKIX به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و افزایش قابل توجهی در مواجهه با WAKIX در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی وجود دارد [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) را تحت نظر بگیرید و دوز WAKIX را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) را تحت نظر بگیرید. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی، هیچ تنظیم دوز WAKIX توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک WAKIX در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) (eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین، WAKIX در بیماران مبتلا به ESRD توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تنظیم دوز WAKIX در بیماران مبتلا به eGFR <60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع توصیه می‌شود.

8.8 استفاده در زیرگروه های ژنومی حداکثر دوز توصیه شده در بیمارانی که متابولایزر ضعیفی در CYP2D6 دارند کمتر است زیرا این بیماران غلظت پیتولیزانت بالاتری نسبت به متابولیزورهای معمولی CYP2D6 دارند و ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی] در Pharmac (5.1) مراجعه کنید. شیوع متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 تقریباً 7٪ در جمعیت های سفید پوست، 2٪ در جمعیت های آسیایی و 2٪ در جمعیت های سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی است.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر پیتولیزانت در خواب‌آلودگی بیش از حد در طول روز (EDS) یا کاتاپلکسی در بیماران 6 سال و بالاتر مبتلا به نارکولپسی نامشخص است. با این حال، اثربخشی آن می تواند از طریق فعالیت آن به عنوان یک آنتاگونیست/آگونیست معکوس در گیرنده های هیستامین-3 (H3) واسطه شود.

12.2 فارماکودینامیک Pitolisant به گیرنده های H3 با میل ترکیبی بالا (Ki = 1 نانومولار) متصل می شود و به دیگر گیرنده های هیستامین (گیرنده های H1، H2 یا H4؛ Ki ≥10 میکرومولار) اتصال قابل توجهی ندارد. الکتروفیزیولوژی قلب WAKIX در بالاترین دوز توصیه شده (یعنی 35.6 میلی گرم در روز) منجر به افزایش QTc به میزان 4.2 میلی ثانیه شد. قرار گرفتن در معرض 3.8 برابر بیشتر از به دست آمده در بالاترین دوز توصیه شده، QTc را 16 میلی ثانیه (میانگین) افزایش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی پیتولیزانت 35.6 میلی گرم یک بار در روز، حالت پایدار C max و AUC به ترتیب 73 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 49.2 تا 126 نانوگرم در میلی لیتر) و 812 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر (محدوده: 518 تا 14.8 ساعت در میلی لیتر) است. قرار گرفتن در معرض پیتولیزانت (Cmax و AUC) متناسب با دوز افزایش می یابد و تا روز 7 به حالت پایدار می رسد. جذب زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) پیتولیزانت 3.5 ساعت (2 تا 5 ساعت) است. جذب خوراکی WAKIX حدود 90 درصد است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیتولیزانت پس از مصرف با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 950 کالری، 62 درصد چربی) مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع پیتولیزانت تقریباً 700 لیتر (5 تا 10 لیتر بر کیلوگرم) است. اتصال به پروتئین سرم تقریباً 91 تا 96 درصد است. نسبت خون به پلاسما پیتولیزانت 0.55 تا 0.89 است. دفع پس از یک دوز 35.6 میلی گرم، نیمه عمر متوسط ​​پیتولیسانت تقریباً 20 ساعت (7.5 تا 24.2 ساعت) است. ترخیص کالا از گمرک ظاهری خوراکی (CL/F) پیتولیزانت 43.9 L/hr است و کلیرانس کلیوی کمتر از 2% از کل کلیرانس پیتولیزانت را تشکیل می دهد. متابولیسم پیتولیسانت عمدتاً توسط CYP2D6 و به میزان کمتری توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. این متابولیت ها بیشتر با گلیسین یا گلوکورونیک اسید متابولیزه یا کونژوگه می شوند. هیچ یک از این متابولیت ها از نظر دارویی فعال نیستند. دفع پس از یک دوز 17.8 میلی گرمی پیتولیزانت با رادیواکتیو خوراکی، تقریباً 90٪ از دوز از طریق ادرار (2٪ بدون تغییر) و 2.3٪ در مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیتولیسانت بر اساس سن (18 تا 82 سال)، جنس، نژاد/قومیت (قفقازی ها یا سیاه پوستان)، یا وزن بدن (48 تا 103 کیلوگرم) مشاهده نشد. اثرات مرحله نهایی بیماری کلیوی و نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک پیتولیزانت ناشناخته است. بیماران اطفال داده های فارماکوکینتیک از 24 بیمار کودک مبتلا به نارکولپسی (سنین 7 تا 17 سال) که یک دوز واحد از WAKIX دریافت کردند نشان می دهد که بیماران اطفال بیشتر از بزرگسالان در معرض پیتولیزانت قرار دارند. میانگین هندسی C max و AUC 0-10h پیتولیسانت به ترتیب 2.2 و 2.0 برابر در بیماران کودکان 12 تا 17 سال و 3.4 و 3.6 برابر در کودکان 7 تا 11 سال نسبت به بزرگسالان بیشتر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی شش نفر با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh A)، 6 نفر با نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B) و 12 فرد سالم که از نظر سن، جنس، شاخص توده بدنی و قومیت همسان بودند، یک دوز واحد از WAKAKIX را در 17 بیمار pharmatic دریافت کردند. نارسایی کبدی مواجهه با پیتولیزانت در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی در شکل 1 خلاصه شده است. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشده است. شکل 1: اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک پیتولیسانت نقاط = نسبت میانگین حداقل مربعات هندسی، نوارهای خطا = 90% CI; خطوط چین مرجع 0.8 و 1.25 هستند. AUC inf = مساحت زیر منحنی از زمان 0 تا زمان بی نهایت. C max = حداکثر غلظت پلاسما. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک دوز واحد از WAKIX 17.8 میلی گرم به 4 نفر با نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، 4 نفر با نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30 میلی لیتر در دقیقه / 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) تجویز شد. نارسایی کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، و 12 فرد با عملکرد کلیوی طبیعی (به عنوان مثال، eGFR > 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) برای ارزیابی فارماکوکینتیک WAKIX در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مواجهه با پیتولیزانت در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید در شکل 2 خلاصه شده است. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به ESRD انجام نشده است. شکل 2: اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک Pitolisant نقاط = نسبت میانگین حداقل مربعات هندسی، نوارهای خطا = 90% CI; خطوط چین مرجع 0.8 و 1.25 هستند. AUC inf = مساحت زیر منحنی از زمان 0 تا زمان بی نهایت. C max = حداکثر غلظت پلاسما. تداخلات دارو و دارو اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک WAKIX اثر پیتولیسانت بر فارماکوکینتیک سایر داروها در شکل 3 ارائه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.6، تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. شکل 3: اثر داروهای همزمان بر نقاط پیتولیسانت = نسبت میانگین حداقل مربعات هندسی، نوارهای خطا = 90% فاصله اطمینان (CI); خطوط چین مرجع 0.8 و 1.25 هستند. AUC inf = مساحت زیر منحنی از زمان 0 تا زمان بی نهایت. C max = حداکثر غلظت پلاسما. اثر WAKIX بر فارماکوکینتیک سایر داروها اثر پیتولیسانت بر فارماکوکینتیک سایر داروها در شکل 4 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شکل 4: اثر پیتولیسانت بر داروهای همزمان نقاط = نسبت میانگین حداقل مربعات هندسی، نوارهای خطا = 90% CI; خطوط چین مرجع 0.8 و 1.25 هستند. AUC inf = مساحت زیر منحنی از زمان 0 تا زمان بی نهایت. AUC 0-24 = سطح زیر منحنی از زمان 0 تا 24 ساعت. C max = حداکثر غلظت پلاسما. شکل 1 شکل 2 شکل 3 شکل 4 12.5 فارماکوژنومیک پیتولیزانت توسط CYP2D6 متابولیزه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ژن کد کننده CYP2D6 دارای انواعی است که بر عملکرد متابولیک CYP2D6 تأثیر می گذارد. متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 افرادی هستند که دارای دو آلل غیرعملکردی (مانند CYP2D6*5/*5) هستند و در نتیجه هیچ فعالیت آنزیمی CYP2D6 ندارند. تجویز WAKIX 17.8 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز منجر به 2.4 برابر بیشتر AUC و 2.1 برابر بیشتر از Cmax در متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 (n=3) در مقایسه با متابولیزورهای طبیعی CYP2D6 (n=5) شد. [دوز و نحوه تجویز (2.7)، استفاده در زیر گروه های ژنومی (8.8) را ببینید].

پس از تجویز خوراکی پیتولیسانت 6/35 میلی گرم یک بار در روز، Cmax و AUC حالت پایدار به ترتیب 73 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 49.2 تا 126 نانوگرم در میلی لیتر) و 812 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر (محدوده: 518 تا 1468 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر) است. قرار گرفتن در معرض پیتولیزانت (Cmax و AUC) متناسب با دوز افزایش می یابد و تا روز 7 به حالت پایدار می رسد. جذب زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) پیتولیزانت 3.5 ساعت (2 تا 5 ساعت) است. جذب خوراکی WAKIX حدود 90 درصد است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیتولیزانت پس از مصرف با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 950 کالری، 62 درصد چربی) مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع پیتولیزانت تقریباً 700 لیتر (5 تا 10 لیتر بر کیلوگرم) است. اتصال به پروتئین سرم تقریباً 91 تا 96 درصد است. نسبت خون به پلاسما پیتولیزانت 0.55 تا 0.89 است. دفع پس از یک دوز 35.6 میلی گرم، نیمه عمر متوسط ​​پیتولیسانت تقریباً 20 ساعت (7.5 تا 24.2 ساعت) است. ترخیص کالا از گمرک ظاهری خوراکی (CL/F) پیتولیزانت 43.9 L/hr است و کلیرانس کلیوی کمتر از 2% از کل کلیرانس پیتولیزانت را تشکیل می دهد. متابولیسم پیتولیسانت عمدتاً توسط CYP2D6 و به میزان کمتری توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. این متابولیت ها بیشتر با گلیسین یا گلوکورونیک اسید متابولیزه یا کونژوگه می شوند. هیچ یک از این متابولیت ها از نظر دارویی فعال نیستند. دفع پس از یک دوز 17.8 میلی گرمی پیتولیزانت با رادیواکتیو خوراکی، تقریباً 90٪ از دوز از طریق ادرار (2٪ بدون تغییر) و 2.3٪ در مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پیتولیسانت بر اساس سن (18 تا 82 سال)، جنس، نژاد/قومیت (قفقازی ها یا سیاه پوستان)، یا وزن بدن (48 تا 103 کیلوگرم) مشاهده نشد. اثرات مرحله نهایی بیماری کلیوی و نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک پیتولیزانت ناشناخته است. بیماران اطفال داده های فارماکوکینتیک از 24 بیمار کودک مبتلا به نارکولپسی (سنین 7 تا 17 سال) که یک دوز واحد از WAKIX دریافت کردند نشان می دهد که بیماران اطفال بیشتر از بزرگسالان در معرض پیتولیزانت قرار دارند. میانگین هندسی C max و AUC 0-10h پیتولیسانت به ترتیب 2.2 و 2.0 برابر در بیماران کودکان 12 تا 17 سال و 3.4 و 3.6 برابر در کودکان 7 تا 11 سال نسبت به بزرگسالان بیشتر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی شش نفر با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh A)، 6 نفر با نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B) و 12 فرد سالم که از نظر سن، جنس، شاخص توده بدنی و قومیت همسان بودند، یک دوز واحد از WAKAKIX را در 17 بیمار pharmatic دریافت کردند. نارسایی کبدی مواجهه با پیتولیزانت در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی در شکل 1 خلاصه شده است. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشده است. شکل 1: اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک پیتولیسانت نقاط = نسبت میانگین حداقل مربعات هندسی، نوارهای خطا = 90% CI; خطوط چین مرجع 0.8 و 1.25 هستند. AUC inf = مساحت زیر منحنی از زمان 0 تا زمان بی نهایت. C max = حداکثر غلظت پلاسما. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک دوز واحد از WAKIX 17.8 میلی گرم به 4 نفر با نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، 4 نفر با نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30 میلی لیتر در دقیقه / 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) تجویز شد. نارسایی کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، و 12 فرد با عملکرد کلیوی طبیعی (به عنوان مثال، eGFR > 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) برای ارزیابی فارماکوکینتیک WAKIX در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مواجهه با پیتولیزانت در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید در شکل 2 خلاصه شده است. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به ESRD انجام نشده است. شکل 2: اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک Pitolisant نقاط = نسبت میانگین حداقل مربعات هندسی، نوارهای خطا = 90% CI; خطوط چین مرجع 0.8 و 1.25 هستند. AUC inf = مساحت زیر منحنی از زمان 0 تا زمان بی نهایت. C max = حداکثر غلظت پلاسما. تداخلات دارو و دارو اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک WAKIX اثر پیتولیسانت بر فارماکوکینتیک سایر داروها در شکل 3 ارائه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.6، تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. شکل 3: اثر داروهای همزمان بر نقاط پیتولیسانت = نسبت میانگین حداقل مربعات هندسی، نوارهای خطا = 90% فاصله اطمینان (CI); خطوط چین مرجع 0.8 و 1.25 هستند. AUC inf = مساحت زیر منحنی از زمان 0 تا زمان بی نهایت. C max = حداکثر غلظت پلاسما. اثر WAKIX بر فارماکوکینتیک سایر داروها اثر پیتولیسانت بر فارماکوکینتیک سایر داروها در شکل 4 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شکل 4: اثر پیتولیسانت بر داروهای همزمان نقاط = نسبت میانگین حداقل مربعات هندسی، نوارهای خطا = 90% CI; خطوط چین مرجع 0.8 و 1.25 هستند. AUC inf = مساحت زیر منحنی از زمان 0 تا زمان بی نهایت. AUC 0-24 = سطح زیر منحنی از زمان 0 تا 24 ساعت. C max = حداکثر غلظت پلاسما. شکل 1 شکل 2 شکل 3 شکل 4