پیومسیلینام

1. موارد مصرف و استفاده PIVYA یک آنتی باکتریال کلاس پنی سیلین است که برای درمان بیماران زن 18 سال و بالاتر با عفونت های مجاری ادراری بدون عارضه (uUTI) ناشی از ایزوله های حساس اشریشیا کلی، پروتئوس میرابیلیس و استافیلوکوکوس ساپروفیتیکوس نشان داده شده است. (1.1) برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی PIVYA و سایر داروهای ضد باکتری، PIVYA باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت‌هایی استفاده شود که ثابت شده یا قویاً مشکوک هستند که توسط باکتری ایجاد شده‌اند. (1.2)

1.1 عفونت‌های مجاری ادراری بدون عارضه PIVYA برای درمان بیماران زن 18 سال و بالاتر با عفونت‌های مجاری ادراری بدون عارضه (uUTI) ناشی از ایزوله‌های حساس اشریشیا کلی (E. coli)، پروتئوس میرابیلیس و استافیلوکوکوس ساپروتیکوس اندیکاسیون دارد.

1.2 استفاده برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی PIVYA و سایر داروهای ضد باکتری، PIVYA باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری های حساس ایجاد می شوند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی موضعی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کند.

2. دوز و نحوه مصرف دوز توصیه شده PIVYA یک قرص 185 میلی گرمی خوراکی 3 بار در روز به مدت 3 تا 7 روز مطابق با علائم بالینی است. (2.1) PIVYA را با یا بدون غذا تجویز کنید. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده PIVYA یک قرص 185 میلی گرمی خوراکی 3 بار در روز به مدت 3 تا 7 روز مطابق با علائم بالینی است. PIVYA را با یا بدون غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. PIVYA (pivmecillinam) یک پیش داروی mecillinam (عامل ضد باکتری فعال) است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 توصیه های مربوط به دوز(های) فراموش شده اگر یک دوز از PIVYA فراموش شد، به بیماران دستور دهید که دوز را در اسرع وقت مصرف کنند. برای جبران دوز فراموش شده، دوز را دوبرابر نکنید.

3. اشکال دوز و قوت هر قرص روکش شده حاوی 185 میلی گرم پیومسیلینام (معادل 200 میلی گرم پیومسیلینام هیدروکلراید). این قرص یک قرص روکش دار سفید رنگ دایره ای با قطر 9.5 میلی متر است که در یک طرف با علامت P و در طرف دیگر خالی است. قرص: 185 میلی گرم پیومسیلینام. (3)

4. موارد منع مصرف واکنش های حساسیت مفرط جدی (مانند آنافیلاکسی یا سندرم استیونز جانسون) به PIVYA یا سایر داروهای ضد باکتری بتالاکتام (مانند پنی سیلین ها و سفالوسپورین ها). (4.1) کمبود کارنیتین اولیه یا ثانویه ناشی از اختلالات ارثی اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوکندری و متابولیسم کارنیتین و سایر خطاهای ذاتی متابولیسم (مانند اسیدوری متیل مالونیک یا اسیدمی پروپیونیک). (4.2) پورفیری حاد. (4.3)

4.1 واکنش‌های حساسیت شدید PIVYA در بیمارانی که واکنش‌های حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی یا سندرم استیونز جانسون) به PIVYA یا سایر داروهای ضد باکتری بتالاکتام (مانند پنی‌سیلین‌ها و سفالوسپورین‌ها) را تجربه کرده‌اند، منع مصرف دارد.

4.2 کمبود کارنیتین PIVYA در بیماران مبتلا به کمبود اولیه یا ثانویه کارنیتین ناشی از اختلالات ارثی اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوکندری و متابولیسم کارنیتین، و سایر خطاهای ذاتی متابولیسم (مانند اسیدوری متیل مالونیک، یا اسیدمی پروپیونیک) منع مصرف دارد.

4.3 پورفیری حاد PIVYA در بیماران مبتلا به پورفیری منع مصرف دارد زیرا پیومسیلینام با حملات حاد پورفیری مرتبط است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

7. تداخلات دارویی 7.1 سایر داروهای مولد پیوالات از درمان همزمان با والپروئیک اسید، والپروات یا سایر داروهای مولد پیوالات خودداری کنید. اگر مصرف همزمان با PIVYA ضروری است، به بیماران توصیه کنید که واکنش‌های جانبی مرتبط با کاهش کارنیتین (مانند هیپوگلیسمی، دردهای عضلانی، خستگی و گیجی) را کنترل کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پیومسیلینام یک پیش داروی تولیدکننده پیوالات است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیوالات می تواند به یک کوآنزیم-A تیواستر در سلول ها فعال شود که بیشتر به پیوالوئیل کارنیتین تبدیل شده و در ادرار دفع می شود. حذف پیوالات مرتبط با مصرف همزمان پیومسیلینام با سایر داروهای مولد پیوالات باعث کاهش غلظت کارنیتین در پلاسما می شود که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با کاهش کارنیتین را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

7.2 متوترکسات پاکسازی متوترکسات از بدن را می توان با مصرف همزمان داروهای گروه پنی سیلین از جمله PIVYA کاهش داد. در صورت امکان، درمان جایگزین را در نظر بگیرید.

7.3 تداخل دارو با تست غربالگری نوزاد درمان یک فرد باردار با PIVYA قبل از زایمان ممکن است به عنوان بخشی از غربالگری نوزاد، تست مثبت کاذب برای اسیدمی ایزووالریک در نوزاد ایجاد کند. پیگیری سریع نتیجه غربالگری مثبت نوزاد برای اسیدمی ایزووالریک توصیه می شود.

6. واکنش های نامطلوب واکنش های نامطلوب بالینی مهم زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] واکنش‌های جانبی شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] کاهش کارنیتین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] پورفیری حاد [نگاه کنید به هشدارهای اولیه C.4) و 5] اسهال مرتبط با مشکل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در ≥2٪ از بیمارانی که در آزمایشات بالینی PIVYA دریافت می کنند حالت تهوع و اسهال دارند. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alembic Therapeutics با شماره 1-866-210-9797 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی PIVYA در 579 بیمار زن بالغ مبتلا به uUTI که PIVYA را با دوز 185 میلی گرم سه بار در روز دریافت کردند، یا در دوزهای روزانه بالاتر (برای PIVYA تایید نشده) به مدت 3 تا 10 روز در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 1، N = 282)، یک کارآزمایی کنترل شده فعال (آزمایشی باز، T213، TRIAL) مورد ارزیابی قرار گرفت. N=84). اکثر بیماران را زنان سفید پوست بین 18 تا 91 سال تشکیل می دادند. هیچ واکنش جانبی جدی در بیماران تحت درمان با PIVYA در کارآزمایی ها گزارش نشد. در کارآزمایی 1، شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در ≥2٪ از بیماران دریافت کننده PIVYA شامل تهوع (4.3٪) و اسهال (2.1٪) بود. در کارآزمایی 2 و کارآزمایی 3، شایع ترین واکنش جانبی که در ≥1٪ از بیماران دریافت کننده PIVYA رخ می دهد، حالت تهوع با بروز 1.4٪ در کارآزمایی 2 و 3.6٪ در کارآزمایی 3 بود. جدول 1 بیشترین واکنش های جانبی گزارش شده را که در 1.1٪ از بیماران دریافت کننده PIVYA در کارآزمایی مشاهده می شود، فهرست می کند. جدول 1 عوارض جانبی رخ می دهد در ≥1٪ از بیمارانی که PIVYA در کارآزمایی دریافت می کنند. کاندیدیاز 5 (1.8) 0 خارش تناسلی 5 (1.8) 4 (1.4) سردرد 4 (1.4) 1 (0.3) *PIVYA 185 میلی گرم سه بار در روز به مدت 7 روز عوارض جانبی انتخابی که در ≤1٪ از بیمارانی که دریافت کرده اند رخ می دهد. PIVYA در کارآزمایی‌های بالینی استفراغ، بثورات پوستی، سوء هاضمه و درد شکمی بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید پیومسیلینام در خارج از ایالات متحده شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌های نامطلوب داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی اختلال گوش و لابیرنت: سرگیجه اختلالات گوارشی: زخم مری، مری، زخم دهان اختلالات کبدی صفراوی: عملکرد غیرطبیعی کبد اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتیک، آنژیوادم، عفونت‌های ناشی از هضم‌های مخاطی و عفونت‌های ناشی از آن. اختلالات متابولیسم و تغذیه: کارنیتین باعث کاهش اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: کهیر، خارش، عوارض جانبی شدید پوستی (SCAR) از جمله پوسچولوز حاد ژنرالیزه اگزانتماتوز (AGEP)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESSS) نکرولیز اپیدرمی (TEN)

خلاصه خطر مطالعات مشاهده ای منتشر شده در مورد استفاده از PIVYA در طول سه ماهه اول نشان دهنده افزایش خطر نقص مادرزادی اصلی نیست (به داده ها مراجعه کنید). مطالعات محدودی در مورد استفاده از PIVYA در دوران بارداری وجود دارد که خطر سقط جنین و سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ارزیابی می کند. این مطالعات دارای محدودیت های روش شناختی هستند که مانع از تفسیر می شوند. هیچ تنظیم دوز در زنان باردار مورد نیاز نیست (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات سمیت رشدی با پیومسیلینام یا مکیلینام که در طول ارگانوژنز روی موش‌ها و موش‌ها تجویز شد، هیچ شواهدی مبنی بر سمیت جنینی- جنینی، از جمله ناهنجاری‌های جنینی ناشی از دارو، در دوزهای تقریباً 3.4 یا 7.9 برابر (موش) یا 5.1 یا 3.9 برابر (موش‌ها) بالاتر از حداکثر دوز توصیه‌شده در روز نشان نداد. شواهدی از سمیت جنینی خفیف (کاهش استخوان سازی) در فرزندان موش هایی مشاهده شد که در طول اندام زایی با دوز تقریباً 10.2 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان به آنها پیومسیلینام داده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی تداخل با تست غربالگری نوزاد درمان یک فرد باردار با PIVYA قبل از زایمان ممکن است باعث مثبت کاذب اسیدمی ایزووالریک در نوزاد به عنوان بخشی از غربالگری نوزاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان هیچ تنظیم دوز برای زنان باردار توصیه نمی شود (به داده ها مراجعه کنید). داده ها داده های انسانی دو مطالعه کوهورت روی 42223 زن باردار که در سه ماهه اول در معرض PIVYA قرار گرفتند در مقایسه با 50099 زن باردار که در معرض سایر داروهای ضد باکتری قرار گرفتند، افزایش خطر نقص مادرزادی عمده را مشاهده نکردند. این دو مطالعه با طبقه‌بندی نادرست مواجهه بالقوه محدود شدند. در یک مطالعه منتشر شده، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC mecillinam در زنان بالغ باردار (هفته 10 تا 32 بارداری) که PIVYA 185 میلی گرم خوراکی مصرف کردند، مشاهده نشد. داده های حیوانی Pivmecillinam تجویز شده در طول دوره ارگانوژنز (روزهای 6-15 حاملگی) هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی در موش ها یا موش ها در دوزهای خوراکی تا 194 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و 582 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها نداشت. این دوزها به ترتیب تقریباً 3.4 برابر و 5.1 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس سطح بدن هستند. تغییرات اسکلتی (کاهش استخوانی شدن استخوان‌های استرنبرا، احتمالاً نشان‌دهنده سمیت جنینی خفیف) در فرزندان موش‌های تحت درمان با mg/kg/day 582 (تقریباً 10.2 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان بر اساس سطح بدن) وجود داشت. مکیلینام با تزریق زیر جلدی در دوزهای تا 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 7.9 برابر و 3.9 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس سطح بدن) اثرات نامطلوبی بر رشد جنینی در موش‌ها و موش‌ها ایجاد نکرد. در مطالعات قبل و بعد از تولد بر روی موش‌هایی که در آن‌ها حیوانات مادری از ابتدای بارداری (روز 15) و در طول دوره از شیر گرفتن ادامه یافت، هیچ دوز پیومسیلینام و مکیلینام بر حیوانات مادری یا روی بقا و رشد فرزندان تأثیر نامطلوب نداشتند. پیومسیلینام به صورت خوراکی در دوزهای تا 582 میلی گرم/کیلوگرم در روز و مکیلینام به صورت زیر جلدی با دوزهای تا 450 میلی گرم/کیلوگرم در روز (به ترتیب تقریباً 2/10 و 9/7 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده روزانه PIVYA، بر اساس سطح بدن) تجویز شد.

ایمنی و اثربخشی PIVYA در بیماران اطفال ثابت نشده است. کاهش کارنیتین هیپوکارنیتینمی علامتی در بیماران اطفال خارج از ایالات متحده تحت درمان طولانی مدت پیومسیلینام گزارش شده است. در این موارد تحریک پذیری، تغییر وضعیت ذهنی، خستگی، ضعف عضلانی و استفراغ مشاهده شده است. هنگامی که درمان طولانی مدت آنتی باکتریال ضروری است PIVYA توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. PIVYA در بیماران مبتلا به کمبود اولیه یا ثانویه کارنیتین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. تداخل با تست غربالگری نوزاد نوزادانی که در داخل رحم قبل از زایمان در معرض PIVYA قرار گرفته اند ممکن است تست غربالگری نوزاد مثبت کاذب برای اسیدمی ایزووالریک داشته باشند. پیگیری سریع نتیجه غربالگری مثبت نوزاد برای اسیدمی ایزووالریک توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

از تعداد کل بیماران تحت درمان با PIVYA در کارآزمایی‌های بالینی که از نظر ایمنی مورد ارزیابی قرار گرفتند، 80/579 (14%) 65 سال و بالاتر بودند و 48/369 (13%) در بیماران تحت درمان با PIVYA که از نظر اثربخشی ارزیابی شدند، 65 سال سن و بالاتر داشتند. در مجموع 19/579 (3%) از بیماران تحت درمان با PIVYA که از نظر ایمنی مورد ارزیابی قرار گرفتند، 75 سال و بالاتر و 12/369 (3%) در بیماران تحت درمان با PIVYA که از نظر اثربخشی ارزیابی شده بودند، 75 سال سن داشتند [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی4 مراجعه کنید] (1). هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی PIVYA بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است. اطلاعات فارماکوکینتیک Mecillinam از بیماران سالمند در دسترس نیست. شناخته شده است که PIVYA به طور قابل توجهی از طریق کلیه ها دفع می شود و پیش بینی می شود که بیماران سالمند عملکرد کلیوی را کاهش دهند. اهمیت بالینی این تغییرات بر اثربخشی یا ایمنی ناشناخته است. اطلاعات ایمنی موجود نیازی به تنظیم دوز را پیشنهاد نمی کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

11. شرح قرص PIVYA حاوی پیومسیلینام (به عنوان هیدروکلراید پیومسیلینام)، یک آنتی باکتریال کلاس پنی سیلین برای تجویز خوراکی است. نام شیمیایی پیومسیلینام هیدروکلراید متیلن 2،2-دی متیل پروپانوات (2S,5R,6R)-6-[[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)methylene]amino]-3،3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclocary. فرمول مولکولی پیومسیلینام هیدروکلراید C21H33N3O5S·HCl است. وزن مولکولی پیومسیلینام هیدروکلراید 476.0 گرم در مول است. شکل 1: ساختار شیمیایی Pivmecillinam Hydrochloride هر قرص PIVYA روکش شده با فیلم برای تجویز خوراکی حاوی 185 میلی گرم پیومسیلینام (معادل 200 میلی گرم پیومسیلینام هیدروکلراید) و مواد غیرفعال زیر است: سلولز میکروکریستالی، هیدروکسی پروپیل سلولز، هیپروملوز، استئارات منیزیم، پارافین و سیمتیکون. توضیحات تصویر

PIVYA is an antibacterial drug [see Microbiology ( 12.4 )] .

Like other beta-lactam antibacterial drugs, the bacteriological effect of PIVYA in the treatment of uUTI is dependent on time above minimum inhibitory concentration (MIC), which has been shown to best correlate with efficacy in animal models of infection against E. coli .

Pivmecillinam is a pro-drug of mecillinam (the active antibacterial moiety). The pharmacokinetic information for mecillinam from published studies is summarized in Table 2. Table 2: Summary of Pharmacokinetic Parameters and Properties of Mecillinam in Healthy Females Receiving a Single Dose of 185 mg Pivmecillinam Parameter Value (Mean ± SD) General Information Exposure (Day 1) C max (mcg/mL) 1.7 ± 1.1 AUC 0-8 hours (mcg∙min/mL) 214 ± 44 Accumulation No clinically significant accumulation Absorption Oral bioavailability of mecillinam* 25-35% T max (min) 90 ± 33 Effect of food No clinically significant effect on Mecillinam PK Distribution % plasma protein binding <25% Apparent volume of distribution (L) 51 Elimination Oral clearance (mL/min) 580 ± 100 Terminal half-life (min) 61 ± 32 Metabolism Metabolic pathways Pivmecillinam is converted to mecillinam (active antibacterial moiety) and pivalic acid by non-specific esterases. Mecillinam undergoes minimal metabolism. Excretion Major route of elimination Urinary excretion , primarily as mecillinam (80% of dose) C max =maximum plasma concentration; AUC 0-8 hours =area under the plasma concentration-time curve from time zero to 8 hours;T max =time to C max * Bioavailability estimate based on comparison of dose normalized mecillinam exposure after 185 mg oral pivmecillinam administration and 200 mg IV mecillinam. † Excretion estimate based on PK data following intravenous administration of mecillinam Specific Populations The effect of age, sex, race and body weight on pivmecillinam or mecillinam pharmacokinetics is unknown. Patients with Hepatic Impairment The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of mecillinam have not been evaluated. Hepatic impairment is not expected to alter the elimination of mecillinam as hepatic metabolism/excretion represents a minor pathway of elimination for mecillinam. Dosage adjustments are not necessary in patients with impaired hepatic function. Patients with Renal Impairment In published pharmacokinetic studies, mecillinam systemic elimination and urinary excretion decreases with degree of renal function. Drug Interaction Studies Clinical Studies OAT1/3 inhibitors: Mean mecillinam C max increased by approximately 80% and AUC by approximately 40% following concomitant use of oral probenecid (OAT1/3 inhibitor) with pivmecillinam in two published studies. MATE1 or MATE2K inhibitors: The effect of concomitant use on pivmecillinam or mecillinam pharmacokinetics is unknown. In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential Was Not Further Evaluated Clinically Cytochrome P450 (CYP) enzymes: Mecillinam does not inhibit nor induce CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4/5. Transporter systems: Mecillinam is a substrate of the renal transporters organic anion transporter-3 (OAT3), multidrug and extrusion protein-1 (MATE1), multidrug and extrusion protein-2K (MATE2-K). Mecillinam does not inhibit breast cancer resistance protein (BCRP), P-glycoprotein (PgP), MATE1, MATE2-K, organic anion transporter-1 (OAT1), OAT3, organic anion transporting polypeptides -1B1 and 1B3 (OATP1 B1/B3), and organic cation transporter-2 (OCT2) drug transporters.

, Mutagenesis, and Impairment of Fertility Carcinogenesis Carcinogenicity studies have not been conducted with pivmecillinam or mecillinam. Mutagenesis Pivmecillinam was mutagenic in the Ames bacterial reverse mutation assay. Pivmecillinam induced chromosome breaks in cultured human lymphocytes, but did not induce damage to mouse bone marrow cell chromosomes in vivo. The positive findings observed in the in vitro studies are considered to be due to the release of formaldehyde from the pivoxil ester moiety of pivmecillinam because they were not observed when mecillinam was tested in the same assays. The positive findings are not considered relevant to the clinical use of PIVYA because the small amount of formaldehyde released is eliminated quickly in vivo, but not in vitro. Impairment of Fertility Mecillinam had no adverse effect on fertility in male or female rats at subcutaneous doses up to 450 mg/kg/day (approximately 7.9-fold higher than the maximum recommended daily human dose based on body surface area). Pivmecillinam had no adverse effect on fertility in male or female rats at oral doses up to 582 mg/kg/day (approximately 10.2-fold higher than the maximum recommended daily human dose based on body surface area).

Store PIVYA tablets at 20 o C to 25 o C (68 o F to 77 o F); excursions permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [See USP Controlled Room Temperature]. Store and dispense tablets in the unit-dose blisters.