پلاسومایسین

2. دوز و مصرف ZEMDRI mg/kg 15 هر 24 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی (IV) طی 30 دقیقه به بیماران 18 ساله یا بالاتر با کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه تجویز شود. ( 2.1 ) مدت زمان توصیه شده درمان برای cUTI از جمله پیلونفریت 4 تا 7 روز است. (2.1) کلیرانس کراتینین را در همه بیماران قبل از شروع درمان و روزانه در طول درمان ارزیابی کنید. (2.2) رژیم دوز اولیه توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در جدول زیر نشان داده شده است. (2.3) CLcr CLcr تخمین زده شده توسط فرمول Cockcroft-Gault برآورد شده است. ( 2.3 ) (mL/min) دوز توصیه شده برای ZEMDRI دوز را با استفاده از وزن کل بدن (TBW) محاسبه کنید. برای بیماران مبتلا به TBW بیشتر از IBW 25٪ یا بیشتر، از وزن بدن تنظیم شده استفاده کنید. (2.3) فاصله دوز بزرگتر یا مساوی 60 تا کمتر از 90 mg/kg 15 هر 24 ساعت بزرگتر یا مساوی 30 تا کمتر از 60 mg/kg 10 هر 24 ساعت بزرگتر یا مساوی 15 تا کمتر از 30 mg/kg 10 mg/kg 10 هر 48 ساعت برای انجام تغییرات کامل در تنظیمات قبلی مشاهده کنید. یا نظارت بر داروهای درمانی (TDM). (2.3، 2.4). برای دستورالعمل‌های مربوط به تهیه محلول، پایداری مایعات داخل وریدی و سازگاری دارو، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (2.5، 2.6، 2.7)

2.1 دوز توصیه شده رژیم دوز توصیه شده ZEMDRI 15 میلی گرم بر کیلوگرم است که هر 24 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی (IV) طی 30 دقیقه در بیماران 18 سال یا بالاتر و با کلیرانس کراتینین (CLcr) بیشتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه (قابل T) تجویز می شود. طول مدت درمان باید بر اساس شدت عفونت و وضعیت بالینی بیمار تا 7 روز تعیین شود. در طول درمان، ممکن است بر اساس تغییر در عملکرد کلیه، تنظیم دوز مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. جدول 1: رژیم دوز ZEMDRI در بزرگسالان با CLcr CLcr برآورد شده توسط فرمول Cockcroft-Gault با استفاده از وزن کل بدن (TBW). برای بیمارانی که TBW بیشتر از وزن بدن ایده آل (IBW) 25٪ یا بیشتر دارند، از IBW استفاده کنید. بیشتر از یا برابر با 90 میلی لیتر در دقیقه رژیم دوز عفونت cUTI دوز را با استفاده از TBW محاسبه کنید. برای بیماران با TBW بیشتر از IBW 25٪ یا بیشتر، از وزن بدن تنظیم شده بر اساس معادله استفاده کنید: وزن بدن تنظیم شده = IBW + 0.4 × [TBW - IBW]. مدت درمان عفونت های پیچیده دستگاه ادراری، از جمله پیلونفریت 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 24 ساعت، 4 تا 7 روز یک درمان خوراکی مناسب ممکن است پس از 4 تا 7 روز از درمان با ZEMDRI برای تکمیل مدت زمان کلی 7 تا 10 روز (IV به علاوه خوراکی) در نظر گرفته شود. حداکثر مدت زمان ZEMDRI برای cUTI 7 روز است.

2.2 نظارت بر عملکرد کلیه، کلیرانس کراتینین را در همه بیماران قبل از شروع درمان و روزانه در طول درمان با ZEMDRI ارزیابی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید.

2.3 دوز در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی رژیم دوز اولیه توصیه شده ZEMDRI در بیماران بالغ با CLcr بیشتر یا مساوی 15 و کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده با فرمول Cockcroft-Gault، در جدول 2 توضیح داده شده است. بیماران با CLcr بیشتر یا مساوی 15 و کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه که ZEMDRI دریافت می کنند ممکن است به تنظیم دوز بعدی بر اساس تغییر در عملکرد کلیوی و/یا نظارت بر داروی درمانی (TDM) در صورت لزوم نیاز داشته باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. جدول 2: رژیم دوز ZEMDRI در بزرگسالان با CLcr کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه CLcr CLcr تخمینی با فرمول Cockcroft-Gault با استفاده از وزن کل بدن (TBW) برآورد شده است. برای بیمارانی که TBW بیشتر از وزن بدن ایده آل (IBW) 25٪ یا بیشتر دارند، از IBW استفاده کنید. (mL/min) دوز دوز را با استفاده از TBW محاسبه کنید. برای بیماران مبتلا به TBW بیشتر از IBW 25٪ یا بیشتر، از وزن بدن تنظیم شده بر اساس معادله استفاده کنید: وزن بدن تنظیم شده = IBW + 0.4 × [TBW – IBW]. فاصله دوز بیشتر یا مساوی 60 تا کمتر از 90 mg/kg 15 هر 24 ساعت بیشتر یا مساوی 30 تا کمتر از 60 mg/kg 10 هر 24 ساعت بزرگتر یا مساوی 15 تا کمتر از 30 mg/kg 10 هر 48 ساعت اطلاعات کافی برای توصیه رژیم غذایی کمتر از 1 میلی لیتر در هر 48 ساعت وجود ندارد. در درمان جایگزینی کلیه، از جمله همودیالیز یا مداوم درمان جایگزینی کلیه

2.4 TDM در بیماران cUTI با نارسایی کلیوی برای بیماران cUTI با CLcr بیشتر یا مساوی 15 میلی لیتر در دقیقه و کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه، TDM برای حفظ غلظت های پایین پلاسما زیر 3 میکروگرم در میلی لیتر توصیه می شود. قبل از تجویز دوز دوم ZEMDRI، غلظت پلاسمایی پلاسما را در حدود 30 دقیقه اندازه گیری کنید. تنظیم رژیم دوز ZEMDRI بر اساس TDM شامل افزایش فاصله دوز ZEMDRI به میزان 1.5 برابر (یعنی از هر 24 ساعت به هر 36 ساعت یا از هر 48 ساعت تا هر 72 ساعت) برای بیمارانی که غلظت‌های پایین پلاسمایی آنها بیشتر یا مساوی 3 میکروگرم در میلی‌لیتر است و 1. فارماکولوژی (12.2) ] .

2.5 تهیه محلول های رقیق شده ZEMDRI ZEMDRI به عنوان یک ویال 10 میلی لیتری فلیپ تاپ تک دوز عرضه می شود که حاوی پلازومایسین سولفات معادل 500 میلی گرم پلازومایسین آزاد در 10 میلی لیتر آب تزریقی (غلظت 50 میلی گرم بر میلی لیتر) است. حجم مناسب محلول ZEMDRI (50 میلی گرم بر میلی لیتر) برای دوز مورد نیاز باید در تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP یا تزریق رینگر لاکتات، USP رقیق شود تا حجم نهایی 50 میلی لیتر برای انفوزیون داخل وریدی حاصل شود. پایداری محلول ZEMDRI در رقیق‌کننده‌های سازگار در زیر توضیح داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. ZEMDRI حاوی مواد نگهدارنده نیست. در تهیه محلول انفوزیون باید از تکنیک آسپتیک پیروی کرد. بخش استفاده نشده از ویال ZEMDRI را دور بریزید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

2.6 پایداری محلول ZEMDRI در مایعات داخل وریدی پس از رقیق سازی، محلول ZEMDRI برای تجویز به مدت 24 ساعت در دمای اتاق و تا 7 روز در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت)، در غلظت های 2.5 میلی گرم در میلی لیتر در محلول زیر پایدار است: 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP Lactated Ringer's Injection، USP 2.7 سازگاری دارویی سازگاری ZEMDRI برای تجویز با سایر داروها ثابت نشده است. ZEMDRI نباید با سایر داروها مخلوط شود یا به طور فیزیکی به محلول های حاوی داروهای دیگر اضافه شود. سایر داروها نباید به طور همزمان با ZEMDRI از طریق همان خط IV تزریق شوند.

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی: برای آمینوگلیکوزیدها گزارش شده است. اگر واکنش آلرژیک رخ داد، ZEMDRI را قطع کنید. (5.4) کلستریدیوم دیفیسیل اسهال مرتبط: تقریباً برای تمام داروهای ضد باکتریایی سیستمیک گزارش شده است. بررسی کنید که آیا اسهال رخ داده است. (5.5)

5.1 سمیت کلیوی سمیت کلیوی با استفاده از ZEMDRI گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیشتر افزایش کراتینین سرم ≤ 1 میلی گرم در دسی لیتر بالاتر از سطح پایه و برگشت پذیر بود. در کارآزمایی 1، بروز عوارض جانبی مرتبط با عملکرد کلیوی (آسیب حاد کلیه، افزایش کراتینین سرم، بیماری مزمن کلیه، کاهش کلیرانس کراتینین، نارسایی کلیوی، نارسایی کلیوی) در بیماران تحت درمان با ZEMDRI در مقایسه با 1.3 درصد (بیماران تحت درمان با 301/4) 3.6% (303/11) بود. (6.1) ]. افزایش کراتینین سرم 0.5 میلی گرم در دسی لیتر یا بیشتر از سطح پایه در 7٪ (21/300) از بیماران تحت درمان با ZEMDRI در مقایسه با 4٪ (12/297) از بیماران تحت درمان با مروپنم رخ داد. این افزایش‌ها عمدتاً در بیماران با CLcr ≤ 90 میلی‌لیتر در دقیقه رخ می‌دهد و با سطح پایین پلازومایسین (Cmin) بیشتر یا مساوی 3 میکروگرم در میلی‌لیتر همراه بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. CLcr را در همه بیماران قبل از شروع درمان و روزانه در طول درمان با ZEMDRI ارزیابی کنید، به ویژه در بیمارانی که در معرض خطر سمیت کلیوی هستند، مانند افراد مبتلا به نارسایی کلیوی، افراد مسن و کسانی که همزمان داروهای نفروتوکسیک بالقوه دریافت می کنند. در شرایط بدتر شدن عملکرد کلیوی، فواید ادامه ZEMDRI باید ارزیابی شود [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4)، عوارض جانبی (6.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) را ببینید]. رژیم دوز اولیه را در بیماران cUTI با CLcr ≥ 15 میلی لیتر در دقیقه و کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه تنظیم کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. برای دوزهای بعدی، TDM برای بیماران مبتلا به CLcr ≥15 میلی لیتر در دقیقه و کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.2 سمیت گوش سمیت گوش با استفاده از ZEMDRI سمیت گوش، که به صورت کاهش شنوایی، وزوز گوش و/یا سرگیجه آشکار می شود، با ZEMDRI گزارش شده است. علائم سمیت گوش مرتبط با آمینوگلیکوزید ممکن است غیرقابل برگشت باشد و ممکن است تا پس از اتمام درمان آشکار نشود. با توجه به بروز عوارض جانبی مرتبط با عملکرد حلزون یا دهلیزی، در کارآزمایی 1، یک مورد هیپواکوزیس برگشت پذیر (1/303; 0.3٪) در بیماران تحت درمان با ZEMDRI و یک مورد وزوز گوش (1/301; 0.3٪) در بیماران تحت درمان با مروپنم وجود داشت [6.1 Reaction] را ببینید. در کارآزمایی 2، هرکدام یک مورد وزوز برگشت ناپذیر و سرگیجه برگشت پذیر در بیماران تحت درمان با ZEMDRI گزارش شد، و یک مورد ادیوگرام غیرطبیعی در یک بیمار تحت درمان با لووفلوکساسین مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سمیت گوش مرتبط با آمینوگلیکوزید عمدتاً در بیماران با سابقه خانوادگی کم شنوایی (به استثنای کم شنوایی مرتبط با سن)، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و در بیمارانی که دوزهای بالاتر و/یا دوره های طولانی تر از توصیه شده دریافت می کنند، مشاهده شده است. در کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2، بیماران با سابقه کم شنوایی، به استثنای کم شنوایی مرتبط با سن، از مطالعه خارج شدند. مزیت-خطر درمان ZEMDRI در این بیماران باید در نظر گرفته شود. خطر سمیت گوش به دلیل انواع DNA میتوکندری مواردی از سمیت سمی با آمینوگلیکوزیدها در بیماران با انواع خاصی در ژن 12S rRNA کدگذاری شده میتوکندری (MT-RNR1) به ویژه گونه m.1555A>G مشاهده شده است. سمیت گوش در برخی از بیماران حتی زمانی که سطح سرمی آمینوگلیکوزید آنها در محدوده توصیه شده بود، رخ داد. انواع DNA میتوکندری در کمتر از 1٪ از جمعیت عمومی ایالات متحده وجود دارد، و نسبت ناقلان واریانتی که ممکن است سمیت گوش و همچنین شدت سمیت گوش داشته باشند ناشناخته است. در صورت وجود سابقه شناخته شده سمیت گوش مادر به دلیل استفاده از آمینوگلیکوزید یا یک نوع DNA میتوکندری شناخته شده در بیمار، درمان های جایگزینی غیر از آمینوگلیکوزیدها را در نظر بگیرید، مگر اینکه خطر افزایش ناشنوایی دائمی با شدت عفونت و فقدان درمان های جایگزین ایمن و موثر جبران شود.

5.3 بلوک عصبی عضلانی آمینوگلیکوزیدها با تشدید ضعف عضلانی در بیماران مبتلا به اختلالات عصبی عضلانی زمینه ای، یا تأخیر در بهبود عملکرد عصبی عضلانی در بیمارانی که همزمان داروهای مسدودکننده عصبی-عضلانی دریافت می کنند، مرتبط است. در طول درمان با ZEMDRI، عوارض جانبی مرتبط با انسداد عصبی عضلانی، به ویژه در بیماران پرخطر، مانند بیماران مبتلا به اختلالات عصبی عضلانی زمینه‌ای (از جمله میاستنی گراویس) یا بیمارانی که همزمان داروهای مسدودکننده عصبی-عضلانی دریافت می‌کنند، کنترل کنید.

5.4 آسیب به جنین آمینوگلیکوزیدها، از جمله ZEMDRI، در صورت تجویز به یک زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. آمینوگلیکوزیدها از جفت عبور می کنند و استرپتومایسین با گزارش های متعددی از ناشنوایی مادرزادی کامل، برگشت ناپذیر و دوطرفه در بیماران اطفال مواجه شده در رحم همراه است. بیمارانی که در دوران بارداری از ZEMDRI استفاده می کنند، یا در حین مصرف ZEMDRI باردار می شوند، باید از خطر بالقوه برای جنین مطلع شوند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 واکنش های حساسیت مفرط در بیمارانی که داروهای آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید دریافت می کنند، واکنش های شدید حساسیت شدید و گاه کشنده (آنافیلاکتیک) گزارش شده است. قبل از شروع درمان با ZEMDRI، باید در مورد واکنش‌های حساسیت مفرط قبلی نسبت به سایر آمینوگلیکوزیدها تحقیق کنید. سابقه حساسیت به سایر آمینوگلیکوزیدها منع مصرف ZEMDRI است، زیرا حساسیت متقاطع در بین داروهای ضد باکتری آمینوگلیکوزید ثابت شده است. در صورت بروز واکنش آلرژیک، ZEMDRI را قطع کنید.

5.6 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) تقریباً برای تمام داروهای ضد باکتریایی سیستمیک گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با داروهای ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد و ممکن است باعث رشد بیش از حد C. difficile شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از 2 ماه پس از تجویز داروهای ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تایید شود، داروهای ضد باکتریایی که علیه C. difficile تجویز نمی شوند ممکن است نیاز به قطع داشته باشند. سطوح مایعات و الکترولیت ها را به صورت مناسب مدیریت کنید، مصرف مکمل پروتئین، نظارت بر درمان ضد باکتریایی C. دشوار است، و ارزیابی جراحی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، انجام دهید.

5.7 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز ZEMDRI در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک به شدت بعید است که برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

6. واکنش های نامطلوب واکنش های نامطلوب مهم زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی مورد بحث قرار گرفته است: سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت گوش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] انسداد عصبی عضلانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] آسیب جنین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 1٪ از بیماران تحت درمان با ZEMDRI) کاهش عملکرد کلیه، اسهال، فشار خون بالا، سردرد، تهوع، استفراغ و افت فشار خون هستند. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Cipla Therapeutics, Inc. به شماره 1-866-604-3268 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ZEMDRI در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با مقایسه (کارآزمایی 1، NCT02486627 و کارآزمایی 2، NCT01096849) در بیماران مبتلا به cUTI، از جمله پیلونفریت، مورد ارزیابی قرار گرفت. در هر دو کارآزمایی، بیماران با CLcr بیشتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه، ZEMDRI 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم را یک بار در روز به صورت انفوزیون 30 دقیقه‌ای دریافت کردند [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. کارآزمایی 1 شامل 303 بیمار تحت درمان با ZEMDRI و 301 بیمار تحت درمان با مروپنم بود. بیماران قرار بود 4 تا 7 روز ZEMDRI دریافت کنند (میانگین مدت زمان 5.1 روز). در برخی بیماران، درمان تزریقی با تغییر به یک داروی ضد باکتری خوراکی دنبال شد. میانگین سنی بیماران تحت درمان با ZEMDRI در کارآزمایی 1 62 سال (محدوده 18 تا 90 سال) بود و 45.2 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر سن داشتند. بیماران تحت درمان با ZEMDRI عمدتا زن (56.1٪) و سفید (99.3٪) بودند. اکثر بیماران (68.0٪) در ابتدا نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(CLcr> 30 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) داشتند. بیماران با CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر از مطالعه حذف شدند. واکنش های نامطلوب منجر به قطع درمان در کارآزمایی 1 در کارآزمایی 1، قطع درمان از داروی مورد مطالعه IV به دلیل یک واکنش جانبی به ترتیب در 2.0 درصد از بیماران دریافت کننده ZEMDRI (6/303) و مروپنم (6/301) رخ داد. عوارض جانبی متداول در کارآزمایی 1 جدول 3 عوارض جانبی را که در 1% یا بیشتر از بیماران دریافت کننده ZEMDRI در کارآزمایی 1 رخ می دهد فهرست می کند. جدول 3: بروز (%) عوارض جانبی در 1% یا بیشتر از بیماران بزرگسال cUTI تحت درمان با ZEMDRI در کارآزمایی 1 عوارض جانبی ZEMDRI (N=303) n (%) مروپنم 1 گرم IV هر 8 ساعت. (N=301) n (%) کاهش عملکرد کلیه اصطلاح ترکیبی که مربوط به واکنش های جانبی مرتبط با عملکرد کلیه است که در بخش سمیت کلیوی در زیر توضیح داده شده است. 11 (3.6) 4 (1.3) اسهال 7 (2.3) 5 (1.7) فشار خون بالا 7 (2.3) 7 (2.3) سردرد 4 (1.3) 9 (3.0) تهوع 4 (1.3) 4 (1.3) استفراغ 4 (1.3) فشار خون 4 (1.3) (0.7) پروفایل عوارض جانبی برای بیماران cUTI در کارآزمایی 2 مشابه موارد مشاهده شده در کارآزمایی 1 بود. سمیت کلیوی گزارش شده در کارآزمایی 1 در کارآزمایی 1، افزایش کراتینین سرم 0.5 میلی گرم در دسی لیتر یا بیشتر از سطح پایه در 7.0٪ (21/300) از بیماران تحت درمان با ZEMDRI در مقایسه با 4.0٪ (12/297) از بیماران تحت درمان با مروپنم رخ داد. از این تعداد، بروز در طول درمان IV به ترتیب 3.7٪ (11/300) در مقابل 3.0٪ (9/297) در بیماران تحت درمان با ZEMDRI و مروپنم بود. در آخرین ویزیت پیگیری (بین 8 تا 43 روز پس از اتمام درمان IV)، اکثر بیماران تحت درمان با ZEMDRI (9/11) و همه بیماران تحت درمان با مروپنم (9/9) با کراتینین سرم افزایش می‌یابند در حالی که تحت درمان بودند، عملکرد کلیوی را به طور کامل بهبود یافته بودند. افزایش کراتینین سرم 0.5 میلی گرم در دسی لیتر یا بیشتر از سطح پایه پس از تکمیل درمان IV مشاهده شد. این افزایش ها عموماً ≤ 1.0 میلی گرم در دسی لیتر بالاتر از سطح پایه بود و با اندازه گیری بعدی بهبود یافت. در بیماران cUTI با CLcr بیشتر از 30 و کمتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه، 9.7٪ (20/20) تحت درمان با ZEMDRI و 4.1٪ (9/217) بیماران تحت درمان با مروپنم افزایش کراتینین سرم 0.5 میلی گرم در دسی لیتر یا بیشتر از سطح پایه داشتند. در بیماران cUTI با CLcr بیشتر از 90 میلی لیتر در دقیقه، 1.1٪ (1/93) تحت درمان با ZEMDRI و 3.8٪ (3/80) از بیماران تحت درمان با مروپنم، افزایش کراتینین سرم 0.5 میلی گرم در دسی لیتر یا بیشتر از سطح پایه داشتند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید. سمیت گوش شنوایی سنجی تون خالص در کارآزمایی های فاز 1 و کارآزمایی 2 مورد ارزیابی قرار گرفت. سمیت گوش مرتبط با درمان را نمی توان به طور قطعی با توجه به معیارهای انجمن گفتار-زبان-شنوایی آمریکا حذف کرد. سایر واکنش‌های جانبی گزارش‌شده با ZEMDRI واکنش‌های جانبی منتخب زیر در بیش از یک بیمار تحت درمان با ZEMDRI در کارآزمایی‌های 1 و 2 گزارش شد و در جای دیگری در برچسب‌ها توضیح داده نشده است: اختلالات گوارشی: یبوست، گاستریت بررسی‌های آزمایشگاهی: اختلالات آلانین آمینوترانسفراز افزایش اختلالات متابولیسمی و اختلالات متابولیسمی انترانسفراز: سرگیجه اختلالات کلیوی و ادراری: هماچوری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس

8. استفاده در جمعیت های خاص 8.1 خلاصه خطر بارداری آمینوگلیکوزیدها، از جمله ZEMDRI، هنگام تجویز به یک زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از ZEMDRI در زنان باردار برای اطلاع از خطرات ناشی از پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو وجود ندارد. گزارش های ادبیات منتشر شده از استرپتومایسین، یک آمینوگلیکوزید، بیان می کند که می تواند باعث ناشنوایی مادرزادی کامل، غیرقابل برگشت و دو طرفه در کودکانی شود که مادرانشان استرپتومایسین در دوران بارداری دریافت کرده اند. هیچ ناهنجاری احشایی یا اسکلتی مرتبط با دارو در موش‌های باردار و خرگوش‌هایی که پلازومایسین زیر جلدی در طول اندام‌زایی در مواجهه مادری تقریباً 0.8 برابر (موش) و 2.5 برابر (خرگوش) AUC انسان با دوز بالینی 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند، مشاهده نشد. عملکرد شنوایی فرزندان در مطالعات حیوانی اندازه گیری نشد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های صحرایی، دوزهای 0، 8، 25 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز پلازومایسین که به‌صورت زیر جلدی در طول اندام‌زایی تجویز شد، باعث ناهنجاری‌های احشایی یا اسکلتی مرتبط با دارو یا کاهش بقای جنین نشد. دوزهای متوسط ​​و بالا باعث مسمومیت مادر (کاهش مصرف غذا و افزایش وزن بدن، افزایش وزن کلیه) شد. دوز بالا منجر به قرار گرفتن در معرض مادر (AUC) تقریباً 0.8 برابر AUC انسان در دوز بالینی mg/kg 15 یک بار در روز شد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش، پلازومایسین که به صورت زیر جلدی در دوزهای 0، 10، 30 یا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، باعث ناهنجاری احشایی یا اسکلتی یا کاهش بقای جنین نشد. در دوز بالا، سمیت قابل توجهی برای مادر مشاهده شد (از جمله آسیب کلیوی و کشندگی) و قرار گرفتن در معرض تقریباً 2.5 برابر AUC انسان در دوز بالینی توصیه شده بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، حیوانات مادری از شروع اندام‌زایی تا شیردهی، پلازومایسین زیر جلدی را با دوز 0، 3، 8 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد مادر یا بقای قبل و بعد از تولد، رشد، رفتار یا عملکرد تولید مثل فرزندان تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.32 برابر AUC انسان در دوز بالینی روزانه 15 میلی گرم بر کیلوگرم) وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ZEMDRI در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پلازومایسین در شیر موش تشخیص داده شد (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ZEMDRI و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از ZEMDRI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، غلظت‌های پایین پلازومایسین در شیر مادر با میانگین غلظت‌های 2 تا 4 درصد از غلظت پلاسمایی مادر مشاهده شد. در نوزادان شیرده، مواجهه سیستمیک (AUC) با پلازومایسین از طریق قرار گرفتن در معرض شیردهی تقریباً 0.04 درصد از مواجهه سیستمیک مادر بود. 8.4. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ZEMDRI در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 425 بیمار تحت درمان با ZEMDRI در کارآزمایی‌های 1 و 2، 40 درصد (170/425) 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 17.2 درصد (73/425) بیماران 75 سال و بالاتر. در کارآزمایی 1، برای بیماران ≥ 65 ساله تحت درمان با ZEMDRI، میزان بروز عوارض جانبی 27% (37/137) در مقابل 18.9% (27/143) در بیماران بالای 65 سال تحت درمان با مروپنم بود. برای بیماران زیر 65 سال تحت درمان با ZEMDRI، میزان بروز عوارض جانبی 13.3٪ (22/166) در مقابل 24.1٪ (38/158) در بیماران زیر 65 سال تحت درمان با مروپنم بود. میزان عوارض جانبی مرتبط با عملکرد کلیه برای بیماران بالای 65 سال تحت درمان با ZEMDRI 6.6٪ (9/137) در مقابل 2.8٪ (4/143) در بیماران تحت درمان با مروپنم بود. برای بیماران زیر 65 سال تحت درمان با ZEMDRI، میزان بروز عوارض جانبی مرتبط با عملکرد کلیوی 1.2٪ (2/166)، در مقابل 0٪ (0/158) در بیماران تحت درمان با مروپنم بود [به مطالعات بالینی (14.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. ZEMDRI به طور قابل توجهی از طریق کلیه ها دفع می شود و خطر عوارض جانبی ZEMDRI ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و عملکرد کلیه باید کنترل شود. تنظیم دوز در بیماران مسن باید عملکرد کلیوی و غلظت پلازومایسین را در حد مناسب در نظر بگیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی کلیرانس کل بدن پلازومایسین در بیماران مبتلا به CLcr بیشتر یا مساوی 15 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه در مقایسه با بیماران با CLcr بیشتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه به طور قابل توجهی کاهش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. روزانه CLcr را پایش کنید و دوز ZEMDRI را بر این اساس تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. اطلاعات کافی برای توصیه یک رژیم دوز در بیماران مبتلا به CLcr کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه یا تحت درمان جایگزین کلیه، از جمله همودیالیز یا درمان جایگزینی مداوم کلیه، وجود ندارد. برای بیماران با CLcr بیشتر یا مساوی 15 میلی لیتر در دقیقه و کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه، TDM توصیه می شود. غلظت‌های پایین پلازومایسین را کنترل کنید و دوز ZEMDRI را بر این اساس تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید].

12. فارماکولوژی بالینی 12.1 مکانیسم اثر ZEMDRI یک داروی ضد باکتری است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک نشان داده شده است که نسبت مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما به حداقل غلظت بازدارنده (AUC:MIC) برای پلازومایسین با اثربخشی در مدل های حیوانی و آزمایشگاهی عفونت علیه انتروباکتریاسه ارتباط دارد. ارتباط مواجهه-پاسخ برای سمیت کلیوی در بیماران cUTI بر اساس تجزیه و تحلیل مواجهه-پاسخ برای سمیت کلیوی، تعریف شده به عنوان افزایش کراتینین سرم بیش از یا مساوی 0.5 میلی گرم در دسی لیتر از سطح پایه، با استفاده از داده های دو کارآزمایی بالینی cUTI (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2 تخمین زده شده با plarozomice)، توسعه سمیت پلاسمایی با nephrozomice مرتبط بود. (یعنی غلظت پایین پلاسما [C min ]) در بیماران با CLcr بیشتر از 30 میلی لیتر در دقیقه و کمتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه (N=243). بروز سمیت کلیوی در بیماران با پلاسومایسین Cmin بیشتر یا مساوی 3 میکروگرم در میلی لیتر (36٪، 28/10) در مقایسه با بیماران با پلاسومایسین Cmin کمتر از 3 میکروگرم در میلی لیتر (5٪، 11/215) بیشتر بود. الکتروفیزیولوژی قلب اثر ZEMDRI بر فاصله QTc در یک مطالعه فاز 1 تصادفی، دارونما و کنترل شده مثبت، دوسوکور، تک دوز، مطالعه QTc کامل متقاطع در 56 فرد بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در یک دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم (1.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده)، ZEMDRI فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) پلازومایسین برای تجویز تک دوز و چند دوز ZEMDRI در افراد سالم مشابه است. هیچ تجمع قابل توجهی از پلازومایسین به دنبال انفوزیون های وریدی متعدد 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 24 ساعت در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد. AUC، حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و Cmin نسبت به دوز در محدوده دوز 4 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش یافت. پلازومایسین AUC، C max و Cmin در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4: پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین هندسی [± SD]) پلازومایسین پس از تجویز ZEMDRI 15 mg/kg توسط انفوزیون وریدی 30 دقیقه‌ای در افراد سالم و بیماران cUTI با CLcr بیشتر یا مساوی 90 میلی‌لیتر در دقیقه افراد سالم به دنبال پارامترهای تک دوز PK از 1 میلی‌گرم در دقیقه. بر اساس تجزیه و تحلیل غیر بخشی از داده های PK. AUC 0-inf گزارش شده است. Cmin غلظت 24 ساعت است. میانگین هندسی (±SD) N=54 cUTI بیماران روز 1 پارامترهای PK پس از تجویز mg/kg 15. مشتق شده بر اساس مدل PK جمعیت. AUC 0-24h گزارش شده است. میانگین هندسی (±SD) N=87 AUC (mcg∙h/mL) 257 (±67.0) 226 (±113) C max (mcg/mL) 73.7 (±19.7) 51.0 (±26.7) C دقیقه (mcg/h±) (0.2±mcg/mL) (0.2±mcg/mL) توزیع میانگین (±SD) حجم توزیع پلازومایسین در بزرگسالان سالم و بیماران cUTI به ترتیب 17.9 (4.8±) و 30.8 (±12.1) L است. متوسط ​​اتصال پلازومایسین به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 20٪ است. درجه اتصال به پروتئین در محدوده آزمایش شده در شرایط آزمایشگاهی (5 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) مستقل از غلظت بود. حذف میانگین (±SD) کلیرانس کل بدن پلازومایسین در بزرگسالان سالم و بیماران cUTI به ترتیب 4.5 (0.9±) و 5.1 (2.01±) L/h است. میانگین نیمه عمر (±SD) پلازومایسین 3.5 ساعت (0.5±) در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (54 نفر) بود. متابولیسم پلازومایسین به نظر نمی رسد به میزان قابل توجهی متابولیزه شود. دفع پلازومایسین عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود. پس از یک دوز 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم وریدی پلازومایسین نشاندار شده رادیویی در افراد سالم، 56 درصد از کل رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار طی 4 ساعت، 1/89 درصد در عرض 168 ساعت و کمتر از 2/0 درصد در مدفوع بازیابی شد. در مجموع، 97.5٪ از دوز در ادرار به عنوان پلازومایسین بدون تغییر بازیابی شد. میانگین کلیرانس کلیوی (± SD) پلازومایسین (4.6 [±1.2] L/h) مشابه کلیرانس کل بدن بود، که نشان می دهد پلازومایسین توسط کلیه ها دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پلازومایسین بر اساس سن (18 تا 90 سال)، جنس، یا نژاد/قومیت مشاهده نشد. فارماکوکینتیک پلازومایسین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از یک دوز 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی (0.5 برابر دوز توصیه شده) ZEMDRI به عنوان انفوزیون 30 دقیقه ای، میانگین هندسی AUC 0-inf پلازومایسین در افراد خفیف (CLcr 60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه، <030 میلی لیتر در دقیقه، <30 تا 6 تا متوسط) mL/min، n=6) و شدید (CLcr 15 تا <30 ml/min، n=6) نارسایی کلیوی به ترتیب 1.01 برابر، 1.98 برابر و 4.42 برابر بیشتر بود. برای افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr ≥90 میلی لیتر در دقیقه، n=6) [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بر اساس مدل PK جمعیت، دوز توصیه شده ZEMDRI با میانگین (± انحراف معیار) C دقیقه 1.0 (1.3±) و 1.7 (±1.4) mcg/ml در بیماران cUTI با خفیف (CLcr 60 تا 90 میلی لیتر در دقیقه، n=104) و متوسط (mL8/30، 09/6 CL) خفیف همراه بود. به ترتیب نارسایی کلیه. میانگین (±SD) سطح زیر منحنی از زمان صفر تا 24 ساعت (AUC 0-24h) 261 (102±) و 224 (±147) mcg∙h/mL در بیماران cUTI با خفیف (CLcr 60 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه، n=104 CL، n=104 تا 0rmin) و حالت خفیف بود. n=89) نارسایی کلیوی، به ترتیب. داده های کافی برای محاسبه Cmin و AUC 0-24h برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه) وجود نداشت. بیماران سالمند هیچ روند مرتبط بالینی در مواجهه با پلازومایسین (Cmax و AUC 0-24h) تنها با توجه به سن مشاهده نشد. Cmin بالاتر در افراد مسن (65 تا 90 سال) در مقایسه با افراد بالغ غیر مسن (18 تا 64 سال) عمدتاً به تغییرات مربوط به سن در عملکرد کلیه نسبت داده می شود [دوز و تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی بر اساس نتایج یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو (DDI) که اثر یک دوز پلازومایسین (15 میلی گرم بر کیلوگرم) را بر روی تک دوز پلاسمایی PK متفورمین ارزیابی کرد، پلازومایسین بر PK متفورمین، که سوبسترای انتقال دهنده های MATE OCT و MATE است، تأثیری نداشت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های متابولیزه کننده دارو پلازومایسین ایزوفرم های سیتوکروم P450 زیر را مهار نمی کند: CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5. پلاسومایسین CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 را القا نمی کند. انتقال دهنده های غشایی پلازومایسین سوبسترای انتقال دهنده های P-gp یا BCRP نیست. پلاسومایسین انتقال دهنده های کبدی و کلیوی زیر را در غلظت های بالینی مرتبط در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کند: P-gp، BCRP، BSEP، MRP2، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1 و OCT2. پلاسومایسین بطور انتخابی ناقل کلیه MATE1 و MATE2-K را در شرایط آزمایشگاهی با مقدار IC50 به ترتیب 1300 و 338 میکروگرم بر میلی لیتر مهار کرد.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل پلازومایسین یک آمینوگلیکوزید است که با اتصال به زیرواحد ریبوزومی باکتری 30S عمل می کند و در نتیجه سنتز پروتئین را مهار می کند. پلازومایسین دارای فعالیت باکتری کشی وابسته به غلظت است که توسط مطالعات کشتن زمان اندازه گیری می شود. مطالعات آزمایشگاهی یک اثر پس از آنتی بیوتیک پلازومایسین را از 0.2 تا 2.6 ساعت در 2× MIC در برابر انتروباکتریاسه نشان داد. مقاومت مقاومت در برابر آمینوگلیکوزیدها شامل تولید آنزیم های اصلاح کننده آمینوگلیکوزیدها (AMEs)، تغییر هدف ریبوزومی از طریق تولید متیل ترانسفرازهای rRNA 16S، افزایش تنظیم پمپ های خروجی و کاهش نفوذپذیری به سلول باکتری به دلیل از بین رفتن پورین های غشای خارجی است. پلازومایسین توسط اکثر AMEهای شناخته شده برای تأثیر بر جنتامایسین، آمیکاسین و توبرامایسین، از جمله استیل ترانسفرازها (AACs)، فسفوترانسفرازها (APH) و نوکلئوتیدیل ترانسفرازها (ANT) مهار نمی شود. پلازومایسین مانند سایر آمینوگلیکوزیدها در برابر جدایه های باکتریایی که متیل ترانسفرازهای 16S rRNA تولید می کنند غیر فعال است. پلازومایسین ممکن است فعالیت خود را در برابر انتروباکتریاسه‌ها کاهش دهد که پمپ‌های خروجی خاصی (مانند acrAB-tolC) یا بیان کمتر پورین‌ها (مانند ompF یا ompK36) را بیش از حد بیان می‌کنند. پلازومایسین در شرایط آزمایشگاهی فعالیتی در برابر استرپتوکوک ها (از جمله استرپتوکوک پنومونیه)، انتروکوک ها (از جمله انتروکوکوس فکالیس، E) ندارد. فاسیوم)، بی هوازی، Stenotrophomonas maltophilia و Acinetobacter spp و فعالیت متغیر در برابر سودوموناس آئروژینوزا. فعالیت پلازومایسین در شرایط آزمایشگاهی در برابر انتروباکتریاسه در حضور بتالاکتامازهای خاص، از جمله بتالاکتامازهای با طیف گسترده (TEM، SHV، CTX-M، AmpC)، کارباپنمازهای سرین (KPC-2، KPC-3) و اگزاسیلیناز (OXA-48) نشان داده شد. باکتری های تولید کننده متالو بتالاکتامازها اغلب متیل ترانسفراز 16S rRNA را بیان می کنند و به پلازومایسین مقاومت می کنند. تداخل با سایر ضد میکروبی ها مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که در برابر جدایه های انتروباکتریاسه، هیچ تضادی برای پلازومایسین در ترکیب با کلیندامایسین، کولیستین، داپتومایسین، فسفومایسین، لووفلوکساسین، لینزولید، ریفامپین، تیگسیکلین و وانکومایسین مشاهده نشد. چند جدایه با سفتازیدیم، مروپنم و پیپراسیلین تازوباکتام هم افزایی نشان دادند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. مدل‌های عفونت حیوانی پلازومایسین در مدل‌های حیوانی عفونت (مانند عفونت ران، عفونت ریه و سپتی سمی) که توسط انتروباکتریاسه‌های غیر حساس به آمیکاسین، غیر حساس به جنتامایسین یا تولیدکننده بتالاکتاماز ایجاد می‌شود، فعالیت نشان داد. فعالیت ضد میکروبی ZEMDRI در برابر بیشتر جدایه‌های باکتری‌های زیر فعال است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)] باکتری‌های گرم منفی باکتری‌های هوازی باکتری اشریشیا کلی کلبسیلا پنومونیه Proteus mirabilis داده‌های بالینی آنتروباکتر موجود است، اما داده‌های بالینی انتروباکتر موجود است. ناشناخته حداقل 90 درصد از باکتری‌های زیر در شرایط آزمایشگاهی حداقل غلظت بازدارنده (MIC) کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس برای پلازومایسین در برابر جدایه‌های جنس یا گروه ارگانیسم مشابه دارند. با این حال، اثر ZEMDRI در درمان عفونت های بالینی ناشی از این باکتری ها در کارآزمایی های بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت نشده است. باکتری های گرم منفی باکتری های هوازی سیتروباکتر فروندی سیتروباکتر کوزیری انتروباکتر آئروژنز کلبسیلا اکسی توکا مورگانلا مورگانی Proteus vulgaris Providencia stuartii Serratia marcescens روش های تست حساسیت استاندارد و روش های تست حساسیت تشخیص داده شده با روش های تست استاندارد و استانداردهای مربوط به تست های تشخیصی FDA برای این دارو، لطفاً https://www.fda.gov/STIC را ببینید

پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) پلازومایسین برای تجویز تک دوز و چند دوز ZEMDRI در افراد سالم مشابه است. هیچ تجمع قابل توجهی از پلازومایسین به دنبال انفوزیون های وریدی متعدد 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 24 ساعت در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد. AUC، حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و Cmin نسبت به دوز در محدوده دوز 4 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش یافت. پلازومایسین AUC، C max و Cmin در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4: پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین هندسی [± SD]) پلازومایسین پس از تجویز ZEMDRI 15 mg/kg توسط انفوزیون وریدی 30 دقیقه‌ای در افراد سالم و بیماران cUTI با CLcr بیشتر یا مساوی 90 میلی‌لیتر در دقیقه افراد سالم به دنبال پارامترهای تک دوز PK از 1 میلی‌گرم در دقیقه. بر اساس تجزیه و تحلیل غیر بخشی از داده های PK. AUC 0-inf گزارش شده است. Cmin غلظت 24 ساعت است. میانگین هندسی (±SD) N=54 cUTI بیماران روز 1 پارامترهای PK پس از تجویز mg/kg 15. مشتق شده بر اساس مدل PK جمعیت. AUC 0-24h گزارش شده است. میانگین هندسی (±SD) N=87 AUC (mcg∙h/mL) 257 (±67.0) 226 (±113) C max (mcg/mL) 73.7 (±19.7) 51.0 (±26.7) C دقیقه (mcg/h±) (0.2±mcg/mL) (0.2±mcg/mL) توزیع میانگین (±SD) حجم توزیع پلازومایسین در بزرگسالان سالم و بیماران cUTI به ترتیب 17.9 (4.8±) و 30.8 (±12.1) L است. متوسط ​​اتصال پلازومایسین به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 20٪ است. درجه اتصال به پروتئین در محدوده آزمایش شده در شرایط آزمایشگاهی (5 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) مستقل از غلظت بود. حذف میانگین (±SD) کلیرانس کل بدن پلازومایسین در بزرگسالان سالم و بیماران cUTI به ترتیب 4.5 (0.9±) و 5.1 (2.01±) L/h است. میانگین نیمه عمر (±SD) پلازومایسین 3.5 ساعت (0.5±) در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (54 نفر) بود. متابولیسم پلازومایسین به نظر نمی رسد به میزان قابل توجهی متابولیزه شود. دفع پلازومایسین عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود. پس از یک دوز 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم وریدی پلازومایسین نشاندار شده رادیویی در افراد سالم، 56 درصد از کل رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار طی 4 ساعت، 1/89 درصد در عرض 168 ساعت و کمتر از 2/0 درصد در مدفوع بازیابی شد. در مجموع، 97.5٪ از دوز در ادرار به عنوان پلازومایسین بدون تغییر بازیابی شد. میانگین کلیرانس کلیوی (± SD) پلازومایسین (4.6 [±1.2] L/h) مشابه کلیرانس کل بدن بود، که نشان می دهد پلازومایسین توسط کلیه ها دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پلازومایسین بر اساس سن (18 تا 90 سال)، جنس، یا نژاد/قومیت مشاهده نشد. فارماکوکینتیک پلازومایسین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از یک دوز 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی (0.5 برابر دوز توصیه شده) ZEMDRI به عنوان انفوزیون 30 دقیقه ای، میانگین هندسی AUC 0-inf پلازومایسین در افراد خفیف (CLcr 60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه، <030 میلی لیتر در دقیقه، <30 تا 6 تا متوسط) mL/min، n=6) و شدید (CLcr 15 تا <30 ml/min، n=6) نارسایی کلیوی به ترتیب 1.01 برابر، 1.98 برابر و 4.42 برابر بیشتر بود. برای افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr ≥90 میلی لیتر در دقیقه، n=6) [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بر اساس مدل PK جمعیت، دوز توصیه شده ZEMDRI با میانگین (± انحراف معیار) C دقیقه 1.0 (1.3±) و 1.7 (±1.4) mcg/ml در بیماران cUTI با خفیف (CLcr 60 تا 90 میلی لیتر در دقیقه، n=104) و متوسط (mL8/30، 09/6 CL) خفیف همراه بود. به ترتیب نارسایی کلیه. میانگین (±SD) سطح زیر منحنی از زمان صفر تا 24 ساعت (AUC 0-24h) 261 (102±) و 224 (±147) mcg∙h/mL در بیماران cUTI با خفیف (CLcr 60 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه، n=104 CL، n=104 تا 0rmin) و حالت خفیف بود. n=89) نارسایی کلیوی، به ترتیب. داده های کافی برای محاسبه Cmin و AUC 0-24h برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه) وجود نداشت. بیماران سالمند هیچ روند مرتبط بالینی در مواجهه با پلازومایسین (Cmax و AUC 0-24h) تنها با توجه به سن مشاهده نشد. Cmin بالاتر در افراد مسن (65 تا 90 سال) در مقایسه با افراد بالغ غیر مسن (18 تا 64 سال) عمدتاً به تغییرات مربوط به سن در عملکرد کلیه نسبت داده می شود [دوز و تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی بر اساس نتایج یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو (DDI) که اثر یک دوز پلازومایسین (15 میلی گرم بر کیلوگرم) را بر روی تک دوز پلاسمایی PK متفورمین ارزیابی کرد، پلازومایسین بر PK متفورمین، که سوبسترای انتقال دهنده های MATE OCT و MATE است، تأثیری نداشت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های متابولیزه کننده دارو پلازومایسین ایزوفرم های سیتوکروم P450 زیر را مهار نمی کند: CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5. پلاسومایسین CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 را القا نمی کند. انتقال دهنده های غشایی پلازومایسین سوبسترای انتقال دهنده های P-gp یا BCRP نیست. پلاسومایسین انتقال دهنده های کبدی و کلیوی زیر را در غلظت های بالینی مرتبط در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کند: P-gp، BCRP، BSEP، MRP2، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1 و OCT2. پلاسومایسین بطور انتخابی ناقل کلیه MATE1 و MATE2-K را در شرایط آزمایشگاهی با مقدار IC50 به ترتیب 1300 و 338 میکروگرم بر میلی لیتر مهار کرد.