پلریکسافور

درمان تزریقی پلریکسافور را پس از دریافت فیلگراستیم یک بار در روز به مدت 4 روز شروع کنید. ( 2.1 ) دوز Plerixafor تزریقی را تا 4 روز متوالی تکرار کنید. (2.1) دوز بر اساس وزن بیمار کمتر یا مساوی 83 کیلوگرم: دوز 20 میلی گرم یا دوز انتخابی بر اساس 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم وزن واقعی بدن. (2.1) بیش از 83 کیلوگرم: دوز را بر اساس 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم وزن واقعی بدن انتخاب کنید. (2.1) با تزریق زیر جلدی تقریباً 11 ساعت قبل از شروع آفرزیس تجویز شود. (2.1) نارسایی کلیوی: اگر کلیرانس کراتینین ≤50 میلی لیتر در دقیقه باشد، دوز را یک سوم به 0.16 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش دهید. (2.3)

2.1 دوز و نحوه تجویز توصیه شده پس از اینکه بیمار یک بار در روز به مدت 4 روز فیلگراستیم را دریافت کرد، درمان را با تزریق پلریکسافور آغاز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تزریق پلریکسافور را تقریباً 11 ساعت قبل از شروع هر آفرزیس تا 4 روز متوالی تجویز کنید. دوز توصیه شده Plerixafor Injection با تزریق زیر جلدی بر اساس وزن بدن است: 20 میلی گرم دوز ثابت یا 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن برای بیماران با وزن کمتر یا مساوی 83 کیلوگرم. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن برای بیماران با وزن بیشتر از 83 کیلوگرم از وزن واقعی بدن بیمار برای محاسبه حجم Plerixafor تزریقی استفاده کنید. هر ویال 1.2 میلی‌لیتر از محلول 20 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر را تحویل می‌دهد و حجمی که باید برای بیماران تجویز شود باید از معادله زیر محاسبه شود: 0.012 × وزن واقعی بدن بیمار (به کیلوگرم) = حجمی که باید تجویز شود (بر حسب میلی لیتر) در مطالعات بالینی، دوز Plerixafor تزریقی بر اساس وزن واقعی بدن در بیماران تا 175٪ وزن ایده آل محاسبه شده است. دوز Plerixafor تزریقی و درمان بیماران با وزن بیش از 175 درصد وزن ایده آل مورد بررسی قرار نگرفته است. بر اساس افزایش مواجهه با افزایش وزن بدن، دوز Plerixafor تزریقی نباید از 40 میلی گرم در روز تجاوز کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ویال ها باید قبل از مصرف از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند و در صورت وجود ذرات معلق یا تغییر رنگ محلول نباید از آنها استفاده شود. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

2.2 داروهای توصیه شده همزمان دوزهای صبحگاهی فیلگراستیم 10 میکروگرم بر کیلوگرم را به مدت 4 روز قبل از اولین دوز عصرانه تزریق پلریکسافور و هر روز قبل از آفرزیس تجویز کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

2.3 تغییرات دوز در نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید (کلرانس کراتینین تخمینی (CL CR) کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه)، دوز Plerixafor تزریقی را بر اساس طبقه بندی وزن بدن مطابق جدول 1 به میزان یک سوم کاهش دهید. اگر CL CR کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه باشد، دوز نباید از 27 میلی گرم در روز تجاوز کند، زیرا دوز بر اساس mg/kg منجر به افزایش مواجهه با پلریکسافر با افزایش وزن بدن می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اگر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​و شدید کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیوی به یک سوم کاهش یابد، مواجهه سیستمیک مشابهی پیش بینی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز توصیه شده Plerixafor تزریقی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرینس کراتینین تخمینی (mL/min) دوز وزن بدن کمتر یا مساوی 83 کیلوگرم وزن بدن بیشتر از 83 کیلوگرم و کمتر از 160 کیلوگرم بیشتر از 50 20 mg/kg/kg 50 یا 0.24 mg/kg یک بار در روز بیش از 0.24 mg/kg/kk. 40 میلی گرم در روز) کمتر یا مساوی 50 13 میلی گرم یا 0.16 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز 0.16 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز (نه به بیش از 27 میلی گرم در روز) فرمول زیر (Cockcroft-Gault) ممکن است برای تخمین CL CR مورد استفاده قرار گیرد: مردان: کلیرانس کراتینین (mL/min) = وزن (kg) × (140 - سن در سال) 72 × کراتینین سرم (mg/dL) زنان: مقدار کلیرانس کراتینین 5 × 0/mL محاسبه شده است. اطلاعات ناکافی برای ارائه توصیه های دوز در بیماران تحت همودیالیز.

2.1 دوز و نحوه تجویز توصیه شده پس از اینکه بیمار یک بار در روز به مدت 4 روز فیلگراستیم را دریافت کرد، درمان را با تزریق پلریکسافور آغاز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تزریق Plerixafor را تقریباً 11 ساعت قبل از شروع هر آفرزیس تا 4 روز متوالی تجویز کنید. دوز توصیه شده Plerixafor Injection با تزریق زیر جلدی بر اساس وزن بدن است: 20 میلی گرم دوز ثابت یا 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن برای بیماران با وزن کمتر یا مساوی 83 کیلوگرم. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن برای بیماران با وزن بیشتر از 83 کیلوگرم از وزن واقعی بدن بیمار برای محاسبه حجم Plerixafor تزریقی استفاده کنید. هر ویال 1.2 میلی‌لیتر از محلول 20 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر را تحویل می‌دهد و حجمی که باید برای بیماران تجویز شود باید از معادله زیر محاسبه شود: 0.012 × وزن واقعی بدن بیمار (به کیلوگرم) = حجمی که باید تجویز شود (بر حسب میلی لیتر) در مطالعات بالینی، دوز Plerixafor تزریقی بر اساس وزن واقعی بدن در بیماران تا 175٪ وزن ایده آل محاسبه شده است. دوز Plerixafor تزریقی و درمان بیماران با وزن بیش از 175 درصد وزن ایده آل مورد بررسی قرار نگرفته است. بر اساس افزایش مواجهه با افزایش وزن بدن، دوز Plerixafor تزریقی نباید از 40 میلی گرم در روز تجاوز کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ویال ها باید قبل از مصرف از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند و در صورت وجود ذرات معلق یا تغییر رنگ محلول نباید از آنها استفاده شود. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: شوک آنافیلاکتیک و واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] پتانسیل برای تحرک سلول‌های تومور در بیماران لوسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] افزایش لکوسیت‌های در گردش و کاهش تعداد پلاکت‌ها [برای تحرک سلول‌های تومور، هشدارها و اقدامات احتیاطی را ببینید. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] بزرگی طحال [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.5)] شایع ترین عوارض جانبی (≥10%): اسهال، حالت تهوع، خستگی، واکنش های محل تزریق، سردرد، آرترالژی، سرگیجه و استفراغ. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sagent Pharmaceuticals به شماره 1-866-625-1618 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (≥10%) در بیمارانی که بدون توجه به علت، تزریق پلریکسافور را همراه با فیلگراستیم دریافت کردند و با تزریق پلریکسافور بیشتر از دارونما در حین انتقال HSC و آفرزیس، اسهال، تهوع، خستگی، واکنش های محل تزریق، سردرد، سردرد، تهوع و سرگیجه گزارش شد. داده های ایمنی برای تزریق پلریکسافور در ترکیب با فیلگراستیم از دو مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما (301 بیمار) و 10 مطالعه کنترل نشده (242 بیمار) به دست آمد. بیماران عمدتاً با تزریق پلریکسافور در دوزهای روزانه mg/kg 24/0 تحت درمان قرار گرفتند. متوسط ​​مواجهه با تزریق پلریکسافور در این مطالعات 2 روز (محدوده 1 تا 7 روز) بود. در دو مطالعه تصادفی شده در بیماران مبتلا به NHL و MM، در مجموع 301 بیمار در گروه تزریقی پلریکسافور و فیلگراستیم و 292 بیمار در گروه دارونما و فیلگراستیم تحت درمان قرار گرفتند. بیماران دوزهای روزانه صبحگاهی فیلگراستیم 10 میکروگرم بر کیلوگرم را به مدت 4 روز قبل از اولین دوز Plerixafor تزریقی 0.24 mg/kg SC یا دارونما و هر روز صبح قبل از آفرزیس دریافت کردند. عوارض جانبی که در بیش از 5 درصد از بیمارانی که بدون توجه به علت، تزریق پلریکسافور را دریافت کرده‌اند و با تزریق پلریکسافور بیشتر از دارونما در طول موبیلیزاسیون HSC و آفرزیس رخ داده است، در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران لنفوم غیر هوچکین و میلوم مولتیپل که پلریکسافور تزریق می کنند و بیشتر از دارونما در طول موبیلیزاسیون HSC و Aphersis a بر اساس معیارهای سازمان بهداشت جهانی (WHO) درصد بیماران (٪) Plerixam و 30 Injection Filgrastim (n=292) همه پایه ها درجه 3 درجه 4 همه پایه ها درجه 3 اختلالات گوارشی درجه 4 اسهال 37 <1 0 17 0 0 تهوع 34 1 0 22 0 0 استفراغ 10 <1 0 6 0 0 نفخ شکم 7 0 0 3 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق 0 0 0 30 25 0 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 13 0 0 12 0 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 22 <1 0 21 1 0 سرگیجه 11 0 0 0 6 0 0 روانپزشکی اختلالات بی خوابی 7 0 0 5 0 0 در مطالعات تصادفی، 34 درصد از بیماران مبتلا به NHL یا MM واکنش های خفیف تا متوسط ​​محل تزریق در محل تزریق زیر جلدی Plerixafor داشتند. اینها شامل اریتم، هماتوم، خونریزی، سفتی، التهاب، تحریک، درد، پارستزی، خارش، بثورات، تورم و کهیر بود. واکنش‌های آلرژیک خفیف تا متوسط ​​در کمتر از 1% از بیماران در حدود 30 دقیقه پس از تزریق پلریکسافور مشاهده شد که شامل یک یا چند مورد از موارد زیر می‌شود: کهیر (n=2)، تورم اطراف چشم (n=2)، تنگی نفس (n=1) یا هیپوکسی (n=1). علائم معمولاً به درمان‌ها (مانند آنتی هیستامین‌ها، کورتیکواستروئیدها، هیدراتاسیون یا اکسیژن مکمل) پاسخ می‌دهند یا خودبه‌خود برطرف می‌شوند. واکنش های وازوواگال، هیپوتانسیون ارتواستاتیک و/یا سنکوپ ممکن است به دنبال تزریق زیر جلدی رخ دهد. در انکولوژی تزریقی Plerixafor و مطالعات بالینی داوطلب سالم، کمتر از 1٪ از افراد به دنبال تجویز زیر جلدی Plerixafor تزریقی دوزهای ≤0.24 میلی گرم بر کیلوگرم، واکنش های وازوواگال را تجربه کردند. اکثر این وقایع در عرض 1 ساعت پس از تزریق Plerixafor رخ دادند. به دلیل احتمال بروز این واکنش ها، اقدامات احتیاطی مناسب باید انجام شود. سایر عوارض جانبی در مطالعات تصادفی که در کمتر از 5 درصد از بیماران رخ داد، اما در ارتباط با تزریق پلریکسافور در حین حرکت HSC و آفرزیس گزارش شد، شامل درد شکمی، هیپرهیدروزیس، اتساع شکم، خشکی دهان، اریتم، ناراحتی معده، کسالت، هیپوستزی دهانی، یبوست، درد عضلانی اسکلتی، یبوست. هیپرلکوسیتوز: در کارآزمایی‌های بالینی، تعداد گلبول‌های سفید خون 100000/mcL یا بیشتر، در روز قبل یا هر روز از آفرزیس، در 7 درصد بیمارانی که Plerixafor تزریق می‌کردند و در 1 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، مشاهده شد. هیچ عارضه یا علائم بالینی لکوستاز مشاهده نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر از تجربه پس از بازاریابی با Plerixafor Injection گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم خونی و لنفاوی: اسپلنومگالی و پارگی طحال اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های آنافیلاکسی، از جمله شوک آنافیلاکتیک اختلالات روانی: رویاها و کابوس های غیر طبیعی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد مصرف تزریقی Plerixafor در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز زیر جلدی پلریکسافور به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی با دوزهای 10 برابر حداکثر دوزهای توصیه شده برای انسان منجر به مرگ و میر جنینی-جنی، ناهنجاری‌های ساختاری و تغییرات در رشد شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید در حین دریافت درمان با تزریق پلریکسافور از باردار شدن خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی Plerixafor تجویز شده به موش های باردار باعث مسمومیت جنینی- جنینی، از جمله مرگ جنین، افزایش جذب و از دست دادن پس از لانه گزینی، کاهش وزن جنین، آنوفتالمی، کوتاه شدن انگشتان، نقص دیواره بین بطنی قلب، آئورت حلقه ای، دیلاکتورهای گلبولی، هیدروسفالیول تاخیر در رشد اسکلتی مسمومیت های جنینی- جنینی عمدتاً در دوز 90 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 10 برابر دوز توصیه شده 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم در انسان در مقایسه با دوز mg/m2) رخ می دهد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پلریکسافور در شیر انسان، تأثیر بر روی کودک شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل عوارض جانبی بالقوه جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید که در طول درمان با تزریق پلریکسافور و تا یک هفته پس از دوز نهایی، شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع تزریق پلریکسافور وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان، تزریق پلریکسافور می‌تواند باعث آسیب جنین-جنین شود که در زنان باردار تجویز شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق پلریکسافور و به مدت یک هفته پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان مردان تحت درمان با تزریق پلریکسافور باید در طول درمان و به مدت یک هفته پس از قطع درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Plerixafor Injection در بیماران اطفال ثابت نشده است. اثربخشی در یک مطالعه 1/2 تصادفی، برچسب باز و مقایسه ای تک فاز Plerixafor Injection به همراه رژیم های استاندارد برای بسیج سلول های بنیادی خونساز به خون محیطی برای جمع آوری و پیوند اتولوگ بعدی نشان داده نشد. چهل و پنج بیمار کودک 1 تا کمتر از 17 سال مبتلا به تومورهای جامد یا لنفوم به صورت تصادفی 2:1 به پلریکسافور تزریق شدند علاوه بر رژیم‌های متحرک استاندارد (N=30) یا رژیم‌های موبیلیزاسیون استاندارد به تنهایی (N=15) (بازوی مقایسه‌کننده). در این کارآزمایی هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیماران اطفال مشاهده نشد. روز قبل از اولین آفرزیس، میانگین شمارش CD34+ خون محیطی 35 × 10 6 سلول در لیتر در بازوی مقایسه کننده و 15 × 10 6 سلول در لیتر در بازوی تزریقی پلریکسافور بود. در روز اول آفرزیس، میانگین شمارش CD34+ خون محیطی 64 × 10 6 سلول در لیتر در بازوی مقایسه کننده و 77 × 10 6 سلول در لیتر در بازوی تزریقی Plerixafor بود. مواجهه با پلریکسافور، که به عنوان AUC نشان داده شده است، در بیماران کودکان 12 تا 18 ساله در محدوده مقادیری بود که قبلا در بزرگسالان مشاهده شده بود، در حالی که AUC پلریکسافور در کودکان 2 تا 12 سال، 67 تا 87 درصد از میزان مشاهده شده در بزرگسالان، با توجه به همان دوز بزرگسالان (0 mg/kg) بود.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد در مطالعات بالینی کنترل شده تزریق پلریکسافور، 24٪ 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 0.8٪ 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. از آنجایی که پلریکسافور عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود، در افراد مسن با عملکرد کلیوی طبیعی تغییر دوز لازم نیست. به طور کلی، در انتخاب دوز برای بیماران مسن به دلیل فراوانی بیشتر کاهش عملکرد کلیه با افزایش سن، باید دقت شود. تنظیم دوز در بیماران مسن با CL CR کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه توصیه می شود [به دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید (CLCR کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه)، دوز Plerixafor تزریقی را یک سوم به 0.16 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی را ببینید.]2.

12.1 مکانیسم اثر Plerixafor یک مهارکننده گیرنده کموکاین CXCR4 است و اتصال لیگاند همزاد آن، فاکتور 1α مشتق از سلول استرومایی (SDF-1α) را مسدود می کند. SDF-1α و CXCR4 نقش مهمی در قاچاق و انتقال سلول‌های بنیادی خونساز انسان (HSCs) به بخش مغز دارند. سلول بنیادی CXCR4 پس از ورود به مغز می‌تواند به لنگر انداختن این سلول‌ها به ماتریکس مغز کمک کند، یا مستقیماً از طریق SDF-1α یا از طریق القای مولکول‌های چسبنده دیگر. درمان با پلریکسافور منجر به لکوسیتوز و افزایش سلولهای پیش ساز خونساز در گردش در موش، سگ و انسان شد. سلول های CD34+ بسیج شده توسط پلریکسافور قادر به پیوند با ظرفیت بازسازی طولانی مدت تا یک سال در مدل های پیوند سگ بودند.

12.2 فارماکودینامیک داده های مربوط به افزایش برابری تعداد سلول های CD34+ خون محیطی (سلول ها/mcL) تا روز آفرزیس در دو مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به NHL و MM (به ترتیب مطالعه 1 و مطالعه 2) مورد ارزیابی قرار گرفت. افزایش برابری تعداد سلول‌های CD34+ (سلول‌ها/mcL) در طول دوره 24 ساعته که از روز قبل از اولین آفرزیس شروع شده و صبح روز بعد درست قبل از اولین آفرزیس به پایان می‌رسد در جدول 3 خلاصه شده است. در طول این دوره 24 ساعته، 10 تا 11 ساعت قبل از آفرزیس، یک دوز پلریکسافور تزریقی یا دارونما تجویز شد. جدول 3: Fold Increase in Peripheral Blood CD34+ Cell Count Following Pretreatment with Filgrastim and Administration of Plerixafor Study Plerixafor Injection and Filgrastim Placebo and Filgrastim Median Mean (SD) Median Mean (SD) Study 1 5.0 6.1 (5.4) 1.4 1.9 (1.5) Study 2 4.8 6.4 (6.8) 1.7 2.4 (7.3) در مطالعات فارماکودینامیک تزریق پلریکسافور در داوطلبان سالم، اوج بسیج CD34+ سلول ها بین 6 تا 9 ساعت پس از تجویز مشاهده شد. در مطالعات فارماکودینامیک تزریق پلریکسافور همراه با فیلگراستیم در داوطلبان سالم، افزایش مداوم در شمارش CD34+ خون محیطی از 4 تا 18 ساعت پس از تجویز پلریکسافور با حداکثر تعداد CD34+ بین 10 تا 14 ساعت مشاهده شد. طولانی شدن QT/QTc هیچ نشانه ای از اثر طولانی کنندگی QT/QTc تزریق پلریکسافور در دوزهای منفرد تا 0.40 میلی گرم بر کیلوگرم وجود ندارد. در یک مطالعه متقاطع تصادفی، دوسوکور، 48 فرد سالم یک دوز زیر جلدی پلریکسافور (0.24 میلی گرم بر کیلوگرم و 0.40 میلی گرم بر کیلوگرم) و دارونما دریافت کردند. حداکثر غلظت برای 0.40 mg/kg Plerixafor تزریقی تقریباً 1.8 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از 0.24 mg/kg تک دوز زیر جلدی بود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک تک دوز plerixafor 0.24 mg/kg در بیماران مبتلا به NHL و MM پس از پیش درمانی با فیلگراستیم (10 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 4 روز متوالی) ارزیابی شد. Plerixafor سینتیک خطی را بین دوز 0.04 mg/kg تا 0.24 mg/kg نشان می‌دهد. فارماکوکینتیک پلریکسافور در سراسر مطالعات بالینی در افراد سالمی که پلریکسافور را به تنهایی دریافت کردند و بیماران NHL و MM که پلریکسافور را همراه با فیلگراستیم دریافت کردند، مشابه بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده‌های پلریکسافور را از 63 نفر (بیماران NHL، بیماران MM، افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی و افراد سالم) که یک دوز SC (0.04 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا 0.24 میلی‌گرم بر کیلوگرم) پلریکسافور دریافت کردند، گنجاند. یک مدل حالت دو محفظه با جذب و حذف مرتبه اول به اندازه کافی مشخصات غلظت-زمان plerixafor را توصیف کرد. ارتباط معنی‌داری بین کلیرانس و کلیرانس کراتینین (CL CR)، و همچنین بین حجم مرکزی توزیع و وزن بدن مشاهده شد. نیمه عمر توزیع (t 1/2α ) 0.3 ساعت و نیمه عمر نهایی جمعیت (t 1/2β ) 5.3 ساعت در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی برآورد شد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که دوز بر اساس mg/kg منجر به افزایش مواجهه با پلریکسافر (AUC 0-24 ساعت) با افزایش وزن بدن می شود. به منظور مقایسه فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک پلریکسافور به دنبال دوزهای 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم و ثابت (20 میلی گرم)، کارآزمایی بعدی در بیماران مبتلا به NHL (N=61) که با 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم یا 20 میلی گرم پلریکسافور تحت درمان قرار گرفتند، انجام شد. این کارآزمایی بر روی بیمارانی با وزن 70 کیلوگرم یا کمتر انجام شد. دوز ثابت 20 میلی گرم 1.43 برابر بیشتر از دوز 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم (جدول 4) قرار گرفتن در معرض (AUC 0-10h) بیشتر بود (جدول 4). دوز ثابت 20 میلی‌گرم نیز نرخ پاسخ عددی بالاتری را نشان داد (5.2% [60.0% در مقابل 54.8%] بر اساس داده‌های آزمایشگاهی محلی و 11.7% [63.3% در مقابل 51.6%] بر اساس داده‌های آزمایشگاهی مرکزی) در رسیدن به هدف ≥5 × 10 mg/kg/kg 6 سلول CD-3 با این حال، زمان متوسط ​​برای رسیدن به ≥5 × 106 سلول CD34+/kg 3 روز برای هر دو گروه درمان بود و مشخصات ایمنی بین گروه‌ها مشابه بود. بر اساس این نتایج، تجزیه و تحلیل بیشتر توسط بازبینان FDA انجام شد و وزن بدن 83 کیلوگرم به عنوان نقطه برش مناسب برای بیماران در حال انتقال از دوز ثابت به وزن مبتنی بر وزن انتخاب شد. جدول 4: قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC0-10h) مقایسه رژیم‌های ثابت و رژیم‌های مبتنی بر وزن، میانگین هندسی AUC ثابت 20 میلی‌گرم (30=n) 3991.2 0.24 میلی‌گرم/کیلوگرم (n=31) 2792.7 نسبت (90% 4، 31 (1.1) با تجربه محدود وجود دارد. دوز 0.24 mg/kg پلریکسافور در بیماران با وزن بالای 160 کیلوگرم. بنابراین، دوز نباید از دوز یک بیمار 160 کیلوگرمی تجاوز کند (یعنی 40 میلی گرم در روز اگر CL CR بیشتر از 50 میلی لیتر در دقیقه باشد و 27 میلی گرم در روز اگر CL CR کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه باشد) [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1، 2.3)]. جذب حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 30 تا 60 دقیقه پس از دوز SC رخ می دهد. توزیع پلریکسافور تا 58 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. حجم ظاهری توزیع پلریکسافور در انسان 0.3 لیتر بر کیلوگرم است که نشان می دهد پلریکسافور تا حد زیادی محدود به فضای مایع خارج عروقی است، اما محدود به آن نیست. متابولیسم متابولیسم پلریکسافور با سنجش های آزمایشگاهی ارزیابی شد. پلریکسافور همانطور که در سنجش با استفاده از میکروزوم های کبد انسان یا سلول های کبدی اولیه انسان نشان داده شده است متابولیزه نمی شود و فعالیت مهاری در شرایط آزمایشگاهی نسبت به داروی اصلی متابولیزه کننده سیتوکروم P450 آنزیم (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E/2D) نشان نمی دهد. در مطالعات آزمایشگاهی با سلول‌های کبدی انسانی، پلریکسافور آنزیم‌های CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی‌کند. این یافته ها نشان می دهد که پلریکسافور پتانسیل پایینی برای دخالت در تداخلات دارویی وابسته به سیتوکروم P450 دارد. دفع عمده ترین راه دفع پلریکسافور ادراری است. پس از دوز 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم در داوطلبان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی، تقریباً 70 درصد از دوز به عنوان داروی اصلی در 24 ساعت اول پس از تجویز از طریق ادرار دفع می شود. در مطالعات با افراد و بیماران سالم، نیمه عمر نهایی در پلاسما بین 3 تا 5 ساعت است. در غلظت‌های مشابه با آنچه که از نظر بالینی دیده می‌شود، پلریکسافور به عنوان یک سوبسترا یا مهارکننده P-گلیکوپروتئین در یک مطالعه آزمایشگاهی با مدل‌های سلولی MDCKII و MDCKII-MDR1 عمل نکرد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی پس از یک دوز 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم SC، کلیرانس پلریکسافور در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی کاهش یافت و با CL CR همبستگی مثبت داشت. میانگین AUC 0-24 ساعت پلریکسافور در افراد با اختلال کلیوی خفیف (CL CR 51-80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط ​​(CL CR 31-50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CL CR <31 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی به ترتیب 7٪، 32٪ و 39٪ بیشتر از افراد سالم بود. نارسایی کلیه تأثیری بر Cmax نداشت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان دهنده افزایش مواجهه (AUC 0-24h) در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید در مقایسه با بیماران با CL CR > 50 میلی لیتر در دقیقه است. این نتایج از کاهش یک سوم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (CL CR ≤50 میلی‌لیتر در دقیقه) حمایت می‌کند تا با قرار گرفتن در معرض در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی مطابقت داشته باشد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که دوز مبتنی بر mg/kg منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض پلریکسافور (AUC 0-24 ساعت) با افزایش وزن بدن می‌شود. بنابراین، اگر CL CR ≤50 میلی‌لیتر در دقیقه باشد، دوز نباید از 27 میلی‌گرم در روز تجاوز کند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. از آنجایی که پلریکسافور عمدتاً توسط کلیه ها دفع می شود، مصرف همزمان پلریکسافور با داروهایی که عملکرد کلیوی را کاهش می دهند یا برای ترشح فعال لوله ای رقابت می کنند، ممکن است غلظت سرمی پلریکسافور یا داروی مصرفی را افزایش دهد. اثرات مصرف همزمان پلریکسافور با سایر داروهایی که از طریق کلیه حذف می شوند یا بر عملکرد کلیه تأثیر می گذارند، ارزیابی نشده است. نژاد داده های بالینی نشان می دهد که فارماکوکینتیک پلریکسافور مشابه برای قفقازی ها و آمریکایی های آفریقایی تبار، و اثر سایر گروه های نژادی/قومی مورد مطالعه قرار نگرفته است. جنسیت داده های بالینی هیچ تاثیری از جنسیت بر فارماکوکینتیک پلریکسافور نشان نمی دهد. سن داده های بالینی هیچ تاثیری از سن بر فارماکوکینتیک پلریکسافور نشان نمی دهد.

فارماکوکینتیک تک دوز پلریکسافور 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم در بیماران مبتلا به NHL و MM پس از پیش درمانی با فیلگراستیم (10 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 4 روز متوالی) بررسی شد. Plerixafor سینتیک خطی را بین دوز 0.04 mg/kg تا 0.24 mg/kg نشان می‌دهد. فارماکوکینتیک پلریکسافور در سراسر مطالعات بالینی در افراد سالمی که پلریکسافور را به تنهایی دریافت کردند و بیماران NHL و MM که پلریکسافور را همراه با فیلگراستیم دریافت کردند، مشابه بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده‌های پلریکسافور را از 63 نفر (بیماران NHL، بیماران MM، افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی و افراد سالم) که یک دوز SC (0.04 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا 0.24 میلی‌گرم بر کیلوگرم) پلریکسافور دریافت کردند، گنجاند. یک مدل حالت دو محفظه با جذب و حذف مرتبه اول به اندازه کافی مشخصات غلظت-زمان plerixafor را توصیف کرد. ارتباط معنی‌داری بین کلیرانس و کلیرانس کراتینین (CL CR)، و همچنین بین حجم مرکزی توزیع و وزن بدن مشاهده شد. نیمه عمر توزیع (t 1/2α ) 0.3 ساعت و نیمه عمر نهایی جمعیت (t 1/2β ) 5.3 ساعت در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی برآورد شد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که دوز بر اساس mg/kg منجر به افزایش مواجهه با پلریکسافر (AUC 0-24 ساعت) با افزایش وزن بدن می شود. به منظور مقایسه فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک پلریکسافور به دنبال دوزهای 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم و ثابت (20 میلی گرم)، کارآزمایی بعدی در بیماران مبتلا به NHL (N=61) که با 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم یا 20 میلی گرم پلریکسافور تحت درمان قرار گرفتند، انجام شد. این کارآزمایی بر روی بیمارانی با وزن 70 کیلوگرم یا کمتر انجام شد. دوز ثابت 20 میلی گرم 1.43 برابر بیشتر از دوز 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم (جدول 4) قرار گرفتن در معرض (AUC 0-10h) بیشتر بود (جدول 4). دوز ثابت 20 میلی‌گرم نیز نرخ پاسخ عددی بالاتری را نشان داد (5.2% [60.0% در مقابل 54.8%] بر اساس داده‌های آزمایشگاهی محلی و 11.7% [63.3% در مقابل 51.6%] بر اساس داده‌های آزمایشگاهی مرکزی) در رسیدن به هدف ≥5 × 10 mg/kg/kg 6 سلول CD-3 با این حال، زمان متوسط ​​برای رسیدن به ≥5 × 106 سلول CD34+/kg 3 روز برای هر دو گروه درمان بود و مشخصات ایمنی بین گروه‌ها مشابه بود. بر اساس این نتایج، تجزیه و تحلیل بیشتر توسط بازبینان FDA انجام شد و وزن بدن 83 کیلوگرم به عنوان نقطه برش مناسب برای بیماران در حال انتقال از دوز ثابت به وزن مبتنی بر وزن انتخاب شد. جدول 4: قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC0-10h) مقایسه رژیم‌های ثابت و رژیم‌های مبتنی بر وزن، میانگین هندسی AUC ثابت 20 میلی‌گرم (30=n) 3991.2 0.24 میلی‌گرم/کیلوگرم (n=31) 2792.7 نسبت (90% 4، 31 (1.1) با تجربه محدود وجود دارد. دوز 0.24 mg/kg پلریکسافور در بیماران با وزن بالای 160 کیلوگرم. بنابراین، دوز نباید از دوز یک بیمار 160 کیلوگرمی تجاوز کند (یعنی 40 میلی گرم در روز اگر CL CR بیشتر از 50 میلی لیتر در دقیقه باشد و 27 میلی گرم در روز اگر CL CR کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه باشد) [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1، 2.3)]. جذب حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 30 تا 60 دقیقه پس از دوز SC رخ می دهد. توزیع پلریکسافور تا 58 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. حجم ظاهری توزیع پلریکسافور در انسان 0.3 لیتر بر کیلوگرم است که نشان می دهد پلریکسافور تا حد زیادی محدود به فضای مایع خارج عروقی است، اما محدود به آن نیست. متابولیسم متابولیسم پلریکسافور با سنجش های آزمایشگاهی ارزیابی شد. پلریکسافور همانطور که در سنجش با استفاده از میکروزوم های کبد انسان یا سلول های کبدی اولیه انسان نشان داده شده است متابولیزه نمی شود و فعالیت مهاری در شرایط آزمایشگاهی نسبت به داروی اصلی متابولیزه کننده سیتوکروم P450 آنزیم (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E/2D) نشان نمی دهد. در مطالعات آزمایشگاهی با سلول‌های کبدی انسانی، پلریکسافور آنزیم‌های CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی‌کند. این یافته ها نشان می دهد که پلریکسافور پتانسیل پایینی برای دخالت در تداخلات دارویی وابسته به سیتوکروم P450 دارد. دفع عمده ترین راه دفع پلریکسافور ادراری است. پس از دوز 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم در داوطلبان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی، تقریباً 70 درصد از دوز به عنوان داروی اصلی در 24 ساعت اول پس از تجویز از طریق ادرار دفع می شود. در مطالعات با افراد و بیماران سالم، نیمه عمر نهایی در پلاسما بین 3 تا 5 ساعت است. در غلظت‌های مشابه با آنچه که از نظر بالینی دیده می‌شود، پلریکسافور به عنوان یک سوبسترا یا مهارکننده P-گلیکوپروتئین در یک مطالعه آزمایشگاهی با مدل‌های سلولی MDCKII و MDCKII-MDR1 عمل نکرد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی پس از یک دوز 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم SC، کلیرانس پلریکسافور در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی کاهش یافت و با CL CR همبستگی مثبت داشت. میانگین AUC 0-24 ساعت پلریکسافور در افراد با اختلال کلیوی خفیف (CL CR 51-80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط ​​(CL CR 31-50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CL CR <31 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی به ترتیب 7٪، 32٪ و 39٪ بیشتر از افراد سالم بود. نارسایی کلیه تأثیری بر Cmax نداشت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان دهنده افزایش مواجهه (AUC 0-24h) در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید در مقایسه با بیماران با CL CR > 50 میلی لیتر در دقیقه است. این نتایج از کاهش یک سوم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (CL CR ≤50 میلی‌لیتر در دقیقه) حمایت می‌کند تا با قرار گرفتن در معرض در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی مطابقت داشته باشد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که دوز مبتنی بر mg/kg منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض پلریکسافور (AUC 0-24 ساعت) با افزایش وزن بدن می‌شود. بنابراین، اگر CL CR ≤50 میلی‌لیتر در دقیقه باشد، دوز نباید از 27 میلی‌گرم در روز تجاوز کند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. از آنجایی که پلریکسافور عمدتاً توسط کلیه ها دفع می شود، مصرف همزمان پلریکسافور با داروهایی که عملکرد کلیوی را کاهش می دهند یا برای ترشح فعال لوله ای رقابت می کنند، ممکن است غلظت سرمی پلریکسافور یا داروی مصرفی را افزایش دهد. اثرات مصرف همزمان پلریکسافور با سایر داروهایی که از طریق کلیه حذف می شوند یا بر عملکرد کلیه تأثیر می گذارند، ارزیابی نشده است. نژاد داده های بالینی نشان می دهد که فارماکوکینتیک پلریکسافور مشابه برای قفقازی ها و آمریکایی های آفریقایی تبار، و اثر سایر گروه های نژادی/قومی مورد مطالعه قرار نگرفته است. جنسیت داده های بالینی هیچ تاثیری از جنسیت بر فارماکوکینتیک پلریکسافور نشان نمی دهد. سن داده های بالینی هیچ تاثیری از سن بر فارماکوکینتیک پلریکسافور نشان نمی دهد.