پلوزاسیران

REDEMPLO به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش تری گلیسیرید در بزرگسالان مبتلا به سندرم شیلومیکرونمی خانوادگی (FCS) نشان داده می شود. REDEMPLO یک اسید ریبونوکلئیک مداخله گر کوچک (siRNA) با آپولیپوپروتئین C-III (apoC-III) است که به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش تری گلیسیرید در بزرگسالان مبتلا به سندرم شیلومیکرونمی خانوادگی (FCS) نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده REDEMPLO 25 میلی گرم به صورت زیر جلدی هر 3 ماه یکبار تزریق می شود. ( 2.1 ) REDEMPLO را به صورت زیر جلدی در جلوی ران یا شکم تزریق کنید. اگر یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقبت کننده تزریق را انجام دهد، می توان از ناحیه بیرونی بازو به عنوان محل تزریق استفاده کرد. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده REDEMPLO 25 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی هر 3 ماه یکبار تزریق می شود.

2.2 دستورالعمل های تجویز مهم قبل از شروع، به بیماران و/یا مراقبان در مورد تهیه و تجویز مناسب REDEMPLO آموزش دهید [دستورالعمل های استفاده را ببینید]. رژیم غذایی کم چرب (کمتر یا مساوی 20 گرم چربی در روز) همراه با REDEMPLO. قبل از تجویز، سرنگ از پیش پر شده REDEMPLO را به صورت چشمی بررسی کنید. محلول باید شفاف و بی رنگ تا زرد باشد. در صورت مشاهده کدر شدن، ذرات معلق یا تغییر رنگ قبل از مصرف از مصرف آن خودداری کنید. REDEMPLO را به صورت زیر جلدی در جلوی ران یا شکم تزریق کنید. اگر یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقبت کننده تزریق را انجام دهد، می توان از ناحیه بیرونی بازو به عنوان محل تزریق استفاده کرد. REDEMPLO را در ناحیه ای که پوست آسیب دیده است (لطیف، کبودی، قرمز، سفت یا بریده) تزریق نکنید. در نواحی دارای اسکار یا علائم کشش تزریق نکنید. اگر یک دوز فراموش شد، REDEMPLO را در اسرع وقت تجویز کنید. دوز را هر 3 ماه از تاریخ آخرین دوز تجویز شده از سر بگیرید.

تزریق: 25 میلی گرم/0.5 میلی لیتر پلوزاسیران به صورت محلول شفاف و بی رنگ تا زرد در یک سرنگ از پیش پر شده تک دوز. تزریق: محلول 25 میلی گرم/0.5 میلی لیتر در یک سرنگ از پیش پر شده تک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

شایع ترین عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با REDEMPLO (بروز ≥10٪ از بیماران تحت درمان با REDEMPLO و > 5٪ بیشتر از دارونما) هیپرگلیسمی، سردرد، تهوع و واکنش محل تزریق است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Arrowhead Pharmaceuticals Inc. در 1-844-REDEMPLO (1-844-733-3675)، یا https://arrowheadpharma.com/safetyreporting، یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی REDEMPLO را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی REDEMPLO در 75 بیمار مبتلا به FCS که در کارآزمایی 1 ثبت نام کرده بودند (NCT05089084) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در این کارآزمایی، بیماران حداقل یک دوز REDEMPLO 25 میلی گرم (N=26) یا 50 میلی گرم پلوزاسیران (N=24) و 25 بیمار دارونما دریافت کردند. پلوزاسیران 50 میلی گرم یک رژیم دوز تایید شده برای FCS نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. در گروه های درمانی، میانگین سنی 46 سال و 49 درصد از بیماران مرد بودند. هفتاد و سه درصد (73 درصد) از بیماران سفیدپوست، 21 درصد آسیایی و 5 درصد به عنوان نژادهای دیگر گزارش شده بودند. 3٪ به عنوان قومیت اسپانیایی یا لاتین شناخته می شوند. پنجاه (50) بیمار به مدت 11.6 ماه در معرض REDEMPLO قرار گرفتند. 26 بیمار با REDEMPLO 25 میلی گرم هر 3 ماه به مدت متوسط ​​11.8 ماه تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 3 (6.0٪) از بیماران تحت درمان با REDEMPLO و 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما شد. دلایل قطع درمان REDEMPLO هیپرگلیسمی و کهیر بود. عوارض جانبی که در بیش از یا مساوی 10 درصد از بیماران تحت درمان با REDEMPLO و بیش از 5 درصد بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد، در جدول 1 در زیر فهرست شده است. جدول 1. واکنش‌های نامطلوب در بیش از 10 درصد بیماران تحت درمان با REDEMPLO و بیش از 5 درصد بیشتر از دارونما در کارآزمایی رخ می‌دهد. سردرد 2 (8%) 8 (16%) تهوع 2 (8%) 7 (14%) واکنش محل تزریق 1 1 (4%) 5 (10%) تست های آزمایشگاهی افزایش گلوکز: میانگین افزایش HbA1c (تا 0.36٪) و گلوکز ناشتا (تا 9 میلی گرم در دسی لیتر) از سطح پایه در گروه 25 میلی گرم REDEMPLO در طول زمان مشاهده شد. بروز هیپرگلیسمی (تعریف شده به عنوان عوارض جانبی مطابق با دیابت یا هیپرگلیسمی، داروهای جدید ضد دیابت یا مقادیر آزمایشگاهی) در بیماران تحت درمان با REDEMPLO 25 میلی گرم بدون سابقه پزشکی دیابت در ابتدا (40%) در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما (20%) بیشتر بود. افزایش آنزیم های کبدی: افزایش آنزیم های کبدی پایه در محدوده طبیعی با درمان پلوزاسیران در جمعیت FCS مشاهده شد. این افزایش ها در 3 ماه اول درمان اتفاق افتاد و تثبیت شد. افزایش کلسترول LDL: افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) و آپولیپوپروتئین تام B (apoB) در جمعیت FCS تحت درمان با REDEMPLO در مقایسه با افرادی که با دارونما درمان شده بودند مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. با وجود افزایش در LDL-C، میانگین مقدار LDL-C در ماه 12 کمتر از 50 میلی گرم در دسی لیتر در گروه 25 میلی گرم REDEMPLO بود.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های کافی در مورد استفاده از REDEMPLO در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادری یا جنینی مرتبط با دارو را نشان دهد. بیماران مبتلا به FCS به دلیل نقص در متابولیسم لیپید و افزایش سطح تری گلیسیرید در معرض خطر پانکراتیت در دوران بارداری هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی مرتبط با دارو در موش‌های باردار یا خرگوش‌ها با تجویز زیر جلدی پلوزاسیران در طول اندام‌زایی به ترتیب تا 23 و 140 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین- جنین سطح تری گلیسیرید در طول سه ماهه سوم بارداری افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به نقص های زمینه ای در متابولیسم لیپیدها، مانند FCS، هیپرتری گلیسیریدمی حاملگی شدید ممکن است رخ دهد که خطر پانکراتیت حاد در دوران بارداری را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار پلوزاسیران را با تزریق زیر جلدی با دوز 0، 5، 15، یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم جایگزین مخصوص موش، یک بار در روز در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 17 بارداری) تجویز کردند. هیچ مدرکی دال بر سمیت جنینی- جنینی مرتبط با دارو یا ناهنجاری های جنینی تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم پلوزاسیران [23 برابر MRHD بر اساس سطح بدن (BSA)] وجود نداشت. در دوزهای سمی مادر، سمیت‌های جنینی- جنینی از جمله افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی و میانگین تعداد تحلیل‌های دیررس در mg/kg 60 (23 برابر MRHD بر اساس BSA)، زایمان زودرس، کاهش وزن بدن جنین و تغییرات رشد اسکلتی جنین در ≥15 mg/kg بر اساس BSA (6 برابر BSA) مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی روی رشد جنین و جنین از یک تزریق زیر جلدی 50 میلی گرم بر کیلوگرم پلوزاسیران (19 برابر MRHD بر اساس BSA) یا جانشین اختصاصی موش به موش های باردار در روز 10 بارداری مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش های باردار، پلوزاسیران با تزریق زیر جلدی با دوز 0، 30، 60 یا 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یک بار در روز در طول دوره اندامزایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ شواهدی (از سمیت جنینی- جنینی یا ناهنجاری های رشدی) تا 180 میلی گرم بر کیلوگرم (140 برابر MRHD بر اساس BSA) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، پلوزاسیران با دوزهای 0، 8، 24 یا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم با تزریق زیر جلدی یک بار در هفته از روز ششم بارداری تا روز 17 شیردهی تجویز شد. mg/kg (31 برابر MRHD بر اساس BSA). کاهش وزن بدن و بقای فرزندان در ≥24 میلی گرم بر کیلوگرم (9 برابر MRHD بر اساس BSA) وجود داشت. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد فرزندان تا 80 میلی گرم بر کیلوگرم (31 برابر MRHD بر اساس BSA) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پلوزاسیران در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. محصولات مبتنی بر الیگونوکلئوتید معمولاً فراهمی زیستی خوراکی ضعیفی دارند. بنابراین، در نظر گرفته می شود که اگر پلوزاسیران در شیر مادر وجود داشته باشد، بعید است که منجر به سطوح مرتبط بالینی در نوزادان شیرده شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به REDEMPLO و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی نوزاد شیرده از REDEMPLO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی REDEMPLO در بیماران کودکان مبتلا به FCS ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 75 بیمار مبتلا به FCS که در کارآزمایی 1 تصادفی شدند، 9 نفر (12%) 65 سال یا بیشتر داشتند، از جمله 2 بیمار (3%) که 75 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی REDEMPLO بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است.

8.6 نارسایی کلیوی دوز توصیه شده REDEMPLO در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(eGFR ≥30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه) مانند بیماران دارای عملکرد طبیعی کلیه است. تأثیر نارسایی شدید کلیوی یا مرحله نهایی بیماری کلیوی شناخته شده نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی دوز توصیه شده REDEMPLO در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی [بیلی روبین کل ≤1 برابر حد بالای طبیعی (ULN) و AST بیش از 1 برابر ULN، یا بیلی روبین کل بیش از 1.0 تا 1.5 برابر ULN و هر AST] مشابه عملکرد کبدی طبیعی است. تأثیر نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی مشخص نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد استفاده از REDEMPLO در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در خصوص نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. بیماران مبتلا به FCS به دلیل نقص در متابولیسم لیپید و افزایش سطح تری گلیسیرید در معرض خطر پانکراتیت در دوران بارداری هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی مرتبط با دارو در موش‌های باردار یا خرگوش‌ها با تجویز زیر جلدی پلوزاسیران در طول اندام‌زایی به ترتیب تا 23 و 140 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین- جنین سطح تری گلیسیرید در طول سه ماهه سوم بارداری افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به نقص های زمینه ای در متابولیسم لیپیدها، مانند FCS، هیپرتری گلیسیریدمی حاملگی شدید ممکن است رخ دهد که خطر پانکراتیت حاد در دوران بارداری را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار پلوزاسیران را با تزریق زیر جلدی با دوز 0، 5، 15، یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم جایگزین مخصوص موش، یک بار در روز در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 17 بارداری) تجویز کردند. هیچ مدرکی دال بر سمیت جنینی- جنینی مرتبط با دارو یا ناهنجاری های جنینی تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم پلوزاسیران [23 برابر MRHD بر اساس سطح بدن (BSA)] وجود نداشت. در دوزهای سمی مادر، سمیت‌های جنینی- جنینی از جمله افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی و میانگین تعداد تحلیل‌های دیررس در mg/kg 60 (23 برابر MRHD بر اساس BSA)، زایمان زودرس، کاهش وزن بدن جنین و تغییرات رشد اسکلتی جنین در ≥15 mg/kg بر اساس BSA (6 برابر BSA) مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی روی رشد جنین و جنین از یک تزریق زیر جلدی 50 میلی گرم بر کیلوگرم پلوزاسیران (19 برابر MRHD بر اساس BSA) یا جانشین اختصاصی موش به موش های باردار در روز 10 بارداری مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش های باردار، پلوزاسیران با تزریق زیر جلدی با دوز 0، 30، 60 یا 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یک بار در روز در طول دوره اندامزایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ شواهدی (از سمیت جنینی- جنینی یا ناهنجاری های رشدی) تا 180 میلی گرم بر کیلوگرم (140 برابر MRHD بر اساس BSA) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، پلوزاسیران با دوزهای 0، 8، 24 یا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم با تزریق زیر جلدی یک بار در هفته از روز ششم بارداری تا روز 17 شیردهی تجویز شد. mg/kg (31 برابر MRHD بر اساس BSA). کاهش وزن بدن و بقای فرزندان در ≥24 میلی گرم بر کیلوگرم (9 برابر MRHD بر اساس BSA) وجود داشت. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد فرزندان تا 80 میلی گرم بر کیلوگرم (31 برابر MRHD بر اساس BSA) مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی REDEMPLO در کودکان مبتلا به FCS ثابت نشده است.

از 75 بیمار مبتلا به FCS که در کارآزمایی 1 تصادفی شدند، 9 نفر (12%) 65 سال یا بیشتر داشتند، از جمله 2 بیمار (3%) که 75 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی REDEMPLO بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است.

REDEMPLO حاوی پلوزاسیران (که به عنوان سدیم پلوزاسیران وجود دارد)، یک RNA مداخله گر کوچک (siRNA) است که آپولیپوپروتئین C-III (apoC-III) را با تداخل RNA تجزیه می کند. پلوزاسیران حاوی یک لیگاند مرتبط کووالانسی حاوی سه باقیمانده N-acetylgalactosamine (GalNAc) برای تسهیل انتقال به سلول‌های کبدی است. موقعیت های 2 زیر واحدهای ریبوز در پلوزاسیران با گروه های فلوئور (2'F) یا متوکسی (2'O-Me) اصلاح می شوند. هر رشته پلوزاسیران شامل چندین فسفورتیوات نیز می باشد. فرمول مولکولی پلوزاسیران سدیم C 493 H 611 F 11 N 164 Na 43 O 311 P 43 S 7 و وزن مولکولی آن 16563.98 Da است. سدیم پلوزاسیران آزادانه در آب محلول است. پلوزاسیران فرمول ساختاری زیر را دارد: اختصارات: A = 2’-O-methyladenosine; A = 2'-fluoro(2'-deoxy-2'-fluoro)adenosine. C = 2'-O-متیل سیتیدین. C = 2'-fluorocytidine. G = 2'-O-متیلگوانوزین؛ G = 2’-fluoroguanosine; I = 2'-O-متیلینوزین؛ U = 2'-O-متیلوریدین؛ U = 2’-فلوروریدین؛ - (تک خط) = پیوند فسفودی استر; = (خط دوگانه) = پیوند فسفورتیوات. · (نقطه وسط) جفت شدن پایه بین دو رشته را نشان می دهد REDEMPLO محلولی استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف، بی رنگ تا زرد برای استفاده زیر جلدی در یک سرنگ از پیش پر شده است. هر سرنگ حاوی 0.5 میلی لیتر محلول حاوی 25 میلی گرم پلوزاسیران (27 میلی گرم پلوزاسیران سدیم)، کلرید سدیم برای تنظیم تونیک و آب تزریقی است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر پلوزاسیران یک siRNA کونژوگه با GalNAc است که از طریق مکانیسم تداخل RNA، mRNA ژن apoC-III را تجزیه می کند و در نتیجه سطوح پروتئین apoC-III کبدی و سرمی کاهش می یابد. کاهش پروتئین apoC- III منجر به افزایش کلیرانس تری گلیسیرید سرم می شود.

12.2 فارماکودینامیک در کارآزمایی 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، به دنبال دوز توصیه شده 25 میلی گرمی که هر 3 ماه یکبار در بیماران مبتلا به FCS تجویز می شود، REDEMPLO باعث کاهش متوسط ​​پروتئین سرم ناشتا apoC-III شد. میانگین درصد تغییر اصلاح شده با پلاسبو در پروتئین ApoC-III سرم ناشتا از ابتدا 90- درصد در 1 ماه، 93- درصد در 3 ماه، 82- درصد در 6 ماه، 91- درصد در 10 ماهگی و 87- درصد در 12 ماهگی بود. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 4 برابر دوز توصیه شده 25 میلی گرم که هر 3 ماه تجویز می شود، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک REDEMPLO فارماکوکینتیک خطی و متغیر با زمان را به دنبال تزریق زیر جلدی در محدوده دوز 10 تا 100 میلی گرم نشان داد. پارامترهای فارماکوکینتیک زیر در بزرگسالان سالم پس از دریافت دوز 25 میلی گرم REDEMPLO مشاهده شد. حداکثر غلظت پلاسمایی پلوزاسیران جذب (C max) 68.5 نانوگرم در میلی لیتر است. میانگین زمان رسیدن به C max (T max) 6 ساعت است. توزيع پلوزاسيران 78% پروتئين است كه در غلظت هاي باليني مرتبط پلاسما در محيط آزمايشگاهي متصل مي شود. پس از تجویز چندگانه زیر جلدی 25 میلی گرم پلوزاسیران، حجم ظاهری توزیع تقریباً 146 لیتر است. پلوزاسیران قبل از جذب توسط سلول های کبدی در پلاسما و آب بدن خارج سلولی توزیع می شود تا بیان mRNA apoC-III را کاهش دهد و تری گلیسیرید سرم را کاهش دهد. دفع نیمه عمر حذف نهایی پلوزاسیران در پلاسما تقریباً 3 تا 4 ساعت است. میانگین کلیرانس ظاهری سیستمیک 33.8 لیتر در ساعت است. متابولیسم پلوزاسیران عمدتاً توسط نوکلئازها به الیگونوکلئوتیدهای کوتاه‌تر با طول‌های مختلف متابولیزه می‌شود. دفع تقریباً 16 تا 19 درصد از دوز REDEMPLO از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پلوزاسیران بر اساس سن، جنس، نژاد، نارسایی خفیف و متوسط کلیوی (eGFR ≥ 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه)، یا اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین کل ≤1 برابر ULN و AST 1.1 برابر ULN و AST بیش از 1 برابر ULN. ULN و هر AST) در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت یافت شد. تأثیر نارسایی شدید کلیوی، نارسایی کلیوی در مرحله نهایی یا نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید مشخص نیست. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی آنزیم‌های CYP450 پلوزاسیران یک سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده آنزیم‌های CYP450 در غلظت‌های مرتبط بالینی نیست. سیستم حمل و نقل پلوزاسیران یک سوبسترا یا مهارکننده P-gp، BCRP، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، یا MATE2-K نیست.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADAs) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش مانع از مقایسه معنی‌دار بروز ADAs در کارآزمایی شرح داده شده در زیر با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات پلوزاسیران می‌شود. در کارآزمایی 1، هیچ یک از 50 بیمار FCS تحت درمان با REDEMPLO در طی یک دوره 12 ماهه، ADAهای ناشی از درمان یا تقویت شده توسط درمان را ایجاد نکردند. از آنجایی که ADA در تعداد محدودی از بیماران تحت درمان با REDEMPLO مشاهده نشد، تأثیر ADAها بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی و/یا اثربخشی محصولات REDEMPLO ناشناخته است.

پلوزاسیران یک siRNA کونژوگه با GalNAc است که mRNA ژن apoC-III را از طریق مکانیسم تداخل RNA تجزیه می کند و در نتیجه سطح پروتئین apoC-III کبدی و سرمی را کاهش می دهد. کاهش پروتئین apoC- III منجر به افزایش کلیرانس تری گلیسیرید سرم می شود.

در کارآزمایی 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، به دنبال دوز توصیه شده 25 میلی گرمی که هر 3 ماه یکبار در بیماران مبتلا به FCS تجویز می شود، REDEMPLO باعث کاهش میانه پروتئین سرم ناشتا apoC-III شد. میانگین درصد تغییر اصلاح شده با پلاسبو در پروتئین ApoC-III سرم ناشتا از ابتدا 90- درصد در 1 ماه، 93- درصد در 3 ماه، 82- درصد در 6 ماه، 91- درصد در 10 ماهگی و 87- درصد در 12 ماهگی بود. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 4 برابر دوز توصیه شده 25 میلی گرم که هر 3 ماه تجویز می شود، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

REDEMPLO فارماکوکینتیک خطی و ثابت با زمان را به دنبال تزریق زیر جلدی در محدوده دوز 10 تا 100 میلی گرم نشان داد. پارامترهای فارماکوکینتیک زیر در بزرگسالان سالم پس از دریافت دوز 25 میلی گرم REDEMPLO مشاهده شد. حداکثر غلظت پلاسمایی پلوزاسیران جذب (C max) 68.5 نانوگرم در میلی لیتر است. میانگین زمان رسیدن به C max (T max) 6 ساعت است. توزيع پلوزاسيران 78% پروتئين است كه در غلظت هاي باليني مرتبط پلاسما در محيط آزمايشگاهي متصل مي شود. پس از تجویز چندگانه زیر جلدی 25 میلی گرم پلوزاسیران، حجم ظاهری توزیع تقریباً 146 لیتر است. پلوزاسیران قبل از جذب توسط سلول های کبدی در پلاسما و آب بدن خارج سلولی توزیع می شود تا بیان mRNA apoC-III را کاهش دهد و تری گلیسیرید سرم را کاهش دهد. دفع نیمه عمر حذف نهایی پلوزاسیران در پلاسما تقریباً 3 تا 4 ساعت است. میانگین کلیرانس ظاهری سیستمیک 33.8 لیتر در ساعت است. متابولیسم پلوزاسیران عمدتاً توسط نوکلئازها به الیگونوکلئوتیدهای کوتاه‌تر با طول‌های مختلف متابولیزه می‌شود. دفع تقریباً 16 تا 19 درصد از دوز REDEMPLO از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پلوزاسیران بر اساس سن، جنس، نژاد، نارسایی خفیف و متوسط کلیوی (eGFR ≥ 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه)، یا اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین کل ≤1 برابر ULN و AST 1.1 برابر ULN و AST بیش از 1 برابر ULN. ULN و هر AST) در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت یافت شد. تأثیر نارسایی شدید کلیوی، نارسایی کلیوی در مرحله نهایی یا نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید مشخص نیست. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی آنزیم‌های CYP450 پلوزاسیران یک سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده آنزیم‌های CYP450 در غلظت‌های مرتبط بالینی نیست. سیستم حمل و نقل پلوزاسیران یک سوبسترا یا مهارکننده P-gp، BCRP، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، یا MATE2-K نیست.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در یک مطالعه 26 هفته ای روی موش های RasH2Tg، پلوزاسیران به صورت زیر جلدی هر 8 هفته یک بار در دوزهای 30، 60 و 120 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز شد. پلوزاسیران تا بالاترین دوز آزمایش شده 120 میلی گرم بر کیلوگرم (23 برابر MRHD بر اساس BSA) سرطان زا نبود. جهش زایی پلوزاسیران در یک باتری استاندارد سنجش سمیت ژنتیکی، از جمله سنجش جهش باکتریایی (ایمز) و سنجش میکرونوکلئوس موش آزمایشگاهی و in vivo، جهش زا یا کلاستوژنیک نبود. اختلال باروری در یک مطالعه باروری و رشد جنینی اولیه، موش‌های صحرایی نر و ماده به صورت زیر جلدی همراه با وسیله نقلیه یا پلوزاسیران در دوزهای 12.5، 25 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا جانشین مخصوص موش‌ها با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم تجویز شدند. نرها یک بار در هفته قبل و در طول زندگی مشترک تحت درمان قرار گرفتند، در حالی که ماده ها درمان را هر 3 روز یک بار یا یک بار در هفته قبل و از طریق جفت گیری تا روز 6 حاملگی دریافت کردند. هیچ اثر نامطلوبی بر جفت گیری و باروری در نر یا ماده تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم معادل 19 برابر MRHD بر اساس BSA وجود نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. پایبندی به رژیم غذایی به بیماران مبتلا به FCS توصیه کنید که استفاده از عوامل تنظیم کننده چربی از اهمیت رعایت رژیم غذایی کم چرب (کمتر یا مساوی 20 گرم چربی در روز) نمی کاهد. دوز از دست رفته به بیماران دستور دهید REDEMPLO را طبق تجویز مصرف کنند. در صورت فراموشی یک نوبت، به بیماران دستور دهید به محض یادآوری مصرف کنند. دوز را هر 3 ماه از تاریخ آخرین دوز تجویز شده از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع شده توسط: Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Pasadena, CA 91105 © 2025, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. کلیه حقوق محفوظ است. REDEMPLO یک علامت تجاری ثبت شده Arrowhead Pharmaceuticals, Inc است.