پولاتوزوماب ودوتین

دوز توصیه شده POLIVY 1.8 mg/kg به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 21 روز برای 6 سیکل است. (2) دوز اولیه POLIVY را طی 90 دقیقه تجویز کنید. در صورت تحمل انفوزیون قبلی، انفوزیون های بعدی ممکن است در طی 30 دقیقه تجویز شوند. ( 2 ) قبل از POLIVY با یک آنتی هیستامین و ضد تب پیش درمان کنید. ( 2 ) برای دستورالعمل های مربوط به آماده سازی و تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده بیماران مبتلا به DLBCL، NOS یا HGBL که قبلاً درمان نشده بودند، دوز توصیه شده POLIVY 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 21 روز به مدت 6 سیکل در ترکیب با یک فرآورده ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، پری روبونیس، و پری روبونیزیکال تجویز می شود. (14.1) ] . POLIVY، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و یک فرآورده ریتوکسیماب را به هر ترتیبی در روز اول پس از تجویز پردنیزون تجویز کنید. پردنیزون در روزهای 1 تا 5 هر سیکل تجویز می شود. بیماران مبتلا به DLBCL عودکننده یا مقاوم به درمان، NOS دوز توصیه شده POLIVY 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 21 روز به مدت 6 سیکل همراه با بنداموستین و یک فرآورده ریتوکسیماب تجویز می شود. POLIVY، bendamustine، و یک محصول ریتوکسیماب را به هر ترتیبی در روز 1 هر چرخه تجویز کنید. دوز توصیه شده بنداموستین 90 میلی گرم بر متر مربع در روز در روزهای 1 و 2 است که همراه با POLIVY و یک محصول ریتوکسیماب تجویز می شود. دوز توصیه شده محصول ریتوکسیماب 375 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز 1 هر سیکل است. برای همه بیماران مورد نظر اگر قبلاً تحت درمان قرار نگرفته اید، حداقل 30 دقیقه قبل از POLIVY یک آنتی هیستامین و ضد تب تجویز کنید. اگر یک دوز برنامه ریزی شده از POLIVY فراموش شد، در اسرع وقت تجویز شود. برنامه مصرف را طوری تنظیم کنید که فاصله 21 روزه بین دوزها حفظ شود.

2.2 مدیریت عوارض جانبی که قبلاً DLBCL، NOS یا HGBL درمان نشده بودند، جدول 1 دستورالعمل های مدیریتی برای نوروپاتی محیطی در بیماران دریافت کننده POLIVY به علاوه R-CHP ارائه می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 1 مدیریت نوروپاتی محیطی در بیماران دریافت کننده POLIVY Plus R-CHP عوارض جانبی درجه تغییر دوز دوز شروع برای POLIVY 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم است. سطح کاهش دوز اول 1.4 میلی گرم بر کیلوگرم است. سطح کاهش دوز دوم 1 میلی گرم بر کیلوگرم است. کاهش بیشتر دوز بیش از mg/kg 1 توصیه نمی شود. در صورت نیاز به کاهش بیشتر، POLIVY را متوقف کنید. اگر POLIVY متوقف شود، R-CHP باید ادامه یابد. اگر نوروپاتی حسی و حرکتی همزمان وجود دارد، راهنمایی را برای شدیدترین نوروپاتی دنبال کنید. اگر درجه نوروپاتی حسی و حرکتی یکسان است، دستورالعمل نوروپاتی حرکتی را دنبال کنید. نوروپاتی حسی محیطی درجه 1 هیچ درجه 2 اگر قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی به درجه 1 یا کمتر برطرف شد، در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر درجه 2 در دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه داشت، یک سطح دوز را کاهش دهید. درجه 3 تا درجه 2 یا پایین تر نگه دارید و یک سطح دوز را کاهش دهید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. نوروپاتی حرکتی محیطی درجه 1 هیچ درجه 2 یا 3 تا درجه 1 یا پایین تر خودداری کنید و یک سطح دوز را کاهش دهید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. جدول 2 دستورالعمل های مدیریتی برای واکنش های مربوط به انفوزیون و سرکوب میلوسکوپی ارائه می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2 و 5.3) مراجعه کنید]. جدول 2 مدیریت واکنش مرتبط با انفوزیون و سرکوب میلوسکوپ در بیمارانی که POLIVY Plus R-CHP واکنش نامطلوب را دریافت می کنند اصلاح دوز دوز شروع POLIVY 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم است. سطح کاهش دوز اول 1.4 میلی گرم بر کیلوگرم است. سطح کاهش دوز دوم 1 میلی گرم بر کیلوگرم است. کاهش بیشتر دوز بیش از mg/kg 1 توصیه نمی شود. در صورت نیاز به کاهش بیشتر، POLIVY را متوقف کنید. درجه‌بندی سمیت بر اساس اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.0 موسسه ملی سرطان (NCI). واکنش وابسته به انفوزیون درجه 1-3 انفوزیون POLIVY را قطع کنید و درمان حمایتی انجام دهید. برای اولین نمونه خس خس سینه درجه 3، برونکواسپاسم یا کهیر عمومی، POLIVY را برای همیشه قطع کنید. برای خس خس یا کهیر درجه 2 مکرر، یا برای عود علائم درجه 3، POLIVY را برای همیشه قطع کنید. در غیر این صورت، پس از برطرف شدن کامل علائم، انفوزیون ممکن است با 50 درصد سرعت به دست آمده قبل از قطع مجدد از سر گرفته شود. در صورت عدم وجود علائم مربوط به انفوزیون، سرعت انفوزیون ممکن است با افزایش 50 میلی گرم در ساعت هر 30 دقیقه افزایش یابد. برای چرخه بعدی، POLIVY را بیش از 90 دقیقه دم کنید. اگر هیچ واکنش مرتبط با انفوزیون رخ نداد، انفوزیون های بعدی ممکن است در طی 30 دقیقه تجویز شوند. پیش دارو را برای تمام سیکل ها تجویز کنید. واکنش مربوط به انفوزیون درجه 4 تزریق POLIVY را بلافاصله متوقف کنید. درمان حمایتی انجام دهید. POLIVY را متوقف کنید. شدت نوتروپنی در روز اول هر سیکل. اگر علت اصلی لنفوم باشد، ممکن است به تأخیر یا کاهش دوز نیازی نباشد. درجه 3-4 تمام درمان را تا زمانی که ANC به بیش از 1000 در میکرولیتر یا مساوی بهبود یابد، نگه دارید. اگر نوتروپنی بعد از G-CSF پیشگیرانه رخ داد، G-CSF درمانی را در نظر بگیرید. اگر ANC در روز 7 یا قبل از آن به بیش از 1000 در میکرولیتر یا قبل از آن بهبود یافت، تمام درمان را بدون هیچ گونه کاهش دوز از سر بگیرید. اگر ANC بعد از روز 7 به بیش از 1000/میکرولیتر یا برابر آن رسید: تمام درمان را از سر بگیرید، G-CSF پیشگیرانه را در چرخه بعدی انجام دهید. اگر G-CSF قبلا داده شده بود، کاهش دوز POLIVY را در نظر بگیرید. ترومبوسیتوپنی، درجه 3-4 تمام درمان را تا زمانی که پلاکت ها به بیش از 75000 در میکرولیتر بهبود یابند ادامه دهید. اگر پلاکت‌ها در روز هفتم یا قبل از آن به بیش از 75000/میکرو لیتر بهبود یافتند، تمام درمان را بدون هیچ گونه کاهش دوز از سر بگیرید. اگر پلاکت‌ها پس از روز هفتم به بیش از 75000/میکرو لیتر بهبود یافتند: تمام درمان را از سر بگیرید و دوز POLIVY را کاهش دهید. DLBCL عودکننده یا مقاوم به درمان، جدول 3 NOS دستورالعمل های مدیریتی را برای نوروپاتی محیطی، واکنش مربوط به انفوزیون و سرکوب میلو در بیمارانی که POLIVY در ترکیب با بنداموستین و یک فرآورده ریتوکسیماب دریافت می کنند، ارائه می دهد [به هشدارها و احتیاط ها (5.1، 5.2، 5.3 مراجعه کنید)]. جدول 3 مدیریت نوروپاتی محیطی، واکنش مربوط به انفوزیون، و سرکوب میلو در بیمارانی که POLIVY Plus Bendamustine و واکنش نامطلوب فرآورده ریتوکسیماب را دریافت می کنند، دوز اصلاح شده دوز اولیه برای POLIVY 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم است. سطح کاهش دوز اول 1.4 میلی گرم بر کیلوگرم است. سطح کاهش دوز دوم 1 میلی گرم بر کیلوگرم است. کاهش بیشتر دوز بیش از mg/kg 1 توصیه نمی شود. در صورت نیاز به کاهش بیشتر، POLIVY را متوقف کنید. درجه بندی سمیت بر اساس NCI CTCAE نسخه 4.0. نوروپاتی محیطی درجه 2-3 دوز POLIVY را تا بهبود به درجه 1 یا پایین تر نگه دارید. اگر در روز 14 یا قبل از آن به درجه 1 یا کمتر بهبود یافت، POLIVY را با چرخه بعدی با دوز کاهش یافته دائمی 1.4 میلی گرم بر کیلوگرم مجدداً شروع کنید. اگر کاهش دوز قبلی به mg/kg 1.4 رخ داده است، POLIVY را قطع کنید. اگر در روز 14 یا قبل از آن به درجه 1 یا پایین تر بازیابی نشد، POLIVY را قطع کنید. نوروپاتی محیطی درجه 4 قطع POLIVY. واکنش وابسته به انفوزیون درجه 1-3 انفوزیون POLIVY را قطع کنید و درمان حمایتی انجام دهید. برای اولین نمونه خس خس سینه درجه 3، برونکواسپاسم یا کهیر عمومی، POLIVY را برای همیشه قطع کنید. برای خس خس یا کهیر درجه 2 مکرر، یا برای عود علائم درجه 3، POLIVY را برای همیشه قطع کنید. در غیر این صورت، پس از برطرف شدن کامل علائم، انفوزیون ممکن است با 50 درصد سرعت به دست آمده قبل از قطع مجدد از سر گرفته شود. در صورت عدم وجود علائم مربوط به انفوزیون، سرعت انفوزیون ممکن است با افزایش 50 میلی گرم در ساعت هر 30 دقیقه افزایش یابد. برای چرخه بعدی، POLIVY را بیش از 90 دقیقه دم کنید. اگر هیچ واکنش مرتبط با انفوزیون رخ نداد، انفوزیون های بعدی ممکن است در طی 30 دقیقه تجویز شوند. پیش دارو را برای تمام سیکل ها تجویز کنید. واکنش مربوط به انفوزیون درجه 4 تزریق POLIVY را بلافاصله متوقف کنید. درمان حمایتی انجام دهید. POLIVY را برای همیشه متوقف کنید. شدت نوتروپنی در روز اول هر سیکل. اگر علت اصلی لنفوم باشد، ممکن است به تأخیر یا کاهش دوز نیازی نباشد. درجه 3-4 تمام درمان را تا زمانی که ANC به بیش از 1000 در میکرولیتر بهبود یابد، نگه دارید. اگر ANC در روز 7 یا قبل از آن به بیش از 1000 در میکرولیتر بهبود یافت، تمام درمان را بدون هیچ گونه کاهش دوز اضافی از سر بگیرید. پروفیلاکسی فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت را برای سیکل های بعدی در نظر بگیرید، اگر قبلاً داده نشده بود. اگر ANC بعد از روز 7 به بیش از 1000 در میکرولیتر بهبود یافت: تمام درمان را دوباره شروع کنید. پروفیلاکسی فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت را برای سیکل های بعدی در نظر بگیرید، اگر قبلاً داده نشده بود. اگر پروفیلاکسی داده شد، کاهش دوز بنداموستین را در نظر بگیرید. اگر کاهش دوز بنداموستین قبلاً رخ داده است، کاهش دوز POLIVY را به mg/kg 1.4 در نظر بگیرید. ترومبوسیتوپنی، درجه 3-4 تمام درمان را تا زمانی که پلاکت ها به بیش از 75000 در میکرولیتر بهبود یابند، ادامه دهید. اگر پلاکت‌ها در روز هفتم یا قبل از آن به بیش از 75000 در میکرولیتر برسند، تمام درمان را بدون هیچ گونه کاهش دوز اضافی از سر بگیرید. اگر پلاکت‌ها پس از روز هفتم به بیش از 75000 در میکرولیتر رسیدند: تمام درمان را با کاهش دوز بنداموستین دوباره شروع کنید. اگر کاهش دوز بنداموستین قبلاً رخ داده است، کاهش دوز POLIVY را به mg/kg 4/1 در نظر بگیرید.

2.3 داروهای پیشگیرانه توصیه شده اگر قبلاً برای یک محصول ریتوکسیماب از قبل درمان نشده است، حداقل 30 تا 60 دقیقه قبل از POLIVY برای واکنش های احتمالی مربوط به انفوزیون، یک آنتی هیستامین و ضد تب تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پروفیلاکسی برای پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی و ویروس هرپس در طول درمان با POLIVY انجام دهید. در بیمارانی که POLIVY به علاوه R-CHP دریافت می کنند، فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت پیشگیرانه (G-CSF) را برای نوتروپنی تجویز کنید. تجویز پیشگیرانه G-CSF را برای نوتروپنی در بیمارانی که POLIVY به علاوه بنداموستین و یک فرآورده ریتوکسیماب دریافت می کنند، در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پروفیلاکسی سندرم لیز تومور را برای بیماران در معرض خطر افزایش سندرم لیز تومور اجرا کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.4 دستورالعمل برای آماده سازی و تجویز POLIVY را قبل از انفوزیون داخل وریدی دوباره ساخته و رقیق کنید. POLIVY یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1 فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. بازسازي بلافاصله قبل از رقيق سازي مجدد بسازيد. ممکن است بیش از یک ویال برای دوز کامل مورد نیاز باشد. دوز، حجم کل محلول POLIVY بازسازی شده مورد نیاز و تعداد ویال های POLIVY مورد نیاز را محاسبه کنید. با استفاده از یک سرنگ استریل، یکی از رقیق کننده های زیر را به آرامی با استفاده از حجم ارائه شده در جدول 4 در ویال POLIVY تزریق کنید: آب تزریقی استریل، آب تزریقی باکتریواستاتیک USP، تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد USP، تزریق کلرید سدیم 0.45 درصد، USP جریان را به سمت دیواره داخلی ویال هدایت کنید تا غلظت 20 میلی گرم بر میلی لیتر پولاتوزوماب ودوتین-پیق به دست آید. جدول 4 حجم های بازسازی قدرت حجم رقیق کننده مورد نیاز برای بازسازی ویال 30 میلی گرم 1.8 میلی لیتر 140 میلی گرم ویال 7.2 میلی لیتر ویال را به آرامی بچرخانید تا کاملا حل شود. تکان نخورید. محلول بازسازی شده را از نظر تغییر رنگ و ذرات بررسی کنید. محلول بازسازی شده باید بی رنگ تا کمی قهوه ای، شفاف تا کمی مادی و عاری از ذرات قابل مشاهده باشد. اگر محلول بازسازی شده تغییر رنگ داده، کدر یا حاوی ذرات قابل مشاهده است، از آن استفاده نکنید. از یخ زدن و قرار گرفتن در معرض نور مستقیم خورشید خودداری کنید. در صورت نیاز، محلول POLIVY بازسازی شده استفاده نشده را قبل از رقیق شدن با توجه به شرایط نگهداری و حداکثر مدت زمان مشخص شده در جدول 5 بر اساس رقیق کننده مورد استفاده برای بازسازی نگهداری کنید. زمانی که زمان نگهداری تجمعی قبل از رقیق سازی از 168 ساعت بیشتر شد، ویال را دور بریزید. جدول 5 ذخیره سازی رقیق کننده محلول POLIVY بازسازی شده مورد استفاده برای تهیه محلول بازسازی شده در یخچال در دمای 2 درجه سانتی گراد تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) دمای اتاق 9 درجه سانتی گراد تا 25 درجه سانتی گراد (47 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) آب استریل برای تزریق، 8 ساعت آب استریل برای تزریق، 8 ساعت در آمریکا USP 4 ساعت تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP 4 ساعت تزریق کلرید سدیم 0.45٪، USP 5 ساعت رقیق سازی پولاتوزوماب vedotin-piiq به غلظت نهایی 0.72 میلی گرم در میلی لیتر تا 2.7 میلی گرم در میلی لیتر در کیسه انفوزیون داخل وریدی با حداقل حجم 50 میلی لیتر حاوی 0.9٪ کلرید سدیم تزریق، USP، 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP، یا 5٪ تزریق دکستروز. حجم محلول بازسازی شده 20 میلی گرم در میلی لیتر را بر اساس دوز مورد نیاز تعیین کنید. حجم مورد نیاز محلول بازسازی شده را با استفاده از یک سرنگ استریل از ویال POLIVY خارج کرده و در کیسه انفوزیون داخل وریدی رقیق کنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. کیسه داخل وریدی را به آرامی با برعکس کردن کیسه مخلوط کنید. تکان نخورید. کیسه داخل وریدی را از نظر ذرات بررسی کنید و در صورت وجود آن را دور بریزید. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول POLIVY رقیق شده را مطابق با شرایط نگهداری و حداکثر مدت زمان مشخص شده در جدول 6 بر اساس رقیق کننده های مورد استفاده برای بازسازی و انفوزیون نگهداری کنید. اگر زمان ذخیره‌سازی از این محدودیت‌ها فراتر رفت، دور بیندازید. از یخ زدن یا قرار گرفتن در معرض نور مستقیم خورشید خودداری کنید. جدول 6 ذخیره سازی رقیق کننده محلول رقیق شده POLIVY مورد استفاده برای تهیه محلول بازسازی شده رقیق کننده مورد استفاده برای تهیه محلول برای تزریق در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) دمای اتاق 9 درجه سانتی گراد تا 25 درجه سانتی گراد (47 درجه فارنهایت تا 77 درجه سانتی گراد) تزریق کلرید، USP 36 ساعت 4 ساعت 0.45 درصد تزریق کلرید سدیم، USP 18 ساعت 4 ساعت 5 درصد تزریق دکستروز، USP 36 ساعت 6 ساعت آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP 36 ساعت، 4 ساعت، تزریق کلرید سدیم 0.45٪، تزریق دکستروز 18 ساعت، USP 36 ساعت، تزریق کلرید سدیم 0.9٪، تزریق کلرید سدیم 0.9٪، تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP 2 ساعت تزریق کلرید USP 0.9٪ تزریق کلرید سدیم 0.45٪، تزریق دکستروز 5٪ USP، تزریق کلرید سدیم 0.45٪، کلرید سدیم 0.9٪ USP تزریق، USP 72 ساعت 4 ساعت 0.45% تزریق کلرید سدیم، USP 5% تزریق دکستروز، USP حمل و نقل را به 30 دقیقه در دمای اتاق (9 تا 25 درجه سانتی گراد) یا 24 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد محدود کنید (به دستورالعمل های زیر مراجعه کنید). کل انبارداری به اضافه زمان حمل و نقل محصول رقیق شده نباید از مدت زمان نگهداری مشخص شده در جدول 6 تجاوز کند. استرس آژیتاسیون می تواند منجر به تجمع شود. هم زدن محصول رقیق شده را در حین آماده سازی و انتقال به محل تجویز محدود کنید. محصول رقیق شده را از طریق یک سیستم خودکار (به عنوان مثال، لوله پنوماتیک یا چرخ دستی خودکار) حمل نکنید. اگر محلول آماده شده به یک مرکز جداگانه منتقل می شود، هوا را از کیسه تزریق خارج کنید تا از تجمع آن جلوگیری شود. اگر هوا خارج شود، برای اطمینان از دوز دقیق در طول انفوزیون، یک مجموعه انفوزیون با سنبله تهویه لازم است. هیچ ناسازگاری بین POLIVY و کیسه های انفوزیون داخل وریدی با مواد تماس با محصول از پلی وینیل کلراید (PVC) یا پلی الفین ها (PO) مانند پلی اتیلن (PE) و پلی پروپیلن (PP) مشاهده نشده است. هیچ ناسازگاری با مجموعه های تزریق یا مواد کمکی تزریق با مواد تماس با محصول از PVC، PE، پلی اورتان (PU)، پلی بوتادین (PBD)، اکریلونیتریل بوتادین استایرن (ABS)، پلی کربنات (PC)، پلی اتراورتان (PEU)، پلی اتیلن پروپیلن (PEU)، فلوئور اتیل اتیل (PEU)، فلوئور اتیل اتیل (PEU) یا با غشاهای فیلتری متشکل از پلی اتر سولفون (PES) یا پلی سولفون (PSU). تجویز POLIVY را فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. قبل از انفوزیون باز بودن خط داخل وریدی را تأیید کنید. مانیتور برای برون زدایی؛ در صورت بروز انفوزیون، انفوزیون را متوقف کرده و از نظر پزشکی درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. دوز اولیه POLIVY را طی 90 دقیقه تجویز کنید. بیماران را از نظر واکنش های مربوط به انفوزیون در طول انفوزیون و حداقل 90 دقیقه پس از تکمیل دوز اولیه تحت نظر بگیرید. اگر انفوزیون قبلی به خوبی تحمل شد، دوز بعدی POLIVY ممکن است به صورت انفوزیون 30 دقیقه ای تجویز شود و بیماران باید در طول انفوزیون و حداقل 30 دقیقه پس از اتمام انفوزیون تحت نظر باشند. POLIVY باید با استفاده از یک خط انفوزیون اختصاصی مجهز به فیلتر استریل، غیر تب زا، با اتصال کم پروتئین در خط یا فیلتر اضافی (اندازه منافذ 0.2 یا 0.22 میکرون) و یک کاتتر تجویز شود. POLIVY را با سایر داروها مخلوط نکنید یا به صورت انفوزیونی با سایر داروها تجویز نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نوروپاتی محیطی: بیماران را از نظر نوروپاتی محیطی تحت نظر بگیرید و بر اساس آن دوز را تغییر دهید یا قطع کنید. ( 5.1 ) واکنش های مربوط به انفوزیون: با یک آنتی هیستامین و تب بر پیش درمان کنید. در طول انفوزیون بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید. برای واکنش، انفوزیون را قطع یا قطع کنید. (5.2) سرکوب عضلانی: شمارش کامل خون را کنترل کنید. مدیریت با استفاده از تاخیر یا کاهش دوز و حمایت از فاکتور رشد. علائم عفونت را کنترل کنید. (5.3) عفونت های جدی و فرصت طلب: بیماران را از نظر علائم عفونت های باکتریایی، قارچی یا ویروسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. (5.4) لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): بیماران را از نظر تغییرات عصبی، شناختی یا رفتاری جدید یا بدتر که نشان دهنده PML هستند، تحت نظر بگیرید. (5.5) سندرم لیز تومور: بیماران مبتلا به بار تومور بالا یا تومورهایی که به سرعت تکثیر می شوند را از نزدیک تحت نظر بگیرید. (5.6) سمیت کبدی: آنزیم های کبدی و بیلی روبین را کنترل کنید. ( 5.7 ) آسیب برون ریزی در محل انفوزیون: قبل از شروع انفوزیون از دسترسی وریدی به ثبت رسیده اطمینان حاصل کنید و محل انفوزیون را در طول تجویز به دقت برای هرگونه نشانه ای از خارج شدن کنترل کنید. در صورت بروز اکستراوازیشن بلافاصله انفوزیون را قطع کنید. (5.8) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری موثر در طول درمان و تا 3 ماه پس از آخرین دوز توصیه کنید. (5.9)

5.1 نوروپاتی محیطی POLIVY می تواند باعث نوروپاتی محیطی، از جمله موارد شدید شود. نوروپاتی محیطی در اوایل چرخه اول درمان رخ می دهد و یک اثر تجمعی است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. POLIVY ممکن است نوروپاتی محیطی از قبل موجود را تشدید کند. در POLARIX، از 435 بیمار تحت درمان با POLIVY به علاوه R-CHP، 53٪ نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده را گزارش کردند، با زمان متوسط ​​تا شروع 2.3 ماه. نوروپاتی محیطی در 39% بیماران درجه 1، در 12% از بیماران درجه 2 و در 1.6% درجه 3 بود. نوروپاتی محیطی منجر به کاهش دوز در 4٪ از بیماران تحت درمان و قطع درمان در 0.7٪ شد. در میان بیماران مبتلا به نوروپاتی محیطی پس از POLIVY، 58٪ بهبودی را پس از میانگین 4 ماه گزارش کردند. در مطالعه GO29365، از 173 بیمار تحت درمان با POLIVY، 40٪ نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده را گزارش کردند، با زمان متوسط ​​تا شروع 2.1 ماه. نوروپاتی محیطی در 26% از بیماران درجه 1، در 12% از بیماران درجه 2 و در 2.3% درجه 3 بود. نوروپاتی محیطی منجر به کاهش دوز POLIVY در 2.9٪ از بیماران تحت درمان، تاخیر دوز در 1.2٪ و قطع دائمی در 2.9٪ شد. شصت و پنج درصد از بیماران بهبود یا رفع نوروپاتی محیطی را پس از میانگین 1 ماه گزارش کردند و 48 درصد بهبود کامل را گزارش کردند. نوروپاتی محیطی عمدتاً حسی است. با این حال، نوروپاتی محیطی حرکتی و حسی حرکتی نیز رخ می دهد. علائم نوروپاتی محیطی مانند کم هوشی، بی حسی، پارستزی، دیسستزی، درد نوروپاتیک، احساس سوزش، ضعف، یا اختلال راه رفتن را تحت نظر بگیرید. بیمارانی که نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده را تجربه می کنند ممکن است به تاخیر، کاهش دوز یا قطع POLIVY نیاز داشته باشند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.2 واکنش های مربوط به انفوزیون POLIVY می تواند باعث واکنش های مربوط به انفوزیون، از جمله موارد شدید شود. واکنش های تاخیری مرتبط با انفوزیون تا 24 ساعت پس از دریافت POLIVY رخ داده است. با پیش دارو، 13٪ از بیماران (58/435) در POLARIX واکنش های مربوط به انفوزیون را پس از تجویز POLIVY به علاوه R-CHP گزارش کردند. واکنش ها در 4.4% از بیماران درجه 1، در 8% از بیماران درجه 2 و در 1.1% درجه 3 بود. با پیش دارو، 7٪ از بیماران (12/173) در مطالعه GO29365 واکنش های مربوط به انفوزیون را پس از تجویز POLIVY گزارش کردند. واکنش‌ها در 4.6% از بیماران درجه 1، در 1.7% از بیماران درجه 2 و در 0.6% درجه 3 بودند. علائمی که در ≥1٪ از بیماران رخ داد شامل لرز، تنگی نفس، تب، خارش، بثورات پوستی و ناراحتی قفسه سینه بود. قبل از تجویز POLIVY یک آنتی هیستامین و ضد تب تجویز کنید و بیماران را در طول انفوزیون از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر واکنش مربوط به انفوزیون رخ داد، انفوزیون را قطع کنید و مدیریت پزشکی مناسب را انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.3 سرکوب میلوسیتوپنی درمان با POLIVY می تواند باعث سرکوب میلوسکوپی جدی یا شدید از جمله نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی شود. در POLARIX، 90 درصد از بیماران تحت درمان با POLIVY به علاوه R-CHP پروفیلاکسی اولیه با G-CSF داشتند. عوارض جانبی هماتولوژیک درجه 3-4 شامل لنفوپنی (44%)، نوتروپنی (39%)، نوتروپنی تب دار (15%)، کم خونی (14%) و ترومبوسیتوپنی (8%) بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید. در مطالعه GO29365، در بیماران تحت درمان با POLIVY به علاوه BR (45 نفر)، 42٪ پروفیلاکسی اولیه با G-CSF دریافت کردند. عوارض جانبی خونی درجه 3 یا بالاتر شامل نوتروپنی (42٪)، ترومبوسیتوپنی (40٪)، کم خونی (24٪)، لنفوپنی (13٪)، و نوتروپنی تب (11٪) [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی هماتولوژیک درجه 4 شامل نوتروپنی (24%)، ترومبوسیتوپنی (16%)، لنفوپنی (9%) و نوتروپنی تب (4.4%) بود. سیتوپنی شایع ترین دلیل قطع درمان (18 درصد از کل بیماران) بود. شمارش کامل خون را در طول درمان کنترل کنید. سیتوپنی ها ممکن است به تاخیر، کاهش دوز، یا قطع POLIVY نیاز داشته باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. در بیمارانی که POLIVY + R-CHP دریافت می کنند، G-CSF پیشگیرانه را برای نوتروپنی تجویز کنید. تجویز پروفیلاکسی G-CSF را در بیمارانی که POLIVY به همراه بندموستین و یک فرآورده ریتوکسیماب دریافت می کنند، در نظر بگیرید.

5.4 عفونت های جدی و فرصت طلب عفونت های کشنده و/یا جدی، از جمله عفونت های فرصت طلب مانند سپسیس، ذات الریه (شامل پنوموسیستیس جیرووسی و سایر پنومونی های قارچی)، عفونت هرپس ویروس، و عفونت سیتومگالوویروس در بیماران تحت درمان با POLIVY رخ داده است (Averse.6). در POLARIX، عفونت های درجه 3-4 در 14٪ (61/435) از بیماران تحت درمان با POLIVY به علاوه R-CHP رخ داد و مرگ های مرتبط با عفونت در 1.1٪ از بیماران گزارش شد. در مطالعه GO29365، عفونت های درجه 3 یا بالاتر در 32٪ (173/55) از بیماران تحت درمان با POLIVY و مرگ های ناشی از عفونت در 2.9٪ از بیماران در 90 روز از آخرین درمان گزارش شده است. در طول درمان از نظر علائم عفونت، بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید. پروفیلاکسی را برای پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی و ویروس هرپس انجام دهید. G-CSF پروفیلاکتیک را برای نوتروپنی طبق توصیه تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.5 لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) PML پس از درمان با POLIVY به همراه بنداموستین و اوبینوتوزوماب در مطالعه GO29365 (0.6٪، 1/173) گزارش شده است. تغییرات جدید یا بدتر شده عصبی، شناختی یا رفتاری را بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن به PML، POLIVY و هر شیمی درمانی همزمان را نگه دارید و در صورت تایید تشخیص، برای همیشه قطع کنید.

5.6 سندرم لیز تومور POLIVY ممکن است باعث سندرم لیز تومور شود. بیماران با بار تومور بالا و تومور به سرعت تکثیر ممکن است در معرض خطر سندرم لیز تومور باشند. نظارت دقیق و انجام اقدامات مناسب، از جمله پیشگیری از سندرم لیز تومور.

5.7 سمیت کبدی موارد جدی سمیت کبدی که با آسیب سلولی کبدی سازگار بود، از جمله افزایش ترانس آمینازها و/یا بیلی روبین، در بیماران تحت درمان با POLIVY رخ داده است. در دریافت کنندگان POLIVY به علاوه R-CHP، افزایش درجه 3-4 ALT و AST به ترتیب در 1.4٪ و 0.7٪ از بیماران ایجاد شد. در مطالعه GO29365، افزایش درجه 3 و درجه 4 ترانس آمیناز هر کدام در 1.9٪ از بیماران ایجاد شد. بیماری کبدی از قبل موجود، افزایش سطح پایه آنزیم های کبدی و داروهای همزمان ممکن است خطر سمیت کبدی را افزایش دهند. آنزیم های کبدی و سطح بیلی روبین را کنترل کنید.

5.8 آسیب برون ریزی محل انفوزیون در بیماران تحت درمان با POLIVY موارد آسیب بافتی به دنبال خارج کردن محل انفوزیون، از جمله حوادث شدید، در مطالعات بالینی و در محیط پس از فروش گزارش شده است. علائم و نشانه‌های تخلیه محل تزریق در عرض چند ساعت تا چند هفته رخ می‌دهد و ممکن است شامل احساس سوزش، گزگز، درد، ناراحتی، تورم و قرمزی در محل تزریق باشد و می‌تواند به رویدادهای شدیدتری مانند تاول، نکروز، زخم، و آسیب بافتی مانند سلولیت تبدیل شود. برای به حداقل رساندن خطر انفوزیون، قبل از شروع انفوزیون، از دسترسی وریدی ثبت شده اطمینان حاصل کنید و محل انفوزیون را در طول دوره تجویز به دقت تحت نظر داشته باشید تا هرگونه نشانه ای از خارج سازی را مشاهده کنید. در صورت بروز انفوزیون، انفوزیون را متوقف کرده و از نظر پزشکی درمان کنید. برای علائم خفیف، دوز باقی مانده ممکن است در یک اندام متناوب پس از ایجاد دسترسی وریدی ثبت شده تجویز شود. برای علائم متوسط ​​تا شدید، بر اساس قضاوت بالینی پزشک معالج، می توان انفوزیون را در یک اندام جایگزین شروع کرد.

5.9 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، POLIVY می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. جزء مولکولی کوچک POLIVY، MMAE، که بر روی موش‌ها تجویز می‌شود، باعث پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله مرگ و میر جنین-جنین و ناهنجاری‌های ساختاری، در مواجهه‌های کمتر از میزانی که از نظر بالینی در دوز توصیه شده رخ می‌دهد، شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با POLIVY و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با POLIVY و به مدت 5 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند: نوروپاتی محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] واکنش های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سرکوب میلو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] ] عفونت های جدی و فرصت طلب [نگاه کنید به هشدارهای چندگانه و پیشگیرانه] (5. هشدارهای پیشگیرانه). لکوآنسفالوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] آسیب خارج کردن عروق در محل انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع ترین عوارض جانبی (≥20٪) در بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ که با POLIVY در ترکیب با R-CHP، اختلالات عصبی، اختلالات عصبی، آزمایشگاهی و غیره درمان می شوند. حالت تهوع، خستگی، اسهال، یبوست، آلوپسی و موکوزیت. ناهنجاری های درجه 3 تا 4 آزمایشگاهی (≥10%) عبارتند از لنفوپنی، نوتروپنی، هیپراوریسمی و کم خونی. (6.1) شایع ترین واکنش نامطلوب (≥20%) در بیماران مبتلا به DLBCL عودکننده یا مقاوم که با POLIVY همراه با BR درمان می شوند، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، نوروپاتی محیطی، خستگی، اسهال، تب، کاهش اشتها، و. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genentech با شماره 1-888-835-2555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض POLIVY 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم در 480 بیمار مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ (LBCL)، از جمله بیماران مبتلا به LBCL درمان نشده قبلی (POLARIX) و DLBCL عود کننده یا مقاوم به درمان (GO29365) است. DLBCL، NOS یا HGBL GO39942 (POLARIX) که قبلاً درمان نشده بود (POLARIX) ایمنی POLIVY در ترکیب با شیمی‌ایمونوتراپی R-CHP در POLARIX، یک مطالعه تصادفی دوسوکور، کنترل شده با دارونما، چند مرکزی روی 873 بیمار با POLARIX مورد بررسی قرار گرفت. R-CHP [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران 1:1 برای دریافت POLIVY به علاوه R-CHP یا دریافت R-CHOP برای شش سیکل 21 روزه و سپس دو چرخه اضافی ریتوکسیماب به تنهایی در هر دو بازو تصادفی شدند. پروفیلاکسی اولیه فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت (G-CSF) برای 90 درصد بیماران در بازوی POLIVY به علاوه R-CHP و 93 درصد از بیماران در بازوی R-CHOP مورد نیاز بود. به دنبال پیش دارو با یک آنتی هیستامین و ضد تب، POLIVY به صورت داخل وریدی با mg/kg 1.8 در روز 1 سیکل 1-6 تجویز شد. R-CHP با شروع روز 1 چرخه 1-6 اجرا شد. تک درمانی ریتوکسیماب در روز 1 سیکل 7-8 انجام شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. این کارآزمایی به تعداد مطلق نوتروفیل ≥1000/µL، تعداد پلاکت ≥75000/µL، کلیرانس کراتینین (CLcr) ≥40 میلی‌لیتر در دقیقه، ترانس آمینازهای کبدی ≤2.5 برابر حد بالای طبیعی نیاز داشت. بیماری این کارآزمایی بیمارانی را که دارای سن بالاتر از 80، وضعیت عملکرد ECOG بالای 2، لنفوم شناخته شده سیستم عصبی مرکزی (CNS) و نوروپاتی محیطی درجه 2 یا بالاتر بودند، کنار گذاشت. میانگین سنی به طور کلی 65 سال (محدوده: 19 تا 80 سال) بود. 54 درصد بیماران مرد بودند. 53 درصد سفیدپوست، 19 درصد آسیایی، 2 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی و 5 درصد اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. در گروه POLIVY به علاوه R-CHP، 92٪ بیماران 6 دوره POLIVY را دریافت کردند و 94٪ 6 چرخه درمان ترکیبی را تکمیل کردند. عوارض جانبی جدی در 34٪ بیمارانی که POLIVY به علاوه R-CHP دریافت کردند، از جمله نوتروپنی تب دار و پنومونی در 5٪ بیشتر از دریافت کنندگان رخ داد. عوارض جانبی کشنده در 3٪ از دریافت کنندگان POLIVY به علاوه R-CHP در 90 روز پس از آخرین درمان، عمدتاً ناشی از عفونت از جمله پنومونی (0.9٪) و سپسیس (0.2٪) رخ داد. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز POLIVY در 6٪ از بیماران، عمدتاً از نوروپاتی محیطی شد. عوارض جانبی منجر به قطع دوز POLIVY در 18٪ از بیماران، بیشتر به دلیل پنومونی و نوتروپنی، و قطع دائم POLIVY در 4.4٪ از بیماران می شود. جدول 7 واکنش های جانبی در POLARIX را خلاصه می کند. در دریافت کنندگان POLIVY به علاوه R-CHP، عوارض جانبی در 20% ≥ بیماران، به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی، نوروپاتی محیطی، تهوع، خستگی، اسهال، یبوست، آلوپسی و موکوزیت بود. ناهنجاری های جدید یا بدتر شدن درجه 3 تا 4 آزمایشگاهی در ≥10٪ از بیماران لنفوپنی، نوتروپنی، هیپراوریسمی و کم خونی بود. جدول 7 واکنش‌های نامطلوب را انتخاب کنید که در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با POLIVY Plus R-CHP در POLARIX واکنش‌های نامطلوب بر اساس سیستم بدن POLIVY + R-CHP n = 435 R-CHOP n = 438 همه درجات، % Grade 3-4، % Grade 3-4، % Grade 3-4, % Grade 3-4, % Grade 3-4, % Grade 3. اصطلاحات گروه بندی نشده رویدادها با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.0 درجه بندی شدند. اختلالات خون و سیستم لنفاوی مقادیر آزمایشگاهی بر اساس تجزیه و تحلیل یکپارچه داده های آزمایشگاهی و واکنش های جانبی است. بررسی های گزارش شده الکترولیت ها را حذف می کند. لنفوپنی 80 44 77 44 کم خونی 68 14 67 11 نوتروپنی 60 39 60 42 ترومبوسیتوپنی 32 8 33 6 نوتروپنی تب دار نوتروپنی تب دار شامل نوتروپنی تب دار، نوتروپنی تب، و ماروپلیوزیس تب است. 15 15 9 9 بررسی ها کراتینین افزایش یافت 66 0.7 64 0.9 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 26 0.7 23 1.1 آلانین آمینوترانسفراز افزایش 25 1.4 27 0.5 قلیایی فسفاتاز افزایش 23 0 5 19 اسید اوریک 18 18 افزایش یافت. کاهش یافته 13 0.9 12 0.2 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی در آخرین ارزیابی، نوروپاتی محیطی در 42% در POLIVY + R-CHP حل نشده بود. بازو و در 33 درصد در بازوی R-CHOP. نوروپاتی محیطی شامل تمام اصطلاحات حاوی «نوروپاتی»، نورالژی، دیسستزی، پارستزی، هیپوستزی، فلج عصب پرونئال، هیپوتونی، هیپورفلکسی، نورومیوپاتی و هیپراستزی است. 53 1.6 54 1.1 تغییر طعم 14 0 16 0 سردرد 13 0.2 14 0.9 اختلالات گوارشی تهوع 42 1.1 37 0.5 اسهال 31 3.9 20 1.8 یبوست .29 یبوست. شامل استوماتیت، درد اوروفارنکس، التهاب مخاطی، زخم دهان، درد دهان، ناراحتی دهان و حلق، زخم آفتی، ادینوفاژی، ناراحتی دهان، تاول زبان، و زخم زبان است. 22 1.4 19 0.5 درد شکم درد شکم شامل درد شکم، ناراحتی شکمی، درد گوارشی، ناراحتی اپی گاستر و اصطلاحات مرتبط است. 16 1.1 14 1.6. تورم، و تورم. 14 0.5 11 0.2 واکنش مربوط به انفوزیون واکنش مربوط به انفوزیون منعکس کننده رژیم ترکیبی ناشی از تجویز در همان روز است. 13 1.1 16 1.6 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 24 0 24 0.2 راش راش شامل راش، درماتیت و اصطلاحات مرتبط است. 13 0.7 11 0 اختلالات اسکلتی عضلانی درد اسکلتی عضلانی درد اسکلتی عضلانی شامل درد اسکلتی عضلانی، کمر درد، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، گردن درد، میالژی و درد استخوان است. 19 0.5 21 1.8 عفونت ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل سینوزیت، لارنژیت، فارنژیت، نازوفارنژیت، رینیت و عفونت های خاص است. 17 0.5 16 0.5 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 17 1.1 14 0.7 اختلالات تنفسی سرفه 15 0 14 0 تنگی نفس 13 0.9 10 0.9 سایر واکنش‌های جانبی مرتبط بالینی شامل: عوارض جانبی مرتبط بالینی در موارد زیر 10% از POL پنومونی، عفونت هرپس ویروس، سپسیس، عفونت سیتومگالوویروس اختلالات متابولیک: سندرم لیز تومور اختلالات کلیوی: نارسایی کلیوی اختلالات تنفسی: پنومونیت عودکننده یا مقاوم DLBCL، NOS GO29365 داده های شرح داده شده در این بخش نشان دهنده قرار گرفتن در معرض POLIVY در مطالعه GO29365 است، یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی برای بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم سلول B عودکننده یا مقاوم (1.2indiese). در بیماران مبتلا به DLBCL عودکننده یا مقاوم، کارآزمایی شامل یک ارزیابی ایمنی POLIVY در ترکیب با بنداموستین و یک محصول ریتوکسیماب (BR) (6 = n) بود، و به دنبال آن یک تصادفی سازی برچسب باز به POLIVY در ترکیب با BR در مقابل BR به تنهایی (n = 39 مورد در هر بازو درمان شد). به دنبال پیش دارو با یک آنتی هیستامین و ضد تب، POLIVY 1.8 mg/kg از طریق انفوزیون داخل وریدی در روز 2 از سیکل 1 و در روز 1 از چرخه 2-6، با طول چرخه 21 روز تجویز شد. بنداموستین 90 میلی گرم بر متر مربع در روز به صورت داخل وریدی در روزهای 2 و 3 از چرخه 1 و در روزهای 1 و 2 از چرخه 2-6 تجویز شد. یک محصول ریتوکسیماب با دوز 375 میلی گرم بر متر مربع در روز 1 هر چرخه به صورت داخل وریدی تجویز شد. پروفیلاکسی اولیه فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت اختیاری بود و به 42 درصد از گیرندگان POLIVY به علاوه BR تجویز شد. در بیماران تحت درمان با POLIVY (n = 45)، میانگین سنی 67 سال (محدوده 33 تا 86) بود که 58٪ بالای 65 سال بودند، 69٪ مرد، 69٪ سفید پوست بودند، و 87٪ وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) 0 یا 1 داشتند. این کارآزمایی به تعداد مطلق نوتروفیل ≥1500/µL، تعداد پلاکت ≥75/µL، کلیرانس کراتینین (CLcr) ≥40 میلی‌لیتر در دقیقه، ترانس آمینازهای کبدی ≤2.5 برابر ULN و بیلی روبین کمتر از 1.5 برابر ULN نیاز داشت، مگر اینکه از ULN ناهنجار باشد. بیماران مبتلا به نوروپاتی محیطی درجه 2 یا بالاتر یا پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک قبلی (HSCT) از مطالعه خارج شدند. بیماران تحت درمان با POLIVY plus BR میانگین 5 سیکل را دریافت کردند که 49 درصد آنها 6 سیکل را دریافت کردند. بیمارانی که تنها با BR درمان شده بودند، میانگین 3 سیکل را دریافت کردند که 23 درصد آنها 6 سیکل را دریافت کردند. عوارض جانبی کشنده در 7٪ از دریافت کنندگان POLIVY به علاوه BR در 90 روز از آخرین درمان رخ داد. عوارض جانبی جدی در 64٪، اغلب از عفونت رخ داده است. عوارض جانبی جدی در ≥5٪ از دریافت کنندگان POLIVY به علاوه BR شامل پنومونی (16٪)، نوتروپنی تب (11٪)، تب (9٪) و سپسیس (7٪) بود. در دریافت کنندگان POLIVY plus BR، عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در 18٪، قطع دوز در 51٪ و قطع دائمی همه درمان ها در 31٪ شد. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع درمان شد ترومبوسیتوپنی و/یا نوتروپنی بود. جدول 8 عوارض جانبی شایع گزارش شده را خلاصه می کند. در دریافت‌کنندگان POLIVY plus BR، عوارض جانبی در 20% از بیماران شامل نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، نوروپاتی محیطی، خستگی، اسهال، تب، کاهش اشتها و ذات‌الریه بود. جدول 8 عوارض جانبی که در> 10٪ از بیماران مبتلا به DLBCL عودکننده یا مقاوم به درمان و ≥5٪ بیشتر در گروه محصولات POLIVY Plus Bendamustine و Rituximab در مطالعه GO29365 واکنش های نامطلوب بر اساس سیستم بدن POLIVY + BR Alldes = 43% % همه نمرات، % درجه 3 یا بالاتر، % جدول شامل ترکیبی از اصطلاحات گروه بندی شده و گروه بندی نشده است. رویدادها با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4 درجه بندی شدند. اختلالات سیستم خونی و لنفاوی نوتروپنی 49 42 44 36 ترومبوسیتوپنی 49 40 33 26 کم خونی 47 24 28 18 لنفوپنی 13 13 8 8 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی 810 زی 8 10 0 اختلالات گوارشی اسهال 38 4.4 28 5 استفراغ 18 2.2 13 0 اختلالات عمومی واکنش مربوط به انفوزیون 18 2.2 8 0 پیرکسی 33 2.2 23 0 کاهش اشتها 27 2.2 عفونت 21 پنومونی 22 16 شامل 2 مرگ و میر. 15 2.6 شامل 1 مرگ و میر. عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 13 0 8 0 بررسی ها کاهش وزن 16 2.2 8 2.6 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 16 9 10 2.6 هیپوآلبومینمی 13 2.2 8 0 هیپوکلسمی 11 2.2 0 هیپوکلسمی 11 2.2 غیر بالینی با واکنش منفی 5% تفاوت) در گیرندگان POLIVY plus BR شامل: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: پان سیتوپنی (7%) اختلالات اسکلتی عضلانی: آرترالژی (7%) بررسی ها: هیپوفسفاتمی (9%)، افزایش ترانس آمیناز (7%)، افزایش لیپاز (7%) اختلالات تنفسی: پنومونیت (4.4%). در دریافت کنندگان POLIVY به علاوه BR، بیش از 20٪ بیماران مبتلا به نوتروپنی درجه 3 یا 4، لکوپنی یا ترومبوسیتوپنی، و بیش از 10٪ به نوتروپنی درجه 4 (13٪) یا ترومبوسیتوپنی درجه 4 (11٪) مبتلا شدند. جدول 9 انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی بدتر شدن از پایه در بیماران مبتلا به DLBCL عودکننده یا مقاوم به درمان و ≥5٪ بیشتر در پارامتر آزمایشگاهی گروه محصول POLIVY Plus Bendamustine و Rituximab شامل ناهنجاری‌های آزمایشگاهی است که در درجه جدید یا بدتر شده یا با بدتر شدن از خط پایه ناشناخته هستند. POLIVY + BR n = 45 BR n = 39 همه درجات، (%) درجه 3-4، (%) همه درجات، (%) درجه 3-4، (%) تعداد لنفوسیت های خونی کاهش یافت 87 87 90 82 تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت 78 61 56 18 18 33 Hemoglobin 56 33 کاهش یافت تعداد کاهش یافت 76 31 64 26 شیمی کراتینین افزایش یافت 87 4.4 77 5 کلسیم کاهش یافت 44 9 26 0 SGPT/ALT افزایش یافت 38 0 8 2.6 SGOT/AST افزایش 36 0 26 2.6 لیپاز افزایش یافت 36 9 13 5 فسفر کاهش یافت 33 7 28 8 آمیلاز افزایش یافت 24 0 18 2.6 پتاسیم کاهش یافت 24 11 28 5 ایمنی همچنین در 173 بیمار بزرگسال مبتلا به لنفوم عود کننده یا مقاوم به درمان که داروی موسوم به ابدیت ابطومی و بندازه را دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعه GO29365، شامل 45 بیمار مبتلا به DLBCL که در بالا توضیح داده شد. در جامعه ایمنی گسترش یافته، میانگین سنی 66 سال (محدوده 27 تا 86) بود، 57٪ مرد بودند، 91٪ وضعیت عملکرد ECOG 0-1 داشتند، و 32٪ سابقه نوروپاتی محیطی در ابتدا داشتند. عوارض جانبی کشنده در 4.6٪ از دریافت کنندگان POLIVY در 90 روز پس از آخرین درمان رخ داد که عفونت به عنوان علت اصلی آن بود. عوارض جانبی جدی در 60٪، اغلب از عفونت رخ داده است. جدول 10 شایع ترین واکنش های نامطلوب را در جمعیت توسعه یافته ایمنی خلاصه می کند. مشخصات ایمنی کلی مشابه آنچه در بالا توضیح داده شد بود. عوارض جانبی در 20% از بیماران شامل اسهال، نوتروپنی، نوروپاتی محیطی، خستگی، ترومبوسیتوپنی، تب، کاهش اشتها، کم خونی و استفراغ بود. عوارض جانبی مرتبط با عفونت در بیش از 10 درصد بیماران شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نوتروپنی تب دار، ذات الریه و عفونت ویروس هرپس بود. جدول 10 شایع ترین واکنش های نامطلوب (≥20% هر درجه یا ≥5% درجه 3 یا بالاتر) در گیرندگان POLIVY و شیمی ایمونوتراپی برای واکنش نامطلوب لنفوم عودکننده یا مقاوم توسط سیستم بدن POLIVY + Bendamustine + Rituximabde %3 و یا Obinn یا بالاتر، % جدول شامل ترکیبی از اصطلاحات گروه بندی شده و گروه بندی نشده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی 44 39 ترومبوسیتوپنی 31 23 کم خونی 28 14 نوتروپنی تب دار پیشگیری اولیه با فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت به 46 درصد از بیماران داده شد. 13 13 لکوپنی 13 8 لنفوپنی 12 12 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی 40 2.3 اختلالات گوارشی اسهال 45 8 استفراغ 27 2.9 اختلالات عمومی خستگی 40 5 پیرکسی .1930. عفونت ها پنومونی 13 10 شامل 5 مرگ و میر. سپسیس 6 6 شامل 4 مرگ و میر است. اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 18 6 سایر عوارض جانبی مرتبط بالینی (<20٪ هر درجه) شامل: اختلالات عمومی: واکنش مربوط به انفوزیون (7٪) عفونت: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (16٪)، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی (10٪)، عفونت ویروس هرپسی (12٪)، عفونت ویروسی هرپسی 12٪: عفونت ریه اسپیراتوری 12٪. (19%)، پنومونیت (1.7%) اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه (10%) بررسی ها: کاهش وزن (10%)، افزایش ترانس آمیناز (8%)، افزایش لیپاز (3.5%) اختلالات اسکلتی عضلانی: آرترالژی (7%) اختلالات چشمی: تاری دید (1.2%)

12.1 Mechanism of Action Polatuzumab vedotin-piiq is a CD79b-directed antibody-drug conjugate with activity against dividing B cells. The small molecule, MMAE, is an anti-mitotic agent covalently attached to the antibody via a cleavable linker. The monoclonal antibody binds to CD79b, a B-cell specific surface protein, which is a component of the B-cell receptor. Upon binding CD79b, polatuzumab vedotin-piiq is internalized, and the linker is cleaved by lysosomal proteases to enable intracellular delivery of MMAE. MMAE binds to microtubules and kills dividing cells by inhibiting cell division and inducing apoptosis.

12.2 Pharmacodynamics Over polatuzumab vedotin-piiq dosages of 0.1 to 2.4 mg/kg (0.06 to 1.33 times the approved recommended dosage), higher exposures (AUC and C max ) of antibody-conjugated MMAE (acMMAE) and unconjugated MMAE were associated with higher incidence of some adverse reactions (including ≥Grade 3 thrombocytopenia and ≥Grade 3 anemia). Higher exposure (AUC and C max ) of unconjugated MMAE was associated with higher incidence of ≥Grade 2 peripheral neuropathy. Lower acMMAE exposure (AUC) was associated with lower efficacy in patients with relapsed or refractory DLBCL. Cardiac Electrophysiology Polatuzumab vedotin-piiq did not prolong the mean QTc interval to any clinically relevant extent based on ECG data from two open-label studies in patients with previously treated B-cell malignancies at the recommended dosage.

12.3 Pharmacokinetics The exposure parameters of acMMAE and unconjugated MMAE (the cytotoxic component of polatuzumab vedotin-piiq) are summarized in Table 11 . The plasma exposure of acMMAE and unconjugated MMAE increased proportionally over a polatuzumab vedotin-piiq dose range from 0.1 to 2.4 mg/kg (0.06 to 1.33 times the approved recommended dosage). Cycle 3 acMMAE AUC were predicted to increase by approximately 30% over Cycle 1 AUC, and achieved more than 90% of the Cycle 6 AUC. Unconjugated MMAE plasma exposures were <3% of acMMAE exposures, and the AUC and C max were predicted to decrease after repeated every-3-week dosing. Table 11 Cycle 1 Exposure of acMMAE and Unconjugated MMAE After the first polatuzumab vedotin-piiq dose of 1.8 mg/kg. , Cycle 1 exposures are reported as Geometric Mean (Geometric Coefficient of Variation %). R/R DLBCL, NOS Previously Untreated DLBCL, NOS or HGBL acMMAE Unconjugated MMAE acMMAE Unconjugated MMAE C max =maximum concentration; AUC=area under the concentration-time curve from time zero to day 21. C max (ng/mL) 688 (15%) 3.19 (57%) 587 (15%) 2.45 (46%) AUC (day*ng/mL) 2040 (35%) 31.0 (56%) 1690 (22%) 20.8 (50%) Distribution The acMMAE central volume of distribution is 3.15 L. For humans, MMAE plasma protein binding is 71% to 77% and the blood-to-plasma ratio is 0.79 to 0.98, in vitro. Elimination At the end of Cycle 6, the median (min, max) acMMAE terminal half-life was 12.2 days (4.5 to 36.7 days) and the clearance was 0.9 L/day in patients with B-cell malignancies. The median (min, max) unconjugated MMAE terminal half-life was 3.74 days (1.58 to 10.1 days) days after the first polatuzumab vedotin-piiq dose. Metabolism Polatuzumab vedotin-piiq catabolism has not been studied in humans; however, it is expected to undergo catabolism to small peptides, amino acids, unconjugated MMAE, and unconjugated MMAE-related catabolites. MMAE is a substrate for CYP3A4. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of acMMAE or unconjugated MMAE were observed based on age (19 to 89 years), sex (males versus females), race (White 69%, Asian 11%), or mild to moderate renal impairment (CLcr 30 to 89 mL/min). The effect of severe renal impairment (CLcr 15 to 29 mL/min) or end-stage renal disease with or without dialysis on the pharmacokinetics of acMMAE or unconjugated MMAE is unknown. Patients with Hepatic Impairment Compared to patients with normal hepatic function, geometric mean MMAE exposure was 11% higher in patients with previously untreated DLBCL and mild hepatic impairment (total bilirubin 1 to 1.5 × ULN or any AST greater than ULN) and 40% higher in patients with relapsed or refractory DLBCL and mild hepatic impairment. The effect of mild hepatic impairment on MMAE exposure is not expected to have a clinically significant impact. Mild hepatic impairment was not associated with a significant difference in acMMAE exposure. The effect of moderate to severe hepatic impairment (total bilirubin greater than 1.5 × ULN and any AST) or liver transplantation on the pharmacokinetics of acMMAE or unconjugated MMAE is unknown. Drug Interaction Studies No dedicated clinical drug-drug interaction studies with POLIVY in humans have been conducted. Physiologically-Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling Predictions: Strong CYP3A Inhibitor: Concomitant use of polatuzumab vedotin-piiq with ketoconazole (strong CYP3A inhibitor) is predicted to increase unconjugated MMAE AUC by 45%. Strong CYP3A Inducer: Concomitant use of polatuzumab vedotin-piiq with rifampin (strong CYP3A inducer) is predicted to decrease unconjugated MMAE AUC by 63%. Sensitive CYP3A Substrate: Concomitant use of polatuzumab vedotin-piiq is predicted not to affect exposure to midazolam (sensitive CYP3A substrate). Population Pharmacokinetic (popPK) Modeling Predictions: Bendamustine or Rituximab: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of acMMAE or unconjugated MMAE are predicted when polatuzumab vedotin-piiq is used concomitantly with bendamustine or rituximab. Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, or Prednisone (R-CHP): No clinically significant differences in the pharmacokinetics of acMMAE or unconjugated MMAE are predicted when polatuzumab vedotin-piiq is used concomitantly with R-CHP. In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential Was Not Further Evaluated Clinically: Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: MMAE does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6. MMAE does not induce major CYP enzymes. Transporter Systems: MMAE does not inhibit P-gp. MMAE is a P-gp substrate.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of POLIVY or of other polatuzumab products. In studies POLARIX and GO29365, 1.4% (6/427) and 6% (8/134) of patients tested positive for antibodies against polatuzumab vedotin-piiq, respectively, of which none were positive for neutralizing antibodies. Because of the low occurrence of anti-drug antibodies, the effect of these antibodies on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and/or effectiveness of polatuzumab products is unknown.