آلکتینیب هیدروکلراید

600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز. ALECENSA را با غذا تجویز کنید. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار بیماران مبتلا به تومورهای قابل برداشت را برای درمان کمکی NSCLC با ALECENSA بر اساس وجود ALK مثبت در بافت تومور انتخاب کنید [به موارد مصرف و استفاده (1.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران را برای درمان NSCLC متاستاتیک با ALECENSA بر اساس وجود ALK مثبت در بافت تومور یا نمونه های پلاسما انتخاب کنید [به موارد مصرف و استفاده (1.2) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. اگر بازآرایی های ALK در یک نمونه پلاسما تشخیص داده نشد، در صورت امکان، بافت تومور را آزمایش کنید. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص بازآرایی های ALK در NSCLC در http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز و نحوه مصرف اطلاعات دوز توصیه شده برای ALECENSA در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: دوز توصیه شده و مدت درمان آلکسنسا دوز توصیه شده مدت زمان درمان کمکی 600 میلی گرم NSCLC برداشته شده خوراکی دو بار در روز همراه با غذا [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] در مجموع 2 سال یا تا زمانی که بیماری غیرقابل قبول یا عود بیماری غیرقابل قبول یا بیماری غیرقابل قبول متابولیسم SCLC قابل قبول باشد. سمیت کپسول ها را به طور کامل قورت دهید، باز نکنید یا محتویات کپسول را حل کنید. اگر پس از مصرف یک دوز از آلکسنسا یک دوز از آلکسنسا فراموش شد یا استفراغ رخ داد، نوبت بعدی را در زمان مقرر مصرف کنید.

2.3 دوز توصیه شده برای نارسایی کبدی دوز توصیه شده ALECENSA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) 450 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی برنامه کاهش دوز برای ALECENSA در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: برنامه کاهش دوز ALECENSA برنامه کاهش دوز برنامه کاهش دوز سطح دوز شروع 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز کاهش دوز اول 450 میلی گرم خوراکی دو بار در روز کاهش دوز دوم 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز اگر بیماران قادر به تحمل دوز 300 میلی گرم دو بار در روز نیستند قطع شود. توصیه هایی برای اصلاح دوز ALECENSA در صورت بروز عوارض جانبی در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: تغییرات دوز ALECENSA برای واکنش های نامطلوب معیارهای ALT = آلانین ترانس آمیناز. AST = آسپارتات ترانس آمیناز. ULN = حد بالای نرمال. ILD = بیماری بینابینی ریه. CPK = کراتین فسفوکیناز خون ALECENSA اصلاح دوز افزایش ALT یا AST بیش از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN) با بیلی روبین تام کمتر یا مساوی 2 برابر ULN موقتاً تا زمان بهبودی به حالت اولیه یا کمتر یا مساوی 3 برابر در ULN کاهش می یابد، سپس مجدداً ادامه دهید. افزایش ALT یا AST بیش از 3 برابر ULN با افزایش بیلی روبین کل بیشتر از 2 برابر ULN در غیاب کلستاز یا همولیز، مصرف ALECENSA برای همیشه قطع شود. افزایش بیلی روبین کل بیش از 3 برابر ULN به طور موقت تا زمان بهبودی به سطح پایه یا کمتر یا برابر با 1.5 برابر ULN متوقف شود، سپس با دوز کاهش یافته مطابق جدول 2 از سر بگیرید. هر گونه بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت مرتبط با درمان، مصرف ALECENSA را برای همیشه قطع کنید. نارسایی کلیوی درجه 3 موقتاً متوقف شود تا کراتینین سرم به کمتر یا مساوی 1.5 برابر ULN برسد، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. نارسایی کلیوی درجه 4 مصرف ALECENSA را برای همیشه قطع کنید. برادی کاردی علامت دار مصرف ALECENSA را تا زمان بهبودی تا برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب 60 ضربه در دقیقه یا بالاتر متوقف کنید. در صورت شناسایی و قطع مصرف داروی همراه، یا تنظیم دوز آن، پس از بهبودی برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب 60 ضربان در دقیقه یا بالاتر، ALECENSA را با دوز قبلی از سر بگیرید. اگر هیچ داروی کمک کننده ای شناسایی نشد، یا اگر داروهای کمک کننده قطع نشد یا دوز اصلاح نشد، پس از بهبودی به برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب 60 ضربه در دقیقه یا بالاتر، ALECENSA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید (جدول 2 را ببینید). برادی کاردی ضربان قلب کمتر از 60 ضربه در دقیقه (تپش در دقیقه) (عواقب تهدید کننده زندگی، مداخله اضطراری نشان داده شده است) در صورتی که هیچ داروی کمک کننده ای شناسایی نشد، مصرف ALECENSA را برای همیشه قطع کنید. در صورت شناسایی و قطع داروی همراه، یا تنظیم دوز آن، پس از بهبودی برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب 60 ضربان در دقیقه یا بالاتر، با نظارت مکرر همانطور که از نظر بالینی نشان داده می شود، ALECENSA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید (جدول 2 را ببینید). در صورت عود، مصرف ALECENSA را برای همیشه قطع کنید. افزایش CPK بیش از 5 برابر ULN به طور موقت تا زمان بهبودی به سطح پایه یا کمتر از یا مساوی 2.5 برابر ULN متوقف شود، سپس با همان دوز از سر بگیرید. افزایش CPK بیش از 10 برابر ULN یا وقوع دوم افزایش CPK بیش از 5 برابر ULN به طور موقت تا زمان بهبودی به سطح پایه یا کمتر یا مساوی 2.5 برابر ULN متوقف شود، سپس با دوز کاهش یافته مطابق جدول 2 ادامه دهید. آنمی همولیتیک در صورت مشکوک به کم خونی همولیتیک از مصرف ALECENSA خودداری کنید. پس از رفع، با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید یا برای همیشه قطع کنید. هیپرتری گلیسیریدمی شدید (تری گلیسیرید خون از 501 تا 1000 میلی گرم در دسی لیتر یا از 71/5 تا 4/11 میلی مول در لیتر) یا هیپرتری گلیسیریدمی تهدید کننده حیات (تری گلیسیرید خون بیش از 1000 میلی گرم در دسی لیتر یا بیش از 4/11 میلی مول در لیتر با حداقل تری گلیسیرید بهبود می یابد تا زمانی که هیپر تری گلیسیرید کاهش یابد) (یعنی تا زمانی که تری گلیسیرید خون ≤ 500 mg/dL یا ≤ 5.7 mmol/L باشد). عوامل خطر پانکراتیت را ارزیابی کنید و آنهایی را که قابل درمان هستند قبل از شروع مجدد درمان با ALECENSA بررسی کنید. اگر یک دوره حاد پانکراتیت رخ داد، قبل از شروع مجدد درمان با ALECENSA، موقتاً تا زمان بهبودی کامل متوقف شود. ALECENSA را با همان دوز و با نظارت منظم بر سطح تری گلیسیرید خون از سر بگیرید. اگر هیپرتری گلیسیریدمی دوباره رخ داد، کاهش دوز ALECENSA را در نظر بگیرید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: آزمایشات آزمایشگاهی کبد را هر 2 هفته یکبار در طول 3 ماه اول درمان، سپس یک بار در ماه و طبق علائم بالینی، با آزمایشات مکرر در بیمارانی که افزایش ترانس آمیناز و بیلی روبین دارند، بررسی کنید. در صورت افزایش شدید ALT، AST یا افزایش بیلی روبین، مصرف دارو را متوقف کنید، سپس دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم مصرف ALECENSA را قطع کنید. (2.4، 5.1) بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: فوراً ALECENSA را در بیمارانی که مبتلا به ILD/پنومونیت تشخیص داده شده اند خودداری کنید و اگر هیچ علت بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشده بود، برای همیشه قطع کنید. (2.4، 5.2) نارسایی کلیوی: برای نارسایی شدید کلیوی، مصرف ALECENSA را متوقف کنید، سپس با دوز کاهش یافته پس از بهبودی ALECENSA را از سر بگیرید یا برای همیشه قطع کنید. (2.4، 5.3) برادی کاردی: ضربان قلب و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. اگر علامت دار بود، مصرف ALECENSA را متوقف کنید، سپس دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه قطع کنید. (2.4، 5.4) میالژی شدید و افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK): CPK را هر 2 هفته یکبار در طول ماه اول درمان و در بیمارانی که درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش می‌کنند، ارزیابی کنید. در صورت افزایش شدید CPK، مصرف دارو را متوقف کنید، سپس از سرگیری کنید یا دوز را کاهش دهید. (2.4، 5.5) کم خونی همولیتیک: در صورت مشکوک به کم خونی همولیتیک، از مصرف ALECENSA خودداری کنید. اگر کم خونی همولیتیک تایید شد، پس از رفع با دوز کاهش یافته مجدداً مصرف کنید یا برای همیشه قطع کنید. (5.6) هیپرتری گلیسیریدمی شدید منجر به پانکراتیت: تری گلیسیرید سرم را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنید. در بیماران مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی، علائم و نشانه های پانکراتیت حاد را کنترل کنید. بر اساس شدت، مصرف ALECENSA را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. (2.4، 5.7) سمیت جنینی- جنینی: ALECENSA می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.8، 8.1، 8.3)

5.1 سمیت کبدی سمیت شدید کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو، در بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داده است. در جمعیت ایمن ادغام شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] بیمارانی که ALECENSA دریافت کردند، سمیت کبدی در 41٪ از بیماران رخ داد و بروز سمیت کبدی درجه 3 8٪ بود. در مطالعه ALINA، سمیت کبدی در 61٪ از بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داد و بروز سمیت کبدی درجه 3 4.7٪ بود. اکثر (72٪ از 136 بیمار) افزایش ترانس آمینازها در طول 3 ماه اول درمان رخ داده است. قطع درمان به دلیل مسمومیت کبدی در 3.6 درصد از بیمارانی که ALECENSA دریافت کرده بودند در جمعیت ایمنی ادغام شده و 1.6 درصد از بیماران تحت درمان در مطالعه ALINA رخ داد. در جمعیت ایمنی تلفیقی، افزایش همزمان ALT یا AST بیشتر یا مساوی 3 برابر ULN و بیلی روبین کل بیشتر یا مساوی 2 برابر ULN، با آلکالین فسفاتاز نرمال، در کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داد. سه بیمار با درجات 3-4 افزایش AST/ALT آسیب کبدی ناشی از دارو داشتند (مستند شده توسط بیوپسی کبد در دو مورد). آزمایشات عملکرد کبد شامل ALT، AST و بیلی روبین تام را هر 2 هفته یکبار در طول 3 ماه اول درمان، سپس یک بار در ماه و طبق علائم بالینی، با آزمایشات مکرر در بیمارانی که افزایش ترانس آمیناز و بیلی روبین دارند، بررسی کنید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب دارویی، مصرف ALECENSA را متوقف کرده و با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید یا به طور دائمی ALECENSA را همانطور که در جدول 3 توضیح داده شده است قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت ILD/پنومونیت در بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داده است. در جمعيت ايمن جمع‌آوري شده [به واکنش‌هاي نامطلوب (6.1) مراجعه کنيد]، ILD/پنومونيت در 1.3% از بيماران تحت درمان با ALECENSA رخ داد و 0.4% از بيماراني که ILD/پنومونيت درجه 3 را تجربه کردند. پنج بیمار (0.9٪) در جمعیت ایمنی تلفیقی، مصرف ALECENSA را به دلیل ILD/پنومونیت قطع کردند. میانگین زمان شروع ILD/پنومونیت درجه 3 یا بالاتر 2.1 ماه بود (محدوده: 0.6 ماه تا 3.6 ماه). در هر بیماری که با بدتر شدن علائم تنفسی نشان دهنده ILD/پنومونیت (مانند تنگی نفس، سرفه و تب) مراجعه می کند، فوراً در مورد ILD/پنومونیت تحقیق کنید. فوراً درمان با ALECENSA را در بیمارانی که مبتلا به ILD/پنومونیت تشخیص داده شده اند متوقف کنید و در صورتی که هیچ علت بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشده باشد، برای همیشه آن را قطع کنید.

5.3 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی، از جمله موارد کشنده، در بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داده است. در جامعه ایمنی جمع شده [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، نارسایی کلیوی در 12٪ از بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داد، از جمله درجه ≥ 3 در 1.7٪ از بیماران، که 0.4٪ از آنها حوادث کشنده بودند. میانگین زمان تا نارسایی کلیوی درجه ≥ 3 3.7 ماه (محدوده 0.5 تا 31.8 ماه) بود. تغییرات دوز برای نارسایی کلیوی در 2.4٪ از بیماران مورد نیاز بود. ALECENSA را برای سمیت کلیوی درجه 4 برای همیشه قطع کنید. ALECENSA را برای سمیت کلیوی درجه 3 تا زمان بهبودی کمتر یا مساوی 1.5 برابر ULN خودداری کنید، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.4 برادی کاردی برادی کاردی علامتی در بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داد. در جمعیت ایمنی جمع شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، برادی کاردی در 11٪ از بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داد. 20 درصد از 521 بیمار تحت درمان با ALECENSA، که الکتروکاردیوگرام های سریال (ECG) برای آنها در دسترس بود، ضربان قلب پس از دوز کمتر از 50 ضربه در دقیقه (bpm) داشتند. ضربان قلب و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. برای برادی کاردی بدون علامت، تغییر دوز لازم نیست. برای برادی کاردی علامت دار که تهدید کننده زندگی نیست، مصرف ALECENSA را تا زمان بهبودی به برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب ≥ 60 ضربان در دقیقه متوقف کنید و داروهای همراه شناخته شده برای ایجاد برادی کاردی و همچنین داروهای ضد فشار خون را ارزیابی کنید. اگر برادی کاردی به یک داروی همزمان نسبت داده می شود، پس از بهبودی برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب بیش از 60 ضربه در دقیقه، با نظارت مکرر همانطور که از نظر بالینی نشان داده می شود، ALECENSA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید (جدول 2 را ببینید). در صورت برادی کاردی تهدید کننده حیات، در صورت شناسایی نشدن داروی همراه، مصرف ALECENSA را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. برای عود برادی کاردی تهدید کننده زندگی، داروی ALECENSA را برای همیشه قطع کنید.

5.5 افزایش میالژی شدید و کراتین فسفوکیناز (CPK) افزایش میالژی شدید و افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) در بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داد. در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، میالژی (شامل واکنش های مربوط به عضله و اسکلتی عضلانی) در 31٪ از بیماران تحت درمان با ALECENSA، از جمله درجه ≥ 3 در 0.8٪ از بیماران رخ داده است. تغییرات دوز برای حوادث میالژی در 2.1٪ از بیماران مورد نیاز بود. در جمعیت ایمنی تلفیقی، از 491 بیمار با داده های آزمایشگاهی CPK موجود، افزایش CPK در 56٪ از بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داد که شامل 6٪ درجه ≥ 3 بود. زمان متوسط ​​تا افزایش درجه ≥ 3 CPK 15 روز بود (محدوده بین چارکی: 15 تا 33 روز). تغییرات دوز برای افزایش CPK در 5٪ از بیماران رخ داد. در مطالعه ALINA، افزایش CPK در 77٪ از 128 بیمار با داده های آزمایشگاهی CPK، از جمله 6٪ افزایش درجه ≥ 3 رخ داد. به بیماران توصیه کنید هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند. سطح CPK را هر 2 هفته یکبار برای ماه اول درمان و همانطور که از نظر بالینی در بیمارانی که علائم را گزارش می کنند، ارزیابی کنید. بر اساس شدت افزایش CPK، ALECENSA را متوقف کنید، سپس دوز را از سر بگیرید یا کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.6 کم خونی همولیتیک کم خونی همولیتیک در بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داد. کم خونی همولیتیک در ابتدا با ALECENSA در شرایط پس از فروش گزارش شد، از جمله موارد مرتبط با نتیجه آزمایش مستقیم آنتی گلوبولین منفی (DAT). ارزیابی‌ها برای تعیین کم‌خونی همولیتیک متعاقباً در مطالعه ALINA جمع‌آوری شد، که در آن کم‌خونی همولیتیک در 3.1٪ از بیماران تحت درمان با ALECENSA مشاهده شد. در صورت مشکوک به کم خونی همولیتیک، از مصرف ALECENSA خودداری کرده و آزمایشات آزمایشگاهی مناسب را آغاز کنید. اگر کم خونی همولیتیک تایید شد، پس از رفع، مصرف دارو را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا به طور دائم السنزا را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.7 هیپرتری گلیسیریدمی شدید منجر به پانکراتیت هیپرتری گلیسیریدمی، از جمله موارد شدید مرتبط با پانکراتیت حاد تهدید کننده زندگی، در بیماران تحت درمان با ALECENSA در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در مطالعه NP28761 [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، که شامل پایش سیستماتیک تری گلیسیرید خون از 98 بیمار با داده‌های آزمایشگاهی در دسترس بود، هیپرتری‌گلیسریدمی در 57 درصد از جمله افزایش درجه 3 در 7 درصد بیماران رخ داد. تغییرات دوز ناشی از هیپرتری گلیسریدمی در 9/0 درصد بیماران و قطع دائمی در 2/0 درصد بیماران رخ داد. تری گلیسیرید خون را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان با ALECENSA کنترل کنید. در بیماران با سطوح تری گلیسیرید ≥ 500 میلی گرم در دسی لیتر، از مصرف ALECENSA خودداری کنید و علائم و نشانه های پانکراتیت را کنترل کنید و لیپاز و آمیلاز را به صورت دوره ای کنترل کنید تا زمانی که سطح تری گلیسیرید به تری گلیسیرید خون ≤ 500 میلی گرم در دسی لیتر یا ≤ 5.7 میلی مول در لیتر برسد. اگر یک دوره حاد پانکراتیت رخ داد، به طور موقت از مصرف ALECENSA تا بهبودی کامل خودداری کنید. خودداری کنید، سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته از سرگیری کنید یا بر اساس شدت آن را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.8 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، آلکسنسا در صورت تجویز به زنان باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. تجویز خوراکی الکتینیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به مسمومیت جنینی و جنینی و سقط جنین در دوزهای سمی برای مادر شد، با قرار گرفتن در معرض تقریباً 2.7 برابر آنچه در انسان با آلکتینیب 600 میلی‌گرم دو بار در روز مشاهده شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ALECENSA و به مدت 5 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1 و 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] برادی کاردی [نگاه کنید به هشدارها و احتیاطات پیشگیرانه] (5.4) افزایش فسفوکیناز (CPK) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] آنمی همولیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] هیپرتری گلیسیریدمی منجر به پانکراتیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] مسمومیت جنین-جنین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع ترین واکنش های جانبی (شود 20 ≥٪) سمیت کبدی، یبوست، خستگی، خستگی، و رم بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genentech با شماره 1-888-835-2555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی نشان دهنده قرار گرفتن در معرض ALECENSA به عنوان یک داروی منفرد با 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز در 533 بیمار در مطالعات NP28761، NP28673، ALEX و ALINA است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از بین 533 بیمار دریافت کننده ALECENSA، 75٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 64٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از سمیت کبدی (41%)، یبوست (39%)، خستگی (36%)، میالژی (31%)، ادم (29%)، بثورات پوستی (23%) و سرفه (21%). شایع ترین (≥ 2%) ناهنجاری های درجه 3 یا 4 آزمایشگاهی افزایش CPK (6%)، کاهش هموگلوبین (4.4%)، افزایش ALT (4.2%)، افزایش بیلی روبین (4.0%) و افزایش AST (3.4%) بود. درمان کمکی NSCLC ALK مثبت برداشته شده ایمنی ALECENSA در ALINA، یک کارآزمایی تصادفی چند مرکزی، برچسب باز، برای درمان کمکی بیماران مبتلا به NSCLC ALK-مثبت برداشته شده مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. در زمان تجزیه و تحلیل DFS، مدت زمان متوسط ​​قرار گرفتن در معرض برای ALECENSA 23.9 ماه و برای شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین 2.1 ماه بود. عوارض جانبی جدی در 13 درصد از بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داده است. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (≥ 1٪) ذات الریه (3.9٪)، آپاندیسیت (3.1٪)، و انفارکتوس حاد میوکارد (1.6٪) بود. قطع دائم ALECENSA به دلیل یک عارضه جانبی در 5٪ از بیماران رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 1%) که منجر به قطع درمان شد، پنومونیت و سمیت کبدی بود. قطع دوز ALECENSA به دلیل یک واکنش جانبی در 27٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 2٪ از بیماران داشت شامل سمیت کبدی، افزایش CPK خون، کووید-19، میالژی، درد شکمی و ذات الریه بود. کاهش دوز ALECENSA به دلیل یک واکنش جانبی در 26٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 2٪ از بیماران داشتند شامل سمیت کبدی، افزایش CPK خون، راش، برادی کاردی و میالژی بود. جدول 4 و 5 عوارض جانبی رایج و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در ALINA را خلاصه می کند. جدول 4: عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران تحت درمان با ALECENSA در ALINA واکنش نامطلوب ALECENSA N=128 شیمی درمانی N=120 همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) بر اساس NCI CTCAE v5.0 عدم سمیت کبدی در سیستم کبدی افزایش یافته است. آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش اسیدهای صفراوی، افزایش بیلی روبین کونژوگه، افزایش بیلی روبین خون، افزایش بیلی روبین خون غیر کونژوگه، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، سمیت کبدی، هیپربیلی روبینمی، افزایش تست عملکرد کبد، ایکتروس چشمی و افزایش ترانس آمینازها. 61 4.7 همه رویدادها درجه 3 هستند. 13 0 اختلالات گوارشی یبوست 42 0.8 25 0.8 درد شکم شامل ناراحتی شکم، درد شکم، درد پایین شکم، درد بالای شکم، حساسیت به لمس شکم، ناراحتی اپی‌گاستر و درد گوارشی است. 13 0 10 1.7 اسهال شامل کولیت و اسهال است. 13 0.8 9 1.7 میالژی اسکلتی عضلانی شامل خستگی عضلانی، ضعف عضلانی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، سفتی اسکلتی عضلانی و میالژی است. 34 0.8 1.7 0 عفونت ها و آلودگی ها COVID-19 29 0 0.8 0 اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت خستگی شامل آستنی و خستگی است. 25 0.8 28 4.2 ادم شامل ادم، ادم صورت، ادم موضعی، ادم محیطی، تورم صورت و تورم محیطی است. 16 0 1.7 0 بثورات پوستی و بافت زیر جلدی شامل درماتیت آکنه‌ای فرم، درماتیت بولوز، فوران دارویی، اگزما، بثورات پوستی، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات پاپولار، درماتیت سبورئیک، کهیر و. 23 1.6 10 0 اختلالات سیستم تنفسی سرفه شامل سرفه و سرفه مولد است. 20 0.8 3.3 0 تنگی نفس شامل تنگی نفس و تنگی نفس است. 13 0.8 2.5 0 نارسایی کلیوی شامل آزوتمی، افزایش کراتینین خون، کاهش کلیرانس کراتینین کلیوی، کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی، هیپرکراتینینمی، نارسایی کلیوی و نارسایی کلیوی است. 16 0.8 9 0 اختلالات سیستم عصبی دیسژئوزی شامل دیسگوزی و اختلال چشایی است. 13 0 3.3 0 سردرد 11 0 7 0 بررسی ها افزایش وزن 13 0.8 0.8 0 اختلالات قلبی برادی کاردی شامل برادی کاردی و برادی کاردی سینوسی است. 12 0 0 0 عوارض جانبی قابل توجه بالینی در کمتر از 10٪ از بیمارانی که ALECENSA در ALINA دریافت کردند: تهوع (8٪)، استفراغ (7٪)، اختلالات بینایی (4.7٪). شامل تاری دید، کاهش حدت بینایی و فتوپسی)، استوماتیت (4.7٪؛ شامل استوماتیت و زخم دهان)، واکنش حساسیت به نور (3.9٪) و پنومونیت (2.3٪). جدول 5: بدتر شدن مقادیر آزمایشگاهی از پایه که در ≥ 20٪ از بیماران تحت درمان با ALECENSA در ALINA رخ می دهد پارامتر ALECENSA N=128 شیمی درمانی N=120 همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) درجات 3-4 (%) بر اساس V5ry70CTCA C. 8 1.7 همه رویدادها درجه 3 افزایش AST 75 0.8 25 0 افزایش بیلی روبین 68 2.3 4.2 0 افزایش آلکالین فسفاتاز 64 0 14 0 افزایش ALT 57 2.3 28 0 افزایش کراتینین 41 0 23 0 افزایش اسید اوریک 30 0 19 0 هماتولوژی کاهش هموگلوبین 69 0 67 0.8 قبلاً درمان نشده با متاستاتیک متاستاتیک بیماران با ALKSCENAL2 مثبت ارزیابی شد. NSCLC ALK مثبت در مطالعه ALEX. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ALECENSA 17.9 ماه بود. ویژگی های بیماران جمعیت مورد مطالعه ALEX (n=303) عبارت بودند از: سن متوسط ​​56 سال، سن کمتر از 65 (77%)، زن (56%)، قفقازی (50%)، آسیایی (46%)، بافت شناسی آدنوکارسینوما (92%)، هرگز سیگاری (63%) و ECOG PS 0 یا 1 (93%). عوارض جانبی جدی در 28 درصد از بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داده است. عوارض جانبی جدی گزارش شده در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با ALECENSA، پنومونی (4.6٪) و نارسایی کلیوی (3.9٪) بود. عوارض جانبی درجه ≥ 3 برای 41 درصد از بیماران در بازوی ALECENSA گزارش شده است. عوارض جانبی کشنده در 3.3٪ از بیماران تحت درمان با ALECENSA رخ داد. اینها نارسایی کلیوی (2 بیمار)، مرگ ناگهانی، ایست قلبی و ذات الریه (هر کدام 1 بیمار) بود. قطع دائم ALECENSA برای عوارض جانبی در 11٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی دارویی که منجر به قطع ALECENSA در 1% یا بیشتر از بیماران شد، نارسایی کلیوی (2.0%)، هیپربیلی روبینمی (1.3%)، افزایش ALT (1.3%) و افزایش AST (1.3%) بود. وقفه دوز ALECENSA به دلیل یک واکنش جانبی در 20٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 2% از بیماران داشتند شامل افزایش ALT، پنومونی بود. کاهش دوز ALECENSA به دلیل یک واکنش جانبی در 17٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 2% از بیماران داشت شامل هیپربیلی روبینمی، افزایش AST و افزایش ALT بود. جداول 6 و 7 عوارض جانبی رایج و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در ALEX را خلاصه می کند. جدول 6: عوارض جانبی دارویی (> 10٪ برای همه درجات NCI CTCAE یا ≥2٪ برای درجات 3-4) در بیماران تحت درمان با ALECENSA در ALEX واکنش نامطلوب ALECENSA N=152 کریزوتینیب N=151 همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 3-4 موسسه ملی Cancer (%) معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب. MedDRA = فرهنگ لغت پزشکی برای فعالیت های نظارتی. SOC = کلاس ارگان سیستم. یبوست دستگاه گوارش 34 0 33 0 تهوع 14 0.7 48 3.3 اسهال 12 0 45 2.0 خستگی عمومی شامل خستگی و آستنی است. 26 1.3 23 0.7 ادم شامل ادم محیطی، ادم، ادم پلک، ادم موضعی و ادم صورت است. 22 0.7 34 0.7 میالژی اسکلتی عضلانی شامل میالژی و درد اسکلتی عضلانی است. 23 0 4.0 0 بثورات پوستی شامل بثورات پوستی، بثورات ماکولو-پاپولار، درماتیت آکنیفرم، اریتم، بثورات عمومی، بثورات ماکولا، راش پاپولار، بثورات لایه بردار و راش خارش دار است. 15 0.7 13 0 برادی کاردی قلبی شامل موارد گزارش شده برادی کاردی و برادی کاردی سینوسی است اما بر اساس ارزیابی سریال ECG نیست. 11 0 15 0 کلیه نارسایی کلیوی شامل افزایش کراتینین خون، کاهش کلیرانس کراتینین، کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی و آسیب حاد کلیه است. 12 3.9 شامل دو رویداد درجه 5 است. 0 0 در بیماران تحت درمان با ALECENSA عوارض جانبی بالینی قابل توجه دارویی زیر مشاهده شد: افزایش وزن (9.9٪)، استفراغ (7٪)، واکنش حساسیت به نور (5.3٪)، اختلالات بینایی (4.6٪؛ شامل تاری دید، اختلال بینایی، شناورهای زجاجیه، کاهش حدت بینایی و دوبینی)، استوماتیت (3.3٪)، اختلالات گوارشی (3.3٪؛ شامل هیپوژوزی ناشی از تیرگی، 1-1٪ بیماری ها، اختلالات بینایی، اختلالات بینایی) (1.3%). جدول 7: بدتر شدن مقادیر آزمایشگاهی در > 10 درصد بیماران در پارامتر ALEX رخ می دهد. بیمارانی را که ارزیابی‌های آزمایشگاهی پس از خط اولیه انجام نداده‌اند، مستثنی می‌کند. شیمی هیپربیلی روبینمی n=147 برای الکتینیب (با مقادیر پایه از دست رفته برای 1 نفر از این بیماران)، n=148 برای کریزوتینیب. 54 5 4.7 0 افزایش AST n=147 برای الکتینیب (با مقادیر پایه برای 2 نفر از این بیماران از دست رفته)، n=148 برای کریزوتینیب. 50 6 56 11 افزایش آلکالین فسفاتاز n=147 برای الکتینیب، n=148 برای کریزوتینیب. 50 0 44 0 افزایش ALT 40 6 62 16 افزایش کراتینین، فقط بیمارانی که کراتینین دارند بر اساس تعریف ULN افزایش می یابد. 38 4.1 23 0.7 افزایش CPK n=143 برای الکتینیب (با مقادیر پایه از دست رفته برای 14 نفر از این بیماران)، n=143 برای کریزوتینیب (با مقادیر پایه برای 13 نفر از این بیماران از دست رفته است). 37 2.8 52 1.4 هیپوکلسمی 29 0 61 1.4 هیپرگلیسمی n=134 برای الکتینیب (با مقادیر پایه برای 18 مورد از این بیماران وجود ندارد)، n=131 برای کریزوتینیب (با مقادیر پایه برای 8 نفر از این بیماران از دست رفته است). 22 2.2 19 2.3 هیپوناترمی n=147 برای الکتینیب، n=148 برای کریزوتینیب (با مقادیر پایه برای 1 مورد از این بیماران از دست رفته است). 18 6 20 4.1 هیپوکالمی 17 2 12 0.7 هیپوآلبومینمی n=146 برای الکتینیب (با مقادیر پایه برای 1 مورد از این بیماران وجود ندارد)، n=148 برای کریزوتینیب (با مقادیر پایه برای 1 مورد از این بیماران از دست رفته است). 14 0 57 3.4 هیپرکالمی 12 1.4 16 1.4 هیپوفسفاتمی n=145 برای الکتینیب (با مقادیر پایه برای 2 نفر از این بیماران از دست رفته)، n=148 برای کریزوتینیب (با مقادیر پایه برای 4 نفر از این بیماران از دست رفته است). 9 1.4 25 2.7 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز n=143 برای الکتینیب (با مقادیر پایه از دست رفته برای 4 نفر از این بیماران)، n=148 (با مقادیر پایه از دست رفته برای 5 نفر از این بیماران). 7 0.7 39 4.1 هماتولوژی کم خونی 62 7 36 0.7 لنفوپنی 14 1.4 34 4.1 نوتروپنی 14 0 36 7 متاستاتیک ALK مثبت NSCLC قبلاً با کریزوتینیب تحت درمان با کریزوتینیب با ALEC2-5 مثبت ارزیابی شد. سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) تحت درمان با ALECENSA در دو کارآزمایی بالینی، مطالعات NP28761 و NP28673. متوسط ​​مدت قرار گرفتن در معرض آلکسنسا 9.3 ماه بود. صد و شصت و نه بیمار (67٪) بیش از 6 ماه و 100 بیمار (40٪) بیش از یک سال در معرض ALECENSA قرار گرفتند. ویژگی های جمعیت عبارت بودند از: میانگین سنی 53 سال، سن کمتر از 65 (86%)، زن (55%)، سفید (74%)، آسیایی (18%)، بافت شناسی آدنوکارسینوم NSCLC (96%)، هرگز یا سابقاً سیگار نکشیده است (98%)، وضعیت عملکرد ECOG (PS) 0 یا 1 (91%) و درمان قبلی شیمی درمانی (78%). عوارض جانبی جدی در 19 درصد بیماران رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده آمبولی ریه (1.2٪)، تنگی نفس (1.2٪)، و هیپربیلی روبینمی (1.2٪) بود. عوارض جانبی کشنده در 8/2 درصد بیماران رخ داد که شامل خونریزی (8/0 درصد)، سوراخ شدن روده (4/0 درصد)، تنگی نفس (4/0 درصد)، آمبولی ریه (4/0 درصد) و اندوکاردیت (4/0 درصد) بود. قطع دائم ALECENSA برای عوارض جانبی در 6٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی شد هیپربیلی روبینمی (1.6٪)، افزایش سطح ALT (1.6٪) و افزایش سطح AST (1.2٪) بود. به طور کلی، 23٪ از بیمارانی که درمان را با دوز توصیه شده شروع می کنند، حداقل به یک کاهش دوز نیاز دارند. زمان متوسط ​​تا کاهش اولین دوز 48 روز بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به کاهش یا قطع دوز شد، افزایش بیلی روبین (6%)، CPK (4.3%)، ALT (4.0%)، AST (2.8%) و استفراغ (2.8%) بود. جداول 8 و 9 عوارض جانبی رایج و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در مطالعات NP28761 و NP28673 را خلاصه می کنند. جدول 8: واکنش‌های نامطلوب در ≥ 10% (همه نمرات) یا ≥ 2% (درجات 3-4) از بیماران در مطالعات NP28761 و NP28673 واکنش‌های نامطلوب ALECENSA N=253 همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) به ازای نسخه متداول CTGue0Averserits شامل خستگی و آستنی است. 41 1.2 یبوست 34 0 ادم شامل ادم محیطی، ادم، ادم عمومی، ادم پلک و ادم اطراف چشم است. 30 0.8 میالژی شامل درد عضلانی و اسکلتی می شود. 29 1.2 سرفه 19 0 راش شامل بثورات پوستی، بثورات ماکولوپاپولار، درماتیت آکنه‌ای فرم، اریتم، بثورات عمومی، بثورات پاپولار، بثورات خارش دار، و بثورات ماکولا است. 18 0.4 تهوع 18 0 سردرد 17 0.8 اسهال 16 1.2 تنگی نفس 16 3.6 شامل یک رویداد درجه 5 است. کمردرد 12 0 استفراغ 12 0.4 افزایش وزن 11 0.4 اختلال بینایی شامل تاری دید، شناورهای زجاجیه، اختلال بینایی، کاهش حدت بینایی، آستنوپی و دوبینی است. 10 0 یک واکنش نامطلوب دارویی مهم از نظر بالینی حساسیت به نور بود که در 9.9 درصد از بیمارانی که در مطالعات NP28761 و NP28673 در معرض ALECENSA قرار گرفتند، رخ داد. به بیماران توصیه شد از قرار گرفتن در معرض نور خورشید خودداری کنند و از کرم ضد آفتاب با طیف وسیع استفاده کنند. بروز درجه 2 حساسیت به نور 0.4٪ بود. وقایع باقی مانده از نظر شدت درجه 1 بودند. جدول 9: درمان - بدتر شدن فوری در مقادیر آزمایشگاهی که در بیش از 20٪ بیماران در مطالعات NP28761 و NP28673 رخ می دهد پارامتر ALECENSA N = 250 همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) به ازای CTCAE نسخه 4.0 شیمی افزایش تری گلیسریدهای خونی = تری گلیسریدهای خونی از دست رفته در 988 برای 0 نفر از این بیماران)؛ داده های موجود از مطالعه NP28761. 57 7 افزایش AST 51 3.6 افزایش آلکالین فسفاتاز 47 1.2 افزایش CPK n=218 برای CPK (با مقادیر پایه برای 91 نفر از این بیماران از دست رفته است). 43 4.6 هیپربیلی روبینمی 39 2.4 هیپرگلیسمی n=152 برای گلوکز خون ناشتا (با مقادیر پایه برای 5 مورد از این بیماران از دست رفته است). 36 2.0 افزایش ALT 34 4.8 هیپوکلسمی 32 0.4 هیپوکالمی 29 4.0 افزایش کراتینین فقط در بیماران دارای کراتینین بر اساس تعریف ULN افزایش می یابد. 28 0 هیپوفسفاتمی 21 2.8 هیپوناترمی 20 2.0 کم خونی خونی 56 2.0 لنفوپنی n=217 برای لنفوسیت ها (با مقادیر پایه برای 5 نفر از این بیماران از دست رفته است). 22 4.6 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ALECENSA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپرتری گلیسیریدمی منجر به پانکراتیت

شیردهی: از شیر دادن خودداری کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، آلکسنسا می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف ALECENSA در زنان باردار وجود ندارد. تجویز الکتینیب به موش‌های باردار و خرگوش‌ها با گاواژ خوراکی در طول دوره اندام‌زایی منجر به مسمومیت جنینی- جنینی و سقط جنین در دوزهای سمی برای مادر شد، با قرار گرفتن در معرض تقریباً 2.7 برابر آنچه در انسان‌هایی که با الکتینیب 600 میلی‌گرم دو بار در روز درمان می‌شدند (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه اولیه روی خرگوش و جنین، تجویز الکتینیب توسط گاواژ خوراکی در طول دوره اندام‌زایی منجر به سقط جنین یا مرگ و میر کامل جنینی با دوز سمی مادرانه 27 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2.9 برابر منحنی تخمینی شده در AUC، 2 ساعت سانتی‌گراد زیر منحنی انسان) شد. با الکتینیب 600 میلی گرم دو بار در روز) در سه خرگوش از شش خرگوش باردار. سه خرگوش باردار باقی مانده در این گروه دارای جنین زنده اندک، کاهش وزن جنین و جفت و شریان ساب کلاوین رترو مری بودند. در یک مطالعه مقدماتی رشد جنین و جنین موش، تجویز الکتینیب در طول اندام زایی منجر به از دست دادن بستر کامل در تمام موش‌های باردار با دوز 27 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد (تقریباً 5/4 برابر AUC تخمینی 0-24 ساعت، ss در انسان‌هایی که با الکتینیب 600 میلی‌گرم دو بار در روز درمان می‌شوند). دوزهای بیشتر یا مساوی 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2.7 برابر AUC تخمینی انسان 0-24 ساعت، ss در انسان تحت درمان با الکتینیب 600 میلی گرم دو بار در روز)، منجر به سمیت مادر و همچنین مسمومیت های رشدی از جمله کاهش وزن جنین، گشاد شدن حالب، کاهش تعداد دیواره بطنی و کوچک تیموس، مهره های خاجی و دمی.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود الکتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات الکتینیب بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از الکتینیب، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با آلکسنسا و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری ALECENSA می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع ALECENSA بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ALECENSA و به مدت 5 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مردان بر اساس یافته های سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ALECENSA و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ALECENSA در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده های حیوانی مطالعات حیوانی نوجوان با استفاده از الکتینیب انجام نشده است. در مطالعات سم شناسی عمومی، درمان موش ها با دوزهای الکتینیب که منجر به قرار گرفتن در معرض بیشتر یا مساوی 4.5 برابر در انسان هایی شد که با الکتینیب 600 میلی گرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند، منجر به تغییراتی در دندان ها و استخوان های در حال رشد شد. یافته‌های دندان‌ها شامل تغییر رنگ و تغییر اندازه دندان همراه با ناهماهنگی هیستوپاتولوژیک لایه‌های آملوبلاست و ادونتوبلاست بود. همچنین کاهش در استخوان ترابکولار و افزایش فعالیت استئوکلاست در استخوان ران و جناغ وجود داشت.

8.5 استفاده در سالمندان 19 درصد از 533 بیمار مورد مطالعه در NP28761، NP28673، ALEX و ALINA 65 سال و بالاتر بودند (3.2 درصد 75 سال و بالاتر). هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بر اساس سن مشاهده نشد. تجزیه و تحلیل اکتشافی نشان می دهد که بروز عوارض جانبی جدی (38٪ در مقابل 25٪)، عوارض جانبی مکرر منجر به قطع درمان (18٪ در مقابل 6٪) و تغییرات دوز (48٪ در مقابل 35٪) در بیماران 65 سال یا بالاتر در مقایسه با افراد کمتر از 65 سال بیشتر است.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​توصیه نمی شود. ایمنی ALECENSA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) توصیه نمی شود. افزایش مواجهه با الکتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) رخ داد. دوز توصیه شده ALECENSA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) 450 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم عمل Alectinib یک مهارکننده تیروزین کیناز است که ALK و RET را هدف قرار می دهد. در مطالعات غیر بالینی، الکتینیب فسفوریلاسیون ALK و فعال سازی پروتئین های سیگنال دهی پایین دست STAT3 و AKT را با واسطه ALK مهار کرد و زنده ماندن سلول های تومور را در رده های سلولی متعددی که دارای همجوشی، تقویت یا جهش فعال کننده ALK بودند، کاهش داد. متابولیت فعال اصلی الکتینیب، M4، قدرت و فعالیت مشابهی را در شرایط آزمایشگاهی نشان داد. Alectinib و M4 فعالیت in vitro و in vivo را علیه چندین اشکال جهش یافته آنزیم ALK نشان دادند، از جمله برخی جهش‌های شناسایی شده در تومورهای NSCLC در بیمارانی که با کریزوتینیب پیشرفت کرده‌اند. در مدل‌های موش کاشته‌شده با تومورهای حامل ترکیبات ALK، تجویز الکتینیب منجر به فعالیت ضد توموری و بقای طولانی‌تر شد، از جمله در مدل‌های موشی که به صورت داخل جمجمه با رده‌های سلولی تومور مبتنی بر ALK کاشته شدند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب توانایی الکتینیب برای افزایش فاصله QT در 221 بیمار که ALECENSA 600 میلی گرم دو بار در روز در مطالعات بالینی تجویز شده بودند، ارزیابی شد. ALECENSA فاصله QTc (QT تصحیح شده برای ضربان قلب) را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد. یک بیمار دارای حداکثر مقدار QTcF پس از خط پایه بیش از 500 میلی‌ثانیه بود و یک بیمار حداکثر تغییر QTcF از خط پایه بیش از 60 میلی‌ثانیه داشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک الکتینیب و متابولیت فعال اصلی آن M4 در بیماران مبتلا به NSCLC ALK مثبت و افراد سالم مشخص شده است. در بیماران مبتلا به NSCLC مثبت ALK، میانگین هندسی (ضریب تغییرات %) حداکثر غلظت حالت پایدار (Cmax,ss) برای الکتینیب 665 نانوگرم در میلی لیتر (44 درصد) و برای M4 246 نانوگرم در میلی لیتر (45 درصد) با نسبت حداکثر به پایین غلظت 1.2 بود. میانگین سطح هندسی حالت پایدار زیر منحنی از 0 تا 12 ساعت (AUC 0-12h، ss ) برای الکتینیب 7430 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر (46٪) و برای M4 2810 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر (46٪) بود. قرار گرفتن در معرض آلکتینیب با دوز در محدوده دوز 460 تا 900 میلی گرم (یعنی 0.75 تا 1.5 برابر دوز توصیه شده تایید شده) در شرایط تغذیه متناسب است. آلکتینیب و M4 در روز 7 به غلظت پایدار رسیدند. میانگین هندسی تجمع تقریباً 6 برابر برای الکتینیب و M4 بود. جذب آلکتینیب در 4 ساعت پس از تجویز ALECENSA 600 میلی گرم دو بار در روز تحت شرایط تغذیه در بیماران مبتلا به NSCLC ALK مثبت به حداکثر غلظت رسید. فراهمی زیستی مطلق آلکتینیب 37% (90% فاصله اطمینان: 34%، 40%) در شرایط تغذیه بود. یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری، قرار گرفتن در معرض ترکیبی (AUC 0-inf) از الکتینیب به اضافه M4 را 3.1 برابر (90% فاصله اطمینان (CI: 2.7، 3.6) پس از تجویز خوراکی یک دوز 600 میلی گرمی ALECENSA افزایش داد. توزیع حجم ظاهری توزیع برای الکتینیب 4016 لیتر و برای M4 10093 لیتر است. آلکتینیب و M4 مستقل از غلظت دارو بیش از 99٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شوند. غلظت آلکتینیب در مایع مغزی نخاعی در بیماران مبتلا به NSCLC مثبت ALK تقریبی غلظت تخمینی آزاد آلکتینیب در پلاسما است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که الکتینیب سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) نیست، اما M4 یک سوبسترا از P-gp است. آلکتینیب و M4 سوبستراهای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP) 1B1 یا OATP1B3 نیستند. حذف کلیرانس ظاهری (CL/F) برای الکتینیب 81.9 لیتر در ساعت و برای M4 217 لیتر در ساعت است. میانگین هندسی نیمه عمر حذف برای الکتینیب 33 ساعت و برای M4 در بیماران مبتلا به NSCLC ALK مثبت 31 ساعت است. متابولیسم آلکتینیب توسط CYP3A4 به متابولیت اصلی فعال M4 متابولیزه می شود. میانگین هندسی نسبت قرار گرفتن در معرض متابولیت/والد در حالت پایدار 0.40 است. M4 متعاقباً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. آلکتینیب و M4 قسمت های اصلی در گردش پلاسما بودند که 76 درصد از کل رادیواکتیویته را تشکیل می دادند. دفع نود و هشت درصد از رادیواکتیویته در مدفوع پس از تجویز خوراکی یک دوز نشاندار شده رادیویی الکتینیب در شرایط تغذیه دفع شد. 84 درصد از دوز به صورت الکتینیب بدون تغییر از طریق مدفوع و 6 درصد از دوز به صورت M4 دفع شد. دفع رادیواکتیویته در ادرار کمتر از 0.5٪ از دوز نشاندار شده رادیویی الکتینیب تجویز شده بود. جمعیت های خاص سن (21 تا 83 سال)، وزن بدن (38 تا 128 کیلوگرم)، نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN یا بیلی روبین کل 1 تا ≤ 1.5 × ULN و AST هر مقدار)، کاهش خفیف تا متوسط (کلیره کلیوی 30 میلی لیتر در دقیقه)، نژاد (سفید، آسیایی، و سایرین)، و جنسیت هیچ اثر بالینی معنی داری بر مواجهه سیستمیک با الکتینیب و M4 نداشتند. فارماکوکینتیک الکتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است. نارسایی کبدی: پس از تجویز یک دوز خوراکی 300 میلی گرم آلکسنسا، میانگین هندسی نسبت [فاصله اطمینان 90 درصد] برای ترکیب AUC inf الکتینیب و M4 در افراد دارای نارسایی متوسط کبدی (Child-Pugh B) 1.36 [0.947] با اختلال شدید، 1 بود. (C Child-Pugh C) 1.76 [0.984، 3.15] در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. Cmax ترکیبی الکتینیب و M4 در بین سه گروه قابل مقایسه بود. هیچ تنظیم دوز برای بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​دارند توصیه نمی شود. دوز توصیه شده ALECENSA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی 450 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. اثرات متقابل دارویی اثر سایر داروها بر آلکتینیب هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه ترکیبی با الکتینیب به اضافه M4 در مطالعات بالینی به دنبال مصرف همزمان ALECENSA با یک مهارکننده قوی CYP3A (پوزاکونازول)، یک القاء کننده قوی CYP3A (ریفامپین) یا یک آزوپرازون اسیدی مشاهده نشد. اثر آلکتینیب بر سایر داروها هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه با میدازولام (سوبسترای حساس CYP3A) یا رپاگلینید (سوبسترای حساس CYP2C8) پس از مصرف همزمان با ALECENSA انتظار نمی‌رود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که الکتینیب و M4 CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19 یا 2D6 را مهار نمی کنند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که الکتینیب و M4 P-gp و BCRP را مهار می کنند. آلکتینیب فعالیت حمل و نقل OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3 یا OCT2 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد.