آلندرونات سدیم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی دستگاه گوارش فوقانی ممکن است رخ دهد. به بیماران آموزش دهید که دستورالعمل های دوز را دنبال کنند. در صورت بروز علائم جدید یا بدتر شدن، مصرف را قطع کنید. (5.1) هیپوکلسمی می تواند بدتر شود و باید قبل از استفاده اصلاح شود. (5.2) درد شدید استخوان، مفصل، عضله ممکن است رخ دهد. در صورت بروز علائم شدید مصرف را قطع کنید. (5.3) استئونکروز فک گزارش شده است. (5.4) شکستگی های آتیپیک فمور گزارش شده است. بیماران مبتلا به درد جدید ران یا کشاله ران باید برای رد شکستگی ناقص فمور بررسی شوند. (5.5)

5.1 عوارض جانبی دستگاه گوارش فوقانی آلندرونات سدیم، مانند سایر بیس فسفونات هایی که به صورت خوراکی تجویز می شوند، ممکن است باعث تحریک موضعی مخاط فوقانی دستگاه گوارش شود. به دلیل این اثرات محرک احتمالی و احتمال بدتر شدن بیماری زمینه‌ای، هنگام تجویز آلندرونات سدیم به بیماران مبتلا به مشکلات گوارشی فوقانی فعال (مانند مری بارت، دیسفاژی، سایر بیماری‌های مری، گاستریت، اثنی عشر یا زخم‌ها) باید احتیاط کرد. تجارب نامطلوب مری، مانند ازوفاژیت، زخم مری و فرسایش مری، گاهی با خونریزی و به ندرت به دنبال تنگی مری یا سوراخ شدن مری، در بیماران تحت درمان با بیس فسفونات های خوراکی از جمله آلندرونات سدیم گزارش شده است. در برخی موارد این موارد شدید بوده و نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. بنابراین، پزشکان باید نسبت به علائم یا علائمی که نشان دهنده یک واکنش احتمالی مری است هوشیار باشند و به بیماران آموزش داده شود که مصرف آلندرونات سدیم را قطع کرده و در صورت بروز دیسفاژی، ادینووفاژی، درد رترواسترنال یا سوزش سر دل جدید یا بدتر شدن، به پزشک مراجعه کنند. به نظر می رسد خطر تجارب نامطلوب شدید مری در بیمارانی که پس از مصرف بیس فسفونات های خوراکی از جمله آلندرونات سدیم دراز می کشند و/یا افرادی که نمی توانند بیس فسفونات های خوراکی از جمله آلندرونات سدیم را با لیوان پر توصیه شده (6 تا 8 اونس) آب ببلعند، بیشتر باشد و/یا افرادی که پس از مصرف بیس فسفونات از جمله بی فوروناتس به مصرف آلندرونات ادامه می دهند. نشان دهنده تحریک مری است. بنابراین، بسیار مهم است که دستورالعمل‌های دوز کامل برای بیمار ارائه شود و توسط بیمار درک شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. در بیمارانی که به دلیل ناتوانی ذهنی نمی توانند دستورالعمل های دوز را رعایت کنند، درمان با آلندرونات سدیم باید تحت نظارت مناسب استفاده شود. گزارش‌های پس از بازاریابی از زخم معده و اثنی عشر همراه با مصرف بیس فسفونات خوراکی، برخی شدید و همراه با عوارض گزارش شده است، اگرچه هیچ خطر افزایشی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده مشاهده نشد [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.2 متابولیسم مواد معدنی هیپوکلسمی باید قبل از شروع درمان با آلندرونات سدیم اصلاح شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. سایر اختلالات موثر بر متابولیسم مواد معدنی (مانند کمبود ویتامین D) نیز باید به طور موثر درمان شوند. در بیماران مبتلا به این شرایط، کلسیم سرم و علائم هیپوکلسمی باید در طول درمان با آلندرونات سدیم کنترل شود. احتمالاً به دلیل اثرات آلندرونات سدیم بر افزایش مواد معدنی استخوان، کاهش کوچک و بدون علامت در کلسیم و فسفات سرم ممکن است رخ دهد، به خصوص در بیماران مبتلا به بیماری پاژه، که ممکن است سرعت پیش‌درمانی چرخش استخوان در آنها بسیار بالا باشد، و در بیمارانی که گلوکوکورتیکوئیدها دریافت می‌کنند، که ممکن است جذب کلسیم در آنها کاهش یابد. اطمینان از دریافت کافی کلسیم و ویتامین D به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پاژه استخوان و در بیمارانی که گلوکوکورتیکوئیدها دریافت می کنند، مهم است.

5.3 درد اسکلتی عضلانی در تجربه پس از بازاریابی، درد شدید و گهگاهی ناتوان کننده استخوان، مفاصل و/یا عضلانی در بیمارانی که بیس فسفونات مصرف می کنند گزارش شده است که برای پیشگیری و درمان پوکی استخوان تایید شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. این دسته از داروها شامل آلندرونات سدیم است. اکثر بیماران زنان یائسه بودند. زمان شروع علائم از یک روز تا چند ماه پس از شروع دارو متفاوت بود. در صورت بروز علائم شدید مصرف را قطع کنید. اکثر بیماران پس از قطع علائم از بین رفتند. یک زیرمجموعه هنگامی که مجدداً با همان دارو یا بیس فسفونات دیگری به چالش کشیده شد، علائم عود کردند. در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما روی آلندرونات سدیم، درصد بیماران با این علائم در گروه آلندرونات سدیم و دارونما مشابه بود.

5.4 استئونکروز فک استئونکروز فک (ONJ)، که می تواند خود به خود رخ دهد، عموماً با کشیدن دندان و/یا عفونت موضعی با تاخیر در بهبودی همراه است و در بیمارانی که بیس فسفونات ها از جمله آلندرونات سدیم مصرف می کنند، گزارش شده است. عوامل خطر شناخته شده برای استئونکروز فک عبارتند از روش های دندانپزشکی تهاجمی (مانند کشیدن دندان، ایمپلنت های دندانی، جراحی استخوان)، تشخیص سرطان، درمان های همزمان (مانند شیمی درمانی، کورتیکواستروئیدها، مهارکننده های رگ زایی)، بهداشت نامناسب دهان و دندان (بیماری های پریود یا وجودی دیگر). بیماری های دندانی، کم خونی، انعقاد، عفونت، عدم تناسب دندان مصنوعی). خطر ONJ ممکن است با طول مدت قرار گرفتن در معرض بیس فسفونات ها افزایش یابد. برای بیمارانی که به روش های تهاجمی دندانپزشکی نیاز دارند، قطع درمان با بیس فسفونات ممکن است خطر ابتلا به ONJ را کاهش دهد. قضاوت بالینی پزشک معالج و/یا جراح دهان باید برنامه مدیریت هر بیمار را بر اساس ارزیابی سود/خطر فردی هدایت کند. بیمارانی که در حین درمان با بیس فسفونات دچار استئونکروز فک می شوند باید تحت مراقبت جراح دهان و دندان قرار گیرند. در این بیماران، جراحی گسترده دندان برای درمان ONJ ممکن است وضعیت را تشدید کند. قطع درمان با بیس فسفونات باید بر اساس ارزیابی سود/خطر فردی در نظر گرفته شود.

5.5 شکستگی های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیزی فمورال شکستگی های آتیپیک، کم انرژی، یا ترومای کم شفت فمور در بیماران تحت درمان با بیس فسفونات گزارش شده است. این شکستگی‌ها می‌توانند در هر نقطه از ساقه فمور از زیر تروکانتر کوچک تا بالای فلر فوق کندیل رخ دهند و در جهت عرضی یا مورب کوتاه هستند بدون اینکه شواهدی از خرد شدن وجود داشته باشد. علیت ثابت نشده است زیرا این شکستگی ها در بیماران پوکی استخوان که با بیس فسفونات ها درمان نشده اند نیز رخ می دهد. شکستگی‌های آتیپیک فمور معمولاً با حداقل ضربه یا بدون آسیب به ناحیه آسیب‌دیده رخ می‌دهد. آنها ممکن است دو طرفه باشند و بسیاری از بیماران درد پیش‌درومال را در ناحیه آسیب‌دیده گزارش می‌کنند که معمولاً به صورت درد مبهم و دردناک ران، هفته‌ها تا ماه‌ها قبل از وقوع شکستگی کامل ظاهر می‌شود. تعدادی از گزارش‌ها اشاره می‌کنند که بیماران در زمان شکستگی تحت درمان با گلوکوکورتیکوئیدها (مانند پردنیزون) نیز بودند. هر بیمار با سابقه قرار گرفتن در معرض بیس فسفونات که با درد ران یا کشاله ران مراجعه می کند باید مشکوک به شکستگی غیر معمول باشد و باید برای رد شکستگی ناقص فمور مورد ارزیابی قرار گیرد. بیمارانی که با شکستگی آتیپیک مراجعه می کنند نیز باید از نظر علائم و نشانه های شکستگی در اندام طرف مقابل ارزیابی شوند. قطع درمان با بیس فسفونات باید در انتظار ارزیابی خطر/فایده، به صورت فردی در نظر گرفته شود.

5.6 نارسایی کلیوی آلندرونات سدیم برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 35 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود.

5.7 پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید خطر در مقابل فواید آلندرونات سدیم برای درمان با دوزهای روزانه گلوکوکورتیکوئیدها کمتر از 7.5 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن مشخص نشده است [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.4)]. قبل از شروع درمان، وضعیت هورمونی غدد جنسی مردان و زنان باید مشخص شود و جایگزین مناسب در نظر گرفته شود. اندازه گیری تراکم مواد معدنی استخوان باید در شروع درمان انجام شود و پس از 6 تا 12 ماه درمان ترکیبی آلندرونات سدیم و گلوکوکورتیکوئید تکرار شود.

شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا مساوی 3%) درد شکم، نارسایی اسید، یبوست، اسهال، سوء هاضمه، درد اسکلتی عضلانی، تهوع است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Impax Laboratories، Inc. به شماره 1-800-934-6729 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. درمان پوکی استخوان در زنان یائسه دوز روزانه ایمنی آلندرونات سدیم در درمان پوکی استخوان پس از یائسگی در چهار کارآزمایی بالینی که 7453 زن 44 تا 84 ساله را مورد بررسی قرار دادند، ارزیابی شد. مطالعه 1 و مطالعه 2 به طور یکسان طراحی شدند، مطالعات سه ساله، کنترل شده با دارونما، دوسوکور، چند مرکزی (ایالات متحده و چند ملیتی n = 994). مطالعه 3 گروه سه ساله شکستگی مهره در کارآزمایی مداخله شکستگی [FIT] (n = 2027) و مطالعه 4 گروه شکستگی بالینی چهار ساله FIT بود (n = 4432). به طور کلی، 3620 بیمار در معرض دارونما و 3432 بیمار در معرض آلندرونات سدیم قرار گرفتند. بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی از قبل موجود و مصرف همزمان داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی در این کارآزمایی های بالینی وارد شدند. در مطالعه 1 و مطالعه 2 همه زنان 500 میلی گرم کلسیم عنصری را به عنوان کربنات دریافت کردند. در مطالعه 3 و مطالعه 4، همه زنان با دریافت کلسیم رژیم غذایی کمتر از 1000 میلی گرم در روز، 500 میلی گرم کلسیم و 250 واحد بین المللی ویتامین D در روز دریافت کردند. در میان بیماران تحت درمان با آلندرونات 10 میلی گرم یا دارونما در مطالعه 1 و مطالعه 2، و همه بیماران در مطالعه 3 و مطالعه 4، بروز مرگ و میر ناشی از همه علل در گروه دارونما 1.8 درصد و در گروه آلندرونات سدیم 1.8 درصد بود. بروز عوارض جانبی جدی در گروه دارونما 30.7 درصد و در گروه آلندرونات سدیم 30.9 درصد بود. درصد بیمارانی که مطالعه را به دلیل هرگونه عارضه جانبی بالینی قطع کردند، در گروه دارونما 9.5 درصد و در گروه آلندرونات سدیم 8.9 درصد بود. واکنش‌های نامطلوب حاصل از این مطالعات که توسط محققین به‌عنوان احتمالاً، احتمالاً یا قطعی مرتبط با دارو در بیش از یا برابر با 1 درصد از بیماران تحت درمان با آلندرونات سدیم یا دارونما در نظر گرفته شده است در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: مطالعات درمان پوکی استخوان در زنان یائسه واکنش‌های نامطلوب احتمالی، احتمالاً یا قطعاً مرتبط با دارو توسط محققین در نظر گرفته شده و در بیش از یا برابر با 1٪ از بیماران گزارش شده است ایالات متحده/مطالعات چند ملیتی مداخله شکستگی کارآزمایی آلندرونات سدیم 196 = 196 (196 = 196) آلندرونات سدیم 2 % (n = 3236) دارونما % (n = 3223) دستگاه گوارش درد شکم 6.6 4.8 1.5 1.5 حالت تهوع 3.6 4.0 1.1 1.5 سوء هاضمه 3.6 3.5 1.1 1.2 یبوست 3.1 1.8 0.0 0.2 اسهال 3.1 1.2 20.6 0.6. 0.3 نارسایی اسید 2.0 4.3 1.1 0.9 زخم مری 1.5 0.0 0.1 0.1 استفراغ 1.0 1.5 0.2 0.3 دیسفاژی 1.0 0.0 0.1 0.1 0.1 0.1 اتساع معده 0.0 . 0.5 1.3 0.6 0.7 اسکلتی عضلانی اسکلتی عضلانی (استخوان، ماهیچه یا مفصل) درد 4.1 2.5 0.4 0.3 گرفتگی عضلانی 0.0 1.0 0.2 0.1 سیستم عصبی/سردرد روانپزشکی 2.6 1.5 0.2 0.2 سرگیجه 0.0 1.0 0.0 0.1 انحراف طعم حواس خاص 5 110 0.0. میلی گرم در روز برای سه سال 2. 5 میلی گرم در روز برای 2 سال و 10 میلی گرم در روز برای 1 یا 2 سال دیگر راش و اریتم رخ داده است. عوارض گوارشی: یکی از بیماران تحت درمان با آلندرونات، اسید آزاد (10 میلی گرم در روز)، که سابقه بیماری زخم پپتیک و گاسترکتومی داشت و همزمان آسپرین مصرف می کرد، دچار زخم آناستوموز با خونریزی خفیف شد که مرتبط با دارو در نظر گرفته شد. آسپرین و آلندرونات سدیم قطع شد و بیمار بهبود یافت. در جمعیت مطالعه 1 و مطالعه 2، 49 تا 54 درصد سابقه اختلالات گوارشی در ابتدا داشتند و 54 تا 89 درصد از داروهای ضدالتهابی غیر استروئیدی یا آسپرین در مدتی از مطالعات استفاده کردند [see هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]. یافته های تست آزمایشگاهی: در مطالعات دوسوکور، چند مرکزی و کنترل‌شده، کاهش بدون علامت، خفیف و گذرا در کلسیم و فسفات سرم به ترتیب در حدود 18% و 10% بیمارانی که آلندرونات سدیم مصرف می‌کردند در مقابل تقریباً 12% و 3% بیمارانی که دارونما مصرف می‌کردند مشاهده شد. با این حال، بروز کاهش کلسیم سرم به کمتر از 8.0 میلی گرم در دسی لیتر (2.0 میلی مولار) و فسفات سرم به کمتر یا مساوی 2.0 میلی گرم در دسی لیتر (0.65 میلی مولار) در هر دو گروه درمانی مشابه بود. دوز هفتگی ایمنی آلندرونات، اسید آزاد 70 میلی گرم یک بار در هفته برای درمان پوکی استخوان پس از یائسگی در یک مطالعه یک ساله، دوسوکور، چند مرکزی که آلندرونات، اسید آزاد 70 میلی گرم یک بار در هفته و آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم در روز مقایسه شد، ارزیابی شد. پروفایل های ایمنی و تحمل کلی آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 70 میلی گرم و آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم در روز مشابه بود. عوارض جانبی در نظر گرفته شده توسط محققین به عنوان احتمالاً، احتمالاً یا قطعی مربوط به دارو در بیش از یا برابر با 1٪ از بیماران در هر دو گروه درمانی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: مطالعات درمان پوکی استخوان در زنان یائسه واکنش‌های نامطلوب احتمالی، احتمالاً یا قطعاً مرتبط با دارو توسط محققین در نظر گرفته شده و در بیش از یا برابر با 1٪ بیماران گزارش شده است که یک بار در هفته آلندرونات، اسید آزاد 70 میلی‌گرم درصد (n=519 میلی‌گرم در روز، اسید آزاد 7 درصد) آلندرونات درد شکم دستگاه گوارش 3.7 3.0 سوء هاضمه 2.7 2.2 نارسایی اسید 1.9 2.4 تهوع 1.9 2.4 اتساع شکم 1.0 1.4 یبوست 0.8 1.6 نفخ شکم 0.4 1.6 گاستریت 0.2 1.1 زخم معده 0.0 1.1 اسکلتی عضلانی اسکلتی عضلانی (استخوان، عضله، 9 مفاصل. پیشگیری از پوکی استخوان در زنان یائسه دوز روزانه ایمنی آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز در زنان یائسه 40 تا 60 سال در سه مورد ارزیابی شده است. مطالعات دوسوکور کنترل شده با دارونما شامل بیش از 1400 بیمار که به طور تصادفی برای دریافت آلندرونات سدیم به مدت دو یا سه سال انتخاب شدند. در این مطالعات پروفایل ایمنی کلی آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز و دارونما مشابه بود. قطع درمان به دلیل هر گونه عارضه جانبی بالینی در 7.5٪ از 642 بیمار تحت درمان با آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز و 5.7٪ از 648 بیمار تحت درمان با دارونما رخ داد. دوز هفتگی ایمنی آلندرونات، اسید آزاد 35 میلی گرم یک بار در هفته در مقایسه با آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز در یک مطالعه یک ساله، دوسوکور، چند مرکزی روی 723 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفت. پروفایل های ایمنی و تحمل کلی آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 35 میلی گرم و آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز مشابه بود. واکنش‌های نامطلوب حاصل از این مطالعات توسط محققین به‌عنوان احتمالاً، احتمالاً یا قطعی مربوط به دارو در بیش از یا برابر با 1 درصد بیماران تحت درمان با آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 35 میلی‌گرم، آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی‌گرم در روز یا دارونما در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: مطالعات پیشگیری از پوکی استخوان در زنان یائسه واکنش‌های نامطلوب احتمالی، احتمالاً یا قطعاً مرتبط با دارو توسط محققین در نظر گرفته شده و در بیش از یا برابر با 1% بیماران گزارش‌های دو/سه ساله مطالعه یک ساله آلندرونات، اسید آزاد (5 میلی‌گرم = 6% در روز) گزارش شده است. آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز % (361=n) آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 35 میلی گرم % (n=362) سوء هاضمه گوارشی 1.9 1.4 2.2 1.7 درد شکمی 1.7 3.4 4.2 2.2 نارسایی اسید 1.4 2.5 4.2 4.7 تهوع 1.4 1.4 2.5 1.7 1.4 diar یبوست 0.9 0.5 1.7 0.3 اتساع شکم 0.2 0.3 1.4 1.1 درد عضلانی اسکلتی (استخوانی، عضلانی یا مفصلی) 0.8 0.9 1.9 2.2 مصرف همزمان با استروژن/هورمون جایگزین و دو مطالعه جایگزینی سالها طول مدت) زنان یائسه پوکی استخوان (مجموع: 853=n)، مشخصات ایمنی و تحمل درمان ترکیبی با آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم یک بار در روز و استروژن ± پروژستین (n = 354) با درمان های فردی سازگار بود. پوکی استخوان در مردان در دو مطالعه دوسوکور و چند مرکزی کنترل شده با دارونما در مردان (مطالعه دو ساله آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم در روز و مطالعه یک ساله آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 70 میلی گرم) نرخ قطع درمان به دلیل هر عارضه جانبی بالینی در مقابل 7/21 میلی گرم اسید آزاد در روز بود. 10.5٪ برای دارونما، و 6.4٪ برای یک بار در هفته آلندرونات، اسید آزاد 70 میلی گرم در مقابل 8.6٪ برای دارونما. واکنش‌های جانبی که توسط محققین به‌عنوان احتمالاً، احتمالاً یا قطعی مرتبط با دارو در بیش از 2 درصد بیماران تحت درمان با آلندرونات سدیم یا دارونما در نظر گرفته شده است در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: مطالعات پوکی استخوان در مردان واکنش‌های نامطلوب احتمالی، احتمالاً یا قطعاً مرتبط با دارو توسط محققین در نظر گرفته شده و در بیش از یا برابر با 2 درصد از بیماران گزارش شده است. اسید 70 میلی گرم % (n = 109) دارونما % (n = 58) نارسایی اسید گوارشی 4.1 3.2 0.0 0.0 نفخ 4.1 1.1 0.0 0.0 بیماری ریفلاکس معده به مری 0.7 3.2 2.8 0.0 سوء هاضمه 3.4 0.0 2.8 1.7 اسهال 1.4 1.1 2.8 0.0.1 درد شکم تهوع 2.1 0.0 0.0 0.0 پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید در دو مطالعه یک ساله، کنترل شده با دارونما، دوسوکور، چند مرکزی در بیماران تحت درمان با گلوکوکورتیکوئید، مشخصات کلی ایمنی و تحمل آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز و 10 میلی گرم در روز به طور کلی مشابه دارونما بود. واکنش‌های جانبی که توسط محققین به‌عنوان احتمالاً، احتمالاً یا قطعی مرتبط با دارو در بیش از یا برابر با 1 درصد بیماران تحت درمان با آلندرونات، اسید آزاد 5 یا 10 میلی‌گرم در روز یا دارونما در نظر گرفته شده است در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: مطالعات یک ساله در بیماران تحت درمان با گلوکوکورتیکوئید واکنش‌های نامطلوب احتمالی، احتمالاً یا قطعی مرتبط با دارو توسط محققین در نظر گرفته شده و در بیش از یا برابر با 1% بیماران گزارش شده است، اسید آزاد 10 میلی‌گرم در روز % (n = 157 میلی‌گرم اسید آزاد در روز) 161) دارونما % (n = 159) درد شکم گوارشی 3.2 1.9 0.0 برگشت اسید 2.5 1.9 1.3 یبوست 1.3 0.6 0.0 ملنا 1.3 0.0 0.0 حالت تهوع 0.6 1.2 0.6 اسهال 0.0 0.0 1.3 سیستم عصبی/سردرد روانپزشکی 0.6 0.0 1.3 کلیت درمان استئوپورز ایمنی و تحمل پذیری استئوپورتیک ادامه یافت برای سال دوم مطالعات (الندرونات سدیم: n = 147) با آنچه در سال اول مشاهده شد مطابقت داشت. بیماری پاژه استخوان در مطالعات بالینی (پوکی استخوان و بیماری پاژه)، عوارض جانبی گزارش شده در 175 بیمار که آلندرونات مصرف می کردند، اسید آزاد 40 میلی گرم در روز به مدت 3 تا 12 ماه مشابه با زنان یائسه تحت درمان با آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم در روز بود. با این حال، افزایش ظاهری عوارض جانبی دستگاه گوارش فوقانی در بیمارانی که آلندرونات، اسید آزاد 40 میلی گرم در روز مصرف می کردند (17.7٪ آلندرونات سدیم در مقابل 10.2٪ دارونما) وجود داشت. یک مورد ازوفاژیت و دو مورد گاستریت منجر به قطع درمان شد. علاوه بر این، درد عضلانی اسکلتی (استخوان، ماهیچه یا مفصل) که در بیماران مبتلا به بیماری پاژه تحت درمان با سایر بیس فسفونات ها توصیف شده است، توسط محققان به عنوان احتمالاً، احتمالاً یا قطعی مربوط به دارو در تقریباً 6٪ از بیماران تحت درمان با آلندرونات، اسید آزاد 40 میلی گرم در روز در مقابل تقریباً 1٪ بیماران درمان شده با دارو در نظر گرفته شد. در قطع درمان قطع درمان به دلیل هر گونه عارضه جانبی بالینی در 6.4 درصد از بیماران مبتلا به بیماری پاژه تحت درمان با آلندرونات، اسید آزاد 40 میلی گرم در روز و 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید آلندرونات سدیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل: واکنش های حساسیت مفرط از جمله کهیر و آنژیوادم. علائم گذرا میالژی، ضعف، استنی و تب با آلندرونات سدیم گزارش شده است که معمولاً با شروع درمان همراه است. هیپوکلسمی علامتدار معمولاً در ارتباط با شرایط مستعد رخ داده است. ادم محیطی. دستگاه گوارش: ازوفاژیت، فرسایش مری، زخم مری، تنگی یا سوراخ شدن مری، و زخم اوروفارنکس. زخم معده یا اثنی عشر، برخی شدید و با عوارض، نیز گزارش شده است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ]. استئونکروز موضعی فک، که عموماً با کشیدن دندان و/یا عفونت موضعی همراه با تأخیر در بهبودی همراه است، گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عضلانی-اسکلتی: درد استخوان، مفاصل و/یا ماهیچه، گاهی اوقات شدید و ناتوان کننده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تورم مفاصل؛ شکستگی های ساب تروکانتریک و شفت فمور با انرژی کم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. سیستم عصبی: سرگیجه و سرگیجه. ریوی: تشدید آسم حاد. پوست: بثورات پوستی (گاهی با حساسیت به نور)، خارش، آلوپسی، واکنش های شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی. حواس خاص: یووئیت، اسکلریت یا اپی اسکلریت. کلستئاتوم مجرای شنوایی خارجی (استئونکروز کانونی).

بارداری: زمانی که بارداری مشخص شد، آن را قطع کنید. (8.1) آلندرونات سدیم برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. (8.4) آلندرونات سدیم در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 35 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. ( 5.6 , 8.6 )

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از آلندرونات سدیم در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. پس از مشخص شدن بارداری، مصرف آلندرونات سدیم را قطع کنید. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی روزانه آلندرونات به موش‌ها از قبل از جفت‌گیری تا پایان بارداری یا شیردهی، کاهش بقای پس از لانه‌گزینی و کاهش افزایش وزن توله‌سگ را نشان داد که با شروع دوزهای معادل کمتر از نصف بالاترین دوز بالینی توصیه شده روزانه 40 میلی‌گرم (بر اساس سطح بدن، میلی‌گرم بر متر مربع). تجویز خوراکی آلندرونات به موش ها در طول اندام زایی منجر به کاهش استخوان سازی جنین با شروع دوزهای 3 برابر دوز بالینی روزانه 40 میلی گرم شد. هیچ اثر مشابهی روی جنین در خرگوش‌های باردار مشاهده نشد که به صورت خوراکی در طول اندام‌زایی با دوزهایی معادل تقریباً 10 برابر دوز بالینی روزانه 40 میلی‌گرم مصرف می‌شدند. زایمان با تأخیر یا ناموفق، زایمان طولانی مدت و مرگ‌های مادر و جنین در اواخر بارداری به دلیل هیپوکلسمی مادر در موش‌ها با دوزهای خوراکی کمتر از یک دهم دوز بالینی روزانه 40 میلی‌گرم رخ داد (به داده‌ها مراجعه کنید). بیس فسفونات ها در ماتریکس استخوان گنجانده می شوند و طی چند سال به تدریج از آن آزاد می شوند. مقدار بیس فسفونات وارد شده به استخوان بالغ و در دسترس برای رهاسازی در گردش خون سیستمیک به طور مستقیم با دوز و مدت استفاده از بیس فسفونات مرتبط است. در نتیجه، بر اساس مکانیسم اثر بیس فسفونات ها، اگر زن پس از اتمام دوره درمان با بیس فسفونات باردار شود، خطر بالقوه آسیب جنین، عمدتاً اسکلتی، وجود دارد. تأثیر متغیرهایی مانند زمان بین قطع درمان با بیس فسفونات تا لقاح، بیس فسفونات خاص مورد استفاده، و مسیر تجویز (داخل وریدی در مقابل خوراکی) بر خطر مورد مطالعه قرار نگرفته است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها: مطالعات تولید مثل داده‌های حیوانی در موش‌هایی که از قبل از جفت‌گیری تا پایان بارداری یا شیردهی به صورت خوراکی مصرف شده بودند، کاهش بقای پس از لانه‌گزینی را با شروع از mg/kg/day 2 و کاهش افزایش وزن بدن از 1 mg/kg/day نشان داد، دوزهایی معادل کمتر از نصف دوز بالینی mg/m2 40، بر اساس سطح بدن. بروز استخوان‌سازی ناقص جنین در استخوان‌های مهره‌ای، جمجمه و استرنبرال در موش‌هایی که به صورت خوراکی در طول اندام‌زایی با شروع دوز mg/kg/day 10 (تقریباً 3 برابر دوز بالینی روزانه 40 میلی‌گرم) مصرف می‌شد، افزایش یافت. هیچ اثر مشابهی روی جنین در خرگوش‌های باردار مشاهده نشد که در طول اندام‌زایی به صورت خوراکی تا 35 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (معادل تقریباً 10 برابر دوز بالینی روزانه 40 میلی‌گرم) مصرف می‌شدند. هم کلسیم کل و هم کلسیم یونیزه شده در موش‌های باردار که به صورت خوراکی با 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم آلندرونات (تقریباً 4 برابر دوز بالینی روزانه 40 میلی‌گرم) مصرف می‌شدند کاهش یافت که منجر به تأخیر و نارسایی زایمان شد. زایمان طولانی‌مدت به دلیل هیپوکلسمی مادر مشاهده شد که موش‌ها از قبل از جفت‌گیری تا دوران بارداری با دوز 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً یک دهم دوز بالینی روزانه 40 میلی‌گرم) تحت درمان قرار گرفتند. سمیت مادری (مرگ‌های اواخر بارداری) در موش‌های ماده تحت درمان خوراکی 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4 برابر دوز بالینی روزانه 40 میلی‌گرم) برای دوره‌های زمانی مختلف بارداری رخ داد. این مرگ و میر مادران با قطع درمان کاهش یافت اما از بین نرفت. مکمل کلسیم در آب آشامیدنی یا با پمپ زیر جلدی به موش‌ها که به صورت خوراکی با 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم آلندرونات در روز مصرف می‌شود، نمی‌تواند هیپوکلسمی را بهبود بخشد یا از مرگ‌های مادری و نوزادی مرتبط با دیستوشیا جلوگیری کند. با این حال، مکمل کلسیم داخل وریدی از مرگ مادر، اما نه نوزاد جلوگیری کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا آلندرونات سدیم در شیر مادر وجود دارد، بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا تأثیراتی بر روی شیرخوار شیرخوار دارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آلندرونات سدیم و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه آلندرونات بر روی کودک شیرده از شیر مادر یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان آلندرونات سدیم برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی آلندرونات سدیم در یک مطالعه دو ساله تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی 139 بیمار کودک، 4 تا 18 ساله، با ناقص شدید استخوان زایی (OI) مورد بررسی قرار گرفت. صد و نه بیمار به طور تصادفی به 5 میلی گرم آلندرونات، اسید آزاد روزانه (وزن کمتر از 40 کیلوگرم) یا 10 میلی گرم آلندرونات، اسید آزاد روزانه (وزن بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم) و 30 بیمار به دارونما تقسیم شدند. میانگین نمره Z BMD ستون فقرات کمری پایه پایه بیماران 4.5- بود. میانگین تغییر در امتیاز Z BMD ستون فقرات کمری از ابتدا تا ماه 24 در بیماران تحت درمان با آلندرونات سدیم 1.3 و در بیماران تحت درمان با دارونما 0.1 بود. درمان با آلندرونات سدیم خطر شکستگی را کاهش نداد. 16 درصد از بیماران سدیم آلندرونات که در ماه 12 مطالعه دچار شکستگی تایید شده از نظر رادیولوژی شدند، در مقایسه با 9 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، بهبود شکستگی (بازسازی پینه) یا عدم جوش خوردن شکستگی را به تاخیر انداختند. در بیماران تحت درمان با سدیم آلندرونات، داده‌های هیستومورفومتری استخوان به‌دست‌آمده در ماه 24، کاهش گردش استخوان و تاخیر در زمان معدنی‌سازی را نشان داد. با این حال، هیچ نقص معدنی وجود دارد. هیچ تفاوت آماری معنی داری بین گروه آلندرونات سدیم و دارونما در کاهش درد استخوان وجود نداشت. فراهمی زیستی خوراکی در کودکان مشابه با بزرگسالان بود. مشخصات کلی ایمنی آلندرونات سدیم در بیماران osteogenesis imperfecta تحت درمان تا 24 ماه به طور کلی مشابه با بزرگسالان مبتلا به پوکی استخوان بود که با آلندرونات سدیم درمان شده بودند. با این حال، افزایش وقوع استفراغ در بیماران osteogenesis imperfecta تحت درمان با آلندرونات سدیم در مقایسه با دارونما مشاهده شد. در طول دوره درمان 24 ماهه، استفراغ در 32 نفر از 109 (29.4%) بیمار تحت درمان با آلندرونات سدیم و 3 نفر از 30 (10%) بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در یک مطالعه فارماکوکینتیک، 6 بیمار از 24 بیمار استئووژنز ایمپرفکتا کودکان که یک دوز خوراکی آلندرونات، اسید آزاد 35 یا 70 میلی گرمی دریافت کردند، طی 24 تا 48 ساعت پس از تجویز دچار تب، علائم مشابه آنفولانزا و/یا لنفوسیتوپنی خفیف شدند. این رویدادها که بیش از 2 تا 3 روز طول نمی‌کشد و به استامینوفن پاسخ می‌دهند، با یک پاسخ فاز حاد که در بیمارانی که بیس فسفونات‌ها از جمله آلندرونات سدیم دریافت می‌کنند، مطابقت دارد.

8.5 استفاده در سالمندان از بیماران دریافت کننده آلندرونات سدیم در کارآزمایی مداخله شکستگی (FIT)، 71 درصد (2302=n) بیشتر یا مساوی با 65 سال سن و 17 درصد (تعداد = 550) بیشتر یا مساوی 75 سال سن داشتند. از بیماران دریافت کننده آلندرونات سدیم در ایالات متحده و مطالعات چندملیتی درمان پوکی استخوان در زنان، مطالعات پوکی استخوان در مردان، مطالعات پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید، و مطالعات بیماری پاژه [به مطالعات بالینی (14.1)، (14.3)، (14.4)، (14.4)، (14.5٪)، (14.5٪)، (14.5٪)، به ترتیب 7٪، 5٪، 4٪ و 4٪، 4٪، 5٪، 4٪ و 4٪ بود. 65 سال یا بیشتر. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی آلندرونات سدیم برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 35 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. در بیمارانی که مقادیر کلیرانس کراتینین بین 35 تا 60 میلی لیتر در دقیقه دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبد از آنجایی که شواهدی وجود دارد که آلندرونات متابولیزه یا در صفرا دفع نمی شود، هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. هیچ تنظیم دوز لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل مطالعات حیوانی روش عمل زیر را نشان داده است. در سطح سلولی، آلندرونات محلی سازی ترجیحی را در مکان های تحلیل استخوان، به ویژه در زیر استئوکلاست ها نشان می دهد. استئوکلاست‌ها به طور معمول به سطح استخوان می‌چسبند، اما فاقد مرز ژولیده‌ای هستند که نشان‌دهنده تحلیل فعال است. آلندرونات با جذب یا اتصال استئوکلاست ها تداخلی ندارد، اما فعالیت استئوکلاست ها را مهار می کند. مطالعات بر روی موش ها بر روی محلی سازی آلندرونات [3H] رادیواکتیو در استخوان، جذب 10 برابر بیشتر روی سطوح استئوکلاست را نسبت به سطوح استئوبلاست نشان داد. استخوان‌هایی که به ترتیب 6 و 49 روز پس از تجویز [3H] آلندرونات در موش‌ها و موش‌ها مورد بررسی قرار گرفتند، نشان دادند که استخوان طبیعی در بالای آلندرونات، که در داخل ماتریکس گنجانده شده بود، تشکیل شده است. در حالی که آلندرونات در ماتریکس استخوان گنجانده شده است، از نظر دارویی فعال نیست. بنابراین، آلندرونات باید به طور مداوم برای سرکوب استئوکلاست ها در سطوح جذب تازه تشکیل شده تجویز شود. هیستومورفومتری در بابون ها و موش ها نشان داد که درمان با آلندرونات باعث کاهش گردش استخوان می شود (یعنی تعداد مکان هایی که استخوان در آنها بازسازی می شود). علاوه بر این، تشکیل استخوان از جذب استخوان در این مکان‌های بازسازی بیشتر است که منجر به افزایش تدریجی توده استخوانی می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک آلندرونات یک بیس فسفونات است که به هیدروکسی آپاتیت استخوان متصل می شود و به طور خاص فعالیت استئوکلاست ها، سلول های جذب کننده استخوان را مهار می کند. آلندرونات جذب استخوان را بدون هیچ اثر مستقیمی بر تشکیل استخوان کاهش می دهد، اگرچه فرآیند دوم در نهایت کاهش می یابد زیرا تحلیل و تشکیل استخوان در طول چرخش استخوان همراه می شوند. پوکی استخوان در زنان یائسه پوکی استخوان با توده استخوانی کم مشخص می شود که منجر به افزایش خطر شکستگی می شود. تشخيص را مي توان با يافتن توده استخواني كم، شواهد شكستگي در راديوگرافي، سابقه شكستگي پوكي استخوان، يا كاهش قد يا كيفوز، كه نشان دهنده شكستگي مهره (نخاعي) است، تاييد كرد. پوکی استخوان هم در مردان و هم در زنان رخ می‌دهد، اما در میان زنان پس از یائسگی، زمانی که گردش استخوان افزایش می‌یابد و سرعت تحلیل استخوان از میزان تشکیل استخوان بیشتر می‌شود، شایع‌تر است. این تغییرات منجر به از دست دادن پیشرونده استخوان و پوکی استخوان در بخش قابل توجهی از زنان بالای 50 سال می شود. شکستگی ها، معمولاً در ستون فقرات، لگن، و مچ دست، عواقب شایع هستند. از سن 50 تا 90 سالگی، خطر شکستگی لگن در زنان سفید پوست 50 برابر و خطر شکستگی مهره 15 تا 30 برابر افزایش می یابد. تخمین زده می شود که تقریباً 40 درصد از زنان 50 ساله در طول عمر باقی مانده خود دچار یک یا چند شکستگی ناشی از پوکی استخوان در ستون فقرات، لگن یا مچ دست می شوند. شکستگی های لگن، به ویژه، با عوارض، ناتوانی و مرگ و میر قابل توجهی همراه است. دوزهای خوراکی روزانه آلندرونات (5، 20 و 40 میلی گرم به مدت شش هفته) در زنان یائسه تغییرات بیوشیمیایی ایجاد کرد که نشان دهنده مهار وابسته به دوز تحلیل استخوان است، از جمله کاهش کلسیم ادراری و نشانگرهای ادراری تخریب کلاژن استخوان (مانند دئوکسی پیریدینولیدهای متقاطع I و نوع کراس‌پیری‌دی‌نولین I). این تغییرات بیوشیمیایی در اوایل 3 هفته پس از قطع درمان با آلندرونات تمایل به بازگشت به مقادیر اولیه داشتند و پس از 7 ماه با دارونما تفاوتی نداشتند. درمان طولانی مدت پوکی استخوان با آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم در روز (تا 5 سال) باعث کاهش دفع ادرار نشانگرهای تحلیل استخوان، دئوکسی پیریدینولین و N-تلوپپتیدهای متقابل کلاژن نوع 1 به ترتیب حدود 50% و 70% می شود. کاهش مشابهی در بیمارانی که در مطالعات پیشگیری از پوکی استخوان آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز دریافت کردند، مشاهده شد. کاهش سرعت تحلیل استخوان نشان‌دهنده این نشانگرها در اوایل یک ماهگی مشهود بود و در سه تا شش ماهگی به سطحی رسید که برای کل مدت درمان با آلندرونات سدیم حفظ شد. در مطالعات درمان پوکی استخوان آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم در روز نشانگرهای تشکیل استخوان، استئوکلسین و آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان را تقریباً 50 درصد و کل آلکالین فسفاتاز سرم را تقریباً 25 تا 30 درصد کاهش داد تا پس از 6 تا 12 ماه به فلات برسد. در مطالعات پیشگیری از پوکی استخوان آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز استئوکلسین و آلکالین فسفاتاز سرم کل را به ترتیب تقریباً 40 و 15 درصد کاهش داد. کاهش مشابهی در میزان چرخش استخوان در زنان یائسه طی مطالعات یک ساله با آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 70 میلی گرم برای درمان پوکی استخوان و آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 35 میلی گرم برای پیشگیری از پوکی استخوان مشاهده شد. این داده‌ها نشان می‌دهند که با وجود افزایش تدریجی مقدار کل آلندرونات رسوب‌شده در استخوان، نرخ گردش استخوان به حالت پایدار جدیدی رسیده است. به عنوان یک نتیجه از مهار تحلیل استخوان، کاهش بدون علامت در غلظت کلسیم و فسفات سرم نیز پس از درمان با آلندرونات سدیم مشاهده شد. در مطالعات طولانی مدت، کاهش کلسیم سرم (تقریباً 2٪) و فسفات (تقریباً 4 تا 6٪) از ابتدای شروع، در ماه اول پس از شروع آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم، مشهود بود. کاهش بیشتری در کلسیم سرم برای مدت پنج ساله درمان مشاهده نشد. با این حال، فسفات سرم در طول سال های سه تا پنج به سطح قبل از مطالعه بازگشت. کاهش مشابهی با آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز مشاهده شد. در مطالعات یک ساله با آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 35 و 70 میلی گرم، کاهش مشابهی در 6 و 12 ماه مشاهده شد. کاهش فسفات سرم ممکن است نه تنها منعکس کننده تعادل مثبت مواد معدنی استخوان به دلیل آلندرونات سدیم باشد بلکه کاهش بازجذب فسفات کلیوی را نیز منعکس کند. پوکی استخوان در مردان درمان مردان مبتلا به پوکی استخوان با آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم در روز به مدت دو سال دفع ادراری N-تلوپپتیدهای متقاطع کلاژن نوع I را تقریباً 60٪ و آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان را تقریباً 40٪ کاهش داد. کاهش مشابهی در یک مطالعه یک ساله در مردان مبتلا به پوکی استخوان مشاهده شد که یک بار در هفته آلندرونات، اسید آزاد 70 میلی گرم دریافت می کردند. پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید استفاده مداوم از گلوکوکورتیکوئیدها معمولاً با ایجاد پوکی استخوان و شکستگی های ناشی از آن (به ویژه مهره، لگن و دنده) همراه است. هم در مردان و هم در زنان در تمام سنین رخ می دهد. پوکی استخوان در نتیجه مهار تشکیل استخوان و افزایش تحلیل استخوان و در نتیجه از دست دادن خالص استخوان رخ می دهد. آلندرونات بدون اینکه مستقیماً تشکیل استخوان را مهار کند، جذب استخوان را کاهش می دهد. در مطالعات بالینی تا دو سال، آلندرونات، اسید آزاد 5 و 10 میلی‌گرم در روز، N-تلوپپتیدهای متقاطع کلاژن نوع I (نشانگر تحلیل استخوان) را تقریباً 60 درصد کاهش داد و آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان و آلکالین فسفاتاز کل سرم را تقریباً به 30 درصد کاهش داد. به ترتیب 18 درصد در نتیجه مهار تحلیل استخوان، آلندرونات، اسید آزاد 5 و 10 میلی گرم در روز باعث کاهش بدون علامت کلسیم سرم (تقریباً 1 تا 2 درصد) و فسفات سرم (تقریباً 1 تا 8 درصد) می شود. بیماری استخوان پاژه بیماری استخوان پاژه یک اختلال اسکلتی مزمن و کانونی است که با افزایش شدید و بی نظمی بازسازی استخوان مشخص می شود. تحلیل بیش از حد استخوان استئوکلاستیک به دنبال تشکیل استخوان جدید استئوبلاستیک است که منجر به جایگزینی ساختار استخوانی طبیعی با ساختار نامرتب، بزرگ و ضعیف شده استخوان می شود. تظاهرات بالینی بیماری پاژه از بدون علامت تا عوارض شدید ناشی از درد استخوان، بدشکلی استخوان، شکستگی های پاتولوژیک و عوارض عصبی و سایر موارد متغیر است. آلکالین فسفاتاز سرم، پرکاربردترین شاخص بیوشیمیایی فعالیت بیماری، معیاری عینی از شدت بیماری و پاسخ به درمان ارائه می دهد. آلندرونات سدیم سرعت تحلیل استخوان را به طور مستقیم کاهش می دهد که منجر به کاهش غیرمستقیم تشکیل استخوان می شود. در آزمایشات بالینی، آلندرونات، اسید آزاد 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت شش ماه کاهش قابل توجهی در آلکالین فسفاتاز سرم و همچنین در نشانگرهای ادراری تخریب کلاژن استخوان ایجاد کرد. در نتیجه مهار تحلیل استخوان، آلندرونات سدیم به طور کلی باعث کاهش خفیف، گذرا و بدون علامت در کلسیم و فسفات سرم شد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب نسبت به دوز مرجع داخل وریدی، میانگین فراهمی زیستی خوراکی آلندرونات در زنان 0.64 درصد برای دوزهای 5 تا 70 میلی گرم بود که بعد از یک شب ناشتا و دو ساعت قبل از صبحانه استاندارد تجویز می شد. فراهمی زیستی خوراکی قرص 10 میلی گرمی در مردان (0.59 درصد) مشابه با زنان پس از ناشتا بودن یک شبه و 2 ساعت قبل از صبحانه بود. آلندرونات، محلول خوراکی اسید آزاد 70 میلی گرم و آلندرونات، قرص اسید آزاد 70 میلی گرمی به طور مساوی در دسترس زیستی هستند. مطالعه‌ای که تأثیر زمان‌بندی یک وعده غذایی را بر فراهمی زیستی آلندرونات بررسی می‌کرد، در 49 زن یائسه انجام شد. هنگامی که 10 میلی گرم آلندرونات 0.5 یا 1 ساعت قبل از صبحانه استاندارد تجویز شد، در مقایسه با دوز 2 ساعت قبل از غذا، فراهمی زیستی (تقریباً 40٪) کاهش یافت. در مطالعات درمان و پیشگیری از پوکی استخوان، آلندرونات زمانی موثر بود که حداقل 30 دقیقه قبل از صبحانه تجویز شود. فراهمی زیستی ناچیز بود، چه آلندرونات با یک صبحانه استاندارد یا تا دو ساعت بعد از آن تجویز شود. مصرف همزمان آلندرونات با قهوه یا آب پرتقال باعث کاهش فراهمی زیستی تقریباً 60٪ می شود. توزیع مطالعات پیش بالینی (در موش‌های صحرایی نر) نشان می‌دهد که آلندرونات پس از تجویز داخل وریدی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم به‌طور موقت در بافت‌های نرم توزیع می‌شود، اما سپس به‌سرعت مجدداً در استخوان توزیع می‌شود یا از طریق ادرار دفع می‌شود. میانگین حجم توزیع حالت پایدار، به استثنای استخوان، در انسان حداقل 28 لیتر است. غلظت دارو در پلاسما پس از دوزهای خوراکی درمانی بسیار کم (کمتر از 5 نانوگرم در میلی لیتر) برای تشخیص تحلیلی است. اتصال به پروتئین در پلاسمای انسان تقریباً 78٪ است. متابولیسم هیچ مدرکی مبنی بر متابولیزه شدن آلندرونات در حیوانات یا انسان وجود ندارد. دفع به دنبال یک دوز وریدی [14C] آلندرونات، تقریباً 50 درصد از رادیواکتیویته در طی 72 ساعت از طریق ادرار دفع شد و رادیواکتیویته کمی در مدفوع مشاهده شد یا اصلاً وجود نداشت. پس از یک دوز وریدی 10 میلی گرم، کلیرانس کلیوی آلندرونات 71 میلی لیتر در دقیقه (64، 78؛ 90 درصد فاصله اطمینان [CI]) بود، و کلیرانس سیستمیک از 200 میلی لیتر در دقیقه تجاوز نکرد. غلظت پلاسما در عرض 6 ساعت پس از تزریق داخل وریدی بیش از 95 درصد کاهش یافت. نیمه عمر نهایی در انسان بیش از 10 سال تخمین زده می شود که احتمالاً منعکس کننده آزاد شدن آلندرونات از اسکلت است. بر اساس موارد فوق، تخمین زده می شود که پس از 10 سال درمان خوراکی با آلندرونات، اسید آزاد (10 میلی گرم در روز) مقدار آلندرونات آزاد شده روزانه از اسکلت تقریباً 25 درصد از جذب شده از دستگاه گوارش است. جمعیت های خاص جنسیت: فراهمی زیستی و کسری از دوز داخل وریدی دفع شده در ادرار در مردان و زنان مشابه بود. سالمندان: فراهمی زیستی و وضعیت (دفع ادراری) در بیماران مسن و جوان‌تر مشابه بود. در بیماران مسن تنظیم دوز لازم نیست. نژاد: تفاوت های فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کلیوی: مطالعات پیش بالینی نشان می دهد که در موش های صحرایی مبتلا به نارسایی کلیه، مقادیر فزاینده ای از دارو در پلاسما، کلیه، طحال و درشت نی وجود دارد. در افراد سالم، دارویی که در استخوان رسوب نمی‌کند، به سرعت از طریق ادرار دفع می‌شود. شواهدی مبنی بر اشباع جذب استخوان پس از 3 هفته مصرف دوزهای تجمعی داخل وریدی 35 میلی گرم بر کیلوگرم در موش های صحرایی نر جوان یافت نشد. اگرچه هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیک نارسایی کلیوی در بیماران انجام نشده است، این احتمال وجود دارد که مانند حیوانات، حذف آلندرونات از طریق کلیه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی کاهش یابد. بنابراین، تجمع تا حدودی بیشتر آلندرونات در استخوان ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی مورد انتظار باشد. برای بیماران با کلیرانس کراتینین 35 تا 60 میلی لیتر در دقیقه، هیچ تنظیم دوز لازم نیست. آلندرونات سدیم برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 35 میلی لیتر در دقیقه به دلیل عدم تجربه با آلندرونات در نارسایی کلیوی توصیه نمی شود. نارسایی کبدی: از آنجایی که شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه آلندرونات متابولیزه نمی شود یا در صفرا دفع نمی شود، هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشد. هیچ تنظیم دوز لازم نیست. تداخلات دارویی نشان داده شد که رانیتیدین داخل وریدی فراهمی زیستی آلندرونات خوراکی را دو برابر می کند. اهمیت بالینی این افزایش فراهمی زیستی و اینکه آیا افزایش مشابهی در بیمارانی که آنتاگونیست‌های H2 خوراکی داده‌اند رخ خواهد داد، ناشناخته است. در افراد سالم، پردنیزون خوراکی (20 میلی گرم سه بار در روز به مدت پنج روز) از نظر بالینی تغییر معنی داری در فراهمی زیستی خوراکی آلندرونات ایجاد نکرد (یک افزایش متوسط ​​بین 20 تا 44 درصد). محصولات حاوی کلسیم و سایر کاتیون‌های چند ظرفیتی احتمالاً در جذب آلندرونات اختلال ایجاد می‌کنند.

آلندرونات یک بیس فسفونات است که به هیدروکسی آپاتیت استخوان متصل می شود و به طور خاص فعالیت استئوکلاست ها، سلول های جذب کننده استخوان را مهار می کند. آلندرونات جذب استخوان را بدون هیچ اثر مستقیمی بر تشکیل استخوان کاهش می دهد، اگرچه فرآیند دوم در نهایت کاهش می یابد زیرا تحلیل و تشکیل استخوان در طول چرخش استخوان همراه می شوند. پوکی استخوان در زنان یائسه پوکی استخوان با توده استخوانی کم مشخص می شود که منجر به افزایش خطر شکستگی می شود. تشخيص را مي توان با يافتن توده استخواني كم، شواهد شكستگي در راديوگرافي، سابقه شكستگي پوكي استخوان، يا كاهش قد يا كيفوز، كه نشان دهنده شكستگي مهره (نخاعي) است، تاييد كرد. پوکی استخوان هم در مردان و هم در زنان رخ می‌دهد، اما در میان زنان پس از یائسگی، زمانی که گردش استخوان افزایش می‌یابد و سرعت تحلیل استخوان از میزان تشکیل استخوان بیشتر می‌شود، شایع‌تر است. این تغییرات منجر به از دست دادن پیشرونده استخوان و پوکی استخوان در بخش قابل توجهی از زنان بالای 50 سال می شود. شکستگی ها، معمولاً در ستون فقرات، لگن، و مچ دست، عواقب شایع هستند. از سن 50 تا 90 سالگی، خطر شکستگی لگن در زنان سفید پوست 50 برابر و خطر شکستگی مهره 15 تا 30 برابر افزایش می یابد. تخمین زده می شود که تقریباً 40 درصد از زنان 50 ساله در طول عمر باقی مانده خود دچار یک یا چند شکستگی ناشی از پوکی استخوان در ستون فقرات، لگن یا مچ دست می شوند. شکستگی های لگن، به ویژه، با عوارض، ناتوانی و مرگ و میر قابل توجهی همراه است. دوزهای خوراکی روزانه آلندرونات (5، 20 و 40 میلی گرم به مدت شش هفته) در زنان یائسه تغییرات بیوشیمیایی ایجاد کرد که نشان دهنده مهار وابسته به دوز تحلیل استخوان است، از جمله کاهش کلسیم ادراری و نشانگرهای ادراری تخریب کلاژن استخوان (مانند دئوکسی پیریدینولیدهای متقاطع I و نوع کراس‌پیری‌دی‌نولین I). این تغییرات بیوشیمیایی در اوایل 3 هفته پس از قطع درمان با آلندرونات تمایل به بازگشت به مقادیر اولیه داشتند و پس از 7 ماه با دارونما تفاوتی نداشتند. درمان طولانی مدت پوکی استخوان با آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم در روز (تا 5 سال) باعث کاهش دفع ادرار نشانگرهای تحلیل استخوان، دئوکسی پیریدینولین و N-تلوپپتیدهای متقابل کلاژن نوع 1 به ترتیب حدود 50% و 70% می شود. کاهش مشابهی در بیمارانی که در مطالعات پیشگیری از پوکی استخوان آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز دریافت کردند، مشاهده شد. کاهش سرعت تحلیل استخوان نشان‌دهنده این نشانگرها در اوایل یک ماهگی مشهود بود و در سه تا شش ماهگی به سطحی رسید که برای کل مدت درمان با آلندرونات سدیم حفظ شد. در مطالعات درمان پوکی استخوان آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم در روز نشانگرهای تشکیل استخوان، استئوکلسین و آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان را تقریباً 50 درصد و کل آلکالین فسفاتاز سرم را تقریباً 25 تا 30 درصد کاهش داد تا پس از 6 تا 12 ماه به فلات برسد. در مطالعات پیشگیری از پوکی استخوان آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز استئوکلسین و آلکالین فسفاتاز سرم کل را به ترتیب تقریباً 40 و 15 درصد کاهش داد. کاهش مشابهی در میزان چرخش استخوان در زنان یائسه طی مطالعات یک ساله با آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 70 میلی گرم برای درمان پوکی استخوان و آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 35 میلی گرم برای پیشگیری از پوکی استخوان مشاهده شد. این داده‌ها نشان می‌دهند که با وجود افزایش تدریجی مقدار کل آلندرونات رسوب‌شده در استخوان، نرخ گردش استخوان به حالت پایدار جدیدی رسیده است. به عنوان یک نتیجه از مهار تحلیل استخوان، کاهش بدون علامت در غلظت کلسیم و فسفات سرم نیز پس از درمان با آلندرونات سدیم مشاهده شد. در مطالعات طولانی مدت، کاهش کلسیم سرم (تقریباً 2٪) و فسفات (تقریباً 4 تا 6٪) از ابتدای شروع، در ماه اول پس از شروع آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم، مشهود بود. کاهش بیشتری در کلسیم سرم برای مدت پنج ساله درمان مشاهده نشد. با این حال، فسفات سرم در طول سال های سه تا پنج به سطح قبل از مطالعه بازگشت. کاهش مشابهی با آلندرونات، اسید آزاد 5 میلی گرم در روز مشاهده شد. در مطالعات یک ساله با آلندرونات یک بار در هفته، اسید آزاد 35 و 70 میلی گرم، کاهش مشابهی در 6 و 12 ماه مشاهده شد. کاهش فسفات سرم ممکن است نه تنها منعکس کننده تعادل مثبت مواد معدنی استخوان به دلیل آلندرونات سدیم باشد بلکه کاهش بازجذب فسفات کلیوی را نیز منعکس کند. پوکی استخوان در مردان درمان مردان مبتلا به پوکی استخوان با آلندرونات، اسید آزاد 10 میلی گرم در روز به مدت دو سال دفع ادراری N-تلوپپتیدهای متقاطع کلاژن نوع I را تقریباً 60٪ و آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان را تقریباً 40٪ کاهش داد. کاهش مشابهی در یک مطالعه یک ساله در مردان مبتلا به پوکی استخوان مشاهده شد که یک بار در هفته آلندرونات، اسید آزاد 70 میلی گرم دریافت می کردند. پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید استفاده مداوم از گلوکوکورتیکوئیدها معمولاً با ایجاد پوکی استخوان و شکستگی های ناشی از آن (به ویژه مهره، لگن و دنده) همراه است. هم در مردان و هم در زنان در تمام سنین رخ می دهد. پوکی استخوان در نتیجه مهار تشکیل استخوان و افزایش تحلیل استخوان و در نتیجه از دست دادن خالص استخوان رخ می دهد. آلندرونات بدون اینکه مستقیماً تشکیل استخوان را مهار کند، جذب استخوان را کاهش می دهد. در مطالعات بالینی تا دو سال، آلندرونات، اسید آزاد 5 و 10 میلی‌گرم در روز، N-تلوپپتیدهای متقاطع کلاژن نوع I (نشانگر تحلیل استخوان) را تقریباً 60 درصد کاهش داد و آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان و آلکالین فسفاتاز کل سرم را تقریباً به 30 درصد کاهش داد. به ترتیب 18 درصد در نتیجه مهار تحلیل استخوان، آلندرونات، اسید آزاد 5 و 10 میلی گرم در روز باعث کاهش بدون علامت کلسیم سرم (تقریباً 1 تا 2 درصد) و فسفات سرم (تقریباً 1 تا 8 درصد) می شود. بیماری استخوان پاژه بیماری استخوان پاژه یک اختلال اسکلتی مزمن و کانونی است که با افزایش شدید و بی نظمی بازسازی استخوان مشخص می شود. تحلیل بیش از حد استخوان استئوکلاستیک به دنبال تشکیل استخوان جدید استئوبلاستیک است که منجر به جایگزینی ساختار استخوانی طبیعی با ساختار نامرتب، بزرگ و ضعیف شده استخوان می شود. تظاهرات بالینی بیماری پاژه از بدون علامت تا عوارض شدید ناشی از درد استخوان، بدشکلی استخوان، شکستگی های پاتولوژیک و عوارض عصبی و سایر موارد متغیر است. آلکالین فسفاتاز سرم، پرکاربردترین شاخص بیوشیمیایی فعالیت بیماری، معیاری عینی از شدت بیماری و پاسخ به درمان ارائه می دهد. آلندرونات سدیم سرعت تحلیل استخوان را به طور مستقیم کاهش می دهد که منجر به کاهش غیرمستقیم تشکیل استخوان می شود. در آزمایشات بالینی، آلندرونات، اسید آزاد 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت شش ماه کاهش قابل توجهی در آلکالین فسفاتاز سرم و همچنین در نشانگرهای ادراری تخریب کلاژن استخوان ایجاد کرد. در نتیجه مهار تحلیل استخوان، آلندرونات سدیم به طور کلی باعث کاهش خفیف، گذرا و بدون علامت در کلسیم و فسفات سرم شد.