پوناتینیب هیدروکلراید

دوز توصیه شده در Ph+ALL تازه تشخیص داده شده: دوز شروع 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با شیمی درمانی است، با کاهش 15 میلی گرم یک بار در روز پس از دستیابی به CR منفی MRD (≤0.01% BCR::ABL1/ABL1) در پایان القاء. (2.1) دوز توصیه شده در تک درمانی برای Ph+ ALL برای افرادی که هیچ مهارکننده کیناز دیگری نشان داده نشده است یا Ph+ ALL T315I مثبت: دوز شروع 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2.1) دوز توصیه شده در CP-CML: دوز شروع 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با کاهش 15 میلی گرم یک بار در روز با دستیابی به ≤1% BCR::ABL1 IS است. (2.1) دوز توصیه شده در AP-CML و BP-CML: دوز شروع 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2.1) نارسایی کبدی: برای تغییرات دوز برای نارسایی کبدی به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4) ICLUSIG ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده Ph+ ALL تازه تشخیص داده شده دوز اولیه توصیه شده ICLUSIG در ترکیب با شیمی درمانی 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با کاهش به 15 میلی گرم خوراکی یک بار در روز پس از دستیابی به القای MRD منفی (≤0.01% BCR::ABL1/ABL1) در پایان CR است. ICLUSIG را در ترکیب با شیمی درمانی تا 20 سیکل تا زمان از دست دادن پاسخ یا سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. برای توصیف دوز داروهای تجویز شده در ترکیب با ICLUSIG، [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. تک درمانی برای Ph+ ALL برای افرادی که هیچ مهارکننده کیناز دیگری نشان داده نشده است یا Ph+ ALL با T315I مثبت دوز بهینه ICLUSIG مشخص نشده است. دوز اولیه توصیه شده ICLUSIG 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. ICLUSIG را تا زمان از دست دادن پاسخ یا سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. اگر تا 3 ماه پاسخ نداده اید، ICLUSIG را قطع کنید. CP-CML دوز شروع توصیه شده ICLUSIG 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با کاهش 15 میلی گرم خوراکی یک بار در روز پس از دستیابی به ≤1% BCR::ABL1 IS است. بیماران با از دست دادن پاسخ می توانند دوز ICLUSIG را مجدداً به دوز 30 میلی گرم یا 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز افزایش دهند. ICLUSIG را تا زمان از دست دادن پاسخ در دوز افزایش یافته یا سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. اگر پاسخ خونی تا 3 ماه رخ نداده باشد، ICLUSIG را قطع کنید. AP-CML و BP-CML دوز بهینه ICLUSIG مشخص نشده است. دوز اولیه توصیه شده ICLUSIG 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. کاهش دوز ICLUSIG را برای بیماران مبتلا به CML فاز تسریع شده (AP) که به یک پاسخ سیتوژنتیک عمده دست یافته اند، در نظر بگیرید. ICLUSIG را تا زمان از دست دادن پاسخ یا سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. اگر تا 3 ماه پاسخ نداده اید، ICLUSIG را قطع کنید. تجویز موارد زیر را به بیماران توصیه کنید: ICLUSIG ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. از خرد کردن، شکستن، بریدن یا جویدن قرص خودداری کنید. در صورت فراموشی یک نوبت، نوبت بعدی را در زمان مقرر در روز بعد مصرف کنید.

2.2 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی اصلاحات دوز توصیه شده ICLUSIG برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است و کاهش دوز توصیه شده ICLUSIG برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. بر اساس CTCAE نسخه 5.0: درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 شدید، درجه 4 تهدید کننده زندگی ULN = حد بالای نرمال برای آزمایشگاه. AOE = رویداد انسداد شریانی. VTE = رویداد ترومبوآمبولیک وریدی. ANC = تعداد مطلق نوتروفیل AOE: قلبی عروقی یا عروقی مغزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 1 ICLUSIG را قطع کنید تا برطرف شود، سپس با همان دوز از سر بگیرید. درجه 2 ICLUSIG را تا درجه 0 یا 1 قطع کنید، سپس با دوز پایین بعدی ادامه دهید. در صورت عود، ICLUSIG را قطع کنید. درجه 3 یا 4 ICLUSIG را متوقف کنید. AOE: عروق محیطی و سایر یا VTE [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید] درجه 1 ICLUSIG را قطع کنید تا برطرف شود، سپس با همان دوز از سر بگیرید. درجه 2 ICLUSIG را تا درجه 0 یا 1 قطع کنید، سپس با همان دوز از سر بگیرید. در صورت عود، ICLUSIG را تا درجه 0 یا 1 قطع کنید، سپس با دوز کمتر بعدی از سر بگیرید. درجه 3 ICLUSIG را تا درجه 0 یا 1 قطع کنید، سپس با دوز کمتر بعدی ادامه دهید. در صورت عود، ICLUSIG را قطع کنید. درجه 4 توقف ICLUSIG. نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 2 یا 3 ICLUSIG را تا درجه 0 یا 1 قطع کنید، سپس با دوز کمتر بعدی ادامه دهید. در صورت عود، ICLUSIG را قطع کنید. درجه 4 توقف ICLUSIG. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] AST یا ALT بیشتر از 3 برابر ULN ICLUSIG را تا درجه 0 یا 1 قطع کنید، سپس با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. AST یا ALT حداقل 3 برابر ULN همزمان با بیلی روبین بیشتر از 2 برابر ULN و آلکالین فسفاتاز کمتر از 2 برابر ULN. ICLUSIG را قطع کنید. پانکراتیت و افزایش لیپاز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] لیپاز سرم بیشتر از 1 تا 1.5 برابر ULN قطع کردن ICLUSIG را تا زمان بهبودی در نظر بگیرید، سپس با همان دوز از سر بگیرید. لیپاز سرم بیش از 1.5 تا 2 برابر ULN، 2 تا 5 برابر ULN و پانکراتیت رادیولوژیک بدون علامت یا بدون علامت، ICLUSIG را تا درجه 0 یا 1 (کمتر از 1.5 برابر ULN) قطع کنید، سپس با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. لیپاز سرم بیش از 2 تا 5 برابر ULN و پانکراتیت علامت دار درجه 3 یا لیپاز سرم بیشتر از 5 برابر ULN و بدون علامت ICLUSIG را تا رفع کامل علائم و پس از بهبودی افزایش لیپاز درجه 0 یا 1 قطع کنید، سپس با دوز کمتر بعدی ادامه دهید. پانکراتیت علامت دار و لیپاز سرم بیش از 5 برابر ULN قطع ICLUSIG. Myelosuppression [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] ANC کمتر از 1 × 10 9 / L یا پلاکت های کمتر از 50 × 10 9 / L ICLUSIG را تا ANC حداقل 1.5 × 10 9 / L و پلاکت ها حداقل 75 × 109 / L قطع می کنند، سپس دوباره 109. در صورت عود، ICLUSIG را تا زمان رفع قطع کنید، سپس با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. سایر عوارض جانبی غیرهماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5، 5.8، 5.10، 5.11، 5.12) مراجعه کنید] درجه 1 ICLUSIG را قطع کنید تا برطرف شود، سپس با همان دوز از سر بگیرید. درجه 2 ICLUSIG را تا درجه 0 یا 1 قطع کنید، سپس با همان دوز از سر بگیرید. در صورت عود، ICLUSIG را تا درجه 0 یا 1 قطع کنید، سپس با دوز کمتر بعدی از سر بگیرید. درجه 3 یا 4 ICLUSIG را تا درجه 0 یا 1 قطع کنید، سپس با دوز کمتر بعدی از سر بگیرید. در صورت عود، ICLUSIG را قطع کنید. جدول 2: کاهش دوز توصیه شده برای ICLUSIG برای عوارض جانبی دوز کاهش دوز برای بیماران مبتلا به CP-CML دوز برای بیماران مبتلا به AP-CML، BP-CML و Ph+ ALL تک درمانی دوز برای بیماران مبتلا به Ph+ ALL تازه تشخیص داده شده ابتدا 30 میلی گرم 5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز یا 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 30 میلی گرم. یک بار در روز 15 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 10 میلی گرم خوراکی یک بار در روز سوم 10 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در بیمارانی که قادر به تحمل 15 میلی گرم خوراکی یک بار در روز نیستند، برای همیشه ICLUSIG را قطع کنید. در بیمارانی که قادر به تحمل 10 میلی گرم خوراکی یک بار در روز نیستند، مصرف ICLUSIG را برای همیشه قطع کنید. کاهش بعدی در بیمارانی که قادر به تحمل 10 میلی گرم خوراکی یک بار در روز نیستند، برای همیشه ICLUSIG را قطع کنید.

2.3 اصلاح دوز برای تجویز همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A از مصرف همزمان ICLUSIG با مهارکننده‌های قوی CYP3A خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A اجتناب کرد، دوز ICLUSIG را همانطور که در جدول 3 توصیه می شود کاهش دهید. پس از اینکه مهارکننده قوی CYP3A برای 3 تا 5 نیمه عمر حذف قطع شد، دوز ICLUSIG را که قبل از شروع مهارکننده قوی CYP3A تحمل شده بود، از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 3: دوز توصیه شده ICLUSIG برای مصرف همزمان مهارکننده های قوی CYP3A دوز فعلی ICLUSIG دوز توصیه شده ICLUSIG با مهار کننده قوی CYP3A 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 15 میلی گرم خوراکی یک بار در روز یا 15 میلی گرم خوراکی یک بار در روز یا 10 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 15 میلی گرم. روزانه از مصرف همزمان ICLUSIG با یک مهارکننده قوی CYP3A 2.4 دوز اجتناب کنید برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به CP-CML، AP-CML، BP-CML، و Ph+ ALL که تک درمانی دریافت می کنند، دوز اولیه ICLUSIG را از 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی از قبل موجود کاهش دهید (Child-Pugh A, B،). برای بیماران مبتلا به Ph+ALL که به تازگی تشخیص داده شده است، هنگام تجویز ICLUSIG در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C) را از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت بروز عوارض جانبی دوز ICLUSIG را اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی فشار خون بالا: فشار خون را کنترل کنید و فشار خون را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است مدیریت کنید. اگر فشار خون بالا از نظر پزشکی کنترل نشده باشد، ICLUSIG را قطع کنید، دوز را کاهش دهید یا متوقف کنید. (2.2، 5.5) پانکراتیت: لیپاز سرم را کنترل کنید. قطع کنید، سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت، ICLUSIG را قطع کنید. زمانی که افزایش لیپاز با علائم شکمی همراه است، پانکراتیت را ارزیابی کنید. (2.2، 5.6) نوروپاتی: برای علائم نوروپاتی محیطی و جمجمه نظارت کنید. قطع کنید، سپس با دوز یکسان یا کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس عود/شدت ICLUSIG را قطع کنید. (2.2، 5.8) سمیت چشمی: معاینات جامع چشم را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان انجام دهید. (5.9) خونریزی: خونریزی را کنترل کرده و بیماران را مطابق با علائم بالینی مدیریت کنید. قطع کنید، سپس با دوز یکسان یا کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس عود/شدت ICLUSIG را قطع کنید. (2.2، 5.10) احتباس مایعات: احتباس مایعات را کنترل کنید و بیماران را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده مدیریت کنید. قطع کنید، سپس با دوز یکسان یا کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس عود/شدت ICLUSIG را قطع کنید. (2.2، 5.11) آریتمی‌های قلبی: علائم یا نشانه‌های آریتمی را کنترل کنید و بیماران را مطابق با علائم بالینی مدیریت کنید. قطع کنید، سپس با دوز یکسان یا کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس عود/شدت ICLUSIG را قطع کنید. (5.12) سرکوب میلو: برای 3 ماه اول هر 2 هفته یکبار شمارش کامل خون و سپس به صورت ماهانه یا طبق علائم بالینی انجام دهید. اگر ANC کمتر از 1 × 10 9 / L یا پلاکت های کمتر از 50 × 10 9 / L، ICLUSIG را تا ANC حداقل 1.5 × 10 9 / L و پلاکت ها حداقل 75 × 10 9 / L قطع کنید، سپس با دوز مشابه یا کاهش یافته از سر بگیرید. (2.2، 5.13) سندرم لیز تومور: قبل از شروع ICLUSIG از هیدراتاسیون کافی و اصلاح سطوح اسید اوریک بالا اطمینان حاصل کنید. (5.14) سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS): ICLUSIG را تا زمان رفع قطع کنید. ایمنی از سرگیری ICLUSIG در بیماران پس از رفع RPLS ناشناخته است. (5.15) اختلال در ترمیم زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش: حداقل یک هفته قبل از جراحی انتخابی، ICLUSIG را متوقف کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری ICLUSIG پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.16) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.17، 8.1، 8.3)

5.1 رویدادهای انسداد شریانی حوادث انسداد شریانی (AOEs)، از جمله مرگ و میر، در بیمارانی که ICLUSIG دریافت کرده‌اند رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در PhALLCON، 6٪ از 163 بیمار AOE را تجربه کردند که از این تعداد 3.1٪، 1.8٪ و 1.2٪ به ترتیب AOEهای قلبی عروقی، عروقی مغز و عروق محیطی را تجربه کردند. میانگین زمان شروع اولین AOE 11.3 ماه بود (محدوده: 8 روز تا 2.8 سال). درجه 3 یا 4 AOE در 3.7٪ از بیماران رخ داده است. شایع ترین AOE های درجه 3 یا 4 عبارت بودند از انفارکتوس میوکارد (1.2٪)، بیماری انسداد شریان محیطی (1.2٪)، آنژین صدری و حوادث عروق مغزی (0.6٪ هر کدام). AOE کشنده مرگ ناگهانی در 1 بیمار (6/0%) رخ داد. AOE با افزایش سن بیشتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در PhALLCON، بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده، هیپرتری گلیسیریدمی یا دیابت از مطالعه خارج شدند. بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی قابل توجه، کنترل نشده یا فعال از نظر بالینی، از جمله هرگونه سابقه انفارکتوس میوکارد، انفارکتوس عروق محیطی، روش عروقی سازی مجدد، ترومبوآمبولی وریدی، تاکی آریتمی دهلیزی/بطنی از نظر بالینی، آنژین ناپایدار، یا نارسایی احتقانی قلب در ماه های اول قبل از IG، شامل نارسایی احتقانی قلب نیز بودند. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم (45 میلی گرم → 15 میلی گرم) دریافت کردند، 18 درصد AOE را تجربه کردند، که 11 درصد، 4.3 درصد و 3.2 درصد به ترتیب AOE های قلبی عروقی، عروقی مغز یا محیطی را تجربه کردند. میانگین زمان شروع اولین رویداد قلبی عروقی، عروقی مغز یا عروق محیطی 9.4 ماه (محدوده: 12 روز تا 5.7 سال)، 11.7 ماه (محدوده: 15 روز تا 1.6 سال) و 6.3 ماه (محدوده: 23 روز تا 3.6 سال) به ترتیب. درجه 3 یا 4 AOE در 7٪ از بیماران رخ داده است. شایع ترین AOE های درجه 3 یا 4 عبارت بودند از انفارکتوس میوکارد، سندرم حاد کرونری، ترومبوز شریانی، سکته مغزی ایسکمیک، انفارکتوس مغزی ایسکمیک، تنگی شریان ساب کلاوین و آنژین ناپایدار (هر کدام 1.1%). AOEs کشنده در 4 بیمار (4.3٪) رخ داده است. از جمله مرگ ناگهانی (2.1٪)، ایسکمی میوکارد (1.1٪) و انفارکتوس میوکارد (1.1٪). AOE با افزایش سن بیشتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در OPTIC، بیماران مبتلا به فشار خون یا دیابت کنترل نشده و بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی قابل توجه، کنترل نشده یا فعال از نظر بالینی، از جمله هرگونه سابقه انفارکتوس میوکارد، انفارکتوس عروق محیطی، روش عروقی سازی مجدد، نارسایی احتقانی قلب، ترومبوآمبولی وریدی، یا از نظر بالینی اختلالات دهلیزی/میمی-عروقی منشأ داشتند. در PACE، 26٪ از 449 بیمار AOEs را تجربه کردند، که 15٪، 7٪ و 11٪ به ترتیب AOE های قلبی عروقی، مغزی و عروقی محیطی را تجربه کردند. برخی از بیماران انسداد عروقی مکرر یا چند موضعی را تجربه کردند. میانگین زمان شروع اولین AOEهای قلبی عروقی، مغزی و عروقی محیطی 1 سال (محدوده: 1 روز تا 4.1 سال)، 1.4 سال (محدوده: به ترتیب 2 روز تا 4.5 سال و 2 سال (محدوده: 10 روز تا 4.9 سال). درجه 3 یا 4 AOE در 14٪ از بیماران رخ داده است. شایع ترین AOE های درجه 3 یا 4 بیماری انسداد شریان محیطی (3.1٪)، انفارکتوس میوکارد (2٪)، بیماری عروق کرونر (1.6٪)، و انفارکتوس مغزی (1.6٪) بود. AOEs کشنده در 9 بیمار (2٪) رخ داده است. شایع ترین AOE کشنده ایست قلبی (0.9٪) بود. در PACE، AOEهای کشنده و تهدید کننده زندگی در عرض 2 هفته پس از شروع درمان با 45 میلی گرم و در سطوح دوز پایین 15 میلی گرم در روز رخ داد. بیماران با و بدون عوامل خطر قلبی عروقی، از جمله بیماران 50 ساله یا کمتر، AOE را تجربه کردند. AOE با افزایش سن بیشتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید] و در بیماران با سابقه ایسکمی، فشار خون بالا، دیابت یا کلسترول بالا. شایع ترین عوامل خطر در بیماران مبتلا به AOE سابقه فشار خون بالا (67٪؛ 77/115)، هیپرکلسترولمی (59٪؛ 68/115) و بیماری قلبی غیر ایسکمیک (43٪؛ 49/115) بود. در PACE، بیماران همزمان یا پس از یک رویداد ایسکمیک میوکارد دچار نارسایی قلبی شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران به روش های عروقی مجدد (کرونری، عروقی مغزی و شریان محیطی) نیاز داشتند. ICLUSIG باعث تنگی بخش های متعدد در عروق شریانی اصلی که مغز را تامین می کنند (به عنوان مثال، کاروتید، مهره، شریان مغزی میانی). بیماران دچار نکروز انگشتی یا دیستال اندام شدند و نیاز به قطع عضو داشتند. تنگی شریان کلیوی همراه با تشدید فشار خون ناپایدار یا مقاوم به درمان در برخی از بیماران تحت درمان با ICLUSIG رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. در PACE، بیماران مبتلا به هیپرتری گلیسریدمی کنترل نشده و بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی بالینی مهم یا فعال، از جمله هرگونه سابقه آریتمی دهلیزی/بطنی مهم بالینی یا سابقه انفارکتوس میوکارد، آنژین ناپایدار، یا نارسایی احتقانی قلب در 3 ماه قبل از اولین دوز ICLUSIG، حذف شدند. در نظر بگیرید که آیا انتظار می رود مزایای ICLUSIG بیشتر از خطرات باشد یا خیر. برای شواهد AOE ها نظارت کنید. قطع کنید، سپس با همان دوز یا کاهش دوز از سر بگیرید یا ICLUSIG را بر اساس عود/شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. برای تصمیم گیری برای راه اندازی مجدد ICLUSIG، ریسک فایده را در نظر بگیرید.

5.2 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی VTEهای جدی یا شدید در بیمارانی که ICLUSIG دریافت کرده اند رخ داده است. در PhALLCON، VTEs در 12٪ از 163 بیمار، از جمله جدی یا شدید (درجه 3 یا 4) در 3.1٪ رخ داده است. VTE ها شامل ترومبوز ورید عمقی (6%)، ترومبوز ورید سطحی (2.5%)، آمبولی (1.8%)، آمبولی ریوی و ترومبوز (هر کدام 1.2%) و ترومبوز ورید ژوگولار و انسداد ورید شبکیه (هر کدام 0.6%) بود. میانگین زمان شروع اولین رویداد VTE 2.5 ماه (محدوده: 6 روز تا 1.8 سال) بود. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم را دریافت کردند، 2 بیمار VTE (انسداد ورید شبکیه درجه 1 و فلبیت درجه 2) را تجربه کردند. در PACE، VTEs در 6٪ از 449 بیمار، از جمله جدی یا شدید (درجه 3 یا 4) در 5.8٪ رخ داده است. VTE ها شامل ترومبوز ورید عمقی (2.2%)، آمبولی ریوی (1.8%)، ترومبوفلبیت سطحی (0.7%)، انسداد ورید شبکیه (0.7%) و ترومبوز ورید شبکیه (0.4%) همراه با از دست دادن بینایی بود. VTE در 10 درصد از 62 بیمار مبتلا به BP-CML، 9 درصد از 32 بیمار مبتلا به Ph+ ALL، 6 درصد از 270 بیمار مبتلا به CP-CML و 3.5 درصد از 85 بیمار مبتلا به AP-CML رخ داده است. برای شواهد VTE ها نظارت کنید. قطع کنید، سپس با همان دوز یا کاهش دوز از سر بگیرید یا ICLUSIG را بر اساس عود/شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.3 نارسایی قلبی حوادث نارسایی قلبی کشنده، جدی یا شدید در بیمارانی که ICLUSIG دریافت کرده اند رخ داده است. در PhALLCON، نارسایی قلبی در 6٪ از 163 بیمار رخ داده است. 1.2٪ نارسایی قلبی جدی یا شدید (درجه 3 یا 4) را تجربه کردند. شایع ترین رویداد نارسایی قلبی گزارش شده (بیش از 1 بیمار) افزایش پپتید ناتریورتیک مغز (BNP) (2.5٪) بود. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم دریافت کردند، نارسایی قلبی در 20 درصد بیماران رخ داد. 2.1٪ نارسایی قلبی جدی یا شدید (درجه 3 یا 4) را تجربه کردند. شایع ترین رویدادهای نارسایی قلبی گزارش شده (بیش از 1 بیمار) هیپرتروفی بطن چپ (5%)، اختلال عملکرد بطن چپ (5%)، افزایش BNP (5%)، نارسایی قلبی (3.2%)، اتساع دهلیز چپ (2.1%) و کاهش کسر جهشی (2.1%) بود. نارسایی قلبی کشنده یا جدی در PACE رخ داد. نارسایی قلبی در 9 درصد از 449 بیمار رخ داده است. 7 درصد نارسایی قلبی جدی یا شدید (درجه 3 یا بالاتر) را تجربه کردند. شایع ترین حوادث نارسایی قلبی گزارش شده (≥2%) نارسایی احتقانی قلب (3.1%)، کاهش کسر جهشی (2.9%) و نارسایی قلبی (2%) بود. بیماران را از نظر علائم یا نشانه های منطبق با نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید و نارسایی قلبی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده مدیریت کنید. قطع کنید، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا ICLUSIG را برای نارسایی قلبی جدید یا بدتر قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 سمیت کبدی ICLUSIG می تواند باعث سمیت کبدی، از جمله نارسایی کبد و مرگ شود. نارسایی شدید کبدی منجر به مرگ در 3 بیمار، با نارسایی کبدی در طی 1 هفته پس از شروع ICLUSIG در یکی از این بیماران رخ داد. این موارد کشنده در بیماران مبتلا به BP-CML یا Ph+ ALL که با مونوتراپی درمان شده بودند رخ داد. در PhALLCON، سمیت کبدی در 66٪ از 163 بیمار رخ داده است. 30٪ سمیت کبدی درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. میانگین زمان شروع سمیت کبدی 15 روز (محدوده: 1 روز تا 10 ماه) بود. شایع ترین رویدادهای سمی کبدی افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT)، بیلی روبین و آلکالین فسفاتاز، کاهش آلبومین و کاهش فیبرینوژن خون بود. در 6 درصد از 73 بیمار که افزایش ALT یا AST را گزارش کردند، این افزایش تا تاریخ آخرین پیگیری برطرف نشد. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز شروع 45 میلی گرم دریافت کردند، سمیت کبدی در 34 درصد بیماران رخ داد. 7٪ سمیت کبدی درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. میانگین زمان شروع سمیت کبدی 4.1 ماه با دامنه 1 روز تا 4.8 سال بود. شایع ترین حوادث کبدی افزایش ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و GGT بود. در یکی از 26 بیمار که افزایش ALT یا AST را گزارش کردند، این رویداد تا تاریخ آخرین پیگیری برطرف نشد. در PACE، سمیت کبدی در 32٪ از 449 بیمار رخ داده است. 13 درصد سمیت کبدی درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. میانگین زمان شروع سمیت کبدی 3.1 ماه با دامنه 1 روز تا 4.9 سال بود. شایع ترین حوادث کبدی افزایش ALT، AST، GGT، بیلی روبین و آلکالین فسفاتاز بود. در 9 درصد از 88 بیمار که افزایش ALT یا AST را گزارش کردند، این رویداد تا تاریخ آخرین پیگیری برطرف نشد. آزمایشات عملکرد کبد را در ابتدا، سپس حداقل ماهانه یا همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. قطع کنید، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا ICLUSIG را بر اساس عود/شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.5 فشار خون بالا فشار خون شدید یا شدید، از جمله بحران فشار خون بالا، در بیمارانی که ICLUSIG دریافت کرده اند رخ داده است. در PhALLCON، فشار خون بالا در 34٪ از 163 بیمار رخ داده است. 14 درصد فشار خون شدید یا شدید را تجربه کردند. بر اساس داده های علائم حیاتی، افزایش فشار خون درجه 1 در 15 نفر از 60 (25%) بیمار با فشار خون اولیه طبیعی، درجه 2 در 67 نفر از 134 (50%) بیمار با فشار خون اولیه کمتر از درجه 2 و درجه 3 در 63 از 160 (39%) از بیماران با فشار خون اولیه کمتر از درجه 2 رخ داد. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز شروع 45 میلی گرم دریافت کردند، حوادث فشار خون بالا در 37٪ از بیماران گزارش شد. 14 درصد فشار خون شدید یا شدید را تجربه کردند. بر اساس داده‌های علائم حیاتی، افزایش فشار خون درجه 1 در 8 بیمار از 18 (44%) با فشار خون اولیه طبیعی، درجه 2 در 30 نفر از 81 (37%) بیماران با فشار خون اولیه کمتر از درجه 2 و درجه 3 در 20 نفر از 92 (22%) بیماران با فشار خون اولیه با فشار خون بالا (22%) رخ داد. در PACE، حوادث فشار خون بالا در 32٪ از 449 بیمار گزارش شد. 13 درصد فشار خون شدید یا شدید را تجربه کردند. هر گونه افزایش فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک درجه 2 یا بالاتر پس از شروع پایه در بیماران با فشار خون پایه نرمال در 44 درصد از 449 بیمار رخ داده است. افزایش درجه 1 BP در 26٪، درجه 2 در 45٪، و درجه 3 در 26٪ رخ داده است. دو بیمار (<1٪) فشار خون بالا درجه 4 (بحران فشار خون بالا) را تجربه کردند. بیماران ممکن است برای فشار خون بالا همراه با گیجی، سردرد، درد قفسه سینه یا تنگی نفس نیاز به مداخله بالینی فوری داشته باشند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. فشار خون را در ابتدا و طبق علائم بالینی کنترل کنید و فشار خون را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده مدیریت کنید. اگر فشار خون بالا از نظر پزشکی کنترل نمی شود، ICLUSIG را قطع کنید، دوز را کاهش دهید یا متوقف کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. برای بدتر شدن قابل توجه، پرفشاری خون حساس یا مقاوم به درمان، ICLUSIG را قطع کنید و از نظر تنگی شریان کلیوی ارزیابی کنید.

5.6 پانکراتیت پانکراتیت جدی یا شدید در بیمارانی که ICLUSIG دریافت کرده اند رخ داده است. در PhALLCON، پانکراتیت در 34٪ از 163 بیمار رخ داده است. 15٪ پانکراتیت جدی یا شدید (درجه 3 یا 4) را تجربه کردند. میانگین زمان شروع پانکراتیت 8 روز (محدوده: 1 روز تا 2 سال) بود. در 7 بیمار مبتلا به پانکراتیت بالینی که منجر به تغییر دوز شد، پانکراتیت در عرض 3 هفته برطرف شد. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش آمیلاز در 25٪ بیماران رخ داد، در حالی که افزایش لیپاز در 60٪ از بیماران رخ داد. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم دریافت کردند، پانکراتیت در 29٪ بیماران رخ داد. 16 درصد پانکراتیت جدی یا شدید (درجه 3 یا 4) را تجربه کردند. پانکراتیت در 1.1% بیماران منجر به قطع و در 23% بیماران قطع و/یا کاهش دوز شد. میانگین زمان شروع پانکراتیت 1 ماه (محدوده: 3 روز تا 4.1 سال) بود. در دو بیمار مبتلا به پانکراتیت بالینی که منجر به تغییر دوز یا قطع درمان شد، پانکراتیت در عرض 2 هفته برطرف شد. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش آمیلاز در 15% بیماران و افزایش لیپاز در 40% بیماران رخ داد. در PACE، پانکراتیت در 26٪ از 449 بیمار رخ داده است. 17 درصد پانکراتیت جدی یا شدید (درجه 3 یا 4) را تجربه کردند. پانکراتیت در 0.4% بیماران منجر به قطع و در 17% بیماران قطع و/یا کاهش دوز شد. میانگین زمان شروع پانکراتیت 29 روز (محدوده: 1 روز تا 4 سال) بود. 19 مورد از 28 مورد پانکراتیت بالینی که منجر به تغییر دوز یا قطع درمان شد ظرف 2 هفته برطرف شد. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش آمیلاز در 18٪ بیماران رخ داد، در حالی که افزایش لیپاز در 39٪ از بیماران رخ داد. لیپاز سرم را هر 2 هفته یکبار برای 2 ماه اول و سپس به صورت ماهانه یا طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. در بیمارانی که سابقه پانکراتیت یا سوء مصرف الکل دارند، نظارت اضافی بر لیپاز سرم را در نظر بگیرید. قطع کنید، سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا ICLUSIG را بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. زمانی که افزایش لیپاز با علائم شکمی همراه است، پانکراتیت را ارزیابی کنید.

5.7 افزایش سمیت در فاز مزمن CML تازه تشخیص داده شده در یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده آینده نگر در درمان خط اول بیماران تازه تشخیص داده شده مبتلا به CP-CML، یک داروی ICLUSIG 45 میلی گرم یک بار در روز خطر عوارض جانبی جدی را 2 برابر در مقایسه با ایماتینیب تک داروئی 40 میلی گرم افزایش داد. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض درمان کمتر از 6 ماه بود. محاکمه برای ایمنی متوقف شد. ترومبوز و انسداد شریانی و وریدی حداقل دو برابر بیشتر در بازوی ICLUSIG در مقایسه با بازوی ایماتینیب رخ داد. در مقایسه با بیماران تحت درمان با ایماتینیب، بیماران تحت درمان با ICLUSIG شیوع بیشتری از سرکوب میلو، پانکراتیت، سمیت کبدی، نارسایی قلبی، فشار خون بالا و اختلالات پوست و بافت زیر جلدی را نشان دادند. ICLUSIG اندیکاسیون ندارد و برای درمان بیماران مبتلا به CP-CML تازه تشخیص داده شده توصیه نمی شود.

5.8 نوروپاتی در PhALLCON، نوروپاتی محیطی در 68 درصد از 163 بیمار رخ داده است. 3.1٪ نوروپاتی محیطی درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. شایع ترین نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی (33%)، پارستزی (22%) و نوروپاتی حسی محیطی (12%) بود. میانگین زمان شروع نوروپاتی محیطی 1.1 ماه (محدوده: 1 روز تا 17.2 ماه) بود. نوروپاتی جمجمه در 0.6٪ از 163 بیمار گزارش شد. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم را دریافت کردند، نوروپاتی در 13 درصد بیماران رخ داد. نوروپاتی محیطی در 11 درصد بیماران رخ داد. شایع ترین نوروپاتی محیطی گزارش شده ضعف عضلانی (3.2٪)، پارستزی (3.2٪)، هیپواستزی (2.1٪) و نوروپاتی محیطی (2.1٪) بود. نوروپاتی جمجمه در 2 بیمار ایجاد شد. میانگین زمان شروع نوروپاتی محیطی و نوروپاتی جمجمه به ترتیب 1.1 سال (محدوده: 1 ماه تا 4.1 سال) و 3 سال (محدوده: 10.3 ماه تا 5.2 سال) بود. در PACE، نوروپاتی در 22٪ از بیماران رخ داده است. 2.4٪ نوروپاتی درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. نوروپاتی محیطی در 20 درصد از 449 بیمار رخ داده است. 1.8٪ نوروپاتی محیطی درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. شایع ترین نوروپاتی محیطی پارستزی (5%)، نوروپاتی محیطی (4.5%) و هیپواستزی (3.6%) بود. نوروپاتی جمجمه ای در 3 درصد بیماران ایجاد شد. 0.7٪ درجه 3 یا 4 بودند. زمان متوسط ​​تا شروع نوروپاتی محیطی و نوروپاتی جمجمه 5.3 ماه (محدوده: 1 روز تا 4.6 سال) و 1.2 سال (محدوده: به ترتیب 18 روز تا 4 سال. بیماران را از نظر علائم نوروپاتی، مانند هیپواستزی، بی حسی، پارستزی، ناراحتی، احساس سوزش، درد یا ضعف نوروپاتیک تحت نظر بگیرید. قطع کنید، سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا ICLUSIG را بر اساس عود/شدت قطع کنید [به دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.9 سمیت چشمی در بیماران تحت درمان با ICLUSIG مسمومیت های چشمی جدی منجر به کوری یا تاری دید رخ داده است. در PhALLCON، سمیت چشمی در 33٪ از 163 بیمار رخ داده است. 1.8٪ سمیت چشمی جدی یا شدید را تجربه کردند. شایع ترین مسمومیت های چشمی تاری دید و خشکی چشم بود. سمیت شبکیه در 4.3٪ از بیماران رخ داده است. 0.6٪ انسداد ورید شبکیه درجه 3 را تجربه کردند. شایع ترین رویداد مسمومیت شبکیه (بیش از 1 بیمار) خونریزی شبکیه (1.8٪) بود. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم دریافت کردند، سمیت چشمی در 15 درصد بیماران رخ داد. 1.1٪ سمیت چشمی جدی یا شدید را تجربه کردند. شایع ترین مسمومیت های چشمی خشکی چشم، تاری دید و درد چشم بود. مسمومیت های شبکیه در 4.3٪ از بیماران، از جمله دژنراسیون ماکولا وابسته به سن، رتینوپاتی شریانی اسکلروتیک، اختلال عروقی شبکیه و انسداد ورید شبکیه (هر کدام 1.1٪) رخ داده است. در PACE، سمیت چشمی در 30٪ از 449 بیمار رخ داده است. 3.6٪ سمیت چشمی جدی یا شدید را تجربه کردند. شایع ترین مسمومیت های چشمی خشکی چشم، تاری دید و درد چشم بود. مسمومیت شبکیه در 3.6 درصد بیماران رخ داد. شایع ترین مسمومیت های شبکیه ادم ماکولا، انسداد ورید شبکیه، خونریزی شبکیه، و شناورهای زجاجیه (هر کدام 0.7٪) بود. معاینات جامع چشم را در ابتدا و به صورت دوره ای در طول درمان انجام دهید.

5.10 خونریزی حوادث خونریزی کشنده و جدی در بیمارانی که ICLUSIG دریافت کرده اند رخ داده است. در PhALLCON، خونریزی در 31٪ از 163 بیمار رخ داده است. 2.5٪ خونریزی جدی را تجربه کردند. خونریزی داخل جمجمه ای شایع ترین خونریزی جدی گزارش شده بود که در 1.2 درصد از بیماران رخ داد. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم دریافت کردند، در 13 درصد از بیماران خونریزی رخ داد. 1 بیمار هماتوم ساب دورال جدی را تجربه کرد. در PACE، خونریزی در 28٪ از 449 بیمار رخ داده است. 6% خونریزی شدید و 1.3% خونریزی کشنده را تجربه کردند. بروز حوادث خونریزی جدی در بیماران مبتلا به AP-CML، BP-CML و Ph+ ALL بیشتر بود. خونریزی های گوارشی و هماتوم ساب دورال شایع ترین خونریزی های جدی گزارش شده بودند که هر کدام در 0.9 درصد بیماران رخ می داد. بیشتر خونریزی ها در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی درجه 4 رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. خونریزی را کنترل کنید و بیماران را مطابق با اندیکاسیون بالینی مدیریت کنید. قطع کنید، سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا ICLUSIG را بر اساس عود/شدت قطع کنید [به دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.11 احتباس مایعات حوادث مرگبار و جدی احتباس مایعات در بیمارانی که ICLUSIG دریافت کرده اند رخ داده است. در PhALLCON، احتباس مایعات در 24٪ از 163 بیمار رخ داده است. 1.2٪ احتباس شدید مایع، از جمله افیوژن پریکارد (1.2٪) را تجربه کردند. شایع ترین موارد احتباس مایع ادم محیطی (11%) و پلورال افیوژن (6%) بود. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم دریافت کردند، احتباس مایع در 6 درصد بیماران رخ داد. شایع ترین رویدادهای احتباس مایع ادم محیطی (3.2٪)، هیدروتوراکس (2.1٪) و پلورال افیوژن (2.1٪) بود. در PACE، حوادث احتباس مایع در 33٪ از 449 بیمار رخ داده است. 4.5٪ احتباس مایعات جدی را تجربه کردند. یکی از موارد ادم مغزی کشنده بود. احتباس جدی مایع شامل پلورال افیوژن (1.6٪)، افیوژن پریکارد (1.6٪) و آنژیوادم (0.4٪) بود. شایع ترین وقایع احتباس مایعات ادم محیطی (17%)، افیوژن پلور (9%)، افیوژن پریکارد (4.2%) و تورم محیطی (3.8%) بود. احتباس مایعات را کنترل کنید و بیماران را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده مدیریت کنید. قطع کنید، سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا ICLUSIG را بر اساس عود/شدت قطع کنید [به دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.12 آریتمی قلبی در PhALLCON، حوادث آریتمی قلبی در 22% از 163 بیمار رخ داده است. 2.5٪ آریتمی های قلبی درجه 3 یا 4، از جمله تاکی کاردی، سنکوپ، فیبریلاسیون دهلیزی و تاکی کاردی فوق بطنی (0.6٪) را تجربه کردند. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم دریافت کردند، آریتمی قلبی در 27 درصد بیماران رخ داد. 5٪ آریتمی های قلبی درجه 3 یا 4 از جمله فیبریلاسیون دهلیزی، ایست قلبی-تنفسی، اکستراسیستول فوق بطنی، تاکی کاردی فوق بطنی و سنکوپ را تجربه کردند (هر کدام 1.1٪). در PACE، آریتمی قلبی در 20٪ از 449 بیمار رخ داده است. 7٪ آریتمی های قلبی درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. آریتمی های بطنی در 3.4 درصد از 89 بیمار گزارش شده آریتمی رخ داده است که یکی از آن ها درجه 3 یا 4 است. برادی آریتمی های علامتی که منجر به کاشت ضربان ساز می شود در 1 درصد از بیماران رخ داده است. فیبریلاسیون دهلیزی شایع ترین آریتمی قلبی (8٪) بود که 3.3٪ درجه 3 یا 4 بود. سایر رویدادهای آریتمی درجه 3 یا 4 شامل سنکوپ (2٪)، تاکی کاردی و برادی کاردی (هر کدام 0.4٪) و طولانی شدن فاصله QT، فلوتر دهلیزی، برادی کاردی سینوسی، تاکی کاردی فوق بطنی، تاکی کاردی بطنی، تاکی کاردی دهلیزی، ایست دهلیزی، از دست دادن کامل قلب و بلوک سینوسی است. اختلال عملکرد گره (هر کدام 0.2٪). برای 31 بیمار، آریتمی منجر به بستری شدن در بیمارستان شد. علائم و نشانه‌های حاکی از ضربان قلب آهسته (غش کردن، سرگیجه) یا ضربان قلب سریع (درد قفسه سینه، تپش قلب یا سرگیجه) را کنترل کنید و بیماران را مطابق با علائم بالینی مدیریت کنید. قطع کنید، سپس با دوز یکسان یا کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس عود/شدت ICLUSIG را قطع کنید.

5.13 سرکوب میلوسیتوپنی در PhALLCON، نوتروپنی در 66% (درجه 3 یا 4 در 63%) رخ داد، ترومبوسیتوپنی در 65% (درجه 3 یا 4 در 62%) و کم خونی در 53% (درجه 3 یا 4 در 1) رخ داد (درجه 3 یا 4 در 1). میانگین زمان شروع سرکوب مغزی درجه 3 یا 4 27 روز بود (محدوده: 1 روز تا 9.2 ماه). در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم دریافت کردند، ترومبوسیتوپنی در 66٪ (درجه 3 یا 4 در 31٪ رخ داد)، نوتروپنی در 56٪ (درجه 3 یا 4 در 22٪ رخ داد، و کم خونی در 38٪ یا 1٪ از بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع سرکوب مغزی درجه 3 یا 4 1.3 ماه (محدوده: 1 روز تا 1.2 سال) بود. در PACE، نوتروپنی در 56% (درجه 3 یا 4 در 34%) رخ داد، ترومبوسیتوپنی در 63% (درجه 3 یا 4 در 40%) رخ داد و کم خونی در 52% بیماران (درجه 3 یا 4 در 20%) رخ داد. بروز سرکوب میلو در بیماران مبتلا به AP-CML، BP-CML و Ph+ ALL بیشتر از بیماران مبتلا به CP-CML بود. سرکوب شدید میلوسکوپی (درجه 3 یا 4) در اوایل درمان مشاهده شد، با زمان شروع متوسط ​​29 روز (محدوده: 1 روز تا 4.1 سال). برای 3 ماه اول هر 2 هفته یکبار شمارش کامل خون و سپس به صورت ماهانه یا طبق علائم بالینی انجام دهید. اگر ANC کمتر از 1 × 10 9 / L یا پلاکت های کمتر از 50 × 10 9 / L، ICLUSIG را تا ANC حداقل 1.5 × 10 9 / L و پلاکت ها حداقل 75 × 10 9 / L قطع کنید، سپس با همان دوز یا کاهش یافته از سر بگیرید [به دوز و تجویز مراجعه کنید].

5.14 سندرم لیز تومور در PhALLCON، سندرم لیز تومور جدی (TLS) در 0.6٪ از 163 بیمار ایجاد شد. هیپراوریسمی در 10 درصد بیماران رخ داد. در OPTIC، از 94 بیمار که دوز اولیه 45 میلی گرم را دریافت کردند، TLS جدی در 1.1٪ بیماران ایجاد شد. هیپراوریسمی در 2.1 درصد بیماران رخ داد. در PACE، TLS جدی در 0.4٪ از 449 بیمار ایجاد شد. یک مورد در یک بیمار با AP-CML پیشرفته و یک مورد در یک بیمار با BP-CML رخ داده است. هیپراوریسمی در 7 درصد بیماران رخ داد. قبل از شروع ICLUSIG از هیدراتاسیون کافی اطمینان حاصل کنید و سطوح بالای اسید اوریک را درمان کنید.

5.15 سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS؛ همچنین به عنوان سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی شناخته می شود) در بیمارانی که ICLUSIG دریافت کرده اند گزارش شده است. بیماران ممکن است با فشار خون بالا، تشنج، سردرد، کاهش هوشیاری، تغییر عملکرد ذهنی، از دست دادن بینایی و سایر اختلالات بینایی و عصبی مراجعه کنند. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) برای تایید تشخیص ضروری است. ICLUSIG را تا زمان حل قطع کنید. ایمنی از سرگیری ICLUSIG در بیماران پس از رفع RPLS ناشناخته است.

5.16 اختلال در ترمیم زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش اختلال در بهبود زخم در بیمارانی که ICLUSIG دریافت می‌کنند رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. حداقل یک هفته قبل از جراحی انتخابی، ICLUSIG را متوقف کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری ICLUSIG پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول در بیمارانی که ICLUSIG دریافت می‌کنند رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به سوراخ شدن دستگاه گوارش به طور دائم قطع شود.

5.17 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، ICLUSIG می تواند در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی پوناتینیب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث اثرات نامطلوب رشدی در مواجهه‌های کمتر از مواجهه با انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان 45 میلی‌گرم در روز شد. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ICLUSIG و به مدت 3 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: رویدادهای انسداد شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی]، احتیاط ها و فشار خون بالا (5). (5.5) ] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] نوروپاتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] چشمی سمیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] ] خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) ] احتباس مایعات [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] آریتمی های قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12 پیش احتیاط و هشدارها) (5.13) ] سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]] سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) ] اختلال در ترمیم زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (که در بیش از 20٪ بیماران رخ می دهد) عبارتند از: ICLUSIG به عنوان یک دارو: راش و شرایط مرتبط، آرترالژی، درد شکم، خستگی، سردرد، یبوست، فشار خون بالا، خشکی پوست، سمیت کبدی، احتباس مایعات و ادم، تب، افزایش پانکراتیت/لیپاز، تهوع، خونریزی، کم خونی، AOEs و آریتمی قلبی. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (بیش از 20٪) کاهش تعداد پلاکت ها، کاهش تعداد سلول های نوتروفیل و کاهش گلبول های سفید است. (6.1) ICLUSIG در ترکیب با شیمی درمانی: سمیت کبدی، آرترالژی، بثورات پوستی و شرایط مرتبط، سردرد، تب، درد شکمی، یبوست، خستگی، حالت تهوع، موکوزیت دهان، فشار خون بالا، پانکراتیت/بالا رفتن لیپاز، نوروپاتی محیطی، خونریزی، نوتروپنی تب دار، احتباس استفراغ و احتباس مایعات، آریتمی ها شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (بیش از 20%) کاهش تعداد گلبول های سفید، کاهش تعداد سلول های نوتروفیل، کاهش تعداد پلاکت ها، کاهش تعداد سلول های لنفوسیت، کاهش هموگلوبین، افزایش لیپاز و افزایش آلانین آمینوترانسفراز است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Takeda Pharmaceuticals به شماره 1-844-817-6468 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. شایع ترین واکنش های نامطلوب شناسایی شده در نکات برجسته اطلاعات تجویز بر اساس دو گروه ایمنی است. اولین مورد از یک جمعیت ایمنی متشکل از 543 بیمار مبتلا به CML یا Ph+ALL مقاوم یا غیر قابل تحمل (مطالعات OPTIC و PACE) است که ICLUSIG را به عنوان یک دارو با دوز اولیه 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دریافت کردند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 20%) عبارت بودند از راش و شرایط مرتبط، آرترالژی، درد شکمی، خستگی، سردرد، یبوست، فشار خون بالا، خشکی پوست، سمیت کبدی، احتباس مایعات و ادم، تب، پانکراتیت/افزایش لیپاز، تهوع، آنمی آک و همورا آک. آریتمی ها شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (بیش از 20%) کاهش تعداد پلاکت ها، کاهش تعداد سلول های نوتروفیل و کاهش گلبول های سفید بود. دومین جمعیت ایمنی از 163 بیمار با Ph+ ALL تازه تشخیص داده شده (مطالعه PhALLCON) است که ICLUSIG را همراه با شیمی درمانی با دوز شروع 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 20%) شامل سمیت کبدی، آرترالژی، بثورات پوستی و شرایط مرتبط، سردرد، تب، درد شکمی، یبوست، خستگی، حالت تهوع، موکوزیت دهان، فشار خون بالا، پانکراتیت/بالا رفتن لیپاز، نوروپاتی، نروپاتی، خونریزی مجدد مایعات، خون ریزی مجدد، و پارستزی و آریتمی قلبی شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (بیش از 20%) شامل کاهش تعداد گلبول های سفید، کاهش تعداد سلول های نوتروفیل، کاهش تعداد پلاکت ها، کاهش تعداد سلول های لنفوسیت، کاهش هموگلوبین، افزایش لیپاز و افزایش ALT بود. تازه تشخیص داده شده Ph+ ALL ایمنی ICLUSIG در PhALLCON، یک کارآزمایی تصادفی، کنترل شده با فعال، چند مرکزی که در بیماران مبتلا به Ph+ ALL تازه تشخیص داده شده انجام شد، ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران ICLUSIG (163=n) یا ایماتینیب 600 میلی گرم (81=n) را همراه با شیمی درمانی با شدت کاهش یافته و به دنبال ادامه درمان با ICLUSIG یا ایماتینیب به عنوان یک دارو دریافت کردند (ایماتینیب همراه با شیمی درمانی یک رژیم تایید شده در بیماران بزرگسال نیست). در بازوی ICLUSIG، بیماران دوز اولیه ICLUSIG 30 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، با کاهش به 15 میلی گرم خوراکی یک بار در روز پس از دستیابی به CR منفی MRD در پایان القاء. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 9.0 ماه (محدوده: <1 ماه تا 4.2 سال) در بازوی ICLUSIG و 5.2 ماه (محدوده: <1 ماه تا 4.4 سال) در بازوی ایماتینیب بود. بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده، هیپرتری گلیسریدمی، یا دیابت و بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی بالینی مهم، کنترل نشده یا فعال، از جمله هرگونه سابقه انفارکتوس میوکارد، انفارکتوس عروق محیطی، روش عروقی سازی مجدد، ترومبوآمبولی وریدی، سابقه بالینی قابل توجه دهلیزی/بطنی، سابقه تاکیاردی میوکارد آنژین ناپایدار، یا نارسایی احتقانی قلب در 6 ماه قبل از اولین دوز ICLUSIG، حذف شدند. عوارض جانبی جدی در 63 درصد از بیمارانی که ICLUSIG را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 2% از بیماران شامل نوتروپنی تب دار (18%)، تب (6%)، ترومبوسیتوپنی (4.3%)، سپسیس (3.7%)، شوک سپتیک (3.7%)، کم خونی (2.5%)، خونریزی (2.5%)، نوتروپنی (2.5%) پانکراتیتی 2%، پانکراتیت 2.5% (2.5%)، پنومونی (2.5%) و آسیب حاد کلیه (2.5%). عوارض جانبی کشنده در 6٪ از بیمارانی که ICLUSIG را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، از جمله سپسیس (3.7٪)، مرگ ناگهانی، پنومونیت و نارسایی تنفسی (0.6٪) رخ داد. قطع دائم ICLUSIG به دلیل عوارض جانبی در 13 درصد از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائم ICLUSIG در بیش از 2% بیماران شامل حوادث انسداد شریانی و سپسیس بود. تغییرات دوز (قطع یا کاهش دوز) ICLUSIG به دلیل عوارض جانبی در 71٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دوز یا کاهش ICLUSIG در بیش از 5% بیماران شامل افزایش ALT، نوتروپنی، افزایش لیپاز، ترومبوسیتوپنی، افزایش AST، نوتروپنی تب دار و درد شکمی بود. جدول 4 عوارض جانبی در بیماران دریافت کننده ICLUSIG یا ایماتینیب در ترکیب با شیمی درمانی در PhALLCON را خلاصه می کند. جدول 4: عوارض جانبی (> 10٪) در بیماران مبتلا به Ph+ ALL تازه تشخیص داده شده در PhALLCON واکنش نامطلوب ICLUSIG 30 میلی گرم → 15 میلی گرم با شیمی درمانی (163 = ) ایماتینیب 600 میلی گرم با شیمی درمانی (n = 81) همه درجات (٪) درجه 3 یا 4٪ (درج 3 یا CA) با استفاده از درجه CT (4٪) v5.0 اختلالات کبدی صفراوی سمیت کبدی 66 30 57 14 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی شامل آرترالژی، آرتریت، کمردرد، درد پهلو، دژنراسیون دیسک بین مهره ای، تورم مفاصل، آرتروز، گردن درد، درد، درد در اندام ها، درد پوست، سیاتیک، درد ستون فقرات، تاندونیت و تنوسینوویت. 47 4.3 35 1.2 میالژی 13 1.2 10 1.2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 45 1.8 43 1.2 نوروپاتی محیطی 33 1.2 24 1.2 پارستزی 22 0 10 0 عصبی 0 0 اختلالات بافت زیر جلدی بثورات و شرایط مرتبط 47 1.2 33 1.2 اختلالات گوارشی درد شکم شامل ناراحتی شکم، اتساع شکم، درد شکم، درد زیر شکم، درد بالای شکم، گاستریت مزمن، کولیت، آنتریت، انتروکولیت، زخم معده، گاستریت، گاستروانتریت، درد معده و روده، بیماری ریفلاکس معده به مری و گاستریت هلیکوباکتر. 43 4.9 28 0 یبوست 41 0.6 21 1.2 حالت تهوع 37 3.1 52 7 موکوزیت دهان 35 4.9 30 10 پانکراتیت/افزایش لیپاز 34 15 37 20 استفراغ 24rhe2050 Diar24 1.25 2.5 اختلالات عمومی پیرکسی 44 4.3 26 2.5 خستگی یا آستنی 40 2.5 38 3.7 احتباس مایعات و ادم 24 0.6 48 3.7 اختلالات عروقی فشار خون بالا 34 14 15 7 3111 حوادث خونریزی وریدی 8. 12 3.1 10 2.5 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی تب نوتروپنی 28 25 22 20 اختلالات متابولیسم و تغذیه اختلال در تحمل گلوکز 20 4.9 20 9 هیپرلیپیدمی 16 1.2 15 1.2 کاهش اشتها 193c Cardias70 . آریتمی 22 2.5 17 6 عفونت سپسیس شامل سپسیس شکمی، باکتریمی، سپسیس باکتریایی، سپسیس مرتبط با دستگاه، باکتری اشریشیا، قارچ خون، کلبسیلا باکتریمی، کلبسیلا سپسیس، سپسیس نوتروپنیک، سپسیس کاذب، سپسیس، شوک سپتیک، باکتریمی استافیلوکوک، سپسیس استافیلوکوک، باکتریمی استرپتوکوک و اوروسپسیس. 17 12 15 11 پنومونی 11 7 11 6 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 17 0 6 0 تنگی نفس 13 1.2 4.9 2.5 عوارض جانبی مرتبط بالینی در ≤10 درصد از بیمارانی که تحت درمان ICLUSIG هستند. عفونت دستگاه ادراری (10%)، حوادث انسداد شریانی (6%)، نارسایی قلبی (6%) و آسیب حاد کلیه (4.3%). جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی در PhALLCON را برای بیمارانی که ICLUSIG یا ایماتینیب را همراه با شیمی درمانی دریافت کرده اند، خلاصه می کند. جدول 5: ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥20%) را انتخاب کنید که از ابتدای شروع در بیماران مبتلا به Ph+ ALL تازه تشخیص داده شده در PhALLCON ناهنجاری آزمایشگاهی ICLUSIG 30 میلی گرم → 15 میلی گرم با شیمی درمانی (n = 163) ایماتینیب 600 میلی گرم همراه با شیمی درمانی (ndes یا ٪) درجه تمام (ndes یا %) 3 یا 4 (%) ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز درجه بندی شده با استفاده از CTCAE v5.0 تست های آزمایشگاهی هماتولوژی گلبول های سفید کاهش یافت 79 71 78 70 تعداد سلول های لنفوسیتی کاهش یافت 77 61 94 89 تعداد سلول های نوتروفیل کاهش یافت 66 63 57 53 تعداد پلاکت ها کاهش یافت 65 62 64 53 539 هموگلوبین کاهش یافت ALT افزایش یافت 69 21 62 7 AST افزایش یافت 53 7 48 6 آلکالن فسفاتاز افزایش یافت 44 1.2 24 0 بیلی روبین کل افزایش یافت 25 0.6 24 0 بیلی روبین مستقیم افزایش 24 4.3 24 1.2 آنزیم پانکراس لیپاز افزایش 60 24 78 38 آمیلاز افزایش 25 6 35 7 شیمی کلسیم کاهش 67 3.1 69 4.9 فسفات کاهش 58 16 85 36 پتاسیم کاهش 74 دقیقه کاهش یافته است. 42 1.8 56 0 گلوکز افزایش یافت 34 2.5 38 2.5 کراتینین افزایش یافت 34 3.7 48 4.9 سدیم کاهش یافت 32 3.1 35 3.7 پتاسیم افزایش یافت 31 3.7 12 0 منیزیم کاهش یافت 15 6 5 6 . CP-CML درمان شده قبلی ایمنی ICLUSIG در OPTIC ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران یکی از سه دوز اولیه ICLUSIG را دریافت کردند: 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (94 نفر)، 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (94 نفر)، یا 15 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (94 نفر). بیماران مبتلا به فشار خون یا دیابت کنترل نشده و بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی بالینی قابل توجه، کنترل نشده یا فعال، از جمله هرگونه سابقه انفارکتوس میوکارد، انفارکتوس عروق محیطی، روش عروقی سازی مجدد، نارسایی احتقانی قلب، ترومبوآمبولی وریدی، یا آریتمی دهلیزی/بطنی از نظر بالینی قابل توجه، منتفی شدند. فقط اطلاعات ایمنی برای دوز اولیه توصیه شده (45 میلی گرم) در زیر توضیح داده شده است. بیمارانی که دوز اولیه ICLUSIG 45 میلی گرم را به صورت خوراکی یک بار در روز دریافت کردند، پس از دستیابی به ≤1% BCR::ABL1 IS کاهش دوز اجباری به 15 میلی گرم یک بار در روز داشتند. از این بیماران، 76 درصد به مدت یک سال یا بیشتر، 59 درصد به مدت دو سال یا بیشتر و 43 درصد تا پنج سال یا بیشتر در معرض قرار گرفتند. زمان متوسط ​​کاهش دوز بر اساس پاسخ به 15 میلی گرم 6.4 ماه (محدوده: 3.1 ماه تا 1.8 سال) بود. عوارض جانبی جدی در 40٪ از بیمارانی که ICLUSIG را با دوز شروع 45 میلی گرم دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 2٪ بیماران شامل AOE (13٪؛ که 2.1٪ مرگ ناگهانی)، آریتمی قلبی (9٪). که 2.1٪ فیبریلاسیون دهلیزی)، ترومبوسیتوپنی (5٪)، تب (4.3٪)، کم خونی (3.2٪)، درد شکمی (3.2٪)، پانکراتیت / افزایش لیپاز (2.1٪)، نوتروپنی (2.1٪)، فشار خون بالا (2.1٪) و سمیت کبدی (2.1٪). عوارض جانبی کشنده در 4 بیمار (4.3٪) از جمله مرگ ناگهانی (2.1٪)، انفارکتوس میوکارد (1.1٪) و ایسکمی میوکارد (1.1٪) رخ داد. قطع دائم ICLUSIG به دلیل یک واکنش جانبی در 24٪ از بیمارانی که ICLUSIG را با دوز شروع 45 میلی گرم دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در بیش از 2% بیماران شد شامل AOE، ترومبوسیتوپنی، فشار خون بالا و مرگ ناگهانی بود. تغییرات دوز (قطع یا کاهش دوز) ICLUSIG به دلیل یک واکنش جانبی در 81٪ از بیمارانی که ICLUSIG را با دوز شروع 45 میلی گرم دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع یا کاهش دوز در بیش از 5% بیماران داشتند شامل ترومبوسیتوپنی، افزایش پانکراتیت/لیپاز، نوتروپنی، سمیت کبدی، بثورات پوستی و شرایط مرتبط، کم خونی، آریتمی قلبی، AOEs و نارسایی قلبی بود. شایع ترین (بیش از 20٪) عوارض جانبی عبارت بودند از راش و شرایط مرتبط، فشار خون بالا، سمیت کبدی، چربی خون بالا، آرترالژی، پانکراتیت / افزایش لیپاز، درد شکمی و آریتمی قلبی. شایع ترین (بیش از 20٪) ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 کاهش تعداد پلاکت ها و کاهش تعداد سلول های نوتروفیل بود. جدول 6 عوارض جانبی در OPTIC را برای بیمارانی که ICLUSIG را با دوز اولیه 45 میلی گرم دریافت کرده اند، خلاصه می کند. جدول 6: عوارض جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به CP-CML که ICLUSIG را در دوز شروع 45 میلی‌گرم دریافت کردند و به دنبال آن کاهش تا 15 میلی‌گرم پس از دستیابی به %1 BCR:: ABL1 در واکنش نامطلوب OPTIC وجود دارد. (%) درجه بندی شده با استفاده از CTCAE v5.0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش و شرایط مرتبط 47 3.2 پوست خشک 12 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 37 14 حوادث انسداد شریانی 18 7 خونریزی 13 2.1 اختلالات کبدی صفراوی سمیت کبدی 34 7 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی آرترالژی شامل آرترالژی، کمردرد، آرتروز، درد، درد گردن، درد تاندون، درد در ناحیه استخوانی است. درد اسکلتی عضلانی، کندروکلسینوز، آنتزوپاتی، درد فک 33 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپرلیپیدمی هیپرلیپیدمی شامل افزایش کلسترول خون، افزایش تری گلیسیرید خون، دیس لیپیدمی، کلسترول خون بالا، هیپرلیپیدمی، هیپرتری گلیسریدمی، افزایش لیپوپروتئین با چگالی کم 32 4.3 اختلال تحمل گلوکز 10 2.1 اختلالات گوارشی شامل اختلالات شکمی، شکمی است. درد شکم، درد بالای شکم، گاستریت مزمن، زخم اثنی عشر، اثنی عشر، رفلاکس اثنی عشر، سوء هاضمه، زخم معده، گاستریت، گاستروانتریت، درد گوارشی، گاستریت هلیکوباکتر، زخم معده 31 3.2 پانکراتیت/افزایش لیپاز 29 16 یبوست یبوست 29 5 نارسایی قلبی 20 2.1 اختلالات سیستم عصبی سردرد 20 0 نوروپاتی 13 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 18 1.1 خستگی یا آستنی 18 1.1 عفونت ها و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 11 0 اختلالات تنفسی قفسه سینه و مدیاستن سرفه 10 0 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در <10% بیمارانی که ICLUSIG را با دوز اولیه mg و 5 سیالیت ریوییدی دریافت کردند. (5%). جدول 7 ناهنجاری های آزمایشگاهی در OPTIC را برای بیمارانی که ICLUSIG را با دوز اولیه 45 میلی گرم دریافت کرده اند، خلاصه می کند. جدول 7: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (بیش از 20٪) که از ابتدا بدتر شده است در بیماران مبتلا به CP-CML که ICLUSIG را با دوز شروع 45 میلی‌گرم در ناهنجاری آزمایشگاهی OPTIC دریافت کردند. آمینوترانسفراز درجه بندی شده با استفاده از CTCAE v5.0 (به جز افزایش گلوکز که با استفاده از CTCAE v4.03 درجه بندی می شود) هماتولوژیک تست های آزمایشگاهی تعداد پلاکت ها کاهش یافت 66 31 تعداد سلول های نوتروفیل کاهش یافت 56 22 گلبول های سفید کاهش یافت 54 15 لنفوسیت ها کاهش یافت 45 9 هموگلوبین کاهش یافت 38 14 آزمایش های عملکرد کبد ALT افزایش یافت 53 2.1 AST1 افزایش یافت 39 1hatase 131sp. شیمی گلوکز افزایش یافت 53 3.2 تری گلیسیرید افزایش یافت 50 6 فسفات کاهش یافت 34 3.2 بی کربنات کاهش یافت 30 0 کلسیم کاهش 21 3.2 آنزیم های پانکراس لیپاز افزایش یافت 40 16 قبلاً CML یا Ph+ ALL تحت درمان قرار گرفته بود ایمنی ICLUSIG در PACE ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران واجد شرایط CML یا Ph+ ALL داشتند که بیماری آنها به عنوان مقاوم یا عدم تحمل به مهارکننده کیناز قبلی، از جمله آنهایی که دارای جهش BCR::ABL T315I بودند، در نظر گرفته شد. بیماران مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی کنترل نشده و بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی مهم یا فعال از نظر بالینی، از جمله هرگونه سابقه آریتمی دهلیزی/بطنی مهم بالینی یا سابقه انفارکتوس میوکارد، آنژین ناپایدار، یا نارسایی احتقانی قلب طی 3 ماه قبل از اولین دوز ICLUSIG، از مطالعه خارج شدند. بیماران دوز اولیه ICLUSIG 45 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز دریافت کردند (N=449). کاهش دوز به 30 میلی گرم خوراکی یک بار در روز یا 15 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای مدیریت عوارض جانبی مجاز بود. پس از تقریباً 2 سال پیگیری، به بیمارانی که هنوز دوز خوراکی 45 میلی‌گرم را یک بار در روز مصرف می‌کردند، توصیه شد که در پاسخ به تداوم وقوع AOEs و VTEs در کارآزمایی بالینی، تحت کاهش دوز قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در پایان مطالعه (60 ماه پیگیری)، میانگین مدت درمان با ICLUSIG در بیماران مبتلا به CP-CML 32 ماه، در بیماران مبتلا به AP-CML 19 ماه، در بیماران مبتلا به BP-CML 2.9 ماه و در بیماران با Ph+ ALL 2.7 ماه بود. عوارض جانبی جدی در 69 درصد از بیمارانی که ICLUSIG دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 2% بیماران شامل AOE (20%)، ذات الریه (10%)، آریتمی قلبی (8%)، پانکراتیت / افزایش لیپاز (7%)، درد شکم (6%)، نارسایی قلبی (6%)، خونریزی (6%)، سپسیس (5%)، احتباس مایعات (5%)، احتباس مایعات (5%). (4.5%)، بدخیمی های ثانویه (5%)، کم خونی (3.3%)، فشار خون بالا (3.1%)، ترومبوسیتوپنی (3.1%)، نوتروپنی تب دار (2.9%)، سلولیت (2.7%) و آرترالژی (2.2%). عوارض جانبی کشنده در 9 درصد بیمارانی که ICLUSIG دریافت کردند رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی کشنده AOEs (2%)، سپسیس (1.6%) و خونریزی (1.3%) بود. قطع دائم ICLUSIG به دلیل یک واکنش نامطلوب در 21٪ از CP-CML، 12٪ از AP-CML، 15٪ از BP-CML، و 9٪ از بیماران Ph+ ALL رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع درمان شد، ترومبوسیتوپنی (4.5٪) و AOEs (4٪) بود. قطع دوز ICLUSIG برای بیش از 3 روز به دلیل یک واکنش جانبی در 71٪ از بیماران و کاهش دوز ICLUSIG به دلیل یک واکنش جانبی در 68٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز یا کاهش دوز در بیش از 5% بیماران داشتند شامل ترومبوسیتوپنی (31%)، افزایش پانکراتیت/لیپاز (17%)، درد شکمی (14%)، بثورات پوستی و شرایط مرتبط (14%)، نوتروپنی (14%)، سمیت کبدی (12%)، AOEs (12%)، آنمی آرتریک (8%) (8%). ALT (6٪) و AST (5٪) افزایش یافت. شایع ترین (بیش از 20٪) عوارض غیر هماتولوژیک عبارت بودند از: بثورات پوستی و شرایط مرتبط، آرترالژی، درد شکم، خستگی، یبوست، سردرد، خشکی پوست، احتباس مایعات و ادم، سمیت کبدی، فشار خون بالا، تب، تهوع، خونریزی، پانکراتیت، افزایش استفراغ/لیپاز، افزایش استفراغ میالژی جدول 8 واکنش های نامطلوب در PACE را خلاصه می کند. جدول 8: عوارض جانبی (> 10٪) در بیماران مبتلا به CML یا Ph+ ALL که ICLUSIG را در PACE دریافت کردند واکنش نامطلوب CP-CML (N = 270) AP-CML (N = 85) BP-CML (N = 62) Ph+ ALL (N = 32) همه درجات (4٪) همه درجه ها (4٪) 3 یا ٪ نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) با استفاده از CTCAE v4.03 درجه بندی شدند. اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات پوستی و شرایط مربوط به آن 75 9 68 12 55 7 50 3.1 خشکی پوست 42 3.3 32 1.2 26 1.6 25 0 آلوپسی 8 0 11 0 8 0 6 0 استخوانی استخوانی-اسکلتی ارتباطی 58 6 52 4.8 41 0 میالژی 24 1.1 21 0 18 0 6 0 اسپاسم عضلانی 14 0 7 0 4.8 0 13 0 درد استخوان 14 0.4 13 1.2 11 3 9 3 درد 170 اسکی عضلانی . 3 اختلالات گوارشی درد شکم 54 11 49 9 45 13 34 6 یبوست 42 2.6 29 2.4 27 0 53 3.1 پانکراتیت/افزایش لیپاز 32 19 21 15 19 16 9 6 تهوع 2320 2320. اسهال 20 0.7 29 2.4 24 3.2 13 3.1 استفراغ 19 1.5 27 0 27 1.6 25 0 موکوزیت دهان مخاط دهان شامل زخم آفتی، درد لثه، تاول لب، تورم لب، درد لب، درد لب تاول مخاطی دهان، برآمدگی مخاط دهان، درد دهان، زخم حلق، استوماتیت و زخم زبان 16 1.1 20 1.2 24 0 9 3.1 اختلالات عمومی خستگی یا آستنی 44 3.7 47 8 36 4.8 34 731 و 34.8 34.8 34.3. 3.5 32 4.8 41 6 پیرکسی 26 1.1 40 7 37 3.2 25 0 لرز 8 0 12 0 13 1.6 9 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 43 3.3 31 1.2 3.2 325. 18 2.4 13 0 13 0 سرگیجه 17 0.4 11 0 4.8 0 3.1 0 اختلالات عروقی پرفشاری خون ناشی از اندازه گیری فشار خون (BP) 42 30 53 28 48 6 31 25 حوادث انسداد شریانی 31 17 22 12 13 10 13 38 623 31 13 اختلالات کبدی صفراوی سمیت کبدی 32 10 39 14 34 19 16 13 اختلالات قلبی آریتمی های قلبی 19 7 17 4.7 24 8 25 6 نارسایی قلبی 9 5 8 4.7 تنفسی و تنفسی 16. اختلالات مدیاستن سرفه سرفه شامل سرفه، سرفه مولد، و سندرم سرفه راه هوایی فوقانی 19 0 24 0 21 0 6 0 تنگی نفس تنگی نفس شامل تنگی نفس و تنگی نفس است 19 3 20 3.5 23 6 16 0 عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی عفونت دستگاه تنفسی و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ویروسی 14 1.1 13 0 13 1.6 3.1 0 ادراری عفونت دستگاه ادراری عفونت دستگاه ادراری شامل عفونت ادراری اشریشیا، عفونت دستگاه ادراری، و عفونت باکتریایی دستگاه ادراری 12 2.2 14 3.5 1.6 1.6 9 0 نازوفارنژیت 12 0 18 0 3.2 0 3.1 0 84132818181818181818181812 12 16 سلولیت 4.4 1.9 8 3.5 13 4.8 0 0 سپسیس سپسیس شامل سپسیس شکمی، باکتریمی، سپسیس مرتبط با دستگاه، باکتری اشریشیا، قارچمی، کلبسیلا باکتریمی، کلبسیلا سپسیس، سپسیس نوتروپنیک، سپسیس، شوک سپتیک، باکتریمی استافیلوکوکی، سپسیس استافیلوکوکی، باکتریمی استرپتوکوکی، و اوروسپسیس 0.4 14 1.2 8 0 31 0 هیپرلیپیدمی 13 0.7 7 0 3.2 0 3.1 0 بررسی ها کاهش وزن 10 0.4 9 0 4.8 0 13 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 11 0 13 0 11 0 13 0 اضطراب 4.8 0 18 0 8 0 6 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی تب دار 1.1 1.1 4.7 4.7 13 13 25 25: 10% واکنش های نامطلوب بالینی مربوطه رخ می دهد. تحمل گلوکز (9%) اصطلاحات گروه بندی شده: بدخیمی های ثانویه شامل کارسینوم سلول بازال، کارسینوم سلول سنگفرشی پوست، ملانوم، لوسمی میلومونوسیتی مزمن، سرطان روده بزرگ، مزوتلیومای اپیتلیوئیدی، سرطان سلول بزرگ ریه عود کننده، نئوپلاسم ریه، آسیت بدخیم، سندرم میلودیسپلاستیک، سندرم میلودیسپلاستیک، کارسینوم نوروآندوکرین غیرهیلوآندوکرین، سرطان پانکراس، نئوپلاسم تیروئید، سرطان فرج؛ حوادث ترومبوآمبولیک وریدی شامل ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریوی، انسداد ورید شبکیه، ترومبوز ورید شبکیه، ترومبوفلبیت سطحی، آمبولی وریدی، بیماری انسداد وریدی کبد، ترومبوز ورید باب است. اختلال تحمل گلوکز شامل افزایش گلوکز خون، دیابت شیرین، اختلال تحمل گلوکز، افزایش هموگلوبین گلیکوزیله، هیپرگلیسمی، مقاومت به انسولین و دیابت نوع 2، حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (6%)، بدخیمی های ثانویه (6%) و کم کاری غده تیروئید (3%) است. جداول 9 و 10 ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک درجه 3 یا 4 یا تمام درجات ناهنجاری های غیر هماتولوژیک در PACE را خلاصه می کند. جدول 9: درجه 3 یا 4 درجه بندی شده با استفاده از CTCAE v4.03 ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک در بیمارانی که ICLUSIG را در ناهنجاری آزمایشگاهی PACE دریافت کردند CP-CML (N = 270) (%) AP-CML (N = 85) (%) BP-CML (N = 62 ALLT) تعداد کاهش یافت 35 49 45 47 تعداد سلول های نوتروفیل کاهش یافت 23 52 48 59 گلبول های سفید کاهش یافت 12 37 48 63 لنفوسیت ها کاهش یافت 10 25 32 19 هموگلوبین کاهش یافت 8 31 52 34 جدول 10: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی غیرهماتولوژیک (≥20%) در بیمارانی که ICLUSIG را در PACE دریافت کردند جمعیت ایمنی جمع‌آوری‌شده ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (N = 449) همه درجه‌ها با استفاده از CTCAE v4.03 (%) درجه 3 یا 4 (%) ALT=آمینوترانسفراتانس C گلوکز افزایش یافت 54 7 فسفات کاهش یافت 34 10 کلسیم کاهش یافت 30 0.9 سدیم کاهش یافت 27 4.9 کراتینین افزایش 21 0.2 پتاسیم افزایش 20 2.2 بی کربنات کاهش 20 0.2 تست عملکرد کبد ALT افزایش 41 6 قلیایی فسفاتاز افزایش 40 2 AST افزایش 35 3.6 آلبومین کاهش 28 0.2 بیلی روبین افزایش 13 انبوهی 14 انبساط. آمیلاز افزایش یافت 18 3.6 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید شناسایی شده است. ICLUSIG. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علت و معلولی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک اختلالات غدد درون ریز: پرکاری تیروئید اختلالات گوارشی: سوراخ شدن دستگاه گوارش، فیستول اختلالات متابولیسم و تغذیه: کم آبی اختلالات سیستم عصبی: سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: واکنش شدید پوستی (مانند اریتم مولتی فرم، سندروم زخمی استیونس) پانیکولیت (از جمله اریتم ندوزوم) اختلالات عروقی: آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، برش و پارگی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، ICLUSIG می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از ICLUSIG در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی پوناتینیب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث اثرات نامطلوب رشدی در دوزهای کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی 45 میلی‌گرم در روز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی پوناتینیب برای تأثیرات روی رشد جنین-جنین در موش‌های باردار که دوزهای خوراکی mg/kg/day 0.3، mg/kg/day 1 و mg/kg/day 3 در طول اندام‌زایی (25 موش در هر گروه) دریافت کردند، مورد مطالعه قرار گرفت. در دوز سمی مادرانه 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل AUC در بیمارانی که حداکثر دوز توصیه شده 45 میلی گرم در روز را دریافت کردند)، پوناتینیب باعث سمیت جنینی-جنی شد که با افزایش جذب، کاهش وزن بدن، تغییرات خارجی، تغییرات متعدد بافت نرم و اسکلتی و کاهش استخوانی شدن نشان داده شده است. مسمومیت های جنینی- جنینی نیز در mg/kg/day 1 مشاهده شد (تقریباً 24 درصد AUC در بیمارانی که حداکثر دوز توصیه شده 45 میلی گرم در روز را دریافت می کردند) و شامل تغییرات متعدد بافت نرم و اسکلتی جنین، از جمله کاهش استخوانی شدن بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پوناتینیب در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با ICLUSIG و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری ICLUSIG می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع ICLUSIG بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ICLUSIG و به مدت 3 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان بر اساس داده های حیوانی، پوناتینیب ممکن است باروری را در زنان بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند یا خیر.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of ICLUSIG have not been established in pediatric patients. Juvenile Animal Toxicity Data A juvenile toxicity study in 15 day old rats was conducted with daily oral gavage administration of ponatinib at 0.75 mg/kg/day, 1.5 mg/kg/day, or 3 mg/kg/day for 21 days. There were no adverse effects of ponatinib on juvenile rat developmental parameters (vaginal opening, preputial separation or bone measurements) observed in this study. Once daily oral administration of 3 mg/kg/day ponatinib to juvenile rats beginning on Day 15 postpartum (pp) resulted in mortality related to inflammatory effects after 6 to 7 days following initiation of treatment. The dose of 3 mg/kg/day is approximately 0.32 times the maximum recommended human dose of 45 mg/day on a mg/m 2 basis for a child.

8.5 Geriatric Use Of the 163 patients with Ph+ALL who received ICLUSIG in PhALLCON, 21% were 65 years and older and 7% were 75 years and older. Overall, no differences in efficacy of ICLUSIG were observed between patients 65 years of age or older compared to younger patients. AOEs occurred in 21% (7/34) of patients 65 years and older and 2.3% (3/129) of patients less than 65 years of age. Of the 94 patients with CP-CML who received ICLUSIG at a starting dose of 45 mg in OPTIC, 17% were 65 years and older and 2.1% were 75 years and older. Patients aged 65 years and older had a lower ≤1% BCR::ABL1 IS rate at 12 months (27%) than patients less than 65 years of age (47%). By 60 months, patients aged 65 years and older had a ≤1% BCR::ABL1 IS rate of 40% and patients less than 65 years of age had a rate of 64%. AOEs occurred in 38% (6/16) of patients 65 years and older and 14% (11/78) of patients less than 65 years of age [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Of the 449 patients who received ICLUSIG in PACE, 35% were 65 years and older and 8% were 75 years and older. In patients with CP-CML, patients aged 65 years and older had a lower major cytogenetic response rate (40%) as compared with patients less than 65 years of age (65%). In patients with AP-CML, BP-CML, and Ph+ ALL, patients aged 65 years and older had a similar hematologic response rate (45%) as compared with patients less than 65 years of age (44%). AOEs occurred in 35% (54/155) of patients 65 years and older and in 21% (61/294) of patients less than 65 years of age [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Patients aged 65 years or older are more likely to experience adverse reactions including vascular occlusion, decreased platelet count, peripheral edema, increased lipase, dyspnea, asthenia, muscle spasms, and decreased appetite. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

8.6 Hepatic Impairment Patients with hepatic impairment are more likely to experience adverse reactions compared to patients with normal hepatic function. For patients with CP-CML, AP-CML, BP-CML, and Ph+ ALL receiving monotherapy, reduce the starting dose of ICLUSIG for patients with pre-existing hepatic impairment (Child-Pugh A, B, or C). For patients with newly diagnosed Ph+ ALL, dosage adjustment is not recommended when administering ICLUSIG to patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A). Clinical data in patients with newly diagnosed Ph+ ALL with pre-existing moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C) is not available and patients should be closely monitored for potential increased incidence of adverse reactions. Modify the ICLUSIG dosage in the event of adverse reactions [see Dosage and Administration (2.2 , 2.4) , Clinical Pharmacology (12.3) ] . The safety of multiple doses, or doses higher than 30 mg, has not been studied in patients with hepatic impairment.

12.1 Mechanism of Action Ponatinib is a kinase inhibitor. Ponatinib inhibited the in vitro tyrosine kinase activity of ABL and T315I mutant ABL with IC 50 concentrations of 0.4 nM and 2.0 nM, respectively. Ponatinib inhibited the in vitro activity of additional kinases with IC 50 concentrations between 0.1 nM and 20 nM, including members of the VEGFR, PDGFR, FGFR, EPH receptors and SRC families of kinases, and KIT, RET, TIE2, and FLT3. Ponatinib inhibited the in vitro viability of cells expressing native or mutant BCR::ABL, including T315I. In mice, treatment with ponatinib reduced the size of tumors expressing native or T315I mutant BCR::ABL when compared to controls.

12.2 Pharmacodynamics In PACE, the dose intensity-safety relationship indicated that there are significant increases in Grade ≥3 adverse reactions (hypertension, thrombocytopenia, pancreatitis, neutropenia, rash, ALT increase, AST increase, lipase increase, myelosuppression) over the dose range of 15 mg to 45 mg. In addition to dose, increased age and history of ischemia, hypertension, diabetes, or hypercholesterolemia were also contributory factors to a higher incidence of AOEs. In OPTIC, an exposure-response relationship between ponatinib exposure and molecular response rate at 12 months was observed. A relationship between higher ponatinib exposures and higher incidence of adverse reactions, including thrombocytopenia (Grade ≥3) and AOEs, was observed. In vitro, there was no significant inhibition of platelet aggregation with ponatinib at concentrations seen clinically and up to 0.7 mcg/mL (1.23 μM). Cardiac Electrophysiology The QT interval prolongation potential of ICLUSIG was assessed in 39 patients with cancer who received ICLUSIG 30 mg, 45 mg, or 60 mg (0.67 to 1.33 times the approved maximum recommended starting dose) orally once daily. No large mean increase (i.e., >20 msec) in QTc interval was detected.

12.3 Pharmacokinetics Ponatinib administered to patients with cancer exhibited approximately dose proportional increases in both steady-state C max and AUC over the dose range of 2 mg to 60 mg (0.04 to 1.33 times the approved maximum recommended starting dose). The mean (CV%) C max and AUC( 0-24 ) of ICLUSIG 45 mg orally once daily at presumed steady-state in patients with advanced hematologic malignancies were 73 ng/mL (74%) and 1253 ng∙hr/mL (73%), respectively. The mean (CV%) C max and AUC( 0-24 ) of ICLUSIG 30 mg orally once daily at presumed steady-state in patients with advanced hematologic malignancies were 65 ng/mL (28%) and 1080 ng∙hr/mL (29%), respectively. Exposure increased by approximately 90% (median) [range: 20% to 440%] between the first dose and presumed steady-state. Absorption The absolute bioavailability of ponatinib is unknown. Peak concentrations of ponatinib are observed within 6 hours after ICLUSIG oral administration. Effect of Food Following ingestion of either a high-fat (approximately 900 to 1000 calories with approximately 150, 250, and 500 to 600 calories derived from protein, carbohydrate, and fat, respectively) or low-fat meal (approximately 547 calories with approximately 56, 428 and 63 calories derived from protein, carbohydrate, and fat, respectively) by 22 healthy volunteers, plasma ponatinib exposures (AUC and C max ) were not different when compared to fasting conditions. Distribution Ponatinib is greater than 99% bound to plasma proteins in vitro. There was no plasma protein binding displacement of ponatinib (145 nM) in vitro by other highly protein bound medications (ibuprofen, nifedipine, propranolol, salicylic acid, and warfarin). The mean (CV%) apparent steady-state volume of distribution is 1,223 liters (102%) following oral administration of ICLUSIG 45 mg orally once daily for 28 days in patients with cancer. Elimination The mean (range) terminal elimination half-life of ponatinib was approximately 24 (12 to 66) hours following ICLUSIG 45 mg orally once daily for 28 days in patients with cancer. Metabolism At least 64% of a dose undergoes Phase I and Phase II metabolism. CYP3A4 and to a lesser extent CYP2C8, CYP2D6 and CYP3A5 are involved in the Phase I metabolism of ponatinib in vitro . Ponatinib is also metabolized by esterases and/or amidases. Excretion Following a single oral dose of radiolabeled ponatinib, approximately 87% of the radioactive dose was recovered in the feces and approximately 5% in the urine. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ponatinib were observed based on age (19 to 85 years), body weight (41 to 152 kg), and mild to moderate renal impairment (creatinine clearance 30 to 89 mL/min, estimated by the Cockcroft-Gault equation). Patients with Renal Impairment ICLUSIG has not been studied in patients with severe renal impairment. Although renal excretion is not a major route of ponatinib elimination, the potential for severe renal impairment to affect hepatic elimination has not been determined. Patients with Hepatic Impairment A single 30 mg oral dose of ICLUSIG was administered to subjects with normal hepatic function and to subjects with mild (Child-Pugh A), moderate (Child-Pugh B), and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment. Compared to subjects with normal hepatic function, there was no trend of increased ponatinib exposure in subjects with hepatic impairment. There was an increased incidence of adverse reactions (e.g., gastrointestinal disorders, including a case of severe pancreatitis) in subjects with hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function. Drug Interaction Studies Clinical Studies Strong CYP3A Inhibitors: Coadministration of ponatinib with multiple doses of ketoconazole (strong CYP3A inhibitor) increased the ponatinib AUC 0-INF by 78% and C max by 47%. Strong CYP3A Inducers: Coadministration of ponatinib with multiple doses of rifampin (strong CYP3A inducer) decreased the ponatinib AUC 0-INF by 62% and C max by 42%. Gastric Acid Reducing Agents: Coadministration of ponatinib with multiple doses of lansoprazole (proton pump inhibitor) decreased the ponatinib AUC 0-INF by 6% and C max by 25%. In Vitro Studies CYP Enzymes: Ponatinib does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, or CYP2D6 and does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A. Transporter Systems: Ponatinib is a weak substrate for both P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP). Ponatinib is not a substrate for organic anion transporting polypeptides (OATP1B1, OATP1B3) and organic cation transporter 1 (OCT1). Ponatinib inhibits P-gp, BCRP, and bile salt export pump (BSEP). Ponatinib does not inhibit OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, or the organic anion transporters OAT1 and OAT3.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Arterial Occlusive Events and Venous Thromboembolic Events Inform patients that serious arterial thromboses (including arterial stenosis sometimes requiring revascularization) and VTEs have occurred. Advise patients to immediately contact their healthcare provider with any symptoms suggestive of a blood clot such as chest pain, shortness of breath, weakness on one side of the body, speech problems, leg pain, or leg swelling [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2) ] . Heart Failure and Cardiac Arrhythmias Inform patients of the possibility of heart failure, and abnormally slow or fast heart rates. Advise patients to contact their healthcare provider if they experience symptoms such as shortness of breath, chest pain, palpitations, dizziness, or fainting [see Warnings and Precautions (5.3 , 5.12) ] . Hepatotoxicity Inform patients of the possibility of developing liver function abnormalities and serious hepatotoxicity. Advise patients to immediately contact their healthcare provider if signs of liver failure occur, including jaundice, anorexia, bleeding or bruising [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Hypertension Inform patients of the possibility of new or worsening of existing hypertension. Advise patients to contact their healthcare provider for elevated blood pressure or if symptoms of hypertension occur including confusion, headache, dizziness, chest pain, or shortness of breath [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Pancreatitis Inform patients of the possibility of developing pancreatitis that may be accompanied by nausea, vomiting, abdominal pain, or abdominal discomfort, and to promptly report these symptoms [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Neuropathy Inform patients of the possibility of developing peripheral or cranial neuropathy while being treated with ICLUSIG. Advise patients to report symptoms of neuropathy, such as hypoesthesia, hyperesthesia, paresthesia, discomfort, a burning sensation, neuropathic pain, or weakness [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Ocular Toxicity Inform patients of the possibility of ocular toxicity while being treated with ICLUSIG. Advise patients to report symptoms of ocular toxicity, such as blurred vision, dry eye, or eye pain [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Hemorrhage Inform patients of the possibility of serious bleeding and to immediately contact their healthcare provider with any signs or symptoms suggestive of hemorrhage such as unusual bleeding or easy bruising [see Warnings and Precautions (5.10) ] . Fluid Retention Inform patients of the possibility of developing fluid retention and to contact their healthcare provider for symptoms such as leg swelling, abdominal swelling, weight gain, or shortness of breath [see Warnings and Precautions (5.11) ] . Myelosuppression Inform patients of the possibility of developing low blood cell counts; inform patients to report immediately should fever develop, particularly in association with any suggestion of infection [see Warnings and Precautions (5.13) ] . Tumor Lysis Syndrome Inform patients of the possibility of developing TLS and to immediately contact their healthcare provider for any signs or symptoms associated with TLS [see Warnings and Precautions (5.14) ] . Advise patients to be adequately hydrated when taking ICLUSIG to reduce the risk of TLS. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS – also known as Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) Inform patients of the possibility of developing Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome while being treated with ICLUSIG. Advise patients to report symptoms such as seizure, headache, decreased alertness, altered mental functioning, vision loss, and other visual and neurological disturbances [see Warnings and Precautions (5.15) ] . Impaired Wound Healing and Gastrointestinal Perforation Inform patients that impaired wound healing and gastrointestinal fistula or perforation have been reported. Advise patients to inform their healthcare provider of any planned surgical procedure [see Warnings and Precautions (5.16) ] . Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ICLUSIG and for 3 weeks after the last dose [see Warnings and Precautions (5.17) , Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with ICLUSIG and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Infertility Advise females of reproductive potential of the potential for reduced fertility from ICLUSIG [see Use in Specific Populations (8.3) , Nonclinical Toxicology (13.1) ] . Instructions for Taking ICLUSIG Advise patients to take ICLUSIG exactly as prescribed and not to change their dose or to stop taking ICLUSIG unless they are told to do so by their healthcare provider. ICLUSIG may be taken with or without food. ICLUSIG tablets should be swallowed whole. Patients should not cut, crush or dissolve the tablets. Patients should not take two doses at the same time to make up for a missed dose. Advise patients not to drink grapefruit juice or eat grapefruit as it may increase the amount of ICLUSIG in their blood and therefore increase their risk of adverse reactions. Lactose Inform patients that ICLUSIG tablets contain lactose monohydrate.