پونزیمود

ارزیابی‌ها قبل از شروع PONVORY لازم است (2.1) برای شروع درمان نیاز به تیتراسیون است (2.2) دوز نگهدارنده توصیه شده 20 میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز مصرف می‌شود (2.2) نظارت بر دوز اول برای بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی، درجه اول یا دوم سابقه بلوک موبیتریو آردی، یا سابقه بلوک من AV. انفارکتوس یا نارسایی قلبی (2.3)

2.1 ارزیابی‌های قبل از اولین دوز PONVORY قبل از شروع درمان با PONVORY، موارد زیر را ارزیابی کنید: شمارش کامل خون آخرین (به عنوان مثال، در 6 ماه گذشته یا پس از قطع درمان قبلی MS) شمارش کامل خون (CBC)، از جمله شمارش لنفوسیت‌ها [نگاه کنید به هشدارهای قبلی] (5.1). ارزیابی قلب یک نوار قلب (ECG) برای تعیین اینکه آیا ناهنجاری های هدایت از قبل موجود وجود دارد، دریافت کنید. در بیمارانی که از قبل شرایط خاصی دارند، باید با متخصص قلب مشورت شود و نظارت بر دوز اول توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. مشخص کنید که آیا بیماران داروهایی مصرف می‌کنند که می‌توانند ضربان قلب یا هدایت دهلیزی بطنی (AV) را کاهش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.2، 7.3) مراجعه کنید]. آزمایشات عملکرد کبد سطوح اخیر ترانس آمیناز و بیلی روبین (یعنی در 6 ماه گذشته) را دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ارزیابی چشمی ارزیابی فوندوس از جمله ماکولا را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. داروهای فعلی یا قبلی با اثرات سیستم ایمنی اگر بیماران از درمان‌های ضد نئوپلاستیک، سرکوب‌کننده سیستم ایمنی یا تعدیل‌کننده ایمنی استفاده می‌کنند، یا اگر سابقه استفاده قبلی از این داروها وجود دارد، قبل از شروع درمان با PONVORY، اثرات افزایشی ایمنی ناخواسته احتمالی را در نظر بگیرید. (7.1) ] . واکسیناسیون بیماران را برای آنتی بادی علیه ویروس واریسلا زوستر (VZV) قبل از شروع PONVORY آزمایش کنید. واکسیناسیون VZV در بیماران آنتی بادی منفی قبل از شروع درمان با PONVORY توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر واکسن زنده ضعیف شده مورد نیاز است، حداقل یک ماه قبل از شروع PONVORY تزریق شود.

2.2 دوز توصیه شده دوز نگهداری پس از کامل شدن تیتراسیون دوز (به شروع درمان مراجعه کنید)، دوز نگهدارنده توصیه شده PONVORY 20 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز از روز 15 شروع می شود. PONVORY خوراکی یک بار در روز تجویز می شود. قرص را به طور کامل قورت دهید. PONVORY را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. شروع درمان برای بیمارانی که درمان با PONVORY را شروع می کنند باید از یک بسته آغازین استفاده شود [به نحوه تهیه/ذخیره سازی و نگهداری مراجعه کنید (16.1) ]. درمان PONVORY را با تیتراسیون 14 روزه شروع کنید. با یک قرص 2 میلی گرمی خوراکی یک بار در روز شروع کنید و با برنامه تیتراسیون همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است پیشرفت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جدول 1: رژیم تیتراسیون دوز تیتراسیون روزانه دوز روزانه 1 و 2 2 میلی گرم روزهای 3 و 4 3 میلی گرم روزهای 5 و 6 4 میلی گرم روز 7 5 میلی گرم روز 8 6 میلی گرم روز 9 7 میلی گرم روز 10 8 میلی گرم روز 11 9 میلی گرم روز 12، 13 و 14 روزانه 10 میلی گرم دوز روزانه 10 میلی گرم و 14 میلی گرم در روز وجود دارد. تیتراسیون قطع می شود، دستورالعمل های دوز فراموش شده باید رعایت شود [دوز و تجویز (2.4) را ببینید].

2.3 مانیتورینگ دوز اول در بیماران با برخی از بیماری های قلبی از قبل وجود داشته از آنجایی که شروع درمان PONVORY منجر به کاهش ضربان قلب (HR) می شود، مانیتورینگ دوز اول 4 ساعته برای بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی [HR کمتر از 55 ضربه در دقیقه (bpm)]، تاریخچه اول یا دوم از نوع بلوک I یا درجه دوم توصیه می شود. انفارکتوس یا نارسایی قلبی بیش از 6 ماه قبل از شروع درمان و در وضعیت پایدار رخ می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. دوز اول مانیتورینگ 4 ساعته اولین دوز PONVORY را در محیطی تجویز کنید که منابعی برای مدیریت مناسب برادی کاردی علامت دار در دسترس باشد. بیماران را به مدت 4 ساعت پس از اولین دوز از نظر علائم و نشانه های برادی کاردی با حداقل اندازه گیری نبض و فشار خون ساعتی تحت نظر بگیرید. در این بیماران قبل از مصرف دارو و در پایان دوره 4 ساعته مشاهده، نوار قلب دریافت کنید. نظارت اضافی پس از مانیتورینگ 4 ساعته اگر هر یک از ناهنجاری‌های زیر پس از 4 ساعت وجود داشت (حتی در صورت عدم وجود علائم)، نظارت را تا رفع ناهنجاری ادامه دهید: ضربان قلب 4 ساعت پس از دوز کمتر از 45 ضربه در دقیقه است. ضربان قلب 4 ساعت پس از مصرف در کمترین مقدار پس از دوز است، که نشان می دهد حداکثر اثر فارماکودینامیکی روی قلب ممکن است رخ نداده باشد. ECG 4 ساعت بعد از دوز شروع جدید بلوک AV درجه دوم یا بالاتر یا QTc بیشتر یا مساوی 500 میلی ثانیه را نشان می دهد، مدیریت مناسب را شروع کنید، نظارت مستمر ECG را شروع کنید و در صورت عدم نیاز به درمان دارویی، نظارت را تا رفع علائم ادامه دهید. در صورت نیاز به درمان دارویی، نظارت را در طول شب ادامه دهید و پس از دوز دوم، نظارت را 4 ساعته تکرار کنید. در صورت در نظر گرفتن درمان با PONVORY در بیماران، برای تعیین مناسب ترین راهبرد نظارتی (که ممکن است شامل نظارت شبانه باشد) در طول شروع درمان، باید از یک متخصص قلب مشورت کرد: با برخی از بیماری های قلبی و عروقی مغزی از قبل وجود داشته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] با فاصله QTc طولانی قبل از دوز یا در طول مشاهده 4 ساعته، یا در معرض خطر اضافی برای طولانی شدن QT، یا در درمان همزمان با داروهای طولانی کننده QT با خطر شناخته شده torsades de pointes. تعاملات (7.2) ] دریافت همزمان درمان با داروهایی که ضربان قلب یا هدایت AV را کاهش می‌دهند [به تداخلات دارویی (7.2، 7.3) مراجعه کنید] 2.4 شروع مجدد PONVORY پس از قطع درمان قطع در طول درمان، به‌ویژه در طول تیتراسیون، توصیه نمی‌شود. با این حال: اگر کمتر از 4 دوز متوالی فراموش شود: در طول تیتراسیون: درمان را با اولین دوز از دست رفته تیتراسیون از سر بگیرید و برنامه تیتراسیون را در آن دوز و روز تیتراسیون از سر بگیرید. در طول نگهداری: درمان را با دوز نگهدارنده از سر بگیرید. اگر 4 دوز متوالی یا بیشتر در طول تیتراسیون یا نگهداری فراموش شود: درمان باید با روز 1 رژیم تیتراسیون (بسته شروع جدید) مجدداً شروع شود. اگر نیاز به شروع مجدد درمان با روز 1 رژیم تیتراسیون (بسته شروع جدید) باشد، نظارت بر دوز اول در بیمارانی که برای آنها توصیه می شود، کامل شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت: PONVORY ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد. قبل از شروع درمان، شمارش کامل خون (CBC) را انجام دهید. در طول درمان و 1 تا 2 هفته پس از قطع آن، عفونت را کنترل کنید. PONVORY را در بیماران مبتلا به عفونت فعال شروع نکنید. ( 5.1 ) برادی آریتمی و تاخیر در هدایت دهلیزی : PONVORY ممکن است منجر به کاهش گذرا در ضربان قلب شود. برای شروع درمان نیاز به تیتراسیون است. قبل از شروع PONVORY، نوار قلب (ECG) را برای ارزیابی ناهنجاری های هدایت قلبی از قبل بررسی کنید. برای ناهنجاری های هدایتی یا مصرف همزمان با سایر داروهایی که ضربان قلب را کاهش می دهند، مشاوره قلب و عروق را در نظر بگیرید. ( 5.2 , 7.2 , 7.3 ) اثرات تنفسی : ممکن است باعث کاهش عملکرد ریوی شود. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، عملکرد ریه را ارزیابی کنید (به عنوان مثال، اسپیرومتری). (5.3) آسیب کبدی: در صورت تایید آسیب جدی کبد، آن را متوقف کنید. قبل از شروع PONVORY آزمایشات عملکرد کبد را دریافت کنید. (5.4) افزایش فشار خون (BP): فشار خون را در طول درمان کنترل کنید. (5.5) بدخیمی های پوستی: معاینه پوستی دوره ای توصیه می شود. (5.6) خطر جنین: زنان در سنین باروری باید از پیشگیری موثر در طول و به مدت 1 هفته پس از قطع PONVORY استفاده کنند. (5.7) ادم ماکولا: ارزیابی چشمی قبل از شروع درمان و در صورت مشاهده هرگونه تغییر در بینایی در حین مصرف PONVORY توصیه می شود. دیابت و یووئیت خطر را افزایش می دهند. (5.8)

5.1 عفونت ها خطر عفونت PONVORY باعث کاهش وابسته به دوز در تعداد لنفوسیت های محیطی به 30 تا 40 درصد از مقادیر پایه می شود، زیرا به دلیل جداسازی برگشت پذیر لنفوسیت ها در بافت های لنفاوی [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. بنابراین PONVORY ممکن است حساسیت به عفونت ها را افزایش دهد. در ارتباط با سایر تعدیل کننده های گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات (S1P) عفونت های کشنده و تهدید کننده زندگی گزارش شده است. در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، میزان کلی عفونت بین بیماران تحت درمان با PONVORY و بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کردند (به ترتیب 54.2٪ در مقابل 52.1٪) قابل مقایسه بود. PONVORY خطر عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی را افزایش داد. عفونت های جدی یا شدید در 1.6 درصد از بیماران تحت درمان با PONVORY در مقایسه با 0.9 درصد از بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کردند، رخ داد. قبل از شروع درمان با PONVORY، نتایج حاصل از آخرین (به عنوان مثال، در عرض 6 ماه یا پس از قطع درمان قبلی) شمارش کامل خون شامل شمارش لنفوسیت ها باید بررسی شود. شروع درمان با PONVORY در بیماران مبتلا به عفونت فعال باید تا زمان بهبودی به تعویق بیفتد. تعداد لنفوسیت ها در 90 درصد بیماران ظرف 1 هفته پس از توقف درمان در مطالعات مدل سازی به محدوده طبیعی بازگشت [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در مطالعه 1، تعداد لنفوسیت‌های محیطی ظرف 2 هفته پس از قطع PONVORY، که اولین نقطه زمانی ارزیابی‌شده بود، به محدوده طبیعی بازگشت. از آنجا که اثرات فارماکودینامیکی باقیمانده، مانند کاهش اثرات بر تعداد لنفوسیت‌های محیطی، ممکن است به مدت 1 تا 2 هفته پس از قطع PONVORY باقی بماند، هوشیاری برای عفونت باید برای 1 تا 2 هفته پس از قطع PONVORY ادامه یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.12). در مطالعه 1، نسبت بیمارانی که تعداد لنفوسیت کمتر از 0.2 × 10 9 / L را تجربه کردند، 3.2٪ بود. راهبردهای تشخیصی و درمانی موثر باید در بیمارانی که علائم عفونت دارند در حین درمان به کار گرفته شود. اگر بیمار دچار عفونت جدی شد، درمان با PONVORY را قطع کنید. عفونت های ویروسی هرپس مواردی از عفونت ویروسی تبخال در برنامه توسعه PONVORY گزارش شده است. آنسفالیت هرپس سیمپلکس و مننژیت واریسلا زوستر با سایر تعدیل کننده های گیرنده S1P گزارش شده است. در مطالعه 1، میزان عفونت های تبخال برای بیماران تحت درمان با PONVORY و کسانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کردند 4.8٪ بود. بیمارانی که سابقه تایید شده واریسلا (آبله مرغان) توسط متخصص مراقبت های بهداشتی را ندارند یا بدون مستندات دوره کامل واکسیناسیون علیه VZV باید قبل از شروع PONVORY برای آنتی بادی های VZV آزمایش شوند (به واکسیناسیون مراجعه کنید). عفونت های کریپتوکوک مواردی از مننژیت کریپتوکوکی کشنده (CM) و عفونت های کریپتوکوکی منتشر با سایر تعدیل کننده های گیرنده S1P گزارش شده است. پزشکان باید مراقب علائم بالینی یا علائم CM باشند. بیمارانی که علائم یا نشانه های منطبق با عفونت کریپتوکوک دارند باید تحت ارزیابی و درمان تشخیصی سریع قرار گیرند. درمان PONVORY باید تا زمانی که عفونت کریپتوکوک رد نشده باشد به حالت تعلیق درآید. اگر CM تشخیص داده شود، درمان مناسب باید آغاز شود. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) یک عفونت ویروسی فرصت طلب مغز است که توسط ویروس JC (JCV) ایجاد می شود که معمولاً فقط در بیمارانی که دارای نقص ایمنی هستند رخ می دهد و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود. علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. PML در بیماران تحت درمان با تعدیل‌کننده‌های گیرنده S1P و سایر درمان‌های ام اس گزارش شده است و با برخی از عوامل خطر (مانند بیماران دچار نقص ایمنی، پلی‌تراپی با سرکوب‌کننده‌های ایمنی) مرتبط است. پزشکان باید نسبت به علائم بالینی یا یافته های تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) که ممکن است نشان دهنده PML باشد، هوشیار باشند. یافته های MRI ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار شود. اگر مشکوک به PML باشد، درمان با PONVORY باید تا زمانی که PML کنار گذاشته شود، متوقف شود. در صورت تایید PML، درمان با PONVORY باید قطع شود. سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (IRIS) در بیماران تحت درمان با تعدیل‌کننده‌های گیرنده S1P که دچار PML شده‌اند و متعاقباً درمان را قطع کردند، گزارش شده است. IRIS به صورت کاهش بالینی در وضعیت بیمار ظاهر می شود که ممکن است سریع باشد، می تواند منجر به عوارض عصبی جدی یا مرگ شود و اغلب با تغییرات مشخصه در MRI همراه است. زمان شروع IRIS در بیماران مبتلا به PML عموماً چند ماه پس از قطع تعدیل کننده گیرنده S1P بود. نظارت بر توسعه IRIS و درمان مناسب التهاب همراه باید انجام شود. درمان قبلی و همزمان با درمان‌های ضد نئوپلاستیک، تعدیل‌کننده ایمنی یا سرکوب‌کننده ایمنی درمان‌های ضد نئوپلاستیک، تعدیل‌کننده ایمنی یا سرکوب‌کننده سیستم ایمنی (از جمله کورتیکواستروئیدها) باید با احتیاط تجویز شوند، زیرا خطر تأثیرات بین ایمنی [action] D7. واکسیناسیون بیمارانی که سابقه آبله مرغان تایید شده توسط متخصص مراقبت های بهداشتی یا بدون مستنداتی از دوره کامل واکسیناسیون علیه VZV وجود ندارد، باید قبل از شروع درمان PONVORY از نظر آنتی بادی علیه VZV آزمایش شوند. یک دوره کامل واکسیناسیون برای بیماران آنتی بادی منفی با واکسن واریسلا قبل از شروع درمان با PONVORY توصیه می شود، پس از آن شروع درمان با PONVORY باید به مدت 4 هفته به تعویق بیفتد تا اثر کامل واکسیناسیون رخ دهد. هیچ اطلاعات بالینی در مورد اثربخشی و ایمنی واکسیناسیون در بیمارانی که PONVORY مصرف می کنند در دسترس نیست. اگر در طول درمان PONVORY انجام شود، واکسیناسیون ممکن است کمتر موثر باشد. اگر واکسن زنده ضعیف شده مورد نیاز است، حداقل یک ماه قبل از شروع PONVORY تزریق شود. از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده در طول درمان با PONVORY و به مدت 1 تا 2 هفته پس از آن خودداری کنید.

5.2 برادی آریتمی و تأخیر در هدایت دهلیزی از آنجایی که شروع درمان PONVORY منجر به کاهش گذرا در ضربان قلب و تأخیر در هدایت دهلیزی (AV) می شود، باید از طرح افزایش تیتراسیون برای رسیدن به دوز نگهدارنده PONVORY (20 میلی گرم) استفاده شود [به داروشناسی و دوز درمانی مراجعه کنید. (12.2) ] . مطالعه 1 بیمارانی را که دارای موارد زیر بودند شامل نشد: ضربان قلب در حال استراحت (HR) کمتر از 50 ضربه در دقیقه (bpm) در نوار قلب اولیه انفارکتوس میوکارد یا بیماری ایسکمیک قلبی ناپایدار در 6 ماه گذشته نارسایی قلبی (کلاس III تا IV انجمن قلب نیویورک) یا وجود هر گونه بیماری شدید قلبی اختلالات هدایت یا ریتم قلبی (شامل انسداد قلبی سینوسی تریاتریال، سینو تریاتریال، سینوسی کاردیا ریتماتیک) فلاتر یا دهلیزی فیبریلاسیون، آریتمی بطنی، ایست قلبی) یا در تاریخچه یا مشاهده شده در غربالگری بلوک AV درجه دوم Mobitz نوع II یا بلوک AV درجه بالاتر که در غربالگری فاصله QTcF بیش از 470 میلی‌ثانیه (زنان) و بیش از 450 میلی‌ثانیه (مردان) مشاهده شده در غربالگری اختلالات هیپرتنسیون قلبی مرتبط با سابقه هیپرتنسیون قلبی مشاهده شده است. کاهش در قلب میزان شروع PONVORY ممکن است منجر به کاهش گذرا در HR شود. در مطالعه 1، برادی کاردی در شروع درمان و برادی کاردی سینوسی در ECG (تعریف شده به عنوان HR کمتر از 50 bpm) در 5.8٪ از بیماران تحت درمان با PONVORY در مقایسه با 1.6٪ از بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کردند، رخ داد. پس از اولین دوز تیتراسیون PONVORY، کاهش ضربان قلب به طور معمول در عرض یک ساعت شروع می شود و در عرض 2 تا 4 ساعت به حد نادر خود می رسد. ضربان قلب معمولاً 4 تا 5 ساعت پس از تجویز به سطح اولیه باز می گردد. میانگین کاهش ضربان قلب در روز اول مصرف 6 ضربه در دقیقه بود. با افزایش تیتراسیون بعد از روز 1، کاهش پس از دوز در ضربان قلب کمتر مشخص می شود. برادی کاردی در تمام بیماران مطالعه 1 بدون مداخله برطرف شد و نیازی به قطع درمان PONVORY نداشت. در روز 1، 3 بیمار تحت درمان با PONVORY بدون علامت HR پس از دوز زیر یا برابر 40 bpm داشتند. هر 3 بیمار HR پایه زیر 55 bpm داشتند. تأخیرهای هدایت دهلیزی شروع درمان PONVORY با تأخیرهای انتقال دهلیزی گذرا همراه بوده است که از یک الگوی زمانی مشابه به عنوان کاهش مشاهده شده در ضربان قلب در طول تیتراسیون دوز پیروی می کند. در مطالعه 1، تأخیرهای هدایت AV به صورت بلوک AV درجه اول (فاصله طولانی PR در ECG) ظاهر شد که در 3.4٪ از بیماران تحت درمان با PONVORY و در 1.2٪ از بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کردند، رخ داد. ناهنجاری‌های هدایت معمولاً گذرا، بدون علامت، در عرض 24 ساعت برطرف می‌شوند، بدون مداخله برطرف می‌شوند و نیازی به قطع درمان PONVORY ندارند. در مطالعه 1، بلوک های AV درجه دوم و سوم در بیماران تحت درمان با PONVORY گزارش نشد. اگر درمان با PONVORY در نظر گرفته می شود، باید از یک متخصص قلب برای افراد زیر مشورت شود: با طولانی شدن قابل توجه QT (QTc بیش از 500 میلی‌ثانیه) با فلوتر/فیبریلاسیون دهلیزی یا آریتمی تحت درمان با داروهای ضد آریتمی کلاس Ia یا کلاس III [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید] با بیماری ایسکمیک قلبی ناپایدار، سابقه ایست قلبی بیش از 6 ماه قبل از ایست قلبی رخ می‌دهد. بیماری عروق مغزی (TIA، سکته مغزی رخ می دهد بیش از 6 ماه قبل از شروع درمان)، یا فشار خون کنترل نشده با سابقه بلوک AV درجه دوم Mobitz نوع II یا بلوک AV درجه بالاتر، سندرم سینوسی بیمار، یا بلوک قلبی سینوسی دهلیزی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] توصیه های شروع درمان در همه بیماران ECG دریافت کنید تا مشخص شود که آیا علائم قبلی وجود دارد یا خیر. در همه بیماران، برای شروع درمان PONVORY برای کمک به کاهش اثرات قلبی، یک تیتر دوز توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی، بلوک AV درجه اول یا دوم [Mobitz نوع I]، یا سابقه انفارکتوس میوکارد یا نارسایی قلبی با شروع بیش از 6 ماه قبل از شروع، نظارت بر دوز اول توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) مراجعه کنید]. PONVORY در بیماران با سابقه ایست قلبی، بیماری عروق مغزی (مانند TIA، سکته مغزی بیش از 6 ماه قبل از شروع درمان)، فشار خون کنترل نشده، یا آپنه خواب درمان نشده شدید توصیه نمی شود، زیرا برادی کاردی قابل توجه ممکن است در این بیماران ضعیف تحمل شود. اگر درمان در نظر گرفته شود، باید قبل از شروع درمان از یک متخصص قلب و عروق برای تعیین مناسب ترین راهبرد نظارتی استفاده کرد. استفاده از PONVORY در بیماران با سابقه سنکوپ مکرر یا برادی کاردی علامت دار باید بر اساس ارزیابی کلی سود-خطر باشد. اگر درمان در نظر گرفته شود، باید قبل از شروع درمان از یک متخصص قلب و عروق برای تعیین مناسب ترین نظارت استفاده شود. تجربه با PONVORY در بیمارانی که درمان همزمان با داروهایی که ضربان قلب را کاهش می‌دهند (مانند مسدودکننده‌های بتا، مسدودکننده‌های کانال کلسیم غیردی هیدروپیریدینی - دیلتیازم و وراپامیل و سایر داروهایی که ممکن است ضربان قلب را کاهش دهند، مانند دیگوکسین) دریافت می‌کنند، محدود است. مصرف همزمان این داروها در طول شروع PONVORY ممکن است با برادی کاردی شدید و بلوک قلبی همراه باشد. اگر درمان در نظر گرفته شود، باید قبل از شروع درمان از یک متخصص قلب و عروق برای تعیین مناسب ترین نظارت استفاده شود. برای بیمارانی که دوز ثابتی از یک بتابلوکر دریافت می کنند، قبل از شروع درمان PONVORY باید ضربان قلب در حالت استراحت را در نظر گرفت. اگر ضربان قلب در حالت استراحت تحت درمان مزمن بتا بلاکر بیشتر از 55 ضربه در دقیقه باشد، PONVORY می تواند معرفی شود. اگر ضربان قلب در حالت استراحت کمتر یا مساوی 55 ضربه در دقیقه باشد، درمان با بتابلوکر باید تا زمانی که ضربان قلب پایه بیشتر از 55 ضربه در دقیقه شود، قطع شود. سپس می توان درمان با PONVORY را آغاز کرد و پس از اینکه PONVORY به دوز نگهدارنده هدف افزایش یافت، درمان با یک بتا بلاکر را مجدداً شروع کرد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که از داروهای دیگری که ضربان قلب را کاهش می دهند، درمان با PONVORY معمولاً نباید بدون مشورت با متخصص قلب شروع شود زیرا اثر افزایشی بالقوه بر ضربان قلب دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. فراموشی دوز در طول شروع درمان یا درمان نگهدارنده اگر 4 یا بیشتر دوز روزانه متوالی در طول شروع درمان یا درمان نگهدارنده فراموش شد، روز 1 تیتراژ دوز (بسته شروع جدید) را مجدداً شروع کنید و توصیه های نظارت بر دوز اول را دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 اثرات تنفسی کاهش وابسته به دوز در حجم بازدم اجباری بیش از 1 ثانیه (FEV 1) و کاهش ظرفیت انتشار ریه برای مونوکسید کربن (DL CO) در بیماران تحت درمان با PONVORY مشاهده شد که عمدتاً در ماه اول پس از شروع درمان رخ می دهد. در مطالعه 1، کاهش از سطح پایه در درصد پیش‌بینی‌شده FEV 1 در 2 سال، 8.3 درصد در بیماران تحت درمان با PONVORY در مقایسه با 4.4 درصد در بیماران دریافت‌کننده تری فلونوماید 14 میلی‌گرم بود. در مطالعه 1، 7 بیمار PONVORY را به دلیل عوارض جانبی ریوی قطع کردند. اطلاعات کافی برای تعیین برگشت پذیری کاهش FEV 1 یا FVC پس از قطع درمان وجود ندارد. PONVORY در بیماران مبتلا به بیماری شدید تنفسی (مانند فیبروز ریوی، آسم و بیماری انسدادی مزمن ریه) باید با احتیاط مصرف شود. ارزیابی اسپیرومتری عملکرد تنفسی باید در طول درمان با PONVORY در صورت اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.4 آسیب کبدی افزایش ترانس آمینازها ممکن است در بیماران تحت درمان با PONVORY رخ دهد. سطح ترانس آمیناز و بیلی روبین را در صورتی که اخیراً در دسترس نیست (یعنی در 6 ماه گذشته) قبل از شروع PONVORY بدست آورید. در مطالعه 1، افزایش ALT به 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) یا بیشتر در 4.6٪ از بیماران تحت درمان با PONVORY در مقایسه با 2.5٪ از بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت کردند، رخ داد. افزایش ALT به 3 برابر ULN یا بیشتر در 17.3 درصد از بیماران تحت درمان با PONVORY و 8.3 درصد از بیماران تحت درمان با تری فلونوماید 14 میلی گرم رخ داده است. میانگین زمان رسیدن به ارتفاع 3 برابر ULN 3 ماه بود. اکثریت (89٪) بیماران مبتلا به ALT درمان ادامه یافته ULN با PONVORY را 3 برابر یا بیشتر افزایش می دهد و مقادیر به کمتر از سه برابر ULN در طی تقریباً 4-2 هفته برمی گردد. در مطالعه 1، میزان قطع مصرف به دلیل افزایش آنزیم های کبدی 2.3٪ از بیماران تحت درمان با PONVORY و 1.9٪ از بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت کردند، بود. بیمارانی که علائم حاکی از اختلال عملکرد کبدی مانند حالت تهوع غیر قابل توضیح، استفراغ، درد شکمی، خستگی، بی اشتهایی، بثورات پوستی همراه با ائوزینوفیلی، یا زردی و/یا ادرار تیره در طول درمان دارند، باید آنزیم های کبدی را بررسی کنند. در صورت تایید آسیب جدی کبدی، PONVORY باید قطع شود. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز نیست. PONVORY در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس B و C) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.5 افزایش فشار خون در مطالعه 1، بیماران تحت درمان با PONVORY به ترتیب افزایش 2.9 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک و 2.8 میلی متر جیوه در فشار خون دیاستولیک در مقایسه با 2.8 میلی متر جیوه و 3.1 میلی متر جیوه در بیماران دریافت کننده تری فلونوماید 14 میلی گرم داشتند. افزایش فشار خون با PONVORY برای اولین بار پس از حدود 1 ماه از شروع درمان مشاهده شد و با ادامه درمان ادامه یافت. عوارض فشار خون بالا به عنوان یک واکنش جانبی در 10.1٪ از بیماران تحت درمان با PONVORY و در 9.0٪ از بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کردند، گزارش شد. یک بیمار تحت درمان با PONVORY یک بحران فشار خون بالا را تجربه کرد اما شواهدی از بیماری فشار خون طولانی مدت قلبی داشت. فشار خون باید در طول درمان با PONVORY کنترل شود و به طور مناسب مدیریت شود.

5.6 بدخیمی های جلدی مواردی از کارسینوم سلول بازال و سایر بدخیمی های پوستی در بیماران تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P از جمله PONVORY گزارش شده است. در مطالعه 1، بروز کارسینوم سلول بازال در بیماران تحت درمان با PONVORY 0.4 درصد در مقایسه با 0.2 درصد در بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کردند، بود. مواردی از سایر بدخیمی های پوستی، از جمله ملانوما و کارسینوم سلول سنگفرشی، در بیماران تحت درمان با PONVORY و در بیماران تحت درمان با سایر تعدیل کننده های S1P نیز گزارش شده است. معاینه پوستی دوره ای برای همه بیماران، به ویژه کسانی که عوامل خطر سرطان پوست دارند، توصیه می شود. به ارائه دهندگان و بیماران توصیه می شود ضایعات پوستی مشکوک را تحت نظر داشته باشند. در صورت مشاهده ضایعه مشکوک پوستی باید به سرعت بررسی شود. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. در بیمارانی که PONVORY مصرف می کنند، فتوتراپی همزمان با اشعه UV-B یا فتوشیمی درمانی PUVA توصیه نمی شود.

5.7 خطر جنین بر اساس مطالعات حیوانی، PONVORY ممکن است باعث آسیب جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که تقریباً 1 هفته طول می کشد تا PONVORY از بدن دفع شود، زنان در سنین باروری باید برای جلوگیری از بارداری در طول و به مدت 1 هفته پس از قطع درمان PONVORY از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

5.8 تعدیل کننده های گیرنده ادم ماکولا S1P، از جمله PONVORY، با افزایش خطر ادم ماکولا مرتبط است. در مطالعه 1، ادم ماکولا در 1.1 درصد از بیماران تحت درمان با PONVORY در مقایسه با هیچ یک از بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت نکرده بودند، گزارش شد. ارزیابی چشمی فوندوس، از جمله ماکولا، در همه بیماران قبل از شروع درمان توصیه می شود و اگر بیمار هرگونه تغییر در بینایی را در حین درمان با PONVORY گزارش داد، مجدداً در هر زمانی توصیه می شود. ادامه درمان PONVORY در بیماران مبتلا به ادم ماکولا ارزیابی نشده است. تصمیم در مورد قطع مصرف PONVORY باید مزایا و خطرات بالقوه را برای هر بیمار در نظر بگیرد. ادم ماکولا در بیماران با سابقه یووئیت یا دیابت ملیتوس بیماران با سابقه یووئیت و بیماران مبتلا به دیابت شیرین در طول درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P، از جمله PONVORY، در معرض خطر ادم ماکولا هستند. بنابراین، این بیماران باید در طول درمان با PONVORY معاینات پیگیری منظم فوندوس از جمله ماکولا را انجام دهند.

5.9 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی موارد نادری از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در بیمارانی که تعدیل کننده گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات (S1P) دریافت می کنند گزارش شده است. چنین رویدادهایی برای بیماران تحت درمان با PONVORY در برنامه توسعه گزارش نشده است. با این حال، اگر بیمار تحت درمان PONVORY علائم/نشانه‌های غیرمنتظره عصبی یا روانپزشکی (مانند نقص شناختی، تغییرات رفتاری، اختلالات بینایی قشر مغز، یا سایر علائم/نشانه‌های عصبی قشر مغزی) را نشان دهد، هر علامت/نشانه‌ای که حاکی از افزایش فشار عصبی داخل جمجمه یا فشار عصبی باشد، به سرعت یک برنامه کامل را برنامه ریزی کنید معاینه فیزیکی و عصبی و باید MRI در نظر گرفته شود. علائم PRES معمولا برگشت پذیر هستند اما ممکن است به سکته مغزی ایسکمیک یا خونریزی مغزی تبدیل شوند. تاخیر در تشخیص و درمان ممکن است منجر به عواقب عصبی دائمی شود. اگر PRES مشکوک باشد، PONVORY باید قطع شود.

5.10 اثرات سرکوب کننده ایمنی افزودنی ناخواسته از درمان قبلی با درمان های سرکوب کننده ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی هنگام تعویض از داروهایی با اثرات ایمنی طولانی مدت، نیمه عمر و نحوه عملکرد این داروها باید در نظر گرفته شود تا از اثرات افزایشی ناخواسته بر روی سیستم ایمنی جلوگیری شود، و در حین به حداقل رساندن خطر ابتلا به بیماری در زمان فعال شدن مجدد، در عین حال، به حداقل برسد. PONVORY. شروع درمان با PONVORY پس از درمان با آلمتوزوماب توصیه نمی شود.

5.11 افزایش شدید ناتوانی پس از توقف PONVORY تشدید شدید بیماری، از جمله بازگشت مجدد بیماری، به ندرت پس از قطع تعدیل کننده گیرنده S1P گزارش شده است. احتمال تشدید شدید بیماری باید پس از قطع درمان PONVORY در نظر گرفته شود. پس از قطع PONVORY، بیماران باید از نظر افزایش شدید ناتوانی تحت نظر باشند و در صورت لزوم، درمان مناسب باید انجام شود. پس از قطع PONVORY در شرایط PML، از نظر ایجاد سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (PML-IRIS) نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.12 اثرات سیستم ایمنی پس از قطع PONVORY پس از قطع درمان PONVORY، ponesimod تا 1 هفته در خون باقی می ماند. شروع درمان های دیگر در این بازه زمانی منجر به مواجهه همزمان با پونزیمود می شود. تعداد لنفوسیت ها در 90٪ بیماران ظرف 1 هفته پس از توقف درمان با PONVORY در مطالعات مدل سازی به محدوده طبیعی بازگشت [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، اثرات فارماکودینامیک باقی مانده، مانند کاهش اثرات بر تعداد لنفوسیت های محیطی، ممکن است برای 1 تا 2 هفته پس از آخرین دوز باقی بماند. استفاده از سرکوب کننده های ایمنی در این دوره ممکن است منجر به اثر افزایشی بر روی سیستم ایمنی شود، بنابراین باید احتیاط را 1 تا 2 هفته پس از آخرین دوز PONVORY اعمال کرد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] برادی آریتمی و تأخیر در هدایت دهلیزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] اثرات تنفسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] آسیب کبدی [نگاه کنید به اخطارهای قبلی] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] بدخیمی های پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] خطر جنین [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.7) ] ادم ماکولا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] اثرات ناخواسته افزایشی سرکوب کننده ایمنی ناشی از درمان قبلی با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی و یا تضعیف کننده سیستم ایمنی اقدامات احتیاطی (5.10) ] افزایش شدید ناتوانی پس از توقف PONVORY [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) ] اثرات سیستم ایمنی پس از قطع PONVORY [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز حداقل 10٪) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، افزایش ترانس آمیناز کبدی و فشار خون بالا است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Janssen Pharmaceuticals, Inc. در 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736) FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 1438 بیمار ام اس PONVORY را با دوزهای حداقل 2 میلی گرم در روز دریافت کرده اند. این بیماران در مطالعه 1 (2 ساله با کنترل فعال در مقابل تری فلونوماید 14 میلی گرم) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] و در یک مطالعه فاز 2 (6 ماهه کنترل شده با دارونما) در بیماران مبتلا به MS و مطالعات گسترش کنترل نشده وارد شدند. در مطالعه 1، 82% از بیماران تحت درمان با PONVORY 2 سال درمان مطالعه را تکمیل کردند، در مقایسه با 82.2% از بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت کردند. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 8.7٪ از بیماران تحت درمان با PONVORY، در مقایسه با 6٪ از بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کردند، شد. شایع ترین واکنش های جانبی (بروز حداقل 10٪) در بیماران تحت درمان با PONVORY در مطالعه 1 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، افزایش ترانس آمیناز کبدی و فشار خون بالا بود. جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 2٪ از بیماران تحت درمان با PONVORY و با سرعت بالاتری نسبت به بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کردند، رخ داده است. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در مطالعه 1 که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با PONVORY و با نرخ بالاتر از بیمارانی که 14 میلی گرم تری فلونوماید دریافت می کنند، رخ می دهد. نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، فارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی، برونشیت، عفونت دستگاه تنفسی ویروسی، عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی، نای و لارنژیت. 37 34 افزایش ترانس آمیناز کبدی شامل عبارات زیر است: آلانین آمینوترانسفراز افزایش، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش، آنزیم کبدی افزایش و ترانس آمینازها افزایش یافت. 23 12 Hypertension شامل اصطلاحات زیر است: فشار خون، بحران فشار خون، افزایش فشار خون، افزایش فشار خون سیستولیک و افزایش فشار خون دیاستولیک. 10 9 عفونت دستگاه ادراری 6 5 تنگی نفس 5 1 سرگیجه 5 3 سرفه 4 2 درد در اندام 4 3 خواب آلودگی 3 2 پیرکسی 2 1 پروتئین واکنشی C افزایش یافته 2 1 کلسترول خون بالا 2 1 سرگیجه 2 1 واکنش کمتر از موارد زیر رخ می دهد بیماران تحت درمان با PONVORY، اما حداقل 1٪ بیشتر از بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کنند: عفونت ویروسی، هرپس زوستر، هیپرکالمی، لنفوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و ادم ماکولا مراجعه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با PONVORY در یک مطالعه 6 ماهه دیگر کنترل شده با دارونما عموماً مشابه موارد مطالعه 1 بود. عوارض جانبی اضافی زیر در حداقل 2٪ از بیماران تحت درمان با PONVORY 20 میلی گرم و با نرخ بالاتری نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند (اما معیارهای نرخ گزارش برای ورود به مطالعه 1 را برآورده نکردند) رخ داد: رینیت، خستگی، ناراحتی قفسه سینه، ادم محیطی، تورم مفاصل، افزایش کلسترول خون، میگرن، بی خوابی، افسردگی، سوء هاضمه، خشکی دهان، برادی کاردی، کمردرد و سینوزیت. علاوه بر این، در کارآزمایی‌های توسعه‌ای کنترل‌نشده، واکنش نامطلوب پنومونی گزارش شد. تشنج در مطالعه 1، موارد تشنج در 1.4% از بیماران تحت درمان با PONVORY گزارش شد، در مقایسه با 0.2% در بیمارانی که تری فلونوماید 14 میلی گرم دریافت می کردند. مشخص نیست که آیا این رویدادها به اثرات MS، PONVORY یا ترکیبی از هر دو مربوط می شود. اثرات تنفسی در مطالعه 1، کاهش وابسته به دوز در حجم بازدمی اجباری بیش از 1 ثانیه (FEV 1) در بیماران تحت درمان با PONVORY مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بدخیمی ها در مطالعه 1، دو مورد کارسینوم سلول بازال (0.4٪) در بیماران تحت درمان با PONVORY گزارش شد، در مقایسه با یک مورد کارسینوم سلول بازال (0.2٪) در بیماران دریافت کننده تری فلونوماید 14 میلی گرم، و یک مورد ملانوم بدخیم در یک بیمار تحت درمان با PONVORY گزارش شد. افزایش خطر بدخیمی های پوستی در ارتباط با سایر تعدیل کننده های گیرنده S1P، از جمله PONVORY گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

نارسایی کبدی: PONVORY در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس B و C Child-Pugh) توصیه نمی شود. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد PONVORY در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، تجویز پونزیمود در دوران بارداری اثرات نامطلوبی بر رشد، از جمله مرگ و میر جنین و ناهنجاری های جنینی، در غیاب سمیت مادری ایجاد کرد. در موش‌ها و خرگوش‌ها، ناهنجاری‌های احشایی و اسکلتی در مواجهه‌های بالینی مرتبط با پونزیمود مادر رخ داد (به داده‌ها مراجعه کنید). نشان داده شده است که گیرنده تحت تأثیر پونزیمود (گیرنده اسفنگوزین-1-فسفات 1) نقش مهمی در جنین زایی، از جمله رشد عروقی و عصبی دارد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی هنگامی که پونزیمود (0، 1، 10، یا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شد، افزایش بروز ناهنجاری های جنینی که عمدتاً شامل اندام ها (سینداکتیلی و اکتروداکتیلی) بود و سیستم قلبی عروقی نارسایی قلبی- عروقی مشاهده شد، افزایش یافت. اما کمترین دوز آزمایش شده است. بروز بالای مرگ جنینی در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. سمیت مادری مشاهده نشد که نشان دهنده اثر انتخابی بر روی جنین است. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در دوز بدون اثر (1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در موش صحرایی کمتر از دوز توصیه شده انسان (RHD) 20 میلی گرم در روز در انسان بود. هنگامی که ponesimod (0، 0.25، 1، یا 4 mg/kg/day) به صورت خوراکی در خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و تغییرات جنینی (احشایی و اسکلتی) در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هیچ سمیت مادری مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض پلاسما در دوز بدون اثر (1 میلی گرم / کیلوگرم / روز) برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در خرگوش کمتر از انسان در RHD بود. در یک مطالعه یافتن دامنه دوز در خرگوش های باردار، تجویز خوراکی پونزیمود (0، 6، 20، یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام زایی، افزایش مرگ جنینی و ناهنجاری اندام جنینی (براکیداکتیلی) در کمترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. در دوزهای بالاتر، هیچ جنین زنده ای وجود نداشت. هنگامی که پونزیمود (5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به صورت خوراکی به موش‌های ماده در طول بارداری و شیردهی تجویز شد، فرزندان کاهش بقا، کاهش وزن بدن و کاهش باروری و عملکرد تولید مثلی (افزایش کاهش قبل و بعد از لانه‌گزینی) را در بالاترین دوز نشان دادند. دوزهای متوسط و بالا و تاخیر در بلوغ جنسی در تمام دوزهای آزمایش شده دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها مشخص نشد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در سدها در کمترین دوز آزمایش شده کمتر از انسان در RHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود PONVORY در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. هنگامی که پونزیمود به صورت خوراکی به موش های ماده در دوران بارداری و شیردهی تجویز شد، پونزیمود در پلاسمای فرزندان شناسایی شد که نشان دهنده دفع پونزیمود در شیر است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PONVORY و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از PONVORY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل پیشگیری از بارداری زنان قبل از شروع درمان PONVORY، زنان در سنین باروری باید در مورد احتمال خطر جدی برای جنین و نیاز به پیشگیری موثر در طول درمان با PONVORY مشاوره شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. از آنجایی که پس از قطع درمان تقریباً یک هفته طول می کشد تا پونزیمود از بدن دفع شود، خطر بالقوه برای جنین ممکن است ادامه داشته باشد و زنان باید در این دوره از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی پونزیمود (0، 1، 10، 30، یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های جوان از روز 28 تا 91 پس از تولد منجر به هیستوپاتولوژی ریه (هیستوسیتوز/ادم آلوئولی) و کاهش بالاترین پاسخ آنتی‌بادی وابسته به دو سلول (T-cell) شد. کاهش رشد (افزایش وزن بدن و/یا طول استخوان بلند) به جز دوز کم، و اختلال عصبی رفتاری (افزایش فعالیت حرکتی) در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. کاهش تعداد لنفوسیت ها و اختلال عصبی رفتاری در پایان یک دوره بهبودی 4 هفته ای ادامه یافت.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی PONVORY شامل بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. استفاده از PONVORY در بیماران مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. PONVORY در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس B و C) توصیه نمی شود، زیرا خطر عوارض جانبی ممکن است بیشتر باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل پونزیمود یک تعدیل کننده گیرنده 1 اسفنگوزین 1-فسفات (S1P) است که با میل ترکیبی بالا به گیرنده S1P 1 متصل می شود. مکانیسمی که توسط آن پونزیمود اثرات درمانی در مولتیپل اسکلروزیس اعمال می کند ناشناخته است، اما ممکن است شامل کاهش مهاجرت لنفوسیت ها به سیستم عصبی مرکزی باشد.

12.2 فارماکودینامیک سیستم ایمنی در داوطلبان سالم، PONVORY باعث کاهش وابسته به دوز تعداد لنفوسیت‌های خون محیطی از یک دوز 5 میلی‌گرم به بعد می‌شود، که بیشترین کاهش مشاهده شده 6 ساعت پس از دوز، ناشی از جداسازی برگشت‌پذیر لنفوسیت‌ها در بافت‌های لنفوسیتی است. پس از 7 دوز روزانه 20 میلی گرم، بیشترین کاهش در میانگین مطلق تعداد لنفوسیت ها به 26 درصد از سطح پایه (650 سلول در میکرولیتر) بود که 6 ساعت پس از تجویز مشاهده شد. زیرمجموعه های سلول های B خون محیطی [CD19+] و سلول های T [CD3+]، T-helper [CD3+CD4+] و T-cytotoxic [CD3+CD8+] همگی تحت تأثیر قرار می گیرند، در حالی که سلول های NK تحت تأثیر قرار نمی گیرند. سلول های T-helper نسبت به سلول های T-cytotoxic به اثرات پونزیمود حساس تر بودند. مدل‌سازی PK/PD نشان می‌دهد که تعداد لنفوسیت‌ها در بیش از 90 درصد افراد سالم ظرف 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان به محدوده طبیعی بازگشته است. در مطالعه 1، تعداد لنفوسیت‌های محیطی ظرف 2 هفته پس از قطع PONVORY به محدوده طبیعی بازگشت. ضربان قلب و ریتم PONVORY باعث کاهش گذرا وابسته به دوز در ضربان قلب (HR) و تأخیر در هدایت AV در شروع درمان می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ضربان قلب در دوزهای بیشتر یا مساوی 40 میلی گرم [2 برابر دوز نگهدارنده توصیه شده] کاهش می یابد، و حوادث برادی آریتمی (بلوک های AV) با شیوع بیشتری تحت درمان PONVORY در مقایسه با دارونما تشخیص داده شد. این اثر در یک ساعت اول پس از مصرف شروع می شود و حداکثر 2 تا 4 ساعت پس از مصرف است. HR معمولاً 4 تا 5 ساعت پس از دوز در روز 1 به مقادیر قبل از دوز باز می گردد و با تجویز مکرر اثر کاهش می یابد که نشان دهنده تحمل است. کاهش ضربان قلب ناشی از پونزیمود را می توان با آتروپین معکوس کرد. بتا بلاکرها اثر منفی زمانی مصرف همزمان PONVORY و پروپرانولول در یک مطالعه ایمنی فارماکودینامیک اختصاصی مورد ارزیابی قرار گرفت. افزودن PONVORY به پروپرانولول در حالت پایدار یک اثر افزایشی بر اثر HR دارد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه QT کامل، تجویز روزانه دوزهای 40 میلی‌گرم و 100 میلی‌گرم پونزیمود (به ترتیب 2 و 5 برابر دوز نگهدارنده توصیه شده) تا زمانی که شرایط حالت پایدار به دست آمد، منجر به طولانی‌تر شدن QT تصحیح شده توسط Fridericia (QTcF) حداکثر دو درصد (QTcF) با حداکثر بازه‌های 90 تا 90، بیشتر شد. فاصله) در 11.8 ms (40 میلی گرم) و 16.2 میلی ثانیه (100 میلی گرم). هیچ آزمودنی QTcF مطلق بیش از 480 میلی ثانیه یا ΔQTcF بیشتر از 90 میلی ثانیه برای درمان پونزیمود نداشت. عملکرد ریوی کاهش وابسته به دوز در FEV 1 و FVC در افراد تحت درمان با PONVORY مشاهده شد و بیشتر از افراد دریافت کننده دارونما بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. این اثرات را می توان با تجویز یک آگونیست بتا2 کوتاه اثر معکوس کرد.

12.3 فارماکوکینتیک بدنبال دوز خوراکی پونزیمود، Cmax و AUC تقریباً متناسب با دوز در محدوده دوز مورد مطالعه (1 تا 75 میلی گرم) افزایش یافت. سطوح حالت پایدار تقریباً 2.0 تا 2.6 برابر بیشتر از یک دوز واحد است و پس از 3 روز از تجویز دوز نگهدارنده پونزیمود حاصل می شود. فارماکوکینتیک پونزیمود در افراد سالم و بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس مشابه است، با 25٪ تنوع بین آزمودنی ها در بین مطالعات. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی پونزیمود 2 تا 4 ساعت پس از مصرف است. فراهمی زیستی مطلق خوراکی دوز 10 میلی گرم 84٪ است. اثر غذا غذا از نظر بالینی اثر مرتبطی بر فارماکوکینتیک پونزیمود ندارد. بنابراین، PONVORY ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. توزیع پس از تجویز وریدی در افراد سالم، حجم توزیع حالت پایدار پونزیمود 160 لیتر است. پونزیمود به شدت به پروتئین های پلاسما متصل است (> 99٪) و عمدتاً (78.5٪) در بخش پلاسمایی خون کامل توزیع می شود. مطالعات حیوانی نشان می دهد که پونسیمود به راحتی از سد خونی مغزی عبور می کند. متابولیسم پونزیمود به طور گسترده قبل از دفع در انسان متابولیزه می شود، اگرچه پونزیمود بدون تغییر جزء اصلی گردش خون در پلاسما بود. دو متابولیت در گردش غیرفعال M12 و M13 نیز در پلاسمای انسان شناسایی شده است. M13 و M12 به ترتیب حدود 20٪ و 6٪ از کل قرار گرفتن در معرض مواد مخدر هستند. هر دو متابولیت در گیرنده های S1P در غلظت هایی که با دوزهای توصیه شده پونزیمود به دست می آیند غیر فعال هستند. آزمایشات با آماده سازی کبد انسان نشان می دهد که متابولیسم پونزیمود به M13 عمدتاً از طریق ترکیبی از فعالیت های آنزیمی غیر سیتوکروم P450 (CYP450) انجام می شود. چندین آنزیم CYP450 (CYP2J2، CYP3A4، CYP3A5، CYP4F3A، و CYP4F12) و غیر CYP450 اکسیداسیون پونزیمود را به M12 کاتالیز می کنند. Ponesimod همچنین تحت گلوکورونیداسیون مستقیم (عمدتا UGT1A1 و UGT2B7) قرار می گیرد. دفع پس از یک بار تزریق وریدی، کلیرانس کل پونزیمود 3.8 لیتر در ساعت است. نیمه عمر دفع پس از مصرف خوراکی تقریباً 33 ساعت است. پس از یک بار مصرف خوراکی 14 سی-پونزیمود، 57 تا 80 درصد دوز در مدفوع (16 درصد به عنوان پونزیمود بدون تغییر)، و 10 تا 18 درصد در ادرار (بدون پونزیمود بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز لازم نیست. در افراد بالغ با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (کلرانس کراتینین تخمینی [CrCl]، همانطور که توسط Cockcroft-Gault تعیین شد، بین 30 تا 59 میلی‌لیتر در دقیقه برای متوسط ​​و <30 میلی‌لیتر در دقیقه برای شدید)، هیچ تغییر قابل‌توجهی در C max و AUC پونزیمود، در مقایسه با افراد با عملکرد 900 میلی‌لیتر در دقیقه مشاهده نشد. اثر دیالیز بر PK پونزیمود مطالعه نشده است. با توجه به اتصال بالای پونزیمود به پروتئین پلاسما (بیش از 99%)، انتظار نمی رود که دیالیز غلظت کل و غیر متصل شده پونزیمود را تغییر دهد و بر اساس این ملاحظات هیچ تنظیم دوز پیش بینی نمی شود. نارسایی کبدی در افراد بالغ با نارسایی کبدی خفیف، متوسط یا شدید (به ترتیب مصرف Child-Pugh کلاس A، B و C)، هیچ تغییری در پونزیمود C max مشاهده نشد، اما پونزیمود AUC 0-∞ به ترتیب 1.3، 2.0 و 3.1 برابر در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. جمعیت (8.6) ] . سن سن (محدوده: 17 تا 65 سال) به طور قابل توجهی بر PK پونزیمود در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت تأثیر نمی گذارد. اثر سن (65 سال و بالاتر) بر فارماکوکینتیک پونزیمود ناشناخته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنسیت جنسیت از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک پونزیمود ندارد. نژاد هیچ تفاوت فارماکوکینتیک بالینی مرتبط بین افراد ژاپنی و قفقازی مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی بتا بلاکرها در یک مطالعه تداخل دارویی، رژیم تیتراسیون دوز پونزیمود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید] برای افراد دریافت کننده پروپرانولول (80 میلی گرم) یک بار در روز در حالت ثابت تجویز شد. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک پونزیمود یا پروپرانولول مشاهده نشد. در مقایسه با پونزیمود به تنهایی، ترکیب پروپرانولول و اولین دوز پونزیمود (2 میلی گرم) منجر به کاهش میانگین ساعتی ضربان قلب 12.4 bpm (90% فاصله اطمینان: 15.6- تا 9.1-) شد. در مقایسه با پونزیمود به تنهایی، پروپرانولول تجویز شده همراه با اولین دوز نگهدارنده پونزیمود (20 میلی گرم) منجر به کاهش میانگین ضربان قلب ساعتی 7.4 bpm (90% فاصله اطمینان (CI): 10.9- تا 3.9- شد. اثر سایر داروها بر روی پونزیمود مطالعات آزمایشگاهی با آماده‌سازی‌های کبدی انسانی نشان می‌دهد که متابولیسم پونزیمود از طریق چندین سیستم آنزیمی متمایز از جمله چندین CYP450 (CYP2J2، CYP3A4، CYP3A5، CYP4F3A، و CYP4F12)، UGT (main) و UGT (main) و UGT12Ain انجام می‌شود. آنزیم های اکسیداتیو غیر CYP450، بدون مشارکت عمده توسط هیچ آنزیمی. Ponesimod زیرلایه ای از انتقال دهنده های P-gp، BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3 نیست. داروهایی که مهارکننده های این ناقل ها هستند بعید است بر PK پونزیمود تأثیر بگذارند. ارزیابی‌های آزمایشگاهی و داده‌های بالینی محدود نشان داد که استفاده همزمان از القاکننده‌های قوی CYP3A4 و UGT1A1 (مانند ریفامپین، فنی‌توئین، کاربامازپین) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک پونزیمود را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. تأثیر پونزیمود بر سایر داروها تحقیقات آزمایشگاهی نشان می دهد که در دوز توصیه شده 20 میلی گرم یک بار در روز، پونزیمود و متابولیت آن M13 هیچ پتانسیل تداخل دارویی-دارویی مرتبط بالینی را برای آنزیم های CYP یا UGT یا ناقل ها نشان نمی دهند. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان پونزیمود با یک ضد بارداری هورمونی خوراکی (حاوی 1 میلی گرم نورتیسترون/نورتیندرون و 35 میکروگرم اتینیل استرادیول) هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک بالینی مرتبط با پونزیمود را نشان نداد. بنابراین انتظار نمی رود که مصرف همزمان پونزیمود اثر داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. با این حال، اثر پونزیمود بر قرار گرفتن در معرض آنها انتظار نمی رود.

به دنبال دوز خوراکی پونزیمود، Cmax و AUC تقریباً متناسب با دوز در محدوده دوز مورد مطالعه (1-75 میلی گرم) افزایش یافت. سطوح حالت پایدار تقریباً 2.0 تا 2.6 برابر بیشتر از یک دوز واحد است و پس از 3 روز از تجویز دوز نگهدارنده پونزیمود حاصل می شود. فارماکوکینتیک پونزیمود در افراد سالم و بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس مشابه است، با 25٪ تنوع بین آزمودنی ها در بین مطالعات. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی پونزیمود 2 تا 4 ساعت پس از مصرف است. فراهمی زیستی مطلق خوراکی دوز 10 میلی گرم 84٪ است. اثر غذا غذا از نظر بالینی اثر مرتبطی بر فارماکوکینتیک پونزیمود ندارد. بنابراین، PONVORY ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. توزیع پس از تجویز وریدی در افراد سالم، حجم توزیع حالت پایدار پونزیمود 160 لیتر است. پونزیمود به شدت به پروتئین های پلاسما متصل است (> 99٪) و عمدتاً (78.5٪) در بخش پلاسمایی خون کامل توزیع می شود. مطالعات حیوانی نشان می دهد که پونسیمود به راحتی از سد خونی مغزی عبور می کند. متابولیسم پونزیمود به طور گسترده قبل از دفع در انسان متابولیزه می شود، اگرچه پونزیمود بدون تغییر جزء اصلی گردش خون در پلاسما بود. دو متابولیت در گردش غیرفعال M12 و M13 نیز در پلاسمای انسان شناسایی شده است. M13 و M12 به ترتیب حدود 20٪ و 6٪ از کل قرار گرفتن در معرض مواد مخدر هستند. هر دو متابولیت در گیرنده های S1P در غلظت هایی که با دوزهای توصیه شده پونزیمود به دست می آیند غیر فعال هستند. آزمایشات با آماده سازی کبد انسان نشان می دهد که متابولیسم پونزیمود به M13 عمدتاً از طریق ترکیبی از فعالیت های آنزیمی غیر سیتوکروم P450 (CYP450) انجام می شود. چندین آنزیم CYP450 (CYP2J2، CYP3A4، CYP3A5، CYP4F3A، و CYP4F12) و غیر CYP450 اکسیداسیون پونزیمود را به M12 کاتالیز می کنند. Ponesimod همچنین تحت گلوکورونیداسیون مستقیم (عمدتا UGT1A1 و UGT2B7) قرار می گیرد. دفع پس از یک بار تزریق وریدی، کلیرانس کل پونزیمود 3.8 لیتر در ساعت است. نیمه عمر دفع پس از مصرف خوراکی تقریباً 33 ساعت است. پس از یک بار مصرف خوراکی 14 سی-پونزیمود، 57 تا 80 درصد دوز در مدفوع (16 درصد به عنوان پونزیمود بدون تغییر)، و 10 تا 18 درصد در ادرار (بدون پونزیمود بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز لازم نیست. در افراد بالغ با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (کلرانس کراتینین تخمینی [CrCl]، همانطور که توسط Cockcroft-Gault تعیین شد، بین 30 تا 59 میلی‌لیتر در دقیقه برای متوسط ​​و <30 میلی‌لیتر در دقیقه برای شدید)، هیچ تغییر قابل‌توجهی در C max و AUC پونزیمود، در مقایسه با افراد با عملکرد 900 میلی‌لیتر در دقیقه مشاهده نشد. اثر دیالیز بر PK پونزیمود مطالعه نشده است. با توجه به اتصال بالای پونزیمود به پروتئین پلاسما (بیش از 99%)، انتظار نمی رود که دیالیز غلظت کل و غیر متصل شده پونزیمود را تغییر دهد و بر اساس این ملاحظات هیچ تنظیم دوز پیش بینی نمی شود. نارسایی کبدی در افراد بالغ با نارسایی کبدی خفیف، متوسط یا شدید (به ترتیب مصرف Child-Pugh کلاس A، B و C)، هیچ تغییری در پونزیمود C max مشاهده نشد، اما پونزیمود AUC 0-∞ به ترتیب 1.3، 2.0 و 3.1 برابر در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. جمعیت (8.6) ] . سن سن (محدوده: 17 تا 65 سال) به طور قابل توجهی بر PK پونزیمود در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت تأثیر نمی گذارد. اثر سن (65 سال و بالاتر) بر فارماکوکینتیک پونزیمود ناشناخته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنسیت جنسیت از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک پونزیمود ندارد. نژاد هیچ تفاوت فارماکوکینتیک بالینی مرتبط بین افراد ژاپنی و قفقازی مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی بتا بلاکرها در یک مطالعه تداخل دارویی، رژیم تیتراسیون دوز پونزیمود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید] برای افراد دریافت کننده پروپرانولول (80 میلی گرم) یک بار در روز در حالت ثابت تجویز شد. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک پونزیمود یا پروپرانولول مشاهده نشد. در مقایسه با پونزیمود به تنهایی، ترکیب پروپرانولول و اولین دوز پونزیمود (2 میلی گرم) منجر به کاهش میانگین ساعتی ضربان قلب 12.4 bpm (90% فاصله اطمینان: 15.6- تا 9.1-) شد. در مقایسه با پونزیمود به تنهایی، پروپرانولول تجویز شده همراه با اولین دوز نگهدارنده پونزیمود (20 میلی گرم) منجر به کاهش میانگین ضربان قلب ساعتی 7.4 bpm (90% فاصله اطمینان (CI): 10.9- تا 3.9- شد. اثر سایر داروها بر روی پونزیمود مطالعات آزمایشگاهی با آماده‌سازی‌های کبدی انسانی نشان می‌دهد که متابولیسم پونزیمود از طریق چندین سیستم آنزیمی متمایز از جمله چندین CYP450 (CYP2J2، CYP3A4، CYP3A5، CYP4F3A، و CYP4F12)، UGT (main) و UGT (main) و UGT12Ain انجام می‌شود. آنزیم های اکسیداتیو غیر CYP450، بدون مشارکت عمده توسط هیچ آنزیمی. Ponesimod زیرلایه ای از انتقال دهنده های P-gp، BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3 نیست. داروهایی که مهارکننده های این ناقل ها هستند بعید است بر PK پونزیمود تأثیر بگذارند. ارزیابی‌های آزمایشگاهی و داده‌های بالینی محدود نشان داد که استفاده همزمان از القاکننده‌های قوی CYP3A4 و UGT1A1 (مانند ریفامپین، فنی‌توئین، کاربامازپین) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک پونزیمود را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. تأثیر پونزیمود بر سایر داروها تحقیقات آزمایشگاهی نشان می دهد که در دوز توصیه شده 20 میلی گرم یک بار در روز، پونزیمود و متابولیت آن M13 هیچ پتانسیل تداخل دارویی-دارویی مرتبط بالینی را برای آنزیم های CYP یا UGT یا ناقل ها نشان نمی دهند. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان پونزیمود با یک ضد بارداری هورمونی خوراکی (حاوی 1 میلی گرم نورتیسترون/نورتیندرون و 35 میکروگرم اتینیل استرادیول) هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک بالینی مرتبط با پونزیمود را نشان نداد. بنابراین انتظار نمی رود که مصرف همزمان پونزیمود اثر داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. با این حال، اثر پونزیمود بر قرار گرفتن در معرض آنها انتظار نمی رود.