پوزاکونازول

• تزریق پوزاکونازول باید از طریق یک فیلتر درون خطی انجام شود. (2.6)
• تزریق پوزاکونازول از طریق انفوزیون داخل وریدی در حدود 90 دقیقه از طریق یک خط وریدی مرکزی انجام شود. (2.1، 2.6)
• از تزریق پوزاکونازول به صورت تزریق بولوس داخل وریدی خودداری کنید. (2.1)
• برای دستورالعمل های مهم تجویز و دستورالعمل های آماده سازی برای تزریق پوزاکونازول، اطلاعات کامل تجویز را مشاهده کنید. ( 2.5 , 2.6 )
• برای بیماران بزرگسال و اطفال 2 ساله و بالاتر، برای توصیه های دوز تزریق پوزاکونازول بر اساس اندیکاسیون، سن و وزن مرتبط با فرم دارویی، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (1.1، 1.2، 2.1، 2.2، 2.3)

2.1 دستورالعمل مهم تجویز تزریق پوزاکونازول از طریق یک خط وریدی مرکزی، از جمله یک کاتتر ورید مرکزی یا کاتتر مرکزی وارد شده محیطی (PICC)، با انفوزیون داخل وریدی آهسته در مدت تقریباً 90 دقیقه تزریق شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. از تزریق پوزاکونازول به صورت تزریق بولوس داخل وریدی خودداری کنید.

2.2 دوز توصیه شده تزریقی پوزاکونازول در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده تزریقی پوزاکونازول در بیماران بزرگسال برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی، پیشگیری از عفونت‌های آسپرژیلوس مهاجم و کاندیدا در بیمارانی که در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت‌ها هستند به دلیل ایمنی شدید نشان داده شده است. 2.5 ، 2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. جدول 1: دوز توصیه شده تزریق پوزاکونازول در بیماران بزرگسال دوز مدت زمان درمان درمان آسپرژیلوز مهاجم* تزریق پوزاکونازول: دوز بارگیری: 300 میلی گرم پوزاکونازول تزریق داخل وریدی دو بار در روز در روز اول. دوز نگهدارنده: 300 میلی گرم پوزاکونازول تزریق وریدی یک بار در روز، از روز دوم شروع می شود. دوز بارگیری: 1 روز دوز نگهدارنده: کل مدت زمان توصیه شده درمان 6 تا 12 هفته است. پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا تزریق پوزاکونازول: دوز بارگیری: 300 میلی گرم پوزاکونازول تزریق وریدی دو بار در روز در روز اول. دوز نگهدارنده: 300 میلی گرم پوزاکونازول تزریق داخل وریدی یک بار در روز پس از آن. دوز بارگیری: 1 روز دوز نگهداری: مدت درمان بر اساس بهبودی از نوتروپنی یا سرکوب سیستم ایمنی است. * جابجایی بین تزریق پوزاکونازول و قرص تاخیری قابل قبول است. هنگام جابجایی بین اشکال دوز، دوز بارگیری لازم نیست.

2.3 دوز توصیه شده تزریقی پوزاکونازول برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی و پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در کودکان 2 سال به بالا دوز توصیه شده تزریقی پوزاکونازول در بیماران اطفال با وزن بالای 2 سال یا بالای 10 سال و بالای 10 سال. آسپرژیلوزیس و پیشگیری از تهاجمی عفونت های آسپرژیلوس و کاندیدا در جدول 2 نشان داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.5، 2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. جدول 2: دوز توصیه شده تزریقی پوزاکونازول برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی* و پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در بیماران اطفال (2 سال به بالا) دوز توصیه شده برای اطفال مدت زمان درمان پوزاکونازول تزریقی بزرگتر وزن: 1 بیمار 6 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 300 میلی گرم دو بار در روز در روز اول دوز نگهدارنده: 6 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 300 میلی گرم یک بار در روز، از روز دوم شروع می شود. درمان آسپرژیلوز تهاجمی: مدت زمان کلی توصیه شده درمان 6 تا 12 هفته است. پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا: مدت درمان بر اساس بهبودی از نوتروپنی یا سرکوب سیستم ایمنی است. * تعویض بین قرص های داخل وریدی و قرص تاخیری قابل قبول است. هنگام جابجایی بین فرمولاسیون، دوز بارگیری لازم نیست.

2.5 آماده سازی تزریق پوزاکونازول آماده سازی تزریق پوزاکونازول:

• ویال تزریق پوزاکونازول را از یخچال خارج کرده و اجازه دهید تا قبل از استفاده در دمای اتاق متعادل شود.
• برای تهیه دوز مورد نیاز، یک ویال تزریقی پوزاکونازول (حاوی 300 میلی گرم پوزاکونازول در 7/16 میلی لیتر محلول) را به صورت آسپتیک به کیسه یا بطری داخل وریدی یکی از رقیق کننده های سازگار زیر انتقال دهید تا غلظت نهایی پوزاکونازول بین 1 میلی گرم در میلی لیتر و 2 میلی گرم در لیتر به دست آید: o تزریق 0.45% کلرید سدیم o 0.9% تزریق کلرید سدیم o تزریق 5% دکستروز o 5% دکستروز و 0.45% تزریق کلرید سدیم o تزریق 5% دکستروز و 0.9% کلرید سدیم o تزریق 5% دکستروز و سایر موارد رقیق کننده ها توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به تشکیل ذرات شوند.
• هر تزریق پوزاکونازول استفاده نشده را از ویال دور بریزید.
• فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق بررسی شوند. پس از مخلوط کردن، محلول تزریقی پوزاکونازول رقیق شده از بی رنگ تا زرد متغیر است (تغییرات رنگ در این محدوده بر کیفیت محصول تأثیر نمی گذارد).
• بلافاصله پس از مخلوط شدن از محلول تزریقی پوزاکونازول رقیق شده استفاده کنید. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول تزریقی پوزاکونازول رقیق شده را تا 24 ساعت در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت)) در یخچال قرار دهید. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. رقیق‌کننده‌های ناسازگار مصرف همزمان فرآورده‌های دارویی در کنار محلول‌های تزریقی یا محصولات ذکر شده در بالا توصیه نمی‌شود زیرا ممکن است منجر به تشکیل ذرات شود. رقیق‌کننده‌های زیر با تزریق پوزاکونازول ناسازگار بودند. بنابراین، تزریق پوزاکونازول را با آنها رقیق نکنید:
• تزریق رینگر لاکتات
• رینگر لاکتات و تزریق دکستروز 5 درصد
• تزریق بی کربنات سدیم 4.2% 2.6 تجویز محلول تزریقی پوزاکونازول رقیق شده برای دستورالعمل های آماده سازی محلول پوزاکونازول رقیق شده به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. دستورالعمل های تجویز مهم برای محلول تزریقی پوزاکونازول رقیق شده
• باید محلول تزریقی پوزاکونازول رقیق شده را از طریق فیلتر 0.22 میکرون پلی اتر سولفون (PES) یا پلی وینیلیدین دی فلوراید (PVDF) تزریق کنید.
• محلول انفوزیون پوزاکونازول رقیق شده را از طریق یک خط وریدی مرکزی، از جمله یک کاتتر وریدی مرکزی (CVC) یا کاتتر مرکزی وارد شده محیطی (PICC)، با انفوزیون داخل وریدی آهسته در طی تقریباً 90 دقیقه تجویز کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].
• اگر یک CVC یا PICC در دسترس نیست، می‌توانید محلول پوزاکونازول رقیق‌شده را یک‌بار از طریق یک کاتتر وریدی محیطی با انفوزیون داخل وریدی در طی تقریباً 30 دقیقه تجویز کنید تا دوره‌ای که در طی آن یک CVC یا PICC جایگزین، قرار داده می‌شود یا برای استفاده در دسترس نیست (به عنوان مثال، CVC برای درمان داخل وریدی دیگری استفاده می‌شود). با این حال، محلول انفوزیون پوزاکونازول رقیق شده را بیش از یک بار از طریق کاتتر وریدی محیطی تجویز نکنید زیرا در کارآزمایی‌های بالینی، انفوزیون‌های محیطی متعدد از طریق یک ورید منجر به واکنش‌های محل انفوزیون شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].
• هنگامی که نیاز به دوزهای متعدد است، انفوزیون باید از طریق یک خط وریدی مرکزی انجام شود. دستورالعمل های تجویز اضافی برای محلول تزریقی پوزاکونازول رقیق شده
• محلول انفوزیون پوزاکونازول رقیق شده را به صورت داخل وریدی از طریق همان خط داخل وریدی (یا کانول) با محلول های انفوزیون سازگار زیر تجویز کنید: o تزریق 0.45% کلرید سدیم o 0.9% تزریق کلرید سدیم o تزریق 5% دکستروز o 5% دکستروز و 0.45% تزریق کلرید سدیم o 5% دکستروز و 0.9% تزریق کلرید سدیم o تزریقی دکستروز 5% و mEqtas20
• محلول انفوزیون پوزاکونازول رقیق شده را به طور همزمان از طریق همان خط داخل وریدی (یا کانول) با محصولات دارویی داخل وریدی زیر تهیه شده در تزریق دکستروز 5٪ یا تزریق کلرید سدیم 0.9٪ به صورت داخل وریدی تجویز کنید: o تزریق آمیکاسین سولفات یا کاسپوفانژین استات تزریقی o سیپروفلوکساسین تزریقی o داپتومایسین تزریقی o تزریق دوبوتامین o تزریق فاموتیدین o تزریق فیلگراستیم o جنتامایسین تزریقی o هیدرومورفون هیدروکلراید تزریقی o تزریق لووفلوکساسینژم تزریق میکافونژین یا تزریق سولفات مورفین یا نوراپی نفرین تزریق بی تارتارات o تزریق کلرید پتاسیم o وانکومایسین هیدروکلراید تزریقی 2.11 تغییرات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از مصرف تزریق پوزاکونازول در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع استفاده نکنید. اگر تصمیم به استفاده از تزریق پوزاکونازول در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 50 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع گرفته می‌شود، سطح کراتینین سرم را به دقت کنترل کنید، و در صورت افزایش، تغییر درمان خوراکی با پوزاکونازول را در نظر بگیرید. دوز توصیه شده تزریق پوزاکونازول در بیماران مبتلا به eGFR 50 تا 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع مانند بیماران دارای عملکرد طبیعی کلیه است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سمیت مهارکننده کلسینورین: پوزاکونازول غلظت سیکلوسپورین یا تاکرولیموس را افزایش می دهد. دوز سیکلوسپورین و تاکرولیموس را کاهش دهید و به طور مکرر غلظت را کنترل کنید. (5.1)
• آریتمی ها و طولانی شدن QTc: نشان داده شده است که پوزاکونازول فاصله QTc را طولانی می کند و باعث بروز موارد TdP می شود. با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط بالقوه پرو آریتمی تجویز شود. با داروهایی که باعث طولانی شدن فاصله QTc می شوند و از طریق CYP3A4 متابولیزه می شوند، مصرف نکنید. ( 5.2 , 7.2 )
• اختلالات الکترولیتی: قبل و در طول درمان با پوزاکونازول، به خصوص مواردی که شامل پتاسیم (K +)، منیزیم (Mg ++) و کلسیم (Ca ++) هستند، نظارت و اصلاح کنید. (5.3)
• کاذب آلدوسترونیسم: با شروع یا بدتر شدن فشار خون بالا و یافته های غیرطبیعی آزمایشگاهی ظاهر می شود. فشار خون و سطح پتاسیم را کنترل کنید و در صورت لزوم مدیریت کنید. (5.4)
• مسمومیت کبدی: افزایش در آزمایشات کبدی ممکن است رخ دهد. در بیمارانی که آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی دارند یا آزمایش‌های کبدی را در طول درمان تحت نظر دارند، باید قطع شود. (5.5)
• نارسایی کلیوی: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) باید از تزریق پوزاکونازول اجتناب شود، مگر اینکه ارزیابی سود/خطر برای بیمار، استفاده از تزریق پوزاکونازول را توجیه کند. ( 5.6 , 8.6 )
• مصرف همزمان با میدازولام: پوزاکونازول می تواند اثرات خواب آور/ آرام بخش را طولانی کند. بیماران مانیتور و آنتاگونیست های گیرنده بنزودیازپین باید در دسترس باشند. ( 5.7 , 7.2 )
• سمیت وین کریستین: تجویز همزمان ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، با وین کریستین با سمیت عصبی و سایر واکنش های جانبی جدی همراه است. ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، برای بیمارانی که یک آلکالوئید وینکا از جمله وین کریستین دریافت می کنند، که هیچ گزینه درمانی ضد قارچی جایگزینی ندارند، ذخیره کنید. ( 5.8 , 7.2 )
• سمیت ونتوکلاکس: تجویز همزمان پوزاکونازول با ونتوکلاکس ممکن است سمیت ونتوکلاکس را افزایش دهد، از جمله خطر سندرم لیز تومور، نوتروپنی و عفونت های جدی. کنترل سمیت و کاهش دوز ونتوکلاکس. (4.6، 5.11، 7.2)

5.1 سمیت مهارکننده کلسینورین تجویز همزمان پوزاکونازول با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس باعث افزایش غلظت کل خون این مهارکننده‌های کلسینورین می‌شود [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سمیت کلیوی و لوکوآنسفالوپاتی (از جمله مرگ و میر) در مطالعات اثربخشی بالینی در بیماران با غلظت سیکلوسپورین یا تاکرولیموس بالا گزارش شده است. پایش مکرر غلظت تاکرولیموس یا سیکلوسپورین در خون کامل باید در طول و با قطع درمان با پوزاکونازول انجام شود و دوز تاکرولیموس یا سیکلوسپورین بر این اساس تنظیم شود.

5.2 آریتمی ها و طولانی شدن QT برخی از آزول ها، از جمله پوزاکونازول، با طولانی شدن فاصله QT در نوار قلب مرتبط است. علاوه بر این موارد تورساد د پوینتس در بیمارانی که پوزاکونازول مصرف می کنند گزارش شده است. نتایج حاصل از یک آنالیز ECG چندگانه همسان با زمان در داوطلبان سالم هیچ افزایشی در میانگین فاصله QTc نشان نداد. ECGهای متعدد و منطبق با زمان جمع آوری شده در یک دوره 12 ساعته در ابتدا و در حالت ثابت از 173 داوطلب مرد و زن سالم (18 تا 85 سال) که سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول) 400 میلی گرم دو بار در روز با غذای بالا تجویز کردند، ثبت شد. در این تجزیه و تحلیل تلفیقی، میانگین تغییر فاصله QTc (Fridericia) نسبت به سطح پایه 5- میلی ثانیه پس از تجویز دوز بالینی توصیه شده بود. کاهش در فاصله QTc(F) (-3 میلی ثانیه) نیز در تعداد کمی از افراد (16 نفر) که دارونما تجویز کردند مشاهده شد. میانگین حداکثر تغییر فاصله QTc(F) تنظیم شده با دارونما نسبت به پایه <0 میلی ثانیه (8- میلی ثانیه) بود. هیچ فرد سالمی که پوزاکونازول تجویز کرده بود، فاصله QTc(F) ≥500 میلی‌ثانیه یا افزایش ≥60 میلی‌ثانیه در فاصله QTc (F) خود از ابتدا نداشت. پوزاکونازول باید با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط بالقوه پرو آریتمی تجویز شود. با داروهایی که مشخص است فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند و از طریق CYP3A4 متابولیزه می‌شوند، مصرف نکنید [به موارد منع مصرف (4.3) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.3 اختلالات الکترولیت اختلالات الکترولیتی، به ویژه آنهایی که شامل سطوح پتاسیم، منیزیم یا کلسیم است، باید قبل و در طول درمان با پوزاکونازول کنترل و در صورت لزوم اصلاح شوند.

5.4 آلدوسترونیسم کاذب آلدوسترونیسم، که با شروع فشار خون بالا یا بدتر شدن فشار خون بالا، و یافته های غیرطبیعی آزمایشگاهی (هیپوکالمی، کاهش رنین و آلدوسترون سرم و افزایش 11-دئوکسی کورتیزول) ظاهر می شود، با استفاده از پوزاکونازول در بازار پس از فروش گزارش شده است. فشار خون و سطح پتاسیم را کنترل کنید و در صورت لزوم مدیریت کنید. مدیریت کاذب آلدوسترونیسم ممکن است شامل قطع پوزاکونازول، جایگزینی با یک داروی ضد قارچی مناسب که با شبه آلدوسترونیسم مرتبط نیست، یا استفاده از آنتاگونیست های گیرنده آلدوسترون باشد.

5.5 سمیت کبدی واکنش های کبدی (به عنوان مثال، افزایش خفیف تا متوسط ​​آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین تام و/یا هپاتیت بالینی) در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. افزایش در تست های کبدی به طور کلی با قطع درمان برگشت پذیر بود و در برخی موارد این تست ها بدون وقفه در دارو نرمال شدند. مواردی از واکنش‌های شدید کبدی از جمله کلستاز یا نارسایی کبدی از جمله مرگ و میر در بیماران مبتلا به بیماری‌های زمینه‌ای جدی (مانند بدخیمی هماتولوژیک) در طول درمان با پوزاکونازول گزارش شده است. این واکنش های شدید کبدی عمدتاً در افراد دریافت کننده سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول) 800 میلی گرم در روز (400 میلی گرم دو بار در روز یا 200 میلی گرم چهار بار در روز) در کارآزمایی های بالینی دیده شد. آزمایشات کبدی باید در شروع و در طول درمان با پوزاکونازول ارزیابی شود. بیمارانی که در طول درمان با پوزاکونازول آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارند باید از نظر ایجاد آسیب شدیدتر کبدی تحت نظر باشند. مدیریت بیمار باید شامل ارزیابی آزمایشگاهی عملکرد کبد (به ویژه آزمایشات کبدی و بیلی روبین) باشد. در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی که ممکن است به پوزاکونازول نسبت داده شود، باید قطع مصرف پوزاکونازول در نظر گرفته شود.

5.6 نارسایی کلیوی از تزریق پوزاکونازول در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR <50 ml/min/1.73 m2) باید اجتناب شود، مگر اینکه ارزیابی سود/خطر برای بیمار استفاده از تزریق پوزاکونازول را توجیه کند. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR <50 ml/min/1.73 m2) که تزریق پوزاکونازول را دریافت می کنند، انتظار می رود که انباشته شدن وسیله نقلیه داخل وریدی SBECD رخ دهد. سطح کراتینین سرم باید در این بیماران به دقت کنترل شود، و در صورت افزایش، باید به تغییر درمان خوراکی با پوزاکونازول توجه شود [به دوز و نحوه تجویز (2.11) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.7 سمیت میدازولام مصرف همزمان پوزاکونازول با میدازولام غلظت پلاسمایی میدازولام را تقریباً 5 برابر افزایش می دهد. افزایش غلظت میدازولام پلاسما می تواند اثرات خواب آور و آرام بخش را تقویت و طولانی کند. بیماران باید از نظر اثرات نامطلوب مرتبط با غلظت بالای پلاسمایی میدازولام تحت نظر باشند و آنتاگونیست های گیرنده بنزودیازپین باید برای معکوس کردن این اثرات در دسترس باشند [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.8 سمیت وینکریستین تجویز همزمان ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، با وین کریستین با سمیت عصبی و سایر واکنش های جانبی جدی، از جمله تشنج، نوروپاتی محیطی، سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار، و ایلئوس فلجی همراه بوده است. ضد قارچ های آزول از جمله پوزاکونازول را برای بیمارانی که یک آلکالوئید وینکا از جمله وینکریستین دریافت می کنند، که هیچ گزینه درمانی ضد قارچی جایگزینی ندارند، رزرو کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

5.11 سمیت ونتوکلاکس تجویز همزمان پوزاکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، با ونتوکلاکس ممکن است سمیت ونتوکلاکس، از جمله خطر سندرم لیز تومور (TLS)، نوتروپنی، و عفونت های جدی را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به CLL/SLL، تجویز پوزاکونازول در زمان شروع و مرحله افزایش ونتوکلاکس منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.6) مراجعه کنید]. برای نظارت بر ایمنی و کاهش دوز در فاز دوز ثابت روزانه در بیماران CLL/SLL به برچسب ونتوکلاکس مراجعه کنید. برای بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML)، کاهش دوز و نظارت بر ایمنی در تمام مراحل دوز هنگام تجویز همزمان پوزاکونازول با ونتوکلاکس توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. برای دستورالعمل دوز به اطلاعات تجویز ونتوکلاکس مراجعه کنید.

جدول 15 و جدول 17 شامل داروهایی با تداخلات دارویی مهم بالینی در صورت تجویز همزمان با پوزاکونازول و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها است. این توصیه‌ها بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به‌دلیل میزان مورد انتظار تداخل و پتانسیل واکنش‌های جانبی جدی یا از دست دادن اثربخشی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعات زیر از داده‌های سوسپانسیون خوراکی Noxafil ® (پوزاکونازول) یا فرمول دیگری از قرص پوزاکونازول گرفته شده است، مگر اینکه در غیر این صورت ذکر شده باشد. تمام تداخلات دارویی مهم بالینی با سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول)، به جز مواردی که بر جذب پوزاکونازول (از طریق pH و تحرک معده) تأثیر می‌گذارند، مربوط به تداخلات دارویی مهم بالینی با تزریق پوزاکونازول است [فارماکولوژی بالینی (12.3)]. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با پوزاکونازول، با برچسب داروهایی که همزمان مصرف می شوند، مشورت کنید. تداخل دارویی تداخل دارویی ریفابوتین، فنی توئین، افاویرنز از مصرف همزمان خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد (7.1، 7.2) سایر داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 تنظیم دوز را در نظر بگیرید و عوارض جانبی و سمیت را کنترل کنید (7.2) مانیتور دیگوکسین 7. نظارت بر عفونت های قارچی پیشرونده (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر تزریق پوزاکونازول پوزاکونازول اساساً از طریق UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز متابولیزه می شود و بستری از ترشح p-گلیکوپروتئین (P-gp) است. بنابراین، مهارکننده‌ها یا محرک‌های این مسیرهای پاکسازی ممکن است بر غلظت پلاسمایی پوزاکونازول تأثیر بگذارند. به طور کلی باید از مصرف همزمان پوزاکونازول با داروهایی که می توانند غلظت پوزاکونازول پلاسما را کاهش دهند اجتناب شود، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. در صورت نیاز به چنین داروهایی، بیماران باید از نظر عفونت های قارچی جدید تحت نظارت دقیق قرار گیرند. جدول 15: تداخلات دارویی مؤثر بر تزریق پوزاکونازول هنگام تجویز همزمان با سایر داروها مکانیسم القاء کننده های UDP-گلوکورونیداز و اثرات بالینی پوزاکونازول یک سوبسترای UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز است. مصرف همزمان پوزاکونازول با القا کننده های UDP-گلوکورونیداز ممکن است قرار گرفتن در معرض پوزاکونازول را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی پوزاکونازول را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت Efavirenz از مصرف همزمان posaconazole با efavirenz خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. ریفابوتین از مصرف همزمان پوزاکونازول با ریفابوتین خودداری کنید مگر اینکه فواید آن برای بیمار بیشتر از خطر باشد. در صورت نیاز به مصرف همزمان، عفونت‌های قارچی را به دقت بررسی کنید. هنگامی که پوزاکونازول بر ریفابوتین از طریق مهار CYP3A4 تأثیر می گذارد، برای ملاحظات نظارت بر ریفابوتین به جدول 17 مراجعه کنید. فنی توئین از مصرف همزمان پوزاکونازول با فنی توئین خودداری کنید مگر اینکه فواید آن برای بیمار بیشتر از خطر باشد. در صورت نیاز به مصرف همزمان، عفونت‌های قارچی را کنترل کنید. هنگامی که پوزاکونازول بر فنی توئین از طریق مهار CYP3A4 تأثیر می گذارد، برای ملاحظات نظارت بر فنی توئین به جدول 17 مراجعه کنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی فوزامپرناویر مصرف همزمان پوزاکونازول با فوزامپرناویر ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی پوزاکونازول شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی پوزاکونازول را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت در صورت نیاز به مصرف همزمان پوزاکونازول با فوزامپرناویر، عفونت‌های قارچی جدید را به دقت بررسی کنید.

7.2 اثرات تزریق پوزاکونازول بر سایر داروها پوزاکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 است. بنابراین، مصرف همزمان پوزاکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی داروهایی را که سوبسترای CYP3A4 هستند افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 17: تداخلات دارویی موثر بر داروهایی که همزمان با تزریق پوزاکونازول تجویز می شوند اثرات بالینی دیگوکسین افزایش غلظت دیگوکسین پلاسما در بیمارانی که همزمان پوزاکونازول و دیگوکسین دریافت کرده اند گزارش شده است. پیشگیری یا مدیریت غلظت پلاسمایی دیگوکسین را در طول مصرف همزمان پوزاکونازول کنترل کنید. اثر(های) بالینی گلیپیزید در صورت استفاده همزمان با پوزاکونازول نیازی به تغییر دوز نیست. با این حال، غلظت گلوکز در برخی از بیمارانی که همزمان با پوزاکونازول و گلیپیزید تجویز می‌شوند، کاهش می‌یابد. پیشگیری یا مدیریت نظارت بر غلظت گلوکز را در صورت استفاده همزمان افزایش دهید. سوبستراهای CYP3A سرکوبگرهای سیستم ایمنی که مکانیسم و ​​اثرات بالینی بسترهای CYP3A4 هستند پوزاکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 است. بنابراین، غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP3A4 ممکن است با استفاده از پوزاکونازول افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت سیرولیموس پوزاکونازول با سیرولیموس منع مصرف دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تاکرولیموس

• در شروع درمان با پوزاکونازول، دوز تاکرولیموس را به تقریباً یک سوم دوز اصلی تاکرولیموس کاهش دهید.
• نظارت مکرر بر غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل باید در حین و با قطع درمان با پوزاکونازول انجام شود و دوز تاکرولیموس باید بر این اساس اصلاح شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین
• در شروع درمان با پوزاکونازول، دوز سیکلوسپورین را تقریباً به سه چهارم دوز اولیه کاهش دهید.
• نظارت مکرر بر غلظت پایین سیکلوسپورین در خون کامل باید در حین و در زمان قطع درمان با پوزاکونازول انجام شود و دوز سیکلوسپورین باید بر این اساس اصلاح شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سوبستراهای CYP3A4 که مکانیسم فاصله QTc و اثرات بالینی را طولانی می کنند استفاده همزمان از پوزاکونازول با سوبستراهای CYP3A4 مانند پیموزاید و کینیدین ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی بسترهای CYP3A4 شود که منجر به طولانی شدن فاصله QTc و کاهش torseuts و 5.5. )]. پیشگیری یا مدیریت پیموزاید مصرف همزمان با پوزاکونازول منع مصرف دارد. مهارکننده‌های کینیدین HMG-CoA ردوکتاز (استاتین‌ها) که مکانیسم و ​​اثرات بالینی سوبسترای CYP3A4 هستند استفاده همزمان از پوزاکونازول با سیمواستاتین باعث افزایش غلظت سیمواستاتین در پلاسما می‌شود که می‌تواند منجر به رابدومیولیز شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت آتورواستاتین، لواستاتین، سیمواستاتین مصرف همزمان با پوزاکونازول منع مصرف دارد. بنزودیازپین هایی که مکانیسم بسترهای CYP3A4 و اثرات بالینی هستند استفاده همزمان از پوزاکونازول با میدازولام باعث افزایش غلظت پلاسمایی میدازولام می شود که می تواند اثرات خواب آور و آرام بخش را تقویت و طولانی کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت میدازولام، آلپرازولام، تریازولام واکنش‌های جانبی مرتبط با غلظت‌های بالای بنزودیازپین‌های پلاسمایی را که سوبستراهای CYP3A4 هستند در طول مصرف همزمان به دقت کنترل کنید، و یک آنتاگونیست گیرنده بنزودیازپین باید برای اثرات معکوس در دسترس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. مسدود کننده های کانال کلسیمی که مکانیسم بسترهای CYP3A4 و اثر(های) بالینی پوزاکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی مسدود کننده های کانال کلسیم را که سوبستراهای CYP3A4 هستند، افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت وراپامیل، دیلتیازم، نیفدیپین، نیکاردیپین، فلودیپین به طور مکرر از نظر عوارض جانبی و مسمومیت با استفاده همزمان از پوزاکونازول با مسدود کننده های کانال کلسیم که سوبستراهای CYP3A4 هستند، نظارت کنید. کاهش دوز مسدود کننده کانال کلسیم ممکن است مورد نیاز باشد. داروهای ضد HIV که مکانیسم بسترهای CYP3A4 و اثرات بالینی هستند ریتوناویر و آتازاناویر سوبستراهای CYP3A4 هستند و پوزاکونازول باعث افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت ریتوناویر و آتازاناویر به طور مکرر از نظر عوارض جانبی و سمیت ریتوناویر و آتازاناویر در طول مصرف همزمان مانیتور کنید. داروهای ضد نئوپلاستیک که بسترهای CYP3A4 هستند مکانیسم و ​​اثرات بالینی پوزاکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای انکولوژی را که سوبستراهای CYP3A4 هستند افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی جدی را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت بیماران CLL/SLL ونتوکلاکس: مصرف همزمان پوزاکونازول با ونتوکلاکس در مرحله شروع و افزایش منع مصرف دارد. بیماران AML: با استفاده همزمان، کاهش دوز ونتوکلاکس و نظارت بر ایمنی در تمام مراحل دوز توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. آلکالوئیدهای وینکا (به عنوان مثال، وین کریستین، وینبلاستین) مصرف همزمان برای بیمارانی که گزینه های درمانی ضد قارچی جایگزین ندارند، ذخیره می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مکانیسم آلکالوئیدهای ارگوت و اثر(های) بالینی بیشتر آلکالوئیدهای ارگوت سوبستراهای CYP3A4 هستند. پوزاکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی آلکالوئیدهای ارگوت (ارگوتامین و دی هیدروارگوتامین) را افزایش دهد که ممکن است منجر به ارگوتیسم شود. پیشگیری یا مدیریت ارگوتامین، دی هیدروارگوتامین مصرف همزمان با پوزاکونازول منع مصرف دارد. مکانیسم فنی توئین و اثر(های) بالینی فنی توئین یک بستر CYP3A4 است. مصرف همزمان پوزاکونازول با فنی توئین باعث افزایش غلظت فنی توئین در پلاسما شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان پوزاکونازول با فنی توئین خودداری کنید مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. به طور مکرر غلظت فنی توئین را کنترل کنید و کاهش دوز فنی توئین را در نظر بگیرید. هنگامی که فنی توئین بر پوزاکونازول از طریق مهار UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز تأثیر می گذارد، برای ملاحظات نظارتی اضافی به جدول 15 مراجعه کنید. مکانیسم ریفابوتین و اثر(های) بالینی ریفابوتین یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان پوزاکونازول با ریفابوتین باعث افزایش غلظت ریفابوتین در پلاسما شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان پوزاکونازول با ریفابوتین خودداری کنید مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. کنترل مکرر شمارش کامل خون و عوارض جانبی ناشی از افزایش غلظت ریفابوتین پلاسما (مانند یووئیت، لکوپنی) در طول مصرف همزمان توصیه می شود. وقتی ریفابوتین از طریق مهار UDP-glucuronosyltransferase بر پوزاکونازول تأثیر می گذارد، برای ملاحظات نظارتی اضافی به جدول 15 مراجعه کنید.

7.3 عدم تداخل مهم بالینی با تزریق پوزاکونازول مطالعات بالینی اضافی نشان داد که هیچ اثر بالینی مهمی بر روی زیدوودین، لامیوودین، ایندیناویر یا کافئین در هنگام تجویز با پوزاکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز مشاهده نشد. بنابراین، در صورت مصرف همزمان با پوزاکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز، نیازی به تنظیم دوز برای این داروها نیست. هیچ اثر بالینی مرتبطی بر روی فارماکوکینتیک قرص‌های تاخیری نوکسافیل (پوزاکونازول) در طول مصرف همزمان با آنتی اسیدها، آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و مهارکننده‌های پمپ پروتون و متوکلوپرامید مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. در طول مصرف همزمان با این داروها نیازی به تنظیم دوز نوکسافیل ® (پوزاکونازول) قرص تأخیری یا Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری نیست. هیچ اثر مرتبط بالینی بر روی فارماکوکینتیک سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول) در طول مصرف همزمان با آنتی اسیدها، آنتاگونیست های گیرنده H2 (به غیر از سایمتیدین) و لوپرامید مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در طول مصرف همزمان با این داروها (به غیر از سایمتیدین) نیازی به تنظیم دوز سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول) نیست.

عوارض جانبی جدی و مهم زیر به تفصیل در بخش دیگری از برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• آریتمی و طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اختلالات الکترولیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• شبه آلدوسترونیسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• مسمومیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• بیماران بزرگسال: عوارض جانبی شایع در مطالعات با پوزاکونازول در بزرگسالان عبارتند از اسهال، تهوع، تب، استفراغ، سردرد، سرفه و هیپوکالمی. (6.1)
• بیماران اطفال: عوارض جانبی شایع (بروز بیش از 20% دریافت 6 میلی گرم بر کیلوگرم پوزاکونازول) در یک مطالعه در بیماران اطفال عبارتند از: تب، نوتروپنی تب دار، استفراغ، التهاب مخاط، خارش، فشار خون بالا، هیپوکالمی و استوماتیت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gland Pharma با شماره 866-770-7144 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی پوزاکونازول را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. درمان آسپرژیلوز تهاجمی در بزرگسالان و نوجوانان (تزریق پوزاکونازول و نوکسافیل (پوزاکونازول) قرص‌های تأخیری) ایمنی تزریق پوزاکونازول و نوکسافیل® (پوزاکونازول) قرص‌های تأخیری رهش در یک مطالعه بالینی و تصادفی‌سازی‌شده فعال دوگانه‌سازول بررسی شد. تزریق و نوکسافیل ® (پوزاکونازول) قرص تاخیر رهش در مقابل وریکونازول برای درمان آسپرژیلوزیس مهاجم (مطالعه درمان آسپرژیلوزیس). در مجموع 575 بیمار بزرگسال و کودک 14 سال و بالاتر (288 در گروه پوزاکونازول، 287 در گروه وریکونازول (وریکونازول برای تزریق یا قرص وریکونازول)) با آسپرژیلوز تهاجمی اثبات شده، محتمل یا ممکن وارد شدند. میانگین مدت درمان برای تزریق پوزاکونازول یا نوکسافیل ® (پوزاکونازول) قرص‌های تاخیری رهش 67 روز و برای وریکونازول 64 روز بود. در این مطالعه 55 تا 60 درصد بیماران درمان وریدی را با تزریق پوزاکونازول یا وریکونازول (وریکونازول برای تزریق) شروع کردند. میانگین مدت اولین دوره درمان وریدی (قبل از تغییر به درمان خوراکی یا قطع یا تکمیل درمان مطالعه) برای هر دو گروه 9 روز بود. جدول 7 واکنش های نامطلوب گزارش شده با بروز ≥10% را در هر یک از گروه های درمانی در مطالعه درمان آسپرژیلوز نشان می دهد. عوارض جانبی منجر به قطع درمان برای 34 درصد از بیماران گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 2 درصد بیماران) که منجر به قطع درمان شد، شوک سپتیک، نارسایی تنفسی و آسپرژیلوز برونکوپولمونری در گروه پوزاکونازول و شوک سپتیک و لوسمی حاد میلوئیدی در گروه وریکونازول بود. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در گروه تحت درمان با پوزاکونازول تب (28%)، هیپوکالمی (28%) و حالت تهوع (23%) بود. جدول 7: عوارض جانبی در حداقل 10 درصد از بزرگسالان و نوجوانان دریافت کننده قرص های تزریقی پوزاکونازول یا نوکسافیل ® (پوزاکونازول) با تأخیر در درمان آسپرژیلوزیس تهاجمی عوارض جانبی عوارض جانبی پوزاکونازول تزریقی یا نوکسافیل ® 2 (قرص 8layedn-%) وریکونازول برای تزریق یا قرص وریکونازول n = 287 (%) درصد بیماران گزارش هر واکنش نامطلوب 97.6 97.6 هیپوکالمی 28.5 17.1 پیرکسی 28.1 25.1 تهوع 22.6 17.8 اسهال 18.1 18.1 استفراغ 18.1 13.6 آلانین آمینوترانسفراز netropenia129.6. 13.2 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته 13.2 12.5 ذات الریه 12.5 9.1 سردرد 12.2 8.7 یبوست 11.1 8.0 ادم محیطی 11.1 8.4 اپیستاکسی 11.1 5.9 4.10 درد سرفه شکمی 81. هیپومنیزیمی 10.1 6.3 تجربه کارآزمایی بالینی با تزریق پوزاکونازول برای پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا تجویز دوزهای متعدد از تزریق پوزاکونازول از طریق کاتتر ورید محیطی با ترومبوفلبیت (60 درصد بروز) همراه بود. بنابراین، در مطالعات بعدی، تزریق پوزاکونازول از طریق کاتتر ورید مرکزی انجام شد [دوز و تجویز (2.6) را ببینید] ایمنی تزریق پوزاکونازول در 268 بیمار در یک کارآزمایی بالینی ارزیابی شده است. بیماران در یک کارآزمایی غیرمقایسه ای فارماکوکینتیک و ایمنی تزریق پوزاکونازول که به عنوان پیشگیری ضد قارچی تجویز می شد (مطالعه تزریقی پوزاکونازول) ثبت نام کردند. بیماران با شرایط زمینه ای از جمله بدخیمی خونی، نوتروپنی پس از شیمی درمانی، GVHD و پس از HSCT دچار نقص ایمنی بودند. این جمعیت بیمار 55٪ مرد بودند، میانگین سنی آنها 51 سال بود (محدوده 18 تا 82 سال، 19٪ از بیماران بالای 65 سال سن داشتند)، و 95٪ سفید پوست و 8٪ اسپانیایی تبار بودند. در این مطالعه، 10 بیمار یک دوز 200 میلی گرمی تزریقی پوزاکونازول، 21 بیمار دوز روزانه 200 میلی گرم به مدت 14 روز دریافت کردند و 237 بیمار دوز 300 میلی گرم روزانه را برای متوسط 9 روز دریافت کردند (دوز 200 میلی گرم، دوز توصیه شده برای عفونت های کاندیدازیلو در بزرگسالان نیست. [دوز و تجویز (2.2) را ببینید]. در گروه دوز روزانه 300 میلی‌گرم، هر بیمار یک دوز بارگذاری داخل وریدی تزریق 300 میلی‌گرم پوزاکونازول را دو بار در روز اول دریافت کرد، سپس درمان تزریق داخل وریدی پوزاکونازول و در نهایت سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول) را برای تکمیل 28 روز درمان کامل با پوزاکونازول دریافت کرد. جدول 8 واکنش های جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با گروه دوز روزانه 300 میلی گرمی تزریقی پوزاکونازول را در مطالعه تزریقی پوزاکونازول نشان می دهد. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده با شروع مرحله تزریق داخل وریدی پوزاکونازول با دوز 300 میلی گرم یک بار در روز، اسهال (32%)، هیپوکالمی (22%)، تب (21%) و تهوع (19%) بود. این عوارض جانبی با آنهایی که در مطالعات با سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول) مشاهده شد، مطابقت داشت. جدول 8: عوارض جانبی در حداقل 10 درصد از بزرگسالانی که تزریق پوزاکونازول را برای پیشگیری از عفونت‌های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا دریافت می‌کنند. فاز n=237 † (%) درصد بیمارانی که هر گونه واکنش نامطلوب را گزارش می کنند 93 99 اسهال 32 39 هیپوکالمی 22 28 پیرکسی 21 31 تهوع 19 30 راش 15 24 سردرد 14 21 اپیستاکسی 14 17 درد شکم 13 17 لرز 12 16 ادم محیطی 1125 11 13 کاهش اشتها 10 12 سرفه 9 13 یبوست 8 13 خستگی 8 10 فشار خون 8 11 پتشی 8 10 کم خونی 7 10 تنگی نفس 7 10 ترومبوسیتوپنی 7 11 واکنش معکوس شکمی 6 درد در U1 بیمارانی که در مرحله تزریق داخل وریدی پوزاکونازول مطالعه شروع شده است. † عوارض جانبی با شروع در هر زمانی در طول مطالعه در بیمارانی که تا 28 روز تحت درمان با پوزاکونازول قرار گرفتند گزارش شده است. اختلالات تست کبد در کارآزمایی های بالینی با سوسپانسیون خوراکی Noxafil ® (پوزاکونازول) برای درمان آسپرژیلوز مهاجم تعداد و درصد بیماران تحت درمان برای آسپرژیلوزیس مهاجم با ناهنجاری های بالینی قابل توجه در تست کبد در هر زمانی در طول مطالعه درمان آسپرژیلوزیس در جدول ارائه شده است. اختلالات تست کبدی قبل از شروع داروی مورد مطالعه شامل: ALT (22٪ بیماران)، AST (13٪ از بیماران) و بیلی روبین (13٪ از بیماران) بود. جدول 14: تغییرات در نتایج آزمایش کبد از درجه CTC 0، 1، یا 2 در شروع به درجه 3 یا 4 (مطالعه درمان آسپرژیلوزیس) تعداد (%) بیماران با تغییر* پارامتر آزمایشگاهی پوزاکونازول n/N (%) Voriconazole n/N (%) AST 28/28 (ALT 28/28) 29/281 (10) 23/282 (8) بیلی روبین 26/280 (9) 25/284 (9) آلکالین فسفاتاز 12/282 (4) 20/284 (7) *تغییر از درجه 0 به 2 در ابتدا به درجه 3 یا 4 در طول مطالعه این داده‌ها به شکل n/N ارائه می‌شوند، که در آن n نشان‌دهنده تعداد بیمارانی است که معیار را مطابق با نشان‌داده شده‌اند، و N نشان‌دهنده تعداد بیمارانی است که یک مشاهده پایه و حداقل یک مشاهده پس از شروع پایه داشته‌اند. N=تعداد بیماران برای یک آزمایش آزمایشگاهی مشخص با مقدار پایه CTC درجه 0، 1، یا 2 و حداقل یک مقدار پس از شروع. CTC = معیارهای رایج سمیت; AST= آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT = آلانین آمینوترانسفراز. در داوطلبان و بیماران سالم، به نظر نمی رسد که افزایش مقادیر تست کبد با غلظت بالاتر پوزاکونازول پلاسما مرتبط باشد. کارآزمایی‌های بالینی در کودکان 2 سال و بالاتر ایمنی تزریق پوزاکونازول و Noxafil ® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تأخیری برای پیشگیری از عفونت‌های قارچی مهاجم، در یک مطالعه باز برچسب‌گذاری نشده دارویی کنترل‌نشده در مورد مصرف داروی کین‌ساازول و کاهش دوز و کاهش ایمنی پوزاکونازول مورد ارزیابی قرار گرفت. Noxafil ® PowderMix (پوزاکونازول) برای تأخیر رهش سوسپانسیون خوراکی (مطالعه کودکان 1، NCT02452034). در این مطالعه، 115 بیمار اطفال با نقص ایمنی 2 تا کمتر از 18 سال با نوتروپنی شناخته شده یا مورد انتظار در ابتدا تزریق پوزاکونازول (تا 6 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز برای روز اول و سپس حداکثر تا 6 میلی گرم بر کیلوگرم برای حداقل 7 روز) دریافت کردند و سپس 63 بیمار به نوتروپنی نوکسادرازول منتقل شدند. سوسپانسیون خوراکی تاخیری (حداکثر mg/kg 6 یک بار در روز). میانگین مدت درمان کلی 21 روز شامل میانگین مدت 14 روز (محدوده: 1 تا 28 روز) در تزریق پوزاکونازول و میانگین مدت زمان 12 روز (محدوده: 2 تا 18 روز) در Noxafil® PowderMix (posaconazole) برای داروی تاخیری رهش Clasusinical13. )]. در این مطالعه، پروفایل عوارض جانبی گزارش شده از تزریق پوزاکونازول و Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری در بیماران اطفال با مشخصات ایمنی پوزاکونازول در بزرگسالان مطابقت داشت. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 20 درصد از بیماران اطفال که تزریق پوزاکونازول و Noxafil ® PowderMix (پوزاکونازول) را برای سوسپانسیون خوراکی تأخیری دریافت کردند رخ داد، تب، نوتروپنی تب دار، استفراغ، التهاب مخاطی، خارش، هیپوکلانسی خون و فشار خون بالا بود. ایمنی تزریق پوزاکونازول، نوکسافیل (پوزاکونازول) قرص تاخیری رهش، و نوکسافیل پودر میکس (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری رهش برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی در یک مطالعه بالینی باز، غیرمقایسه‌ای با سن 1312 تا 8 سال در بیماران مبتلا به سن 131 تا 8 سال مورد ارزیابی قرار گرفت. آسپرژیلوز تهاجمی احتمالی، احتمالی یا اثبات شده (مطالعه کودکان 2، NCT04218851). در این مطالعه، تمام 31 بیمار کودک ابتدا تزریق پوزاکونازول (6 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز در روز اول و سپس 6 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز) را برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی دریافت کردند. 12 بیمار در صورت داشتن وزن بیشتر از 40 کیلوگرم به قرص Noxafil® (پوزاکونازول) با تأخیر رهش (300 میلی گرم یک بار در روز) منتقل شدند و 10 بیمار به Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تأخیر رهش انتقال داده شدند. و مدیریت (2.3)]. میانگین مدت درمان کلی 50 روز شامل 15 روز (محدوده 2 تا 78 روز) با تزریق پوزاکونازول، 54 روز (محدوده: 6 تا 80 روز) در قرص‌های تاخیری رهش Noxafil® (پوزاکونازول) و 44 روز (محدوده 7 تا 76 روز برای پوزاکونازول) بود. سوسپانسیون خوراکی تاخیری پروفایل واکنش نامطلوب گزارش شده از تزریق پوزاکونازول، نوکسافیل ® (پوزاکونازول) قرص های تاخیری رهش و نوکسافیل ® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تأخیری در بیماران اطفال با مشخصات ایمنی شناخته شده پوزاکونازول در بزرگسالان سازگار بود. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 20 درصد از بیماران اطفال که هر یک از سه فرمولاسیون پوزاکونازول را دریافت کرده بودند رخ داد، استفراغ، تب، درد شکمی، اختلالات تست کبدی و فشار خون بالا بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید پوزاکونازول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات غدد درون ریز: شبه آلدوسترونیسم

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) اطفال: ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 2 سال ثابت نشده است. ( 8.4 ) نارسایی شدید کلیوی: از نظر عفونت های قارچی جدید به دقت تحت نظر باشید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های داده‌های حیوانی، پوزاکونازول ممکن است هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. داده‌های موجود برای استفاده از پوزاکونازول در زنان باردار برای اثبات خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که پوزاکونازول به صورت خوراکی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای ≥1.4 برابر رژیم تعلیق خوراکی 400 میلی‌گرم دو بار در روز بر اساس غلظت‌های پلاسمایی حالت پایدار پوزاکونازول در داوطلبان سالم مصرف شد، ناهنجاری‌های اسکلتی مشاهده شد. در خرگوش‌های باردار که در طول اندام‌زایی به صورت خوراکی مصرف می‌شوند، دوزهای ≥ 3 برابر مواجهه بالینی باعث افزایش جذب شد (به داده‌ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی: هنگامی که پوزاکونازول به صورت خوراکی به موش های باردار در طول اندام زایی (روزهای 6 تا 15 حاملگی) در دوزهای ≥27 میلی گرم بر کیلوگرم (≥00/1 میلی گرم دو بار در روز یا 4/1 میلی گرم بر اساس رژیم پنیشن 4 بار در روز) باعث سمیت مادری (کاهش مصرف غذا و کاهش افزایش وزن) و ناهنجاری های اسکلتی (ناهنجاری های جمجمه و دنده های از دست رفته) شد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار دارو در افراد سالم داوطلبان). دوز بی اثر برای ناهنجاری ها و سمیت مادری در موش 9 میلی گرم بر کیلوگرم بود که 0.7 برابر مواجهه با رژیم سوسپانسیون خوراکی 400 میلی گرم دو بار در روز است. هیچ ناهنجاری در خرگوش‌هایی که در طول اندام‌زایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) با دوزهای تا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم (5 برابر مواجهه با رژیم سوسپانسیون خوراکی 400 میلی‌گرم دو بار در روز) دریافت کردند، مشاهده نشد. در خرگوش، دوز بدون اثر mg/kg 20 بود، در حالی که دوزهای بالای mg/kg 40 و mg/kg 80 (3 یا 5 برابر مواجهه بالینی) باعث افزایش جذب شد. در خرگوش‌هایی که با دوز 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم مصرف شده بودند، کاهش افزایش وزن بدن ماده‌ها و کاهش اندازه بستر مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پوزاکونازول در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پوزاکونازول در شیر موش های شیرده دفع می شود. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پوزاکونازول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از طریق پوزاکونازول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان درمان آسپرژیلوز تهاجمی ایمنی و اثربخشی تزریق پوزاکونازول برای درمان آسپرژیلوزیس تهاجمی در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از پوزاکونازول برای این اندیکاسیون های اطفال با شواهدی از مطالعات کافی و کنترل شده روی پوزاکونازول در بزرگسالان و داده های ایمنی و فارماکوکینتیک (PK) از دو مطالعه اطفال پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ایمنی پوزاکونازول در بیماران اطفال برای این اندیکاسیون های اطفال با مشخصات ایمنی شناخته شده پوزاکونازول در بزرگسالان مطابقت داشت [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی پوزاکونازول در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا ایمنی و اثربخشی تزریق پوزاکونازول برای پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در کودکان 2 سال به بالا که به دلیل نقص شدید ایمنی در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت ها هستند، ثابت شده است. استفاده از پوزاکونازول برای این اندیکاسیون‌های اطفال توسط مطالعات کافی و کنترل‌شده روی پوزاکونازول در بزرگسالان و بیماران اطفال 13 ساله و بالاتر و داده‌های PK و ایمنی اضافی در کودکان 2 سال به بالا حمایت می‌شود [به مطالعات فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی پوزاکونازول در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی تزریق پوزاکونازول بین بیماران سالمند و بیماران بالغ جوان در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده نشده است. بنابراین، دوز توصیه شده در بیماران سالمند مانند بیماران بزرگسال جوان است. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک پوزاکونازول در بیماران سالمند تحت درمان با پوزاکونازول در مقایسه با بیماران بزرگسال جوان تحت درمان با پوزاکونازول در طول کارآزمایی‌های بالینی مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

• از 279 بیمار تحت درمان با تزریق پوزاکونازول در مطالعه تزریقی پوزاکونازول (پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در افرادی که در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت ها به دلیل نقص ایمنی شدید هستند)، 52 بیمار (19٪) بیش از 65 سال سن داشتند.
• از 230 بیمار تحت درمان با نوکسافیل ® (پوزاکونازول) قرص تاخیری رهش، 38 بیمار (17٪) بیش از 65 سال سن داشتند.
• از 605 بیمار تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی Noxafil ® (پوزاکونازول) در مطالعه سوسپانسیون خوراکی Noxafil 1 و مطالعه 2 (پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا در افرادی که در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت ها به دلیل نقص ایمنی شدید بودند)، 63 سال (10 ≥ %).
• از 288 بیمار تحت درمان با تزریق پوزاکونازول یا نوکسافیل ® (پوزاکونازول) قرص تأخیر رهش در مطالعه درمان آسپرژیلوزیس، 85 بیمار (29٪) بالای 65 سال سن داشتند.

8.6 نارسایی کلیوی تزریق پوزاکونازول از استفاده از تزریق پوزاکونازول در بیماران با eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع خودداری کنید، مگر اینکه مزایا / خطر برای بیمار استفاده از آن را توجیه کند. انتظار می رود که ماده غیرفعال در تزریق پوزاکونازول، Betadex Sulfobutyl Ether Sodium (SBECD) در بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها کاهش یافته است، تجمع یابد. ایمنی و اثربخشی تزریق پوزاکونازول در بیماران با کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع ثابت نشده است. اگر درمان با تزریق پوزاکونازول در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع اجتناب ناپذیر است، سطح کراتینین سرم را کنترل کنید. در صورت افزایش کراتینین سرم، تغییر درمان با پوزاکونازول خوراکی را در نظر بگیرید.

8.7 اختلال کبدی هیچ تنظیم دوز برای تزریق پوزاکونازول در بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس A، B یا C) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. با این حال، یک مطالعه خاص نارسایی کبدی با تزریق پوزاکونازول انجام نشده است.

8.8 جنسیت هیچ تنظیمی در دوز پوزاکونازول بر اساس جنسیت لازم نیست.

8.9 نژاد هیچ تنظیمی در دوز پوزاکونازول بر اساس نژاد ضروری نیست.

8.10 مدل‌سازی فارماکوکینتیک وزن نشان می‌دهد که بیمارانی که وزن بیشتری از 120 کیلوگرم دارند ممکن است در معرض داروی پلاسمایی پوزاکونازول کمتری داشته باشند. بنابراین، نظارت دقیق برای عفونت‌های قارچی را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر پوزاکونازول یک عامل ضد قارچی آزول است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 رابطه واکنش مواجهه با فارماکودینامیک: پیشگیری از عفونت‌های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در بزرگسالانی که در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت‌ها به دلیل نقص ایمنی شدید هستند در مطالعات بالینی بیماران نوتروپنیک که شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک برای لوسمی حاد میلوژن (AML) یا سلول‌های پیوندی میلودیسپلاستیک سلولی (MDS) دریافت می‌کردند. گیرندگان (HSCT) با گرافت در مقابل میزبان بیماری (GVHD)، طیف وسیعی از مواجهه با پوزاکونازول پلاسما پس از تجویز سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول) مشاهده شد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک داده های بیمار، ارتباط آشکاری بین میانگین غلظت پوزاکونازول (Cavg) و اثربخشی پیشگیرانه را نشان داد (جدول 18). کاهش Cavg ممکن است با افزایش خطر شکست درمان همراه باشد که به عنوان قطع درمان، استفاده از درمان ضد قارچی سیستمیک تجربی (SAF) یا بروز عفونت‌های قارچی مهاجم تعریف می‌شود. جدول 18: نوکسافیل ® (پوزاکونازول) آنالیز قرار گرفتن در معرض سوسپانسیون خوراکی (Cavg) در کارآزمایی‌های پیشگیرانه پیشگیری در AML/MDS* پیشگیری در GVHD † محدوده Cavg (ng/mL) شکست درمان ‡ (%) محدوده Cavg Quart 2-1% (ng/mL) 54.7 22-557 44.4 ربع 2 322-490 37.0 557-915 20.6 ربع 3 490-734 46.8 915-1563 17.5 ربع 4 734-281551500 = 734-2815527. میانگین غلظت پوزاکونازول در حالت ثابت اندازه‌گیری می‌شود *بیماران نوتروپنیک که شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک برای AML یا MDS دریافت می‌کردند دریافت‌کنندگان HSCT با GVHD ‡ به‌عنوان قطع درمان، استفاده از درمان ضد قارچی سیستمیک تجربی (SAF) یا بروز عفونت‌های قارچی تهاجمی جدید تعریف می‌شود: درمان آسپرژیلوزیس مهاجم در بیماران بزرگسال و نوجوان: در طیف وسیعی از حداقل غلظت‌های پلاسمایی پوزاکونازول (Cmin، محدوده: 244 تا 5663 نانوگرم در میلی‌لیتر) به دنبال تزریق پوزاکونازول و قرص‌های تأخیری نوکسافیل (پوزاکونازول) در بیماران بزرگسال و اطفال 14 سال و بالاتر تحت درمان با آسپرژیلوز تهاجمی در مطالعه درمان آسپرژیلوز، هیچ ارتباطی بین درمان با داروی pharmaseeff وجود نداشت. 12.3) و مطالعات بالینی (14.1)]. به طور مشابه، در طیف وسیعی از میانگین غلظت‌های پلاسمایی حالت پایدار پیش‌بینی‌شده توسط مدل فارماکوکینتیک جمعیت (Cavg، محدوده: 589 تا 6315 نانوگرم در میلی‌لیتر)، هیچ ارتباطی بین Posaconazole Cavg و اثربخشی درمان وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک ویژگی های فارماکوکینتیک عمومی ویژگی های فارماکوکینتیک عمومی پوزاکونازول تزریقی تزریق پوزاکونازول پس از دوزهای تک دوز بین 200 تا 300 میلی گرم در داوطلبان و بیماران سالم، فارماکوکینتیک متناسب با دوز را نشان می دهد. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک پس از دوزهای منفرد با تزریق پوزاکونازول در داوطلبان و بیماران سالم در جدول 19 نشان داده شده است. جدول 19: خلاصه میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک (%CV) در داوطلبان سالم (انفوزیون 30 دقیقه از طریق خط وریدی محیطی) و بیماران (انفوزیون 90 دقیقه از طریق خط وریدی مرکزی) پس از دوز با تزریق پوزاکونازول در روز 1 دوز (mg) n AUC (1·0-AUC ng) (ng·hr/mL) C max (ng/mL) t 1/2 (ساعت) CL (L/hr) داوطلبان سالم 200 9 35400 (50) 8840 (20) 2250 (29) 23.6 (23) 6.5 (32) 300 9 (26) 13000 (13) 2840 (30) 24.6 (20) 6.9 (27) بیماران 200 30 N/D 5570 (32) 954 (44) N/D N/D 300 22 N/D 8240 N/D 8240 (26D) N/D (26D) 0-∞ = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا بی نهایت. AUC 0-12 = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 12 ساعت پس از اولین دوز در روز 1. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. t½ = نیمه عمر فاز نهایی. CL = ترخیص کامل بدن. N/D = تعیین نشده جدول 20 پارامترهای فارماکوکینتیک پوزاکونازول را در بیماران به دنبال تزریق 300 میلی گرم پوزاکونازول یک بار در روز به مدت 10 یا 14 روز پس از دوز دوز در روز در روز 1 نشان می دهد. جدول 20: میانگین حسابی (%CV) پارامترهای PK در بیماران سریالی قابل ارزیابی PK پس از دوز تزریقی پوزاکونازول (300 میلی‌گرم)* روز N C max (ng/mL) T max † (ساعت) AUC 0-24 (ng*hr/mL) Cav (ng/mL39/394 C) (74) 1.5 (0.98-4.0) 36100 (35) 1500 (35) 1090 (44) AUC 0-24 = سطح زیر منحنی غلظت-زمان در بازه دوز (یعنی 24 ساعت)؛ Cav= غلظت میانگین زمان (به عنوان مثال، AUC 0-24 ساعت / 24 ساعت). Cmin = سطح پایین POS بلافاصله قبل از دریافت دوز POS در روز مشخص شده در پروتکل. C max = حداکثر غلظت پلاسما مشاهده شده. CV = ضریب تغییرات، بیان شده به عنوان درصد (%). روز = روز مطالعه در مورد درمان. T max = زمان حداکثر غلظت مشاهده شده در پلاسما. * دوز 300 میلی گرم طی 90 دقیقه یک بار در روز پس از دوز دوز در روز در روز 1 تجویز می شود. توزیع متوسط ​​(حداقل حداکثر): میانگین حجم توزیع پوزاکونازول پس از تجویز محلول داخل وریدی 261 لیتر بود و بین 226 تا 295 لیتر بین مطالعات و سطوح دوز متغیر بود. پوزاکونازول به پروتئین های پلاسمای انسانی (بیشتر از 98٪) و عمدتاً به آلبومین متصل است. متابولیسم: پوزاکونازول در درجه اول به عنوان ترکیب اصلی در پلاسما گردش می کند. از متابولیت های در گردش، اکثریت مزدوج های گلوکورونید هستند که از طریق گلوکورونیداسیون UDP (آنزیم های فاز 2) تشکیل می شوند. پوزاکونازول هیچ متابولیت اصلی اکسیداتیو در گردش (با واسطه CYP450) ندارد. متابولیت های دفع شده در ادرار و مدفوع حدود 17 درصد از دوز نشاندار رادیویی تجویز شده را تشکیل می دهند. پوزاکونازول سوبسترای خروجی p-گلیکوپروتئین (P-gp) است. مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوم های کبدی انسان و مطالعات بالینی نشان می دهد که پوزاکونازول عمدتاً مهارکننده CYP3A4 است. دفع: پس از تجویز سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول)، پوزاکونازول عمدتاً از طریق مدفوع (71٪ از دوز نشاندار شده رادیویی تا 120 ساعت) و جزء اصلی به عنوان داروی اصلی (66٪ از دوز نشاندار شده رادیویی) حذف می شود. کلیرانس کلیوی یک مسیر حذف جزئی است، با 13٪ از دوز نشاندار شده رادیواکتیو تا 120 ساعت در ادرار دفع می شود (<0.2٪ از دوز نشاندار شده رادیویی، داروی اصلی است). تزریق پوزاکونازول با میانگین نیمه عمر نهایی (t½) 27 ساعت و کلیرانس کل بدن (CL) 7.3 L/h حذف می شود. جمعیت های خاص: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پوزاکونازول بر اساس سن، جنس، نارسایی کلیوی و اندیکاسیون (پیشگیری یا درمان) مشاهده نشد. نژاد/قومیت: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی پوزاکونازول، AUC در بیماران چینی نسبت به بیماران دیگر نژادها/قومیت ها 25 درصد بالاتر بود. با توجه به تنوع مورد انتظار در مواجهه با پوزاکونازول، انتظار نمی رود این قرار گرفتن در معرض بیشتر از نظر بالینی مرتبط باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.9) مراجعه کنید]. بیماران با وزن بیش از 120 کیلوگرم: وزن از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر کلیرانس پوزاکونازول دارد. نسبت به بیماران 70 کیلوگرمی، Cavg در بیماران بالای 120 کیلوگرم تا 25 درصد کاهش می یابد. بیمارانی که پوزاکونازول با وزن بیش از 120 کیلوگرم دریافت می‌کنند ممکن است در معرض خطر بیشتری برای غلظت‌های پلاسمایی پوزاکونازول پایین‌تر در مقایسه با بیماران با وزن پایین‌تر باشند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.10) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا در کودکان 2 سال و بالاتر: در مجموع 12 بیمار 13 تا 17 ساله 600 میلی گرم در روز (200 میلی گرم سه بار در روز) سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول) را برای پیشگیری از عفونت های قارچی مهاجم دریافت کردند. بر اساس داده های فارماکوکینتیک در 10 نفر از این بیماران اطفال، میانگین Cav حالت پایدار بین این بیماران و بزرگسالان (18 سال ≥) مشابه بود. در مطالعه ای بر روی 136 بیمار اطفال نوتروپنیک 11 ماهه تا کمتر از 18 سال تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول)، هدف قرار گرفتن در معرض پوزاکونازول Cavg حالت پایدار بین 500 نانوگرم در میلی لیتر و کمتر از 2500 نانوگرم در میلی لیتر به جای 9 درصد از بیماران 50 درصد بود. بیماران میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک پس از تجویز چند دوز تزریقی پوزاکونازول و Noxafil ® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی با رهش تاخیری در بیماران نوتروپنیک کودکان 2 تا کمتر از 18 سال (مطالعه کودکان 1) در جدول 26 نشان داده شده است. بیماران در 2 گروه سنی ثبت‌نام شدند و تزریق پوزاکونازول و Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) را برای دوزهای سوسپانسیون خوراکی تأخیری با 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم (6/0 تا 1 برابر دوز توصیه‌شده) با حداکثر دوز 300 میلی‌گرم یک‌بار در روز (دو بار در روز) یک بار در روز (1 نوبت در روز) دریافت کردند. جدول 26: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک هندسی متوسط هندسی (% CV هندسی) پس از دوزهای چندگانه با تزریق پوزاکونازول و نوکسافیل ® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تأخیری 6 میلی گرم بر کیلوگرم* در بیماران اطفال با Experience NeutropgeedauC. 0-24 ساعت (ng·hr/mL) Cav † (ng/mL) C max (ng/mL) Cmin (ng/mL) T max ‡ (ساعت) CL/F § (L/hr) 2 تا <7 سال IV 17 31100 (48.9) 1300 (48.9) 3060 (54.1) 626 (104.8) 1.75 (1.57-1.83) 3.27 (49.3) PFS 7 23000 (47.3) (47.3) 7 23000 (47.3) (43.4) 542 (68.8) 4.00 (2.17-7.92) 4.60 (35.2) 7 تا 17 سال IV 24 44200 (41.5) 1840 (41.5) 3340 (39.4) (39.4) 11410-11410 (6.7.3) 4.76 (55.7) PFS 12 25000 (184.3) 1040 (184.3) 1370 (178.5) 713 (300.6) 2.78 (0.00-4.00) 8.39 (190.3) پوساکون PFS= Noxafil ® PowderMix (posaconazole) برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری رهش. AUC 0-24 = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 24 ساعت. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. Cmin = حداقل غلظت مشاهده شده در پلاسما. T max = زمان حداکثر غلظت مشاهده شده. CL/F = ترخیص کالا از گمرک ظاهری کل بدن * 0.6 تا 1 برابر دوز توصیه شده † Cav = غلظت های میانگین زمانی (یعنی AUC 0-24 ساعت / 24 ساعت) ‡ میانه (حداقل حداکثر) § ترخیص کالا از گمرک (CL برای IV و CL/F برای مدل pFsaazole Baskinetic e-convalating جمعیت) فارماکوکینتیک و پیش بینی مواجهه در بیماران اطفال، قرار گرفتن در معرض پوزاکونازول حالت پایدار متوسط غلظت بیشتر یا مساوی 700 نانوگرم در میلی لیتر در تقریباً 90 درصد بیماران با دوز توصیه شده تزریقی پوزاکونازول و Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی با رهش تأخیری به دست می آید. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت پوزاکونازول در بیماران اطفال از مطالعه کودکان 1 نشان می دهد که سن، جنس، نارسایی کلیوی و قومیت هیچ اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک پوزاکونازول ندارند. درمان آسپرژیلوزیس تهاجمی در کودکان 2 سال و بالاتر: در مجموع 31 بیمار 2 تا کمتر از 18 سال (وزن بدن ≥12 کیلوگرم) دوز اطفال را بر اساس وزن بدن قرص های تاخیری رهش Noxafil® (پوزاکونازول)، تزریق پوزاکونازول و Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) برای استفاده از داروی تأخیری دریافت کردند. 2.3]. میانگین پارامترهای مدل فارماکوکینتیک جمعیت پس از تجویز دوزهای متعدد از Noxafil® (پوزاکونازول)، قرص‌های تأخیری رهش، تزریق پوزاکونازول، و Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تأخیری در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 18 سال تحت درمان در سنین بالای 18 سال. 2) در جدول 27 نشان داده شده است [مشکلات را ببینید واکنش ها (6.1)]. جدول 27: خلاصه پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین هندسی حالت پایدار* (% CV هندسی) پس از دوزهای متعدد با تزریق پوزاکونازول، نوکسافیل پودر میکس (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری و نوکسافیل (پوزاکونازول) گروه سنی آسپرژیلوزیس نوع دوز N † AUC 0-24 ساعت (ng·hr/mL) Cav ‡ (ng/mL) C max (ng/mL) Cmin (ng/ml) T max § (hr) CL/F ¶ (L/hr) 2 تا <12 سال IV 9 61900 (49.8) 2580 (49.8) 3630 (30.8) 1710 (82.2) (82.2) (82.2) 1.50-1.50 PFS 6 45200 (30.2) 1880 (30.2) 2220 (26.5) 1370 (41.8) 7.00 (6.40-7.20) 3.25 (34.6) 12 تا <18 سال IV 13 60800 (13 60800) (26.8) 1740 (48.5) 1.50 (1.30-1.63) 4.41 (41.8) قرص 10 47800 (52.7) 1990 (52.7) 2250 (48.3) 1580 (62.6) 7. (6.70-7.30) 6.27 (52.7) IV= تزریق پوزاکونازول; PFS= Noxafil ® PowderMix (posaconazole) برای تعلیق خوراکی تاخیری، قرص Noxafil® (posaconazole) تاخیر رهش; AUC 0-24 ساعت = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 24 ساعت. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. Cmin = حداقل غلظت مشاهده شده در پلاسما. T max = زمان حداکثر غلظت مشاهده شده. CL/F = ترخیص کالا از گمرک ظاهری کل بدن * تخمین پارامترها فقط برای N>2 گزارش شده است (به استثنای یک بیمار ≥2 تا <12 قرص و 2 بیمار ≥12 تا <18 سال دریافت کننده PFS) † برخی از بیماران 2 مقدار داشتند (1 برای دوز IV و 1 برای دوز خوراکی) ‡ غلظت Cav = 2 ساعت - AUC. /24 ساعت) § میانه (حداقل-حداکثر) ¶ پاکسازی (CL برای IV و CL/F برای PFS یا قرص) تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی پوزاکونازول در بیماران اطفال، از جمله مطالعه اطفال 2، نشان می دهد که سن، جنس، قومیت، و وضعیت بیماری هیچ اثر بالینی معنی داری بر روی فارماکوکینتیک پوزاکونازول ندارد. (P-gp) جریان. بنابراین، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های این مسیرهای پاکسازی ممکن است بر غلظت پلاسمایی پوزاکونازول تأثیر بگذارند. خلاصه ای از داروهای مورد مطالعه بالینی با سوسپانسیون خوراکی یا فرمول قرص دیگری که بر غلظت پوزاکونازول تأثیر می گذارد، در جدول 28 ارائه شده است. یک مطالعه بالینی در داوطلبان سالم همچنین نشان می‌دهد که پوزاکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 است که با افزایش بیش از 5 برابری AUC میدازولام مشهود است. بنابراین، غلظت پلاسمایی داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند، ممکن است توسط پوزاکونازول افزایش یابد. خلاصه ای از داروهای مورد مطالعه بالینی، که غلظت پلاسمایی آنها تحت تأثیر پوزاکونازول قرار گرفت، در جدول 31 ارائه شده است [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.2) از جمله توصیه ها مراجعه کنید]. اثرات سایر داروها بر Posaconazole و Noxafil ® PowderMix (posaconazole) برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری: جدول 28: خلاصه ای از اثرات داروهای همزمان بر روی پوزاکونازول در داوطلبان سالم داروی همزمان تجویز شده (مکانیسم تداخل احتمالی) دوز داروی همزمان/برنامه اثر پوزاکونازول بر فراهمی زیستی پوزاکونازول تغییر در برآورد میانگین CI* تغییر در میانگین AUC (تخمین نسبت*; 90% فاصله اطمینان (CI) تخمین نسبت) Efavirenz (UDP-G Induction) 400 میلی گرم یک بار در روز × 10 و 20 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز × 10 و 20 روز ↓45% (0.55؛ 0.47-0.65) ↓0.50 ↓ 0.43-0.60) فوزامپرناویر (مکانیسم ناشناخته) 700 میلی گرم دو بار در روز در 10 روز 200 میلی گرم یک بار در روز در روز اول، 200 میلی گرم دو بار در روز در روز دوم، سپس 400 میلی گرم دو بار در روز در 8 روز ↓21٪ 0.79 (0.79٪) 0.71-0.8٪ ↓0.71٪. (0.68-0.87) ریفابوتین (UDP-G Induction) 300 میلی گرم یک بار در روز x 17 روز 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز × 10 روز † ↓ 43٪ (0.57؛ 0.43-0.75) ↓ 49٪ (0.51; 0.37-0.71) فنی توئین (UDP-G القایی) 200 میلی گرم یک بار در روز x 10 روز 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز × 10 روز † ↓ 41٪ (0.59؛ 0.44-0.79) ↓ 50٪ * 0.30 * 0.30. نسبت داروی همزمان به اضافه پوزاکونازول به پوزاکونازول به تنهایی برای Cmax یا AUC. † قرص به فرمول قرص غیرتجاری بدون پلیمر اشاره دارد. اثرات پوزاکونازول بر سایر داروها: جدول 31: خلاصه ای از اثرات پوزاکونازول بر داروهای تجویز شده همزمان در بزرگسالان داوطلب و بیماران سالم. تغییر در میانگین C max (تخمین نسبت*؛ 90% فاصله اطمینان تخمینی نسبت) تغییر در میانگین AUC (تخمین نسبت*؛ 90% فاصله اطمینان (CI) تخمین نسبت) سیرولیموس 2 میلی گرم دوز خوراکی منفرد 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز × 16 روز ↑ 572% (6.72؛ 6.72؛ 5.62 ↑ 8 ↑ 8. 8 ↑%). 7.26-10.9) سیکلوسپورین دوز نگهدارنده پایدار در گیرندگان پیوند قلب 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز در 10 روز † ↑ غلظت پایین سیکلوسپورین در خون کامل کاهش دوز سیکلوسپورین تا 29٪ مورد نیاز است تاکرولیموس 0.05-mg/kg دو بار روزانه یا دوز 0 × 0 mg 7 روز ↑ 121% (2.21؛ 2.01-2.42) ↑ 358% (4.58; 4.03-5.19) سیمواستاتین 40 میلی گرم دوز خوراکی تک دوز 100 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) یک بار در روز x 13 روز 200 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) یک بار در روز x 13 روز سیمواستاتین ↑ 841٪ (9.41، 7.13، 7.13) 12-17. (9.17، 7.36-11.43) سیمواستاتین ↑ 1041٪ (11.41، 7.99-16.29) سیمواستاتین اسید ↑ 851٪ (9.51، 8.15-11.10) سیمواستاتین 1٪ - 1.3-10.7 ↑ 10.7 سیمواستاتین اسید ↑634% (7.34، 5.82-9.25) سیمواستاتین ↑ 960% (10.60، 8.63-13.02) سیمواستاتین اسید ↑ 748٪ (8.48، 7.04-10.23) میدازولام 0.4-mg تک دوز داخل وریدی ‡ 0.4-mg تک دوز داخل وریدی ‡ mg 2-mg تک دوز ‡ 2-mg تک دوز یا 0 دوز mg (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز 200 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) یک بار در روز x 7 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز ↑ 30% (1.3; 1.13-1.48) ↑62% (1.62؛ 1.41-1.86) ↑ 169% (2.69؛ 2.46-2.93) ↑ 138% (2.38؛ 2.13-2.66) ↑ 362-362% (4.3-4.5) ↑524٪ (6.24؛ 5.43-7.16) ↑ 470٪ (5.70؛ 4.82-6.74) ↑ 397٪ (4.97؛ 4.46-5.54) ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز × 17 روز × 20 روز قابل تحمل ↑ 31٪ (1.31؛ 1.10-1.57) ↑ 72٪ (1.72; 1.51-1.95) فنی توئین 200 میلی گرم یک بار در روز PO x 10 روز 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز x 10 روز † (1.16; ↑٪) 0.85-1.57) ↑ 16٪ (1.16؛ 0.84-1.59) ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز x 14 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز ↑ 49٪ (1.49؛ 1.04-2.15٪) (1.8; 1.39-2.31) رژیم تقویت شده Atazanavir Atazanavir/ritonavir 300 میلی گرم یک بار در روز x 14 روز 300 میلی گرم / 100 میلی گرم یک بار در روز x 14 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز 400 میلی گرم (5% سوسپانسیون خوراکی) 2 بار در روز 1.89-3.45) ↑ 53% (1.53؛ 1.13-2.07) ↑ 268% (3.68؛ 2.89-4.70) ↑ 146% (2.46؛ 1.93-3.13) * نسبت تخمینی همبسته دارو به همراه تخمین زده شده به همراه دارو است. دارو به تنهایی برای Cmax یا AUC تجویز می شود. † قرص به فرمول قرص غیرتجاری بدون پلیمر اشاره دارد. ‡ میانگین نیمه عمر نهایی میدازولام از 3 ساعت به 7 تا 11 ساعت در طول مصرف همزمان با پوزاکونازول افزایش یافت.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل پوزاکونازول از طریق مهار آنزیم وابسته به سیتوکروم P-450 lanosterol 14α-demethylase که مسئول تبدیل غشای لانوسترول به غشای قارچی قارچ است، سنتز ارگوسترول، یک جزء کلیدی از غشای سلولی قارچ را مسدود می کند. این منجر به تجمع پیش سازهای استرول متیله و کاهش ارگوسترول در غشای سلولی می شود و در نتیجه ساختار و عملکرد غشای سلولی قارچ را تضعیف می کند. این ممکن است مسئول فعالیت ضد قارچی پوزاکونازول باشد. مقاومت ایزوله های بالینی کاندیدا آلبیکنس و کاندیدا گلابراتا با کاهش حساسیت به پوزاکونازول در نمونه های خوراکی swish گرفته شده در طی پروفیلاکسی با پوزاکونازول و فلوکونازول مشاهده شد که پتانسیل ایجاد مقاومت را نشان می دهد. این جدایه ها همچنین حساسیت کمتری نسبت به سایر آزول ها نشان دادند که نشان دهنده مقاومت متقاطع بین آزول ها است. اهمیت بالینی این یافته مشخص نیست. فعالیت ضد میکروبی نشان داده شده است که پوزاکونازول در برابر اکثر ایزوله‌های میکروارگانیسم‌های زیر فعال است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. میکروارگانیسم های Aspergillus spp. و Candida spp. تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت و روش های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی پوزاکونازول تزریقی تزریق پوزاکونازول پس از دوزهای منفرد بین 200 تا 300 میلی گرم در داوطلبان و بیماران سالم، فارماکوکینتیک متناسب با دوز را نشان می دهد. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک پس از تک دوز با تزریق پوزاکونازول در داوطلبان و بیماران سالم در جدول 19 نشان داده شده است. جدول 19: خلاصه میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک (%CV) در داوطلبان سالم (انفوزیون 30 دقیقه از طریق خط وریدی محیطی) و بیماران (انفوزیون 90 دقیقه از طریق خط وریدی مرکزی) پس از دوز با تزریق پوزاکونازول در روز 1 دوز (mg) n AUC (1·0-AUC ng) (ng·hr/mL) C max (ng/mL) t 1/2 (ساعت) CL (L/hr) داوطلبان سالم 200 9 35400 (50) 8840 (20) 2250 (29) 23.6 (23) 6.5 (32) 300 9 (26) 13000 (13) 2840 (30) 24.6 (20) 6.9 (27) بیماران 200 30 N/D 5570 (32) 954 (44) N/D N/D 300 22 N/D 8240 N/D 8240 (26D) N/D (26D) 0-∞ = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا بی نهایت. AUC 0-12 = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 12 ساعت پس از اولین دوز در روز 1. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. t½ = نیمه عمر فاز نهایی. CL = ترخیص کامل بدن. N/D = تعیین نشده جدول 20 پارامترهای فارماکوکینتیک پوزاکونازول را در بیماران به دنبال تزریق 300 میلی گرم پوزاکونازول یک بار در روز به مدت 10 یا 14 روز پس از دوز دوز در روز در روز 1 نشان می دهد. جدول 20: میانگین حسابی (%CV) پارامترهای PK در بیماران سریالی قابل ارزیابی PK پس از دوز تزریقی پوزاکونازول (300 میلی‌گرم)* روز N C max (ng/mL) T max † (ساعت) AUC 0-24 (ng*hr/mL) Cav (ng/mL39/394 C) (74) 1.5 (0.98-4.0) 36100 (35) 1500 (35) 1090 (44) AUC 0-24 = سطح زیر منحنی غلظت-زمان در بازه دوز (یعنی 24 ساعت)؛ Cav= غلظت میانگین زمان (به عنوان مثال، AUC 0-24 ساعت / 24 ساعت). Cmin = سطح پایین POS بلافاصله قبل از دریافت دوز POS در روز مشخص شده در پروتکل. C max = حداکثر غلظت پلاسما مشاهده شده. CV = ضریب تغییرات، بیان شده به عنوان درصد (%). روز = روز مطالعه در مورد درمان. T max = زمان حداکثر غلظت مشاهده شده در پلاسما. * دوز 300 میلی گرم طی 90 دقیقه یک بار در روز پس از دوز دوز در روز در روز 1 تجویز می شود. توزیع متوسط ​​(حداقل حداکثر): میانگین حجم توزیع پوزاکونازول پس از تجویز محلول داخل وریدی 261 لیتر بود و بین 226 تا 295 لیتر بین مطالعات و سطوح دوز متغیر بود. پوزاکونازول به پروتئین های پلاسمای انسانی (بیشتر از 98٪) و عمدتاً به آلبومین متصل است. متابولیسم: پوزاکونازول در درجه اول به عنوان ترکیب اصلی در پلاسما گردش می کند. از متابولیت های در گردش، اکثریت مزدوج های گلوکورونید هستند که از طریق گلوکورونیداسیون UDP (آنزیم های فاز 2) تشکیل می شوند. پوزاکونازول هیچ متابولیت اصلی اکسیداتیو در گردش (با واسطه CYP450) ندارد. متابولیت های دفع شده در ادرار و مدفوع حدود 17 درصد از دوز نشاندار رادیویی تجویز شده را تشکیل می دهند. پوزاکونازول سوبسترای خروجی p-گلیکوپروتئین (P-gp) است. مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوم های کبدی انسان و مطالعات بالینی نشان می دهد که پوزاکونازول عمدتاً مهارکننده CYP3A4 است. دفع: پس از تجویز سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول)، پوزاکونازول عمدتاً از طریق مدفوع (71٪ از دوز نشاندار شده رادیویی تا 120 ساعت) و جزء اصلی به عنوان داروی اصلی (66٪ از دوز نشاندار شده رادیویی) حذف می شود. کلیرانس کلیوی یک مسیر حذف جزئی است، با 13٪ از دوز نشاندار شده رادیواکتیو تا 120 ساعت در ادرار دفع می شود (<0.2٪ از دوز نشاندار شده رادیویی، داروی اصلی است). تزریق پوزاکونازول با میانگین نیمه عمر نهایی (t½) 27 ساعت و کلیرانس کل بدن (CL) 7.3 L/h حذف می شود. جمعیت های خاص: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پوزاکونازول بر اساس سن، جنس، نارسایی کلیوی و اندیکاسیون (پیشگیری یا درمان) مشاهده نشد. نژاد/قومیت: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی پوزاکونازول، AUC در بیماران چینی نسبت به بیماران دیگر نژادها/قومیت ها 25 درصد بالاتر بود. با توجه به تنوع مورد انتظار در مواجهه با پوزاکونازول، انتظار نمی رود این قرار گرفتن در معرض بیشتر از نظر بالینی مرتبط باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.9) مراجعه کنید]. بیماران با وزن بیش از 120 کیلوگرم: وزن از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر کلیرانس پوزاکونازول دارد. نسبت به بیماران 70 کیلوگرمی، Cavg در بیماران بالای 120 کیلوگرم تا 25 درصد کاهش می یابد. بیمارانی که پوزاکونازول با وزن بیش از 120 کیلوگرم دریافت می‌کنند ممکن است در معرض خطر بیشتری برای غلظت‌های پلاسمایی پوزاکونازول پایین‌تر در مقایسه با بیماران با وزن پایین‌تر باشند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.10) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا در کودکان 2 سال و بالاتر: در مجموع 12 بیمار 13 تا 17 ساله 600 میلی گرم در روز (200 میلی گرم سه بار در روز) سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول) را برای پیشگیری از عفونت های قارچی مهاجم دریافت کردند. بر اساس داده های فارماکوکینتیک در 10 نفر از این بیماران اطفال، میانگین Cav حالت پایدار بین این بیماران و بزرگسالان (18 سال ≥) مشابه بود. در مطالعه ای بر روی 136 بیمار اطفال نوتروپنیک 11 ماهه تا کمتر از 18 سال تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی Noxafil® (پوزاکونازول)، هدف قرار گرفتن در معرض پوزاکونازول Cavg حالت پایدار بین 500 نانوگرم در میلی لیتر و کمتر از 2500 نانوگرم در میلی لیتر به جای 9 درصد از بیماران 50 درصد بود. بیماران میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک پس از تجویز چند دوز تزریقی پوزاکونازول و Noxafil ® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی با رهش تاخیری در بیماران نوتروپنیک کودکان 2 تا کمتر از 18 سال (مطالعه کودکان 1) در جدول 26 نشان داده شده است. بیماران در 2 گروه سنی ثبت‌نام شدند و تزریق پوزاکونازول و Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) را برای دوزهای سوسپانسیون خوراکی تأخیری با 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم (6/0 تا 1 برابر دوز توصیه‌شده) با حداکثر دوز 300 میلی‌گرم یک‌بار در روز (دو بار در روز) یک بار در روز (1 نوبت در روز) دریافت کردند. جدول 26: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک هندسی متوسط هندسی (% CV هندسی) پس از دوزهای چندگانه با تزریق پوزاکونازول و نوکسافیل ® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تأخیری 6 میلی گرم بر کیلوگرم* در بیماران اطفال با Experience NeutropgeedauC. 0-24 ساعت (ng·hr/mL) Cav † (ng/mL) C max (ng/mL) Cmin (ng/mL) T max ‡ (ساعت) CL/F § (L/hr) 2 تا <7 سال IV 17 31100 (48.9) 1300 (48.9) 3060 (54.1) 626 (104.8) 1.75 (1.57-1.83) 3.27 (49.3) PFS 7 23000 (47.3) (47.3) 7 23000 (47.3) (43.4) 542 (68.8) 4.00 (2.17-7.92) 4.60 (35.2) 7 تا 17 سال IV 24 44200 (41.5) 1840 (41.5) 3340 (39.4) (39.4) 11410-11410 (6.7.3) 4.76 (55.7) PFS 12 25000 (184.3) 1040 (184.3) 1370 (178.5) 713 (300.6) 2.78 (0.00-4.00) 8.39 (190.3) پوساکون PFS= Noxafil ® PowderMix (posaconazole) برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری رهش. AUC 0-24 = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 24 ساعت. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. Cmin = حداقل غلظت مشاهده شده در پلاسما. T max = زمان حداکثر غلظت مشاهده شده. CL/F = ترخیص کالا از گمرک ظاهری کل بدن * 0.6 تا 1 برابر دوز توصیه شده † Cav = غلظت های میانگین زمانی (یعنی AUC 0-24 ساعت / 24 ساعت) ‡ میانه (حداقل حداکثر) § ترخیص کالا از گمرک (CL برای IV و CL/F برای مدل pFsaazole Baskinetic e-convalating جمعیت) فارماکوکینتیک و پیش بینی مواجهه در بیماران اطفال، قرار گرفتن در معرض پوزاکونازول حالت پایدار متوسط غلظت بیشتر یا مساوی 700 نانوگرم در میلی لیتر در تقریباً 90 درصد بیماران با دوز توصیه شده تزریقی پوزاکونازول و Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی با رهش تأخیری به دست می آید. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت پوزاکونازول در بیماران اطفال از مطالعه کودکان 1 نشان می دهد که سن، جنس، نارسایی کلیوی و قومیت هیچ اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک پوزاکونازول ندارند. درمان آسپرژیلوزیس تهاجمی در کودکان 2 سال و بالاتر: در مجموع 31 بیمار 2 تا کمتر از 18 سال (وزن بدن ≥12 کیلوگرم) دوز اطفال را بر اساس وزن بدن قرص های تاخیری رهش Noxafil® (پوزاکونازول)، تزریق پوزاکونازول و Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) برای استفاده از داروی تأخیری دریافت کردند. 2.3]. میانگین پارامترهای مدل فارماکوکینتیک جمعیت پس از تجویز دوزهای متعدد از Noxafil® (پوزاکونازول)، قرص‌های تأخیری رهش، تزریق پوزاکونازول، و Noxafil® PowderMix (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تأخیری در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 18 سال تحت درمان در سنین بالای 18 سال. 2) در جدول 27 نشان داده شده است [مشکلات را ببینید واکنش ها (6.1)]. جدول 27: خلاصه پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین هندسی حالت پایدار* (% CV هندسی) پس از دوزهای متعدد با تزریق پوزاکونازول، نوکسافیل پودر میکس (پوزاکونازول) برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری و نوکسافیل (پوزاکونازول) گروه سنی آسپرژیلوزیس نوع دوز N † AUC 0-24 ساعت (ng·hr/mL) Cav ‡ (ng/mL) C max (ng/mL) Cmin (ng/ml) T max § (hr) CL/F ¶ (L/hr) 2 تا <12 سال IV 9 61900 (49.8) 2580 (49.8) 3630 (30.8) 1710 (82.2) (82.2) (82.2) 1.50-1.50 PFS 6 45200 (30.2) 1880 (30.2) 2220 (26.5) 1370 (41.8) 7.00 (6.40-7.20) 3.25 (34.6) 12 تا <18 سال IV 13 60800 (13 60800) (26.8) 1740 (48.5) 1.50 (1.30-1.63) 4.41 (41.8) قرص 10 47800 (52.7) 1990 (52.7) 2250 (48.3) 1580 (62.6) 7. (6.70-7.30) 6.27 (52.7) IV= تزریق پوزاکونازول; PFS= Noxafil ® PowderMix (posaconazole) برای تعلیق خوراکی تاخیری، قرص Noxafil® (posaconazole) تاخیر رهش; AUC 0-24 ساعت = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 24 ساعت. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. Cmin = حداقل غلظت مشاهده شده در پلاسما. T max = زمان حداکثر غلظت مشاهده شده. CL/F = ترخیص کالا از گمرک ظاهری کل بدن * تخمین پارامترها فقط برای N>2 گزارش شده است (به استثنای یک بیمار ≥2 تا <12 قرص و 2 بیمار ≥12 تا <18 سال دریافت کننده PFS) † برخی از بیماران 2 مقدار داشتند (1 برای دوز IV و 1 برای دوز خوراکی) ‡ غلظت Cav = 2 ساعت - AUC. /24 ساعت) § میانه (حداقل-حداکثر) ¶ پاکسازی (CL برای IV و CL/F برای PFS یا قرص) تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی پوزاکونازول در بیماران اطفال، از جمله مطالعه اطفال 2، نشان می دهد که سن، جنس، قومیت، و وضعیت بیماری هیچ اثر بالینی معنی داری بر روی فارماکوکینتیک پوزاکونازول ندارد. (P-gp) جریان. بنابراین، مهارکننده‌ها یا محرک‌های این مسیرهای پاکسازی ممکن است بر غلظت پلاسمایی پوزاکونازول تأثیر بگذارند. خلاصه ای از داروهای مورد مطالعه بالینی با سوسپانسیون خوراکی یا فرمول قرص دیگری که بر غلظت پوزاکونازول تأثیر می گذارد، در جدول 28 ارائه شده است. یک مطالعه بالینی در داوطلبان سالم همچنین نشان می‌دهد که پوزاکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 است که با افزایش بیش از 5 برابری AUC میدازولام مشهود است. بنابراین، غلظت پلاسمایی داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند، ممکن است توسط پوزاکونازول افزایش یابد. خلاصه ای از داروهای مورد مطالعه بالینی، که غلظت پلاسمایی آنها تحت تأثیر پوزاکونازول قرار گرفت، در جدول 31 ارائه شده است [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.2) از جمله توصیه ها مراجعه کنید]. اثرات سایر داروها بر Posaconazole و Noxafil ® PowderMix (posaconazole) برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری: جدول 28: خلاصه ای از اثرات داروهای همزمان بر روی پوزاکونازول در داوطلبان سالم داروی همزمان تجویز شده (مکانیسم تداخل احتمالی) دوز داروی همزمان/برنامه اثر پوزاکونازول بر فراهمی زیستی پوزاکونازول تغییر در برآورد میانگین CI* تغییر در میانگین AUC (تخمین نسبت*; 90% فاصله اطمینان (CI) تخمین نسبت) Efavirenz (UDP-G Induction) 400 میلی گرم یک بار در روز × 10 و 20 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز × 10 و 20 روز ↓45% (0.55؛ 0.47-0.65) ↓0.50 ↓ 0.43-0.60) فوزامپرناویر (مکانیسم ناشناخته) 700 میلی گرم دو بار در روز در 10 روز 200 میلی گرم یک بار در روز در روز اول، 200 میلی گرم دو بار در روز در روز دوم، سپس 400 میلی گرم دو بار در روز در 8 روز ↓21٪ 0.79 (0.79٪) 0.71-0.8٪ ↓0.71٪. (0.68-0.87) ریفابوتین (UDP-G Induction) 300 میلی گرم یک بار در روز x 17 روز 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز × 10 روز † ↓ 43٪ (0.57؛ 0.43-0.75) ↓ 49٪ (0.51; 0.37-0.71) فنی توئین (UDP-G القایی) 200 میلی گرم یک بار در روز x 10 روز 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز × 10 روز † ↓ 41٪ (0.59؛ 0.44-0.79) ↓ 50٪ * 0.30 * 0.30. نسبت داروی همزمان به اضافه پوزاکونازول به پوزاکونازول به تنهایی برای Cmax یا AUC. † قرص به فرمول قرص غیرتجاری بدون پلیمر اشاره دارد. اثرات پوزاکونازول بر سایر داروها: جدول 31: خلاصه ای از اثرات پوزاکونازول بر داروهای تجویز شده همزمان در بزرگسالان داوطلب و بیماران سالم. تغییر در میانگین C max (تخمین نسبت*؛ 90% فاصله اطمینان تخمینی نسبت) تغییر در میانگین AUC (تخمین نسبت*؛ 90% فاصله اطمینان (CI) تخمین نسبت) سیرولیموس 2 میلی گرم دوز خوراکی منفرد 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز × 16 روز ↑ 572% (6.72؛ 6.72؛ 5.62 ↑ 8 ↑ 8. 8 ↑%). 7.26-10.9) سیکلوسپورین دوز نگهدارنده پایدار در گیرندگان پیوند قلب 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز در 10 روز † ↑ غلظت پایین سیکلوسپورین در خون کامل کاهش دوز سیکلوسپورین تا 29٪ مورد نیاز است تاکرولیموس 0.05-mg/kg دو بار روزانه یا دوز 0 × 0 mg 7 روز ↑ 121% (2.21؛ 2.01-2.42) ↑ 358% (4.58; 4.03-5.19) سیمواستاتین 40 میلی گرم دوز خوراکی تک دوز 100 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) یک بار در روز x 13 روز 200 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) یک بار در روز x 13 روز سیمواستاتین ↑ 841٪ (9.41، 7.13، 7.13) 12-17. (9.17، 7.36-11.43) سیمواستاتین ↑ 1041٪ (11.41، 7.99-16.29) سیمواستاتین اسید ↑ 851٪ (9.51، 8.15-11.10) سیمواستاتین 1٪ - 1.3-10.7 ↑ 10.7 سیمواستاتین اسید ↑634% (7.34، 5.82-9.25) سیمواستاتین ↑ 960% (10.60، 8.63-13.02) سیمواستاتین اسید ↑ 748٪ (8.48، 7.04-10.23) میدازولام 0.4-mg تک دوز داخل وریدی ‡ 0.4-mg تک دوز داخل وریدی ‡ mg 2-mg تک دوز ‡ 2-mg تک دوز یا 0 دوز mg (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز 200 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) یک بار در روز x 7 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز ↑ 30% (1.3; 1.13-1.48) ↑62% (1.62؛ 1.41-1.86) ↑ 169% (2.69؛ 2.46-2.93) ↑ 138% (2.38؛ 2.13-2.66) ↑ 362-362% (4.3-4.5) ↑524٪ (6.24؛ 5.43-7.16) ↑ 470٪ (5.70؛ 4.82-6.74) ↑ 397٪ (4.97؛ 4.46-5.54) ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز × 17 روز × 20 روز قابل تحمل ↑ 31٪ (1.31؛ 1.10-1.57) ↑ 72٪ (1.72; 1.51-1.95) فنی توئین 200 میلی گرم یک بار در روز PO x 10 روز 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز x 10 روز † (1.16; ↑٪) 0.85-1.57) ↑ 16٪ (1.16؛ 0.84-1.59) ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز x 14 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز ↑ 49٪ (1.49؛ 1.04-2.15٪) (1.8; 1.39-2.31) رژیم تقویت شده Atazanavir Atazanavir/ritonavir 300 میلی گرم یک بار در روز x 14 روز 300 میلی گرم / 100 میلی گرم یک بار در روز x 14 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز 400 میلی گرم (5% سوسپانسیون خوراکی) 2 بار در روز 1.89-3.45) ↑ 53% (1.53؛ 1.13-2.07) ↑ 268% (3.68؛ 2.89-4.70) ↑ 146% (2.46؛ 1.93-3.13) * نسبت تخمینی همبسته دارو به همراه تخمین زده شده به همراه دارو است. دارو به تنهایی برای Cmax یا AUC تجویز می شود. † قرص به فرمول قرص غیرتجاری بدون پلیمر اشاره دارد. ‡ میانگین نیمه عمر نهایی میدازولام از 3 ساعت به 7 تا 11 ساعت در طول مصرف همزمان با پوزاکونازول افزایش یافت.