پوزاکونازول

فرمول‌های پوزاکونازول در دوزهای مختلف پوزاکونازول عرضه می‌شوند، برای نشانه‌ها، گروه‌های سنی و وزن‌های مختلف تایید شده‌اند، دوزها و مدت زمان درمان متفاوتی دارند. و دستورالعمل های آماده سازی و مصرف متفاوتی دارند. (2.1) سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول به دلیل تفاوت در دوز هر فرمول قابل جایگزینی با قرص های تأخیری پوزاکونازول یا Noxafil PowderMix برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری نیست. بنابراین، توصیه های دوز خاصی را برای هر یک از فرمول ها دنبال کنید. (2.1، 2.2، 2.3) قرص های تأخیری پوزاکونازول را با یا بدون غذا تجویز کنید. (2.1) سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول را با یک وعده غذایی کامل تجویز کنید. (2.1) به اطلاعات کامل مربوط به تجویز برای تجویز مهم و دستورالعمل های آماده سازی برای پوزاکونازول (قرص های تاخیری رهش و سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول (2.5، 2.6، 2.7) مراجعه کنید. سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول بر اساس اندیکاسیون، سن و وزن مرتبط با فرم دارویی. (1.1، 1.2، 1.3، 2.1، 2.2، 2.3، 2.4)

2.1 دستورالعمل‌های مهم تجویز قرص‌های تأخیری پوزاکونازول و سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای نشانه‌ها، گروه‌های سنی و وزن‌های مختلف تأیید شده‌اند. دارای دوزهای مختلف و مدت زمان درمان؛ و دستورالعمل های آماده سازی و مصرف متفاوتی دارند. بنابراین، فرم دوز توصیه شده را بر اساس نشانه، گروه سنی و وزن انتخاب کنید و دوز توصیه شده، دستورالعمل های آماده سازی و تجویز شرح داده شده برای هر محصول را به دقت دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2 تا 2.8) را ببینید] و دستورالعمل های مهم تجویز زیر که در زیر توضیح داده شده است. به دلیل تفاوت در دوز هر فرمول، سوسپانسیون خوراکی غیر قابل تعویض پوزاکونازول با قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول یا Noxafil PowderMix برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری قابل تعویض نیست. بنابراین، توصیه‌های دوز خاصی را برای هر یک از فرمول‌ها دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. قرص های تاخیری پوزاکونازول قرص ها را به طور کامل قورت دهید. تقسیم، خرد کردن یا جویدن خودداری کنید. با یا بدون غذا تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که نمی توانند یک وعده غذایی کامل بخورند، برای نشانه های پیشگیری، باید از قرص های تاخیری پوزاکونازول به جای سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول استفاده شود. قرص‌های تاخیری رهش پوزاکونازول عموماً در مقایسه با سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول، هم در شرایط تغذیه و هم در شرایط ناشتا، قرار گرفتن در معرض داروی پلاسمایی بالاتری را ارائه می‌دهند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول در بیمارانی که نمی توانند یک وعده غذایی کامل بخورند همراه با یک وعده غذایی کامل یا همراه با یک مکمل غذایی مایع یا یک نوشیدنی گازدار اسیدی (مانند زنجبیل) تجویز شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.8) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده پوزاکونازول در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده از قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول و سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول در بیماران بزرگسال برای درمان آسپرژیلوز مهاجم، پیشگیری از آسپرژیلوس مهاجم و عفونت های کاندیدا در بیمارانی که به دلیل ابتلا به این عفونت های شدید و یا به دلیل خطر ابتلا به این عفونت های ایمونپرومیس بالا هستند. برای درمان کاندیدیازیس اوروفارنکس (OPC) در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: دوز توصیه شده قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول و سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول در بیماران بالغ مدت زمان درمان درمان آسپرژیلوزیس مهاجم تعویض بین تزریق نوکسافیل و قرص تاخیری رهش پوزاکونازول قابل قبول است. هنگام جابجایی بین اشکال دوز، دوز بارگیری لازم نیست. قرص های تأخیری پوزاکونازول: دوز بارگیری: 300 میلی گرم (سه قرص 100 میلی گرمی با رهش تاخیری) دو بار در روز در روز اول. دوز نگهدارنده: 300 میلی گرم (سه قرص 100 میلی گرمی با رهش تاخیری) یک بار در روز، از روز دوم شروع می شود. دوز بارگیری: 1 روز دوز نگهدارنده: کل مدت زمان توصیه شده درمان 6 تا 12 هفته است. پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا قرص تأخیری پوزاکونازول: دوز بارگیری: 300 میلی گرم (سه قرص 100 میلی گرمی با رهش تاخیری) دو بار در روز در روز اول. دوز نگهدارنده: 300 میلی گرم (سه قرص 100 میلی گرمی با رهش تاخیری) یک بار در روز، از روز دوم شروع می شود. سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول: 200 میلی گرم (5 میلی لیتر) سه بار در روز. دوز بارگیری: 1 روز دوز نگهداری: مدت درمان بر اساس بهبودی از نوتروپنی یا سرکوب سیستم ایمنی کاندیدیاز اوروفارنکس (OPC) سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول: دوز بارگیری: 100 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) دو بار در روز در روز اول. دوز نگهدارنده: 100 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) یک بار در روز پس از آن. دوز بارگیری: 1 روز دوز نگهداری: 13 روز OPC مقاوم (rOPC) به ایتراکونازول و/یا فلوکونازول سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول: 400 میلی گرم (10 میلی لیتر) دو بار در روز. مدت درمان بر اساس شدت بیماری زمینه ای و پاسخ بالینی بیمار است.

2.3 دوز توصیه شده پوزاکونازول برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی و پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در کودکان 2 سال به بالا قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول دوز توصیه شده از پوزاکونازول تاخیر در بیماران سنی 2 سال مصرف می شود. وزن بیش از 40 کیلوگرم برای درمان تهاجمی آسپرژیلوزیس و پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در جدول 2 نشان داده شده است. قرص‌های تأخیری پوزاکونازول برای استفاده در بیماران اطفال با وزن 40 کیلوگرم یا کمتر توصیه نمی‌شود، زیرا نمی‌توان به دوز توصیه‌شده با این فرم دارویی دست یافت. جدول 2: دوز توصیه شده قرص تاخیری رهش پوزاکونازول برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی جابجایی بین تزریق نوکسافیل و قرص تاخیری رهش پوزاکونازول قابل قبول است. هنگام جابجایی بین فرمولاسیون، دوز بارگیری لازم نیست. و پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در بیماران اطفال (2 سال به بالا) دوز توصیه شده برای کودکان قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول مدت زمان درمان قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول (بیماران با وزن بیش از 300 میلی گرم) قرص 100 میلی گرمی با رهش تاخیری) دو بار در روز در روز اول. دوز نگهداری: 300 میلی گرم (سه قرص 100 میلی گرمی با رهش تاخیری) یک بار در روز، از روز دوم شروع می شود. درمان آسپرژیلوزیس تهاجمی: مدت زمان کلی توصیه شده درمان 6 تا 12 هفته است. پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا: مدت درمان بر اساس بهبودی از نوتروپنی یا سرکوب سیستم ایمنی است. سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول دوز توصیه شده سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول در بیماران کودکان 13 سال و بالاتر برای پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: دوز پیشنهادی سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در بیماران اطفال (سن 13 سال به بالا) دوز توصیه شده سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای کودکان مدت زمان درمان 200 میلی گرم بر اساس دوز 200 میلی گرم در روز است. یا سرکوب سیستم ایمنی

2.4 دوز پیشنهادی سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای درمان کاندیدیاز اوروفارنکس در کودکان 13 سال به بالا دوز توصیه شده سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای درمان کاندیدیازیس اوروفارنکس (OPC) و OPC (OPC) در بیماران کودکان 13 سال و بالاتر در جدول 4 نشان داده شده است. قرص تاخیری پوزاکونازول برای درمان کاندیدیازیس اوروفارنکس در بیماران اطفال تایید نشده است. جدول 4: دوز پیشنهادی سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای درمان OPC و rOPC در بیماران اطفال (13 سال به بالا) دوز توصیه شده سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای کودکان مدت زمان درمان کاندیدیازیس اوروفارنکس (OPC): 100 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) دو بار در روز در روز اول دوز نگهدارنده: 100 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) یک بار در روز دوز بارگیری: 1 روز دوز نگهدارنده: 13 روز OPC مقاوم به ایتراکونازول و/یا فلوکونازول 400 میلی گرم (10 میلی‌لیتر بر اساس مدت زمان درمان بیمار دو بار در روز) بیماری و پاسخ بالینی

2.5 دستورالعمل مصرف قرص های تاخیری پوزاکونازول قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول را به طور کامل ببلعید. تقسیم، خرد کردن یا جویدن خودداری کنید. قرص‌های با تاخیر رهش پوزاکونازول را با یا بدون غذا به صورت خوراکی تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.6 دستورالعمل مصرف سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول را با یک وعده غذایی کامل یا با یک مکمل غذایی مایع یا یک نوشیدنی گازدار اسیدی (مثلاً زنجبیل) در بیمارانی که نمی توانند یک وعده غذایی کامل بخورند تجویز کنید. برای بیمارانی که نمی توانند یک وعده غذایی کامل بخورند، برای پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا در افرادی که به دلیل نقص شدید ایمنی در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت ها هستند، به جای سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول از قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول استفاده کنید. این به این دلیل است که قرص‌های تأخیر رهش پوزاکونازول در شرایط ناشتا نسبت به سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول در پلاسما قرار گرفتن در معرض دارو را بیشتر می‌کنند. برای بیمارانی که از سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول استفاده می کنند: سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول را قبل از استفاده به خوبی تکان دهید. با قاشق اندازه گیری شده (شکل 1 را ببینید) تجویز کنید. با قاشق دوز اندازه گیری شده ارائه شده در بسته مصرف کنید (شکل 1 را ببینید). شکل 1: قاشق دوز اندازه گیری شده در بسته بندی مشخص شده برای دوزهای 2.5 میلی لیتر و 5 میلی لیتر ارائه شده است. هر دوز از سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول را در طول یا بلافاصله (یعنی در عرض 20 دقیقه) پس از یک وعده غذایی کامل تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیمارانی که نمی توانند یک وعده غذایی کامل بخورند و برای آنها قرص تاخیری پوزاکونازول گزینه ای نیست، هر دوز از سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول را با یک مکمل غذایی مایع یا یک نوشیدنی گازدار اسیدی (مثلاً زنجبیل) تجویز کنید. اگر این بیماران نمی توانند یک مکمل غذایی خوراکی یا یک نوشیدنی گازدار اسیدی را تحمل کنند، از موارد زیر استفاده کنید: یک درمان ضد قارچی جایگزین یا سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول و نظارت دقیق بر بیماران از نظر عفونت های قارچی جدید. بعد از هر بار مصرف و قبل از نگهداری قاشق را با آب بشویید. شکل 1 2.7 عدم قابلیت تعویض بین سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول و سایر فرمولاسیون ها سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول به دلیل تفاوت در دوز، با قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول یا پودر میکس نوکسافیل برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری قابل تعویض نیست. بنابراین، توصیه‌های دوز خاصی را برای هر یک از فرمول‌ها دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید].

2.8 تغییرات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول و قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در مقایسه با بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی یکسان است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت مهارکننده کلسینئورین: پوزاکونازول غلظت سیکلوسپورین یا تاکرولیموس را افزایش می دهد. دوز سیکلوسپورین و تاکرولیموس را کاهش دهید و به طور مکرر غلظت را کنترل کنید. (5.1) آریتمی و طولانی شدن QTc: نشان داده شده است که پوزاکونازول فاصله QTc را طولانی می کند و باعث بروز موارد TdP می شود. با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط بالقوه پرو آریتمی تجویز شود. با داروهایی که باعث طولانی شدن فاصله QTc می شوند و از طریق CYP3A4 متابولیزه می شوند، مصرف نکنید. (5.2، 7.2) اختلالات الکترولیتی: قبل و در طول درمان با پوزاکونازول، به خصوص مواردی که شامل پتاسیم (K +)، منیزیم (Mg ++)، و کلسیم (Ca ++) هستند، نظارت و اصلاح کنید. (5.3) شبه آلدوسترونیسم: با شروع یا بدتر شدن فشار خون بالا و یافته های غیرطبیعی آزمایشگاهی ظاهر می شود. فشار خون و سطح پتاسیم را کنترل کنید و در صورت لزوم مدیریت کنید. (5.4) مسمومیت کبدی: ممکن است افزایش در آزمایشات کبدی رخ دهد. در بیمارانی که آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی دارند یا آزمایش‌های کبدی را در طول درمان تحت نظر دارند، باید قطع شود. (5.5) مصرف همزمان با میدازولام: پوزاکونازول می تواند اثرات خواب آور / آرام بخش را طولانی کند. بیماران مانیتور و آنتاگونیست های گیرنده بنزودیازپین باید در دسترس باشند. (5.7، 7.2) سمیت وین کریستین: تجویز همزمان ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، با وین کریستین با سمیت عصبی و سایر واکنش های جانبی جدی همراه است. ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، برای بیمارانی که یک آلکالوئید وینکا از جمله وین کریستین دریافت می کنند، که هیچ گزینه درمانی ضد قارچی جایگزینی ندارند، ذخیره کنید. (5.8، 7.2) عفونت‌های قارچی پیشرونده: بیماران مبتلا به اسهال یا استفراغ شدید را هنگام دریافت قرص‌های تأخیری پوزاکونازول و سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول تحت نظر بگیرید. (5.9) سمیت ونتوکلاکس: مصرف همزمان پوزاکونازول با ونتوکلاکس ممکن است سمیت ونتوکلاکس را افزایش دهد، از جمله خطر سندرم لیز تومور، نوتروپنی و عفونت های جدی. کنترل سمیت و کاهش دوز ونتوکلاکس. (4.6، 5.10، 7.2)

5.1 سمیت مهارکننده کلسینورین تجویز همزمان پوزاکونازول با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس باعث افزایش غلظت کل خون این مهارکننده‌های کلسینورین می‌شود [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سمیت کلیوی و لوکوآنسفالوپاتی (از جمله مرگ و میر) در مطالعات اثربخشی بالینی در بیماران با غلظت سیکلوسپورین یا تاکرولیموس بالا گزارش شده است. پایش مکرر غلظت تاکرولیموس یا سیکلوسپورین در خون کامل باید در طول و با قطع درمان با پوزاکونازول انجام شود و دوز تاکرولیموس یا سیکلوسپورین بر این اساس تنظیم شود.

5.2 آریتمی ها و طولانی شدن QT برخی از آزول ها، از جمله پوزاکونازول، با طولانی شدن فاصله QT در نوار قلب مرتبط است. علاوه بر این موارد تورساد د پوینتس در بیمارانی که پوزاکونازول مصرف می کنند گزارش شده است. نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل ECG چندگانه با همسان زمانی در داوطلبان سالم هیچ افزایشی در میانگین فاصله QTc نشان نداد. ECGهای متعدد و منطبق با زمان جمع آوری شده در یک دوره 12 ساعته در ابتدا و در حالت پایدار از 173 داوطلب مرد و زن سالم (85-18 سال) که سوسپانسیون خوراکی Noxafil 400 میلی گرم دو بار در روز همراه با یک وعده غذایی پرچرب تجویز کردند، ثبت شد. در این تجزیه و تحلیل تلفیقی، میانگین تغییر فاصله QTc (Fridericia) نسبت به سطح پایه 5- میلی ثانیه پس از تجویز دوز بالینی توصیه شده بود. کاهش در فاصله QTc(F) (-3 میلی ثانیه) نیز در تعداد کمی از افراد (16 نفر) که دارونما تجویز کردند مشاهده شد. میانگین حداکثر تغییر فاصله QTc(F) تنظیم شده با دارونما نسبت به پایه <0 میلی‌ثانیه (8- میلی‌ثانیه) بود. هیچ فرد سالمی که نوکسافیل تجویز کرد، فاصله QTc(F) ≥500 میلی‌ثانیه یا افزایش ≥60 میلی‌ثانیه در فاصله QTc (F) خود نسبت به پایه نداشت. پوزاکونازول باید با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط بالقوه پرو آریتمی تجویز شود. با داروهایی که مشخص است فاصله QTc را طولانی می کنند و از طریق CYP3A4 متابولیزه می شوند، تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4.3) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

5.3 اختلالات الکترولیت اختلالات الکترولیتی، به ویژه آنهایی که شامل سطوح پتاسیم، منیزیم یا کلسیم است، باید قبل و در طول درمان با پوزاکونازول کنترل و در صورت لزوم اصلاح شوند.

5.4 آلدوسترونیسم کاذب آلدوسترونیسم، که با شروع فشار خون بالا یا بدتر شدن فشار خون بالا، و یافته های غیرطبیعی آزمایشگاهی (هیپوکالمی، کاهش رنین و آلدوسترون سرم و افزایش 11-دئوکسی کورتیزول) ظاهر می شود، با استفاده از پوزاکونازول در بازار پس از فروش گزارش شده است. فشار خون و سطح پتاسیم را کنترل کنید و در صورت لزوم مدیریت کنید. مدیریت کاذب آلدوسترونیسم ممکن است شامل قطع پوزاکونازول، جایگزینی با یک داروی ضد قارچی مناسب که با شبه آلدوسترونیسم مرتبط نیست، یا استفاده از آنتاگونیست های گیرنده آلدوسترون باشد.

5.5 سمیت کبدی واکنش های کبدی (به عنوان مثال، افزایش خفیف تا متوسط ​​آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین تام و/یا هپاتیت بالینی) در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. افزایش در تست های کبدی به طور کلی با قطع درمان برگشت پذیر بود و در برخی موارد این تست ها بدون وقفه در دارو نرمال شدند. مواردی از واکنش‌های شدید کبدی از جمله کلستاز یا نارسایی کبدی از جمله مرگ و میر در بیماران مبتلا به بیماری‌های زمینه‌ای جدی (مانند بدخیمی هماتولوژیک) در طول درمان با پوزاکونازول گزارش شده است. این واکنش‌های شدید کبدی عمدتاً در افراد دریافت کننده سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول 800 میلی‌گرم در روز (400 میلی‌گرم دو بار در روز یا 200 میلی‌گرم چهار بار در روز) در کارآزمایی‌های بالینی دیده شد. آزمایشات کبدی باید در شروع و در طول درمان با پوزاکونازول ارزیابی شود. بیمارانی که در طول درمان با پوزاکونازول آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارند باید از نظر ایجاد آسیب شدیدتر کبدی تحت نظر باشند. مدیریت بیمار باید شامل ارزیابی آزمایشگاهی عملکرد کبد (به ویژه آزمایشات کبدی و بیلی روبین) باشد. در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی که ممکن است به پوزاکونازول نسبت داده شود، باید قطع مصرف پوزاکونازول در نظر گرفته شود.

5.6 نارسایی کلیوی با توجه به تنوع مواجهه با قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول و سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید از نظر عفونت های قارچی جدید تحت نظارت دقیق قرار گیرند [دوز و نحوه تجویز (2.4) و مصرف در جمعیت های خاص را ببینید] (8).

5.7 سمیت میدازولام مصرف همزمان پوزاکونازول با میدازولام غلظت پلاسمایی میدازولام را تقریباً 5 برابر افزایش می دهد. افزایش غلظت پلاسمایی میدازولام می تواند اثرات خواب آور و آرام بخش را تقویت و طولانی کند. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با غلظت بالای پلاسمایی میدازولام و آنتاگونیست های گیرنده بنزودیازپین باید به دقت تحت نظر باشند تا این اثرات را معکوس کنند [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.8 سمیت وینکریستین تجویز همزمان ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، با وین کریستین با سمیت عصبی و سایر واکنش های جانبی جدی، از جمله تشنج، نوروپاتی محیطی، سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار، و ایلئوس فلجی همراه بوده است. برای بیمارانی که یک آلکالوئید وینکا از جمله وینکریستین دریافت می کنند، که هیچ گزینه درمانی ضد قارچی جایگزینی ندارند، ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، ذخیره کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.9 عفونت های قارچی شایع بیمارانی که اسهال یا استفراغ شدید دارند باید در هنگام دریافت قرص های تاخیری رهش پوزاکونازول یا سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول از نظر عفونت های قارچی جدید تحت نظر باشند.

5.10 سمیت ونتوکلاکس تجویز همزمان پوزاکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، با ونتوکلاکس ممکن است سمیت ونتوکلاکس، از جمله خطر سندرم لیز تومور (TLS)، نوتروپنی، و عفونت های جدی را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به CLL/SLL، تجویز پوزاکونازول در زمان شروع و مرحله افزایش ونتوکلاکس منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.6) مراجعه کنید]. برای نظارت بر ایمنی و کاهش دوز در فاز دوز ثابت روزانه در بیماران CLL/SLL به برچسب ونتوکلاکس مراجعه کنید. برای بیماران مبتلا به لوسمی حاد میلوئیدی (AML)، کاهش دوز و نظارت بر ایمنی در تمام مراحل دوز هنگام تجویز همزمان پوزاکونازول با ونتوکلاکس توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. برای دستورالعمل دوز به اطلاعات تجویز ونتوکلاکس مراجعه کنید.

جدول 12 و جدول 13 شامل داروهایی با تداخلات دارویی مهم بالینی در صورت تجویز همزمان با پوزاکونازول و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها است. جدول 14 شامل تداخلات دارویی مهم مخصوص جذب پوزاکونازول است که به عنوان سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول تجویز می شود. این توصیه‌ها بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به‌دلیل بزرگی مورد انتظار تداخل و پتانسیل واکنش‌های جانبی جدی یا از دست دادن اثربخشی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعات زیر از داده‌های سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل یا سایر فرمولاسیون قرص پوزاکونازول به دست آمده است، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. تمام تداخلات دارویی مهم بالینی با سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول، به جز مواردی که بر جذب پوزاکونازول (از طریق pH معده و تحرک) تأثیر می‌گذارند، مربوط به تداخلات دارویی مهم بالینی با قرص‌های تأخیری پوزاکونازول است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با پوزاکونازول، با برچسب داروهایی که همزمان مصرف می شوند، مشورت کنید. تداخل دارویی تداخل دارویی ریفابوتین، فنی توئین، افاویرنز، سایمتیدین، اسموپرازول تداخلات دارویی با اسموپرازول و متوکلوپرامید برای قرص های پوزاکونازول اعمال نمی شود (7.3، 12.3). از مصرف همزمان خودداری کنید مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد (7.1، 7.2) سایر داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 تنظیم دوز را در نظر بگیرید و از نظر عوارض جانبی و سمیت نظارت کنید (7.2) غلظت دیگوکسین در پلاسمای دیگوکسین مانیتور (7.2) مانیتور فوزامپرناویر (7.2).

7.1 اثرات سایر داروها بر روی پوزاکونازول پوزاکونازول اساساً از طریق UDP-glucuronosyltransferase متابولیزه می شود و بستری از خروجی p-glycoprotein (P-gp) است. بنابراین، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های این مسیرهای پاکسازی ممکن است بر غلظت پلاسمایی پوزاکونازول تأثیر بگذارند. به طور کلی باید از مصرف همزمان پوزاکونازول با داروهایی که می توانند غلظت پوزاکونازول پلاسما را کاهش دهند اجتناب شود، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. در صورت نیاز به چنین داروهایی، بیماران باید از نظر عفونت های قارچی جدید تحت نظارت دقیق قرار گیرند. جدول 12: تداخلات دارویی موثر بر پوزاکونازول هنگام تجویز همزمان با سایر داروها مکانیسم القاء کننده UDP-گلوکورونیداز و اثرات بالینی پوزاکونازول یک سوبسترای UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز است. مصرف همزمان پوزاکونازول با القا کننده های UDP-گلوکورونیداز ممکن است قرار گرفتن در معرض پوزاکونازول را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی پوزاکونازول را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت Efavirenz از مصرف همزمان posaconazole با efavirenz خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. ریفابوتین از مصرف همزمان پوزاکونازول با ریفابوتین خودداری کنید مگر اینکه فواید آن برای بیمار بیشتر از خطر باشد. در صورت نیاز به مصرف همزمان، عفونت‌های قارچی را به دقت بررسی کنید. هنگامی که پوزاکونازول از طریق مهار CYP3A4 بر ریفابوتین تأثیر می گذارد، برای ملاحظات نظارت بر ریفابوتین به جدول 17 مراجعه کنید. فنی توئین از مصرف همزمان پوزاکونازول با فنی توئین خودداری کنید مگر اینکه فواید آن برای بیمار بیشتر از خطر باشد. در صورت نیاز به مصرف همزمان، عفونت‌های قارچی را کنترل کنید. هنگامی که پوزاکونازول بر فنی توئین از طریق مهار CYP3A4 تأثیر می گذارد، برای ملاحظات نظارت بر فنی توئین به جدول 17 مراجعه کنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی فوزامپرناویر مصرف همزمان پوزاکونازول با فوزامپرناویر ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی پوزاکونازول شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی پوزاکونازول را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت در صورت نیاز به مصرف همزمان پوزاکونازول با فوزامپرناویر، عفونت‌های قارچی جدید را به دقت بررسی کنید. جدول 13: تداخلات دارویی مؤثر بر جذب سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول هنگام مصرف همزمان با سایر داروها سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول مکانیسم و اثرات بالینی سایمتیدین و اسومپرازول مصرف همزمان سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل با سایمتیدین یا esomeprazole باعث کاهش غلظت پوزاکونازول می شود. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است کاهش یابد اثربخشی پوزاکونازول پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول با سایمتیدین یا اسومپرازول خودداری کنید مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. در صورت نیاز به مصرف همزمان، عفونت‌های قارچی را به دقت بررسی کنید. مکانیسم متوکلوپرامید و اثرات بالینی استفاده همزمان از سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل با متوکلوپرامید باعث کاهش غلظت پوزاکونازول در پلاسما شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت اگر سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول به طور همزمان با متوکلوپرامید تجویز می‌شود، از نظر عفونت‌های قارچی جدید به دقت تحت نظر باشید.

7.2 اثرات پوزاکونازول بر سایر داروها پوزاکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 است. بنابراین، مصرف همزمان پوزاکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی داروهایی را که سوبسترای CYP3A4 هستند افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 14: تداخلات دارویی موثر بر داروهای تجویز شده همزمان با پوزاکونازول دیگوکسین اثر(های) بالینی افزایش غلظت دیگوکسین پلاسما در بیمارانی که همزمان پوزاکونازول و دیگوکسین دریافت کرده اند گزارش شده است. پیشگیری یا مدیریت غلظت پلاسمایی دیگوکسین را در طول مصرف همزمان پوزاکونازول کنترل کنید. اثر(های) بالینی گلیپیزید در صورت استفاده همزمان با پوزاکونازول نیازی به تغییر دوز نیست. با این حال، غلظت گلوکز در برخی از بیمارانی که همزمان با پوزاکونازول و گلیپیزید تجویز می‌شوند، کاهش می‌یابد. پیشگیری یا مدیریت نظارت بر غلظت گلوکز را در صورت استفاده همزمان افزایش دهید. سوبستراهای CYP3A سرکوبگرهای سیستم ایمنی که مکانیسم و ​​اثرات بالینی بسترهای CYP3A4 هستند پوزاکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 است. بنابراین، غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP3A4 ممکن است با استفاده از پوزاکونازول افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت سیرولیموس پوزاکونازول با سیرولیموس منع مصرف دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تاکرولیموس در شروع درمان با پوزاکونازول، دوز تاکرولیموس را به تقریباً یک سوم دوز اصلی تاکرولیموس کاهش دهید. پایش مکرر غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل باید در حین و با قطع درمان با پوزاکونازول انجام شود و دوز تاکرولیموس باید بر این اساس اصلاح شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سیکلوسپورین در شروع درمان با پوزاکونازول، دوز سیکلوسپورین را تقریباً به سه چهارم دوز اولیه کاهش دهید. پایش مکرر غلظت‌های پایین سیکلوسپورین در خون کامل باید در حین و با قطع درمان با پوزاکونازول انجام شود و دوز سیکلوسپورین باید بر این اساس اصلاح شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سوبستراهای CYP3A4 که مکانیسم فاصله QTc و اثرات بالینی را طولانی می کنند استفاده همزمان از پوزاکونازول با سوبستراهای CYP3A4 مانند پیموزید و کینیدین ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی بسترهای CYP3A4 شود که منجر به طولانی شدن فاصله QTc و کاهش چروک ها می شود. ]. پیشگیری یا مدیریت پیموزاید مصرف همزمان با پوزاکونازول منع مصرف دارد. مهارکننده‌های کینیدین HMG-CoA ردوکتاز (استاتین‌ها) که مکانیسم و ​​اثرات بالینی سوبسترای CYP3A4 هستند استفاده همزمان از پوزاکونازول با سیمواستاتین باعث افزایش غلظت سیمواستاتین در پلاسما شد که می‌تواند منجر به رابدومیولیز شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت آتورواستاتین، لواستاتین، سیمواستاتین مصرف همزمان با پوزاکونازول منع مصرف دارد. بنزودیازپین هایی که مکانیسم بسترهای CYP3A4 و اثرات بالینی هستند استفاده همزمان از پوزاکونازول با میدازولام باعث افزایش غلظت پلاسمایی میدازولام می شود که می تواند اثرات خواب آور و آرام بخش را تقویت و طولانی کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت میدازولام، آلپرازولام، تریازولام واکنش‌های جانبی مرتبط با غلظت‌های بالای بنزودیازپین‌های پلاسمایی را که سوبسترای CYP3A4 هستند در طول مصرف همزمان به دقت کنترل کنید، و یک آنتاگونیست گیرنده بنزودیازپین باید برای اثرات معکوس در دسترس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. مسدود کننده های کانال کلسیمی که مکانیسم بسترهای CYP3A4 و اثر(های) بالینی پوزاکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی مسدود کننده های کانال کلسیم را که سوبستراهای CYP3A4 هستند، افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت وراپامیل، دیلتیازم، نیفدیپین، نیکاردیپین، فلودیپین به طور مکرر از نظر عوارض جانبی و مسمومیت با استفاده همزمان از پوزاکونازول با مسدود کننده های کانال کلسیم که سوبستراهای CYP3A4 هستند، نظارت کنید. کاهش دوز مسدود کننده کانال کلسیم ممکن است مورد نیاز باشد. داروهای ضد HIV که مکانیسم بسترهای CYP3A4 و اثرات بالینی هستند ریتوناویر و آتازاناویر سوبستراهای CYP3A4 هستند و پوزاکونازول باعث افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت ریتوناویر و آتازاناویر به طور مکرر از نظر عوارض جانبی و سمیت ریتوناویر و آتازاناویر در طول مصرف همزمان مانیتور کنید. داروهای ضد نئوپلاستیک که بسترهای CYP3A4 هستند مکانیسم و ​​اثرات بالینی پوزاکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای انکولوژی را که سوبستراهای CYP3A4 هستند افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی جدی را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت بیماران CLL/SLL ونتوکلاکس: مصرف همزمان پوزاکونازول با ونتوکلاکس در مرحله شروع و افزایش منع مصرف دارد. بیماران AML: با استفاده همزمان، کاهش دوز ونتوکلاکس و نظارت بر ایمنی در تمام مراحل دوز توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. آلکالوئیدهای وینکا (به عنوان مثال، وین کریستین، وینبلاستین) مصرف همزمان برای بیمارانی که گزینه های درمانی ضد قارچی جایگزین ندارند، ذخیره می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مکانیسم آلکالوئیدهای ارگوت و اثر(های) بالینی بیشتر آلکالوئیدهای ارگوت سوبستراهای CYP3A4 هستند. پوزاکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی آلکالوئیدهای ارگوت (ارگوتامین و دی هیدروارگوتامین) را افزایش دهد که ممکن است منجر به ارگوتیسم شود. پیشگیری یا مدیریت ارگوتامین، دی هیدروارگوتامین مصرف همزمان با پوزاکونازول منع مصرف دارد. مکانیسم فنی توئین و اثر(های) بالینی فنی توئین یک بستر CYP3A4 است. مصرف همزمان پوزاکونازول با فنی توئین باعث افزایش غلظت فنی توئین در پلاسما شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان پوزاکونازول با فنی توئین خودداری کنید مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. به طور مکرر غلظت فنی توئین را کنترل کنید و کاهش دوز فنی توئین را در نظر بگیرید. هنگامی که فنی توئین بر پوزاکونازول از طریق مهار UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز تأثیر می گذارد، برای ملاحظات نظارتی اضافی به جدول 15 مراجعه کنید. مکانیسم ریفابوتین و اثر(های) بالینی ریفابوتین یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان پوزاکونازول با ریفابوتین باعث افزایش غلظت ریفابوتین در پلاسما شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان پوزاکونازول با ریفابوتین خودداری کنید مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. کنترل مکرر شمارش کامل خون و عوارض جانبی ناشی از افزایش غلظت ریفابوتین پلاسما (مانند یووئیت، لکوپنی) در طول مصرف همزمان توصیه می شود. وقتی ریفابوتین از طریق مهار UDP-glucuronosyltransferase بر پوزاکونازول تأثیر می گذارد، برای ملاحظات نظارتی اضافی به جدول 15 مراجعه کنید.

7.3 عدم تداخل مهم بالینی با پوزاکونازول مطالعات بالینی اضافی نشان داد که هیچ اثر بالینی مهمی بر روی زیدوودین، لامیوودین، ایندیناویر یا کافئین در هنگام تجویز با نوکسافیل 200 میلی گرم یک بار در روز مشاهده نشد. بنابراین، در صورت مصرف همزمان با پوزاکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز، نیازی به تنظیم دوز برای این داروها نیست. هیچ اثر بالینی مرتبطی بر روی فارماکوکینتیک قرص‌های تاخیری رهش نوکسافیل در طول مصرف همزمان با آنتی اسیدها، آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و مهارکننده‌های پمپ پروتون و متوکلوپرامید مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در طول مصرف همزمان با این داروها نیازی به تنظیم دوز قرص تاخیری پوزاکونازول نیست. هیچ اثر بالینی مرتبط بر فارماکوکینتیک سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل در طول مصرف همزمان با آنتی اسیدها، آنتاگونیست های گیرنده H2 (به غیر از سایمتیدین) و لوپرامید مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در طول مصرف همزمان با این داروها (به غیر از سایمتیدین) نیازی به تنظیم دوز سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول نیست.

عوارض جانبی جدی و مهم زیر به تفصیل در بخش دیگری از برچسب مورد بحث قرار گرفته است: آریتمی ها و طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلالات الکترولیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] کاذب آلدوسترونیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] ] سموم کبدی در مطالعات قبلی و 5 هشدارها. با پوزاکونازول اسهال، تهوع، تب، استفراغ، سردرد، سرفه و هیپوکالمی وجود دارد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی Noxafil را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. درمان آسپرژیلوز تهاجمی در بزرگسالان و نوجوانان (تزریق نوکسافیل و قرص‌های تأخیری نوکسافیل) ایمنی تزریق نوکسافیل و قرص‌های تاخیری رهش نوکسافیل در یک مطالعه بالینی تصادفی، دوسوکور، فعال و کنترل‌شده با نوکسافیل، درمان با نوکسافیل، قرص‌های نوکسافیل و قرص‌های تاخیری رهش نوکسافیل مورد ارزیابی قرار گرفت. آسپرژیلوز تهاجمی (Aspergillosis مطالعه درمان). در مجموع 575 بیمار بزرگسال و کودک 14 سال و بالاتر (288 در گروه نوکسافیل، 287 در گروه وریکونازول (وریکونازول تزریقی یا قرص وریکونازول)) با آسپرژیلوز تهاجمی اثبات شده، محتمل یا ممکن وارد شدند. میانگین مدت درمان برای تزریق نوکسافیل یا نوکسافیل قرص تاخیری رهش 67 روز و برای وریکونازول (وریکونازول تزریقی) 64 روز بود. در این مطالعه با 55 تا 60 درصد بیماران درمان وریدی با نوکسافیل (تزریق نوکسافیل) یا وریکونازول (وریکونازول تزریقی) شروع شد. میانگین مدت اولین دوره درمان وریدی (قبل از تغییر به درمان خوراکی یا قطع یا تکمیل درمان مطالعه) برای هر دو گروه 9 روز بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب گزارش شده با بروز ≥10% را در هر یک از گروه های درمانی در مطالعه درمان آسپرژیلوز نشان می دهد. عوارض جانبی منجر به قطع درمان برای 34 درصد از بیماران گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 2 درصد از بیماران) که منجر به قطع درمان شد، شوک سپتیک، نارسایی تنفسی و آسپرژیلوز برونکوپولمونری در گروه نوکسافیل و شوک سپتیک و لوسمی حاد میلوئیدی در گروه وریکونازول بود. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در گروه تحت درمان با نوکسافیل تب (28%)، هیپوکالمی (28%) و حالت تهوع (23%) بود. جدول 5: عوارض جانبی در حداقل 10 درصد از بزرگسالان و نوجوانان دریافت کننده نوکسافیل یا قرص تأخیری نوکسافیل برای درمان آسپرژیلوزیس تهاجمی عوارض جانبی نوکسافیل تزریقی یا نوکسافیل قرص تاخیری رهش n=288 (% قرص 288 (%288) Vorictionole. (%) درصد بیمارانی که هر گونه واکنش نامطلوب را گزارش می کنند 97.6 97.6 هیپوکالمی 28.5 17.1 پیرکسی 28.1 25.1 تهوع 22.6 17.8 اسهال 18.1 18.1 استفراغ 18.1 13.6 آلانین آمینوترانسفراز افزایش 14.6 12.9 نوتروپنی تب 14.6 13.2 آمینوترانسفراز 13.2 آمینوترانسفراز 13.2. 12.5 9.1 سردرد 12.2 8.7 یبوست 11.1 8.0 ادم محیطی 11.1 8.4 اپیستاکسی 11.1 5.9 سرفه 10.4 8.4 درد شکم 10.1 8.4 هیپومنیزیمیال با تری منیزیمی 631. قرص های تاخیری رهش نوکسافیل برای پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا ایمنی قرص های تاخیری رهش نوکسافیل در 230 بیمار در کارآزمایی های بالینی ارزیابی شده است. بیماران در یک کارآزمایی غیرمقایسه‌ای فارماکوکینتیک و ایمنی قرص‌های تاخیری رهش نوکسافیل که به عنوان پیشگیری ضد قارچی تجویز می‌شد (مطالعه قرص تأخیری رهش نوکسافیل) ثبت نام کردند. بیماران با شرایط زمینه ای از جمله بدخیمی خونی، نوتروپنی پس از شیمی درمانی، GVHD و پس از HSCT دچار نقص ایمنی بودند. این جمعیت بیمار 62٪ مرد بودند، میانگین سنی آنها 51 سال (محدوده: 19-78 سال، 17٪ از بیماران بالای 65 سال) و 93٪ سفیدپوست و 16٪ اسپانیایی تبار بودند. قرص های تاخیری نوکسافیل به مدت متوسط ​​28 روز داده شد. در این مطالعه، 20 بیمار بزرگسال دوز 200 میلی گرم روزانه و 210 بیمار بزرگسال دوز 300 میلی گرم روزانه (به دنبال دو بار در روز در روز 1 در هر گروه) دریافت کردند. جدول 6 عوارض جانبی (شود بیش از 10%) را نشان می دهد که در بیماران تحت درمان با دوز روزانه 300 میلی گرم قرص تاخیری رهش نوکسافیل در مطالعه قرص تاخیری رهش نوکسافیل مشاهده شده است. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 25 درصد) در بیماران تحت درمان با قرص 300 میلی گرمی نوکسافیل تأخیر رهش یک بار در روز اسهال، تب و تهوع بود. شایع‌ترین واکنش جانبی که منجر به قطع مصرف قرص‌های تأخیری 300 میلی‌گرمی نوکسافیل شد، حالت تهوع (2%) بود. جدول 6: عوارض جانبی در حداقل 10 درصد از بزرگسالان دریافت کننده قرص تأخیر رهش نوکسافیل (300 میلی گرم روزانه) برای پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا. اسهال 29 پیرکسی 28 تهوع 27 هیپوکالمی 22 سرفه 17 ادم محیطی 16 راش 16 اپیستاکسی 14 سردرد 14 التهاب مخاط 14 ترومبوسیتوپنی 14 استفراغ 13 درد شکم 11 فشار خون بالا 11 کم خونی 10 آستنی 10 لرز 10 یبوست 10 هیپومنیزیمی 10 کارآزمایی بالینی تجربه ایمنی با Noxasfilsion در 1844 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفت، از جمله: 605 بیمار در مطالعات پروفیلاکسی کنترل شده فعال برای پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا، 557 بیمار در مطالعات OPC کنترل شده فعال (غیر مقاوم به ایتراکونازول یا فلوکونازول) 239 بیمار در مطالعات OPC مقاوم به درمان (OPC مقاوم به درمان)، و 4 OPCازول مقاوم به آن بیماران در سایر جمعیت های بیمار این مطالعات شامل بیماران دچار نقص ایمنی (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به بدخیمی خونی، نوتروپنی پس از شیمی درمانی، GVHD پس از HSCT و عفونت HIV)، و همچنین بیماران غیر نوتروپنی. این جمعیت بیمار 71٪ مرد بودند، میانگین سنی آنها 42 سال بود (محدوده: 8-84 سال، 6٪ بیماران بالای 65 سال و 1٪ کمتر از 18 سال داشتند)، و 64٪ سفید پوست، 14٪ سیاه پوست و 16٪ اسپانیایی بودند. درمان سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل به 171 بیمار به مدت 6 ماه بیشتر داده شد، از جمله 58 بیمار که درمان سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل را به مدت ≥12 ماه دریافت کردند. جدول 7 واکنش های نامطلوب مشاهده شده با بروز بیش از 10% در مطالعات برای پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا را نشان می دهد. جدول 8 واکنش های جانبی مشاهده شده با بروز حداقل 10 درصد در مطالعات OPC/rOPC را نشان می دهد. پیشگیری از عفونت‌های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا (سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل) در دو مطالعه تصادفی‌سازی‌شده و مقایسه‌ای برای پیشگیری از عفونت‌های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در افرادی که در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت‌ها به دلیل تضعیف شدید سیستم ایمنی هستند (Noxafil oral Suspension of 1 and2)، 200 میلی گرم سه بار در روز بود در مقایسه با فلوکونازول 400 میلی گرم یک بار در روز یا ایتراکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز در بیماران شدیداً نقص ایمنی. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 30%) در این کارآزمایی ها تب، اسهال و تهوع بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل شد، عوارض جانبی دستگاه گوارش، به ویژه، تهوع (2%)، استفراغ (2%) و افزایش آنزیم های کبدی (2%) بود. جدول 7: عوارض جانبی در حداقل 10 درصد از بیمارانی که سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل را برای پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا دریافت می کنند. 98 99 100 تب 45 47 55 اسهال 42 39 60 تهوع 38 37 52 هیپوکالمی 30 26 52 ترومبوسیتوپنی 29 27 34 استفراغ 29 32 41 سردرد 28 26 40 درد شکم 27 27 36 کم خونی 25 23 28 سرفه 24 24 24 نوتروپنی 23 23 40 یبوست 21 17 2062 تنگی نفس 21 17 2062 29 بثورات 19 18 43 فشار خون 18 16 5 هیپومنیزیمی 18 16 19 خستگی 17 18 9 بی خوابی 17 17 19 درد اسکلتی عضلانی 16 15 16 بی اشتهایی 15 17 19 194 ادمای 15 19 194 ادم 19 21 فشار خون 14 15 17 فارنژیت 12 11 21 تاکی کاردی 12 14 5 آرترالژی 11 12 9 سرگیجه 11 10 9 هیپرگلیسمی 11 14 3 پتشی 11 10 16 خارش 11 12 19 کمر درد 10 12 7 بیلی روبینمی 10910 دیسپاپسی 1099 خونریزی درصد عوارض جانبی جنسی بر اساس تعداد مرد/زن است. 10 9 12 درمان OPC غیر نسوز و OPC مقاوم (سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل) در دو مطالعه مقایسه ای تصادفی شده برای درمان OPC غیر نسوز، ایمنی سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل (کمتر یا مساوی 400 میلی گرم یک بار در روز) در 551 بیمار مبتلا به HIV-influ-inole بی خطر بود (از بین 551 بیمار مبتلا به HIV-influ-inole بی خطر بود). روزانه) در 262 بیمار آلوده به HIV. 239 بیمار دیگر آلوده به HIV با OPC مقاوم به درمان (rOPC) سوسپانسیون خوراکی Noxafil را در دو کارآزمایی غیرمقایسه ای برای rOPC دریافت کردند. از این بیماران، 149 نفر دوز 800 میلی گرم در روز و بقیه کمتر یا مساوی 400 میلی گرم یک بار در روز دوز دریافت کردند. در مطالعات OPC و rOPC غیر مقاوم، شایع ترین عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل تب، اسهال، تهوع، سردرد، استفراغ و سرفه بود. عوارض جانبی بیشتر در مطالعات بیماران مبتلا به OPC مقاوم گزارش شده است. در میان این بیماران بسیار ضعیف سیستم ایمنی مبتلا به بیماری پیشرفته HIV، عوارض جانبی جدی در 55٪ (132/239) از بیماران تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی Noxafil گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده تب (13%) و نوتروپنی (10%) بود. جدول 8: عوارض جانبی در حداقل 10 درصد از بیمارانی که سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل دریافت می کنند برای درمان OPC غیر نسوز و مقاوم با واکنش های جانبی کنترل شده OPC Pool Refractory OPC Pool Noxafil خوراکی سوسپانسیون فلوکونازول نوکسافیل خوراکی سوسپانسیون 257n% (=257n%) (=257n%) (%) OPC=کاندیدیاز اوروفارنکس درصد بیمارانی که هر گونه واکنش نامطلوب را بر اساس گزارش بیماران گزارش کردند عوارض جانبی حداقل یک بار در طول مطالعه، بدون توجه به ارتباط با درمان. بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را گزارش کرده باشند. 64 67 92 اسهال 10 13 29 تهوع 9 11 29 سردرد 8 9 20 استفراغ 7 7 28 تب 6 8 34 درد شکم 5 6 18 نوتروپنی 4 3 16 سرفه 25 خستگی 3 14 3 11 ذات الریه 3 2 10 راش 3 4 15 کم خونی 2 2 14 بی اشتهایی 2 2 19 استنی 2 2 13 افزایش تعریق 2 2 10 کاندیدیازیس، دهانی 1 <1 12 کم آبی بدن 1 3 1111 دی 13 1 1 11 کاهش وزن 1 <1 14 عوارض جانبی <1 2 12 عوارض جانبی اضافی گزارش شده در کمتر از 5 درصد از بیماران تحت درمان با نوکسافیل در کارآزمایی های بالینی سایر واکنش های جانبی قابل توجه بالینی که در کمتر از 5 درصد از بیماران در کارآزمایی های بالینی Noxafil گزارش شده اند در زیر فهرست شده اند: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: همولیتیک سیندرومبوسیتوپورمیک اورومیک اورومیک. تشدید نوتروپنی اختلالات غدد درون ریز: نارسایی آدرنال اختلالات سیستم عصبی: پارستزی اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آلرژیک [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید] اختلالات قلبی: تورساد د پوینتس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلالات عروقی: آمبولی ریوی اختلالات گوارشی: اختلالات پانکریتینال و دستگاه گوارش افزایش آنزیم های کبدی، عملکرد غیر طبیعی کبد، هپاتیت، هپاتومگالی، زردی اختلالات سیستم کلیوی و ادراری: نارسایی کلیوی اختلالات حاد تست کبد در کارآزمایی‌های بالینی سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل اختلالات تست کبدی در کارآزمایی‌های بالینی با سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل برای پیشگیری از عفونت‌های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا در پیشگیری از عفونت‌های آسپرژیلوس مهاجم و کاندیدا، تعداد و درصد تغییرات در آزمایش‌های کاندیدا با درصد عفونت‌های بیماران، بررسی شد. سمیت معیارها (CTC) درجه 0، 1، یا 2 در ابتدا تا درجه 3 یا 4 در پایان مطالعات در جدول 9 ارائه شده است. جدول 9: تغییرات در نتایج آزمایش کبد از درجه 0، 1، یا 2 CTC در پایه تا درجه 3 یا 4 در مطالعات پیشگیری از عفونت های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا (مطالعه سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل مطالعه 1 و مطالعه 2) تعداد (%) بیماران با تغییر درجه 2 در طول مطالعه به درجه 3 به 0. این داده‌ها به شکل X/Y ارائه می‌شوند، که در آن X تعداد بیمارانی را که معیار را برآورده کرده‌اند، و Y نشان‌دهنده تعداد بیمارانی است که یک مشاهدات پایه و حداقل یک مشاهده پس از شروع اولیه داشته‌اند. CTC = معیارهای رایج سمیت; AST= آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT=آلانین آمینوترانسفراز. مطالعه سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل 1 پارامتر آزمایشگاهی سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل n=301 فلوکونازول n=299 AST 11/266 (4) 13/266 (5) ALT 47/271 (17) 39/272 (14) (14) بیلی روبین (271/27) آلکالین فسفاتاز 9/271 (3) 8/271 (3) سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل مطالعه 2 پارامتر آزمایشگاهی سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل (n=304) فلوکونازول/ایتراکونازول (n=298) AST 9/286 (3) 5/289/2801 (28/2801/5) (5) بیلی روبین 20/290 (7) 25/285 (9) آلکالین فسفاتاز 4/281 (1) 1/276 (<1) اختلالات تست کبد در کارآزمایی‌های بالینی با سوسپانسیون خوراکی Noxafil برای درمان OPC تعداد و درصد بیمارانی که در طول هر آزمایش بالینی غیر طبیعی برای OPC تحت درمان قرار می‌گیرند، قابل توجه است. جدول 10 (ناهنجاری های تست کبدی در برخی از این موارد وجود دارد بیماران قبل از شروع داروی مورد مطالعه). جدول 10: اختلالات بالینی قابل توجه تست کبد بدون توجه به مقدار پایه (مطالعات سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل برای درمان OPC) تست آزمایشگاهی غیر نسوز OPC سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل فلوکونازول نوکسافیل خوراکی سوسپانسیون 557n% (=296%) (%) ALT= آلانین آمینوترانسفراز. AST= آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT > 3.0 x ULN 16/537 (3) 13/254 (5) 25/226 (11) AST > 3.0 x ULN 33/537 (6) 26/254 (10) 39/223 (17) بیلی روبین کل UL3/5/5 x 1.5 (2) 9/197 (5) آلکالین فسفاتاز > 3.0 x ULN 17/535 (3) 15/253 (6) 24/190 (13) ناهنجاری های تست کبد در کارآزمایی های بالینی با سوسپانسیون خوراکی Noxafil برای درمان بیماران مبتلا به آسپرژیل تهاجمی و درصد درمان شده آسپرژیلوز تهاجمی با ناهنجاری های بالینی قابل توجه در تست کبد در هر زمان در طول مطالعه درمان آسپرژیلوزیس در جدول 11 ارائه شده است. اختلالات تست کبدی که قبل از شروع داروی مورد مطالعه وجود داشت شامل ALT (22٪ از بیماران)، AST (13٪ از بیماران) و بیلی روبین (13٪ از بیماران) بود. جدول 11: تغییرات در نتایج آزمایش کبد از درجه CTC 0، 1، یا 2 در پایه تا درجه 3 یا 4 (مطالعه درمان آسپرژیلوزیس) تعداد (%) بیماران با تغییر از درجه 0 به 2 در شروع مطالعه به درجه 3 یا 4 در طول مطالعه. این داده‌ها به شکل n/N ارائه می‌شوند، که در آن n نشان‌دهنده تعداد بیمارانی است که معیار را مطابق با نشان‌داده شده‌اند، و N نشان‌دهنده تعداد بیمارانی است که یک مشاهده پایه و حداقل یک مشاهده پس از شروع پایه داشته‌اند. پارامتر آزمایشگاهی Noxafil n/N (%) Voriconazole n/N (%) N=تعداد بیماران برای یک آزمایش آزمایشگاهی مشخص با مقدار پایه CTC درجه 0، 1، یا 2 و حداقل یک مقدار پس از شروع مطالعه. CTC = معیارهای رایج سمیت; AST= آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT=آلانین آمینوترانسفراز. AST 22/281 (8) 21/285 (7) ALT 29/281 (10) 23/282 (8) بیلی روبین 26/280 (9) 25/284 (9) آلکالین فسفاتاز 12/282 (4) 20/284 بیماران و افراد سالم تست شده (7) به نظر نمی رسد که با غلظت های پلاسمایی بالاتر پوزاکونازول مرتبط باشد. کارآزمایی‌های بالینی در کودکان 2 سال و بالاتر ایمنی تزریق Noxafil و PowderMix Noxafil (برای سوسپانسیون خوراکی با رهش تاخیری) برای پیشگیری از عفونت‌های قارچی مهاجم در یک برچسب باز و کنترل‌نشده با محدوده دوز (نوکسا فیلکس در مطالعه فارماکوکینتیک و ایمنی نوکسا فیلکس) مورد بررسی قرار گرفت. مطالعه 1، NCT02452034). در این مطالعه، 115 بیمار اطفال با نقص ایمنی 2 تا کمتر از 18 سال با نوتروپنی شناخته شده یا مورد انتظار در ابتدا تزریق نوکسافیل را دریافت کردند (تا 6 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز برای روز اول و سپس تا 6 میلی گرم بر کیلوگرم حداقل به مدت 7 روز) و سپس 63 بیمار به نوکسافیل یک بار در روز (میلی گرم/کیلوگرم) انتقال یافتند. میانگین مدت درمان کلی برای همه افراد تحت درمان 21 روز شامل میانگین مدت 14 روز (محدوده: 1 تا 28 روز) در تزریق نوکسافیل و میانگین مدت زمان 12 روز (محدوده: 2 تا 18 روز) در Noxafil PowderMix برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری بود. در این مطالعه، پروفایل عوارض جانبی گزارش شده از تزریق Noxafil و Noxafil PowderMix در بیماران اطفال با مشخصات ایمنی Noxafil در بزرگسالان مطابقت داشت. ایمنی تزریق نوکسافیل، قرص‌های تاخیری رهش نوکسافیل، و نوکسافیل پودر میکس برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری برای درمان آسپرژیلوزیس مهاجم در یک مطالعه بالینی غیرمقایسه‌ای با برچسب باز بر روی 31 بیمار کودک 2 تا کمتر از 18 سال، با سنی که ممکن است تشخیص داده شود و یا ممکن است تشخیص داده شود، مورد ارزیابی قرار گرفت. (مطالعه کودکان 2، NCT04218851). در این مطالعه، تمام 31 بیمار کودک ابتدا تزریق نوکسافیل (6 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز در روز اول و سپس 6 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز) را برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی دریافت کردند. 12 بیمار در صورت وزن بیشتر از 40 کیلوگرم به قرص‌های تاخیری رهش نوکسافیل (300 میلی‌گرم یک بار در روز) و 10 بیمار در صورت وزن 10 تا 40 کیلوگرم به Noxafil PowderMix (بر اساس وزن) منتقل شدند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. میانگین مدت درمان کلی 50 روز شامل 15 روز (محدوده: 2 تا 78 روز) با تزریق نوکسافیل، 54 روز (محدوده: 6 تا 80 روز) روی قرص های تاخیری رهش نوکسافیل و 44 روز (محدوده: 7 تا 76 روز) روی نوکسافیل پودر میکس. پروفایل عوارض جانبی گزارش شده از تزریق نوکسافیل، قرص های نوکسافیل با رهش تاخیری و نوکسافیل پودر میکس در بیماران اطفال با مشخصات ایمنی شناخته شده نوکسافیل در بزرگسالان مطابقت داشت. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 20 درصد از بیماران اطفال که هر یک از سه فرمول نوکسافیل را دریافت کردند رخ داد، استفراغ، تب، درد شکم، اختلالات تست کبدی و فشار خون بالا بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید پوزاکونازول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه تصادفی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات غدد درون ریز: شبه آلدوسترونیسم

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) اطفال: ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 2 سال ثابت نشده است. ( 8.4 ) نارسایی شدید کلیوی: از نظر عفونت های قارچی جدید به دقت تحت نظر باشید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های داده‌های حیوانی، پوزاکونازول ممکن است هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. داده‌های موجود برای استفاده از نوکسافیل در زنان باردار برای اثبات خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادری یا جنینی مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که پوزاکونازول به صورت خوراکی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای ≥1.4 برابر رژیم سوسپانسیون خوراکی 400 میلی‌گرم دو بار در روز بر اساس غلظت‌های پلاسمایی حالت پایدار نوکسافیل در داوطلبان سالم مصرف شد، ناهنجاری‌های اسکلتی مشاهده شد. در خرگوش‌های باردار که در طول اندام‌زایی به صورت خوراکی مصرف می‌شوند، دوزهای بیش از 3 برابر مواجهه بالینی باعث افزایش جذب شد (به داده‌ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی: هنگامی که پوزاکونازول به صورت خوراکی به موش های باردار در طول اندام زایی (روزهای 6 تا 15 حاملگی) در دوزهای ≥27 میلی گرم بر کیلوگرم (≥00/1 میلی گرم دو بار در روز یا 4/1 میلی گرم بر اساس رژیم پنیشن 4 بار در روز) باعث سمیت مادری (کاهش مصرف غذا و کاهش افزایش وزن) و ناهنجاری های اسکلتی (ناهنجاری های جمجمه و دنده های از دست رفته) شد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار دارو در افراد سالم داوطلبان). دوز بی اثر برای ناهنجاری ها و سمیت مادری در موش 9 میلی گرم بر کیلوگرم بود که 0.7 برابر مواجهه با رژیم سوسپانسیون خوراکی 400 میلی گرم دو بار در روز است. هیچ ناهنجاری در خرگوش‌هایی که در طول اندام‌زایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) با دوزهای تا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم (5 برابر مواجهه با رژیم سوسپانسیون خوراکی 400 میلی‌گرم دو بار در روز) دریافت کردند، مشاهده نشد. در خرگوش، دوز بدون اثر mg/kg 20 بود، در حالی که دوزهای بالای mg/kg 40 و mg/kg 80 (3 یا 5 برابر مواجهه بالینی) باعث افزایش جذب شد. در خرگوش‌هایی که با دوز 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم مصرف شده بودند، کاهش افزایش وزن بدن ماده‌ها و کاهش اندازه بستر مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پوزاکونازول در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پوزاکونازول در شیر موش های شیرده دفع می شود. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پوزاکونازول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از طریق پوزاکونازول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان اشکال دارویی پوزاکونازول (قرص های تاخیری رهش و سوسپانسیون خوراکی) محصولات متفاوتی هستند. برای اندیکاسیون های مختلف کودکان، گروه های سنی و وزن تایید شده اند. رژیم های دوز متفاوتی دارند. و دستورالعمل های آماده سازی و مصرف متفاوتی دارند. بنابراین، فرم دوز توصیه شده را بر اساس اندیکاسیون کودکان، گروه سنی و وزن انتخاب کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. درمان آسپرژیلوز تهاجمی بی‌خطری و اثربخشی قرص‌های تأخیری پوزاکونازول برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از پوزاکونازول برای این اندیکاسیون های اطفال با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده نوکسافیل در بزرگسالان و داده های ایمنی و فارماکوکینتیک (PK) از مطالعات اطفال پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی نوکسافیل در بیماران اطفال برای این اندیکاسیون های اطفال با مشخصات ایمنی شناخته شده نوکسافیل در بزرگسالان مطابقت داشت [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی پوزاکونازول در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. پیشگیری از عفونت‌های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا ایمنی و اثربخشی قرص‌های تأخیری پوزاکونازول برای پیشگیری از عفونت‌های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در کودکان 2 سال به بالا که به دلیل داشتن ایمنی شدید در معرض خطر ابتلا به این عفونت‌ها هستند، ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای پیشگیری از عفونت‌های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در کودکان 13 سال و بالاتر که به دلیل نقص شدید ایمنی در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت‌ها هستند، ثابت شده است. استفاده از پوزاکونازول برای این اندیکاسیون های اطفال توسط مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده Noxafil در بزرگسالان و بیماران کودکان 13 سال و بالاتر و داده های PK و ایمنی اضافی در کودکان 2 سال و بالاتر پشتیبانی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). ایمنی و اثربخشی پوزاکونازول در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. درمان کاندیدیاز اوروفارنکس، از جمله مقاوم به ایتراکونازول و/یا فلوکونازول ایمنی و اثربخشی سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای درمان کاندیدیاز اوروفارنکس (OPC)، از جمله OPC مقاوم به ایتراکونازول (rOPC) به ایتراکونازول و/یا فلوکونازول در بیماران 3 ساله و فلوکونازول ثابت شده است. استفاده از سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای این اندیکاسیون اطفال توسط مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و بیماران کودکان 13 سال و بالاتر حمایت می شود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. قرص های تاخیری پوزاکونازول برای درمان کاندیدیازیس اوروفارنکس در بیماران اطفال تایید نشده است. سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول تنها فرم دارویی است که برای درمان OPC و rOPC در بیماران اطفال تایید شده است [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول برای درمان OPC و rOPC در کودکان زیر 13 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی قرص های تاخیری رهش نوکسافیل و سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل بین بیماران سالمند و بیماران بالغ جوان در کارآزمایی های بالینی مشاهده نشده است. بنابراین، دوز توصیه شده در بیماران سالمند مانند بیماران بزرگسال جوان است. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک پوزاکونازول در بیماران سالمند تحت درمان با نوکسافیل در مقایسه با بیماران بزرگسال جوان تحت درمان با نوکسافیل در طول کارآزمایی های بالینی مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از 230 بیمار تحت درمان با قرص تاخیری رهش نوکسافیل، 38 بیمار (17 درصد) سن بالای 65 سال داشتند. از 605 بیمار تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل در مطالعه 1 و مطالعه 2 سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل (پیشگیری از عفونت های مهاجم آسپرژیلوس و کاندیدا در افرادی که در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت ها به دلیل نقص شدید ایمنی هستند)، 63 نفر (10%) از بیماران 6.5 سال سن داشتند. در مطالعات نوکسافیل برای اندیکاسیون تایید نشده، 48 بیمار تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل (بیشتر یا مساوی 800 میلی گرم در روز (هشت برابر حداکثر دوز نگهدارنده توصیه شده برای درمان OPC)) سن بالای 65 سال داشتند. از 288 بیمار تحت درمان با تزریق نوکسافیل یا قرص تاخیری رهش نوکسافیل در مطالعه درمان آسپرژیلوزیس، 85 بیمار (29%) بالای 65 سال سن داشتند.

8.6 نارسایی کلیوی سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول و قرص های تأخیری پوزاکونازول برای بیماران مبتلا به eGFR 20 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع یا بالاتر، نیازی به تنظیم دوز نیست. به دلیل تنوع در مواجهه با پوزاکونازول، بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 20 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع را از نظر عفونت‌های قارچی جدید به دقت تحت نظر بگیرید. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس A، B یا C) تنظیم دوز پوزاکونازول توصیه نمی شود [به فارماکولوژی (12.3) مراجعه کنید]. با این حال، یک مطالعه خاص نارسایی کبدی با قرص‌های تاخیری رهش پوزاکونازول انجام نشده است.

8.8 جنسیت هیچ تنظیمی در دوز پوزاکونازول بر اساس جنسیت لازم نیست.

8.9 نژاد هیچ تنظیمی در دوز پوزاکونازول بر اساس نژاد ضروری نیست.

8.10 مدل‌سازی فارماکوکینتیک وزن نشان می‌دهد که بیمارانی که وزن بیشتری از 120 کیلوگرم دارند ممکن است در معرض داروی پلاسمایی پوزاکونازول کمتری داشته باشند. بنابراین، به‌ویژه هنگام استفاده از سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول در بیماران با وزن بیش از 120 کیلوگرم، نظارت دقیق بر عفونت‌های قارچی پیشرونده را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر پوزاکونازول یک عامل ضد قارچی آزول است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 رابطه واکنش مواجهه با فارماکودینامیک: پیشگیری از عفونت‌های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در بزرگسالانی که در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت‌ها به دلیل نقص ایمنی شدید هستند در مطالعات بالینی بیماران نوتروپنیک که شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک برای لوسمی حاد میلوژن (AML) یا سلول‌های پیوندی میلودیسپلاستیک سلولی (MDS) دریافت می‌کردند. گیرندگان (HSCT) با گرافت در مقابل میزبان بیماری (GVHD)، طیف وسیعی از مواجهه با پوزاکونازول پلاسما پس از تجویز سوسپانسیون خوراکی Noxafil مشاهده شد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک داده های بیمار، ارتباط آشکاری بین میانگین غلظت پوزاکونازول (Cavg) و اثربخشی پیشگیرانه را نشان داد (جدول 15). کاهش Cavg ممکن است با افزایش خطر شکست درمان همراه باشد که به عنوان قطع درمان، استفاده از درمان ضد قارچی سیستمیک تجربی (SAF) یا بروز عفونت‌های قارچی مهاجم تعریف می‌شود. جدول 15: آنالیز قرار گرفتن در معرض سوسپانسیون خوراکی نوکسافیل (Cavg) در کارآزمایی‌های پیشگیرانه. درمان ضد قارچی (SAF)، یا بروز عفونت‌های قارچی مهاجم (%) محدوده Cavg (ng/mL) شکست درمان (%) Cavg = میانگین غلظت پوزاکونازول وقتی در حالت پایدار اندازه‌گیری شد چارک 1 90-322 54.7 22-557 44.4 چارک 2 322-490 37.0 520-3091-557 46.8 915-1563 17.5 چارک 4 734-2200 27.8 1563-3650 17.5 رابطه پاسخ با مواجهه: درمان آسپرژیلوزیس مهاجم در بیماران بزرگسال و نوجوان: در طیف وسیعی از حداقل غلظت های پلاسمایی پوزاکونازول (Cmin، محدوده: 244 تا 5663 نانوگرم در میلی‌لیتر) به دنبال تزریق نوکسافیل و قرص‌های تأخیر رهش نوکسافیل در بیماران بزرگسال و کودکان 14 سال و بالاتر تحت درمان با آسپرژیلوزیس تهاجمی در مطالعه درمان آسپرژیلوز، هیچ ارتباطی بین پوزاکونازول C و اثربخشی درمان وجود نداشت. (14.1) ] . به طور مشابه، در طیف وسیعی از میانگین غلظت‌های پلاسمایی حالت پایدار پیش‌بینی‌شده توسط مدل فارماکوکینتیک جمعیت (Cavg، محدوده: 589 تا 6315 نانوگرم در میلی‌لیتر)، هیچ ارتباطی بین Posaconazole Cavg و اثربخشی درمان وجود نداشت.

12.3 Pharmacokinetics General Pharmacokinetic Characteristics General Pharmacokinetic Characteristics of Posaconazole Delayed-Release Tablets Noxafil delayed-release tablets exhibit dose proportional pharmacokinetics after single and multiple dosing up to 300 mg. The mean pharmacokinetic parameters of posaconazole at steady state following administration of Noxafil delayed-release tablets 300 mg twice daily on Day 1, then 300 mg once daily thereafter in healthy volunteers and in neutropenic patients who are receiving cytotoxic chemotherapy for AML or MDS or HSCT recipients with GVHD are shown in Table 16. Table 16: Arithmetic Mean (%CV) of Steady State PK Parameters in Healthy Volunteers and Patients Following Administration of Noxafil Delayed-Release Tablets (300 mg) 300 mg twice daily on Day 1, then 300 mg once daily thereafter N AUC 0-24 hr (ng∙hr/mL) Cav Cav = time-averaged concentrations (i.e., AUC 0-24 hr /24 hr) (ng/mL) C max (ng/mL) C min (ng/mL) T max Median (minimum-maximum) (hr) t 1/2 (hr) CL/F (L/hr) CV = coefficient of variation expressed as a percentage (%CV); AUC 0-T = Area under the plasma concentration-time curve from time zero to 24 hr; C max = maximum observed concentration; C min = minimum observed plasma concentration; T max = time of maximum observed concentration; t ½ = terminal phase half-life; CL/F = Apparent total body clearance Healthy Volunteers 12 51618 (25) 2151 (25) 2764 (21) 1785 (29) 4 (3-6) 31 (40) 7.5 (26) Patients 50 37900 (42) 1580 (42) 2090 (38) 1310 (50) 4 (1.3-8.3) - 9.39 (45) General Pharmacokinetic Characteristics of Posaconazole Oral Suspension Dose-proportional increases in plasma exposure (AUC) to Noxafil oral suspension were observed following single oral doses from 50 mg to 800 mg and following multiple-dose administration from 50 mg twice daily to 400 mg twice daily in healthy volunteers. No further increases in exposure were observed when the dose of the oral suspension increased from 400 mg twice daily to 600 mg twice daily in febrile neutropenic patients or those with refractory invasive fungal infections. The mean (%CV) [min-max] Noxafil oral suspension average steady-state plasma concentrations (Cavg) and steady-state pharmacokinetic parameters in patients following administration of 200 mg three times a day and 400 mg twice daily of the oral suspension are provided in Table 17. Table 17: The Mean (%CV) [min-max] Posaconazole Steady-State Pharmacokinetic Parameters in Patients Following Oral Administration of Noxafil Oral Suspension 200 mg Three Times a Day and 400 mg Twice Daily Dose Oral suspension administration Cavg (ng/mL) AUC AUC (0-24 hr) for 200 mg three times a day and AUC (0-12 hr) for 400 mg twice daily (ng∙hr/mL) CL/F (L/hr) V/F (L) t ½ (hr) Cavg = the average posaconazole concentration when measured at steady state 200 mg three times a day HSCT recipients with GVHD (n=252) 1103 (67) [21.5-3650] ND Not done ND ND ND 200 mg three times a day Neutropenic patients who were receiving cytotoxic chemotherapy for acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndromes (n=215) 583 (65) [89.7-2200] 15,900 (62) [4100-56,100] 51.2 (54) [10.7-146] 2425 (39) [828-5702] 37.2 (39) [19.1-148] 400 mg twice daily Febrile neutropenic patients or patients with refractory invasive fungal infections, Cavg n=24 The variability in average plasma posaconazole concentrations in patients was relatively higher than that in healthy subjects. (n=23) 723 (86) [6.70-2256] 9093 (80) [1564-26,794] 76.1 (78) [14.9-256] 3088 (84) [407-13,140] 31.7 (42) [12.4-67.3] Absorption: Absorption of Posaconazole Delayed-Release Tablets When given orally in healthy volunteers, Noxafil delayed-release tablets are absorbed with a median T max of 4 to 5 hours. Steady-state plasma concentrations are attained by Day 6 at the 300 mg dose (once daily after twice daily loading dose at Day 1). The absolute bioavailability of the oral delayed-release tablet is approximately 54% under fasted conditions. The C max and AUC of posaconazole following administration of Noxafil delayed-release tablets are increased 16% and 51%, respectively, when given with a high fat meal compared to a fasted state (see Table 18 ). Table 18: Statistical Comparison of Plasma Pharmacokinetics of Posaconazole Following Single Oral Dose Administration of 300 mg Noxafil Delayed-Release Tablet to Healthy Subjects under Fasting and Fed Conditions Fasting Conditions Fed Conditions (High Fat Meal) 48.5 g fat Fed/Fasting Pharmacokinetic Parameter N Mean (%CV) N Mean (%CV) GMR (90% CI) GMR=Geometric least-squares mean ratio; CI=Confidence interval C max (ng/mL) 14 935 (34) 16 1060 (25) 1.16 (0.96, 1.41) AUC 0-72hr (hr∙ng/mL) 14 26200 (28) 16 38400 (18) 1.51 (1.33, 1.72) T max Median (Min, Max) reported for T max (hr) 14 5.00 (3.00, 8.00) 16 6.00 (5.00, 24.00) N/A Absorption of Posaconazole Oral Suspension Noxafil oral suspension is absorbed with a median T max of ~3 to 5 hours. Steady-state plasma concentrations are attained at 7 to 10 days following multiple-dose administration. Following single-dose administration of 200 mg, the mean AUC and C max of posaconazole are approximately 3-times higher when the oral suspension is administered with a nonfat meal and approximately 4-times higher when administered with a high-fat meal (~50 gm fat) relative to the fasted state. Following single-dose administration of Noxafil oral suspension 400 mg, the mean AUC and C max of posaconazole are approximately 3-times higher when administered with a liquid nutritional supplement (14 gm fat) relative to the fasted state (see Table 19 ). In addition, the effects of varying gastric administration conditions on the C max and AUC of Noxafil oral suspension in healthy volunteers have been investigated and are shown in Table 20. To assure attainment of adequate plasma concentrations, it is recommended to administer Posaconazole oral suspension during or immediately following a full meal. In patients who cannot eat a full meal, Posaconazole oral suspension should be taken with a liquid nutritional supplement or an acidic carbonated beverage (e.g., ginger ale). Table 19: The Mean (%CV) [min-max] Posaconazole Pharmacokinetic Parameters Following Single-Dose Noxafil Oral Suspension Administration of 200 mg and 400 mg Under Fed and Fasted Conditions Dose (mg) C max (ng/mL) T max Median [min-max]. (hr) AUC (I) (ng∙hr/mL) CL/F (L/hr) t ½ (hr) 200 mg fasted (n=20) n=15 for AUC (I), CL/F, and t ½ 132 (50) [45-267] 3.50 [1.5-36 The subject with T max of 36 hrs had relatively constant plasma levels over 36 hrs (1.7 ng/mL difference between 4 hrs and 36 hrs). ] 4179 (31) [2705-7269] 51 (25) [28-74] 23.5 (25) [15.3-33.7] 200 mg nonfat (n=20) 378 (43) [131-834] 4 [3-5] 10,753 (35) [4579-17,092] 21 (39) [12-44] 22.2 (18) [17.4-28.7] 200 mg high fat (54 gm fat) (n=20) 512 (34) [241-1016] 5 [4-5] 15,059 (26) [10,341-24,476] 14 (24) [8.2-19] 23.0 (19) [17.2-33.4] 400 mg fasted (n=23) n=10 for AUC (I), CL/F, and t ½ 121 (75) [27-366] 4 [2-12] 5258 (48) [2834-9567] 91 (40) [42-141] 27.3 (26) [16.8-38.9] 400 mg with liquid nutritional supplement (14 gm fat) (n=23) 355 (43) [145-720] 5 [4-8] 11,295 (40) [3865-20,592] 43 (56) [19-103] 26.0 (19) [18.2-35.0] Table 20: The Effect of Varying Gastric Administration Conditions on the C max and AUC of Noxafil Oral Suspension in Healthy Volunteers In 5 subjects, the C max and AUC decreased substantially (range: -27% to -53% and -33% to -51%, respectively) when Noxafil was administered via an NG tube compared to when Noxafil was administered orally. It is recommended to closely monitor patients for breakthrough fungal infections when posaconazole is administered via an NG tube because a lower plasma exposure may be associated with an increased risk of treatment failure. Study Description Administration Arms Change in C max (ratio estimate Ratio Estimate is the ratio of coadministered drug plus Noxafil to coadministered drug alone for C max or AUC. ; 90% CI of the ratio estimate) Change in AUC (ratio estimate ; 90% CI of the ratio estimate) 400-mg single dose with a high-fat meal relative to fasted state (n=12) 5 minutes before high-fat meal ↑96% (1.96; 1.48-2.59) ↑111% (2.11; 1.60-2.78) During high-fat meal ↑339% (4.39; 3.32-5.80) ↑382% (4.82; 3.66-6.35) 20 minutes after high-fat meal ↑333% (4.33; 3.28-5.73) ↑387% (4.87; 3.70-6.42) 400 mg twice daily and 200 mg four times daily for 7 days in fasted state and with liquid nutritional supplement (BOOST ® ) (n=12) 400 mg twice daily with BOOST ↑65% (1.65; 1.29-2.11) ↑66% (1.66; 1.30-2.13) 200 mg four times daily with BOOST No Effect No Effect Divided daily dose from 400 mg twice daily to 200 mg four times daily for 7 days regardless of fasted conditions or with BOOST (n=12) Fasted state ↑136% (2.36; 1.84-3.02) ↑161% (2.61; 2.04-3.35) With BOOST ↑137% (2.37; 1.86-3.04) ↑157% (2.57; 2.00-3.30) 400-mg single dose with carbonated acidic beverage (ginger ale) and/or proton pump inhibitor (esomeprazole) (n=12) Ginger ale ↑92% (1.92; 1.51-2.44) ↑70% (1.70; 1.43-2.03) Esomeprazole ↓32% (0.68; 0.53-0.86) ↓30% (0.70; 0.59-0.83) 400-mg single dose with a prokinetic agent (metoclopramide 10 mg three times a day for 2 days) + BOOST or an antikinetic agent (loperamide 4-mg single dose) + BOOST (n=12) With metoclopramide + BOOST ↓21% (0.79; 0.72-0.87) ↓19% (0.81; 0.72-0.91) With loperamide + BOOST ↓3% (0.97; 0.88-1.07) ↑11% (1.11; 0.99-1.25) 400-mg single dose either orally with BOOST or via an NG tube with BOOST (n=16) Via NG tube NG = nasogastric ↓19% (0.81; 0.71-0.91) ↓23% (0.77; 0.69-0.86) Distribution: Posaconazole is highly bound to human plasma proteins (>98%), predominantly to albumin. Metabolism: Posaconazole primarily circulates as the parent compound in plasma. Of the circulating metabolites, the majority are glucuronide conjugates formed via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes). Posaconazole does not have any major circulating oxidative (CYP450 mediated) metabolites. The excreted metabolites in urine and feces account for ~17% of the administered radiolabeled dose. Posaconazole is a substrate for p-glycoprotein (P-gp) efflux. In vitro studies with human hepatic microsomes and clinical studies indicate that posaconazole is an inhibitor primarily of CYP3A4. Excretion: Following administration of Noxafil oral suspension, posaconazole is predominantly eliminated in the feces (71% of the radiolabeled dose up to 120 hours) with the major component eliminated as parent drug (66% of the radiolabeled dose). Renal clearance is a minor elimination pathway, with 13% of the radiolabeled dose excreted in urine up to 120 hours (<0.2% of the radiolabeled dose is parent drug). Posaconazole delayed-release tablet is eliminated with a mean half-life (t ½ ) ranging between 26 to 31 hours. Posaconazole oral suspension is eliminated with a mean half-life (t ½ ) of 35 hours (range: 20-66 hours). Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of posaconazole were observed based on age, sex, renal impairment, and indication (prophylaxis or treatment). Patients with Renal Impairment: After Noxafil oral administration, there were no significant differences in the posaconazole pharmacokinetics in patients with eGFR 20 mL/minute/1.73 m 2 or higher compared to those with eGFR >80 mL/minute/1.73 m 2 . Although the mean posaconazole plasma exposure (AUC) was similar in patients with eGFR less than 20 mL/minute/1.73 m 2 treated with Noxafil oral suspension to those with eGFR >80 mL/minute/1.73 m 2 treated with Noxafil oral suspension, the range of the AUC estimates was highly variable (CV=96%) in patients with eGFR less than 20 mL/minute/1.73 m 2 compared to those with eGFR >80 mL/minute/1.73 m 2 (CV <40%).Similar posaconazole pharmacokinetic results are expected after administration of Posaconazole delayed-release tablets [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Patients with Hepatic Impairment: After a single oral dose of Noxafil oral suspension 400 mg, the mean AUC was 43%, 27%, and 21% higher in subjects with mild (Child-Pugh Class A, N=6), moderate (Child-Pugh Class B, N=6), or severe (Child-Pugh Class C, N=6) hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function (N=18). Compared to subjects with normal hepatic function, the mean C max was 1% higher, 40% higher, and 34% lower in subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment, respectively [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Race/Ethnicity: In a population pharmacokinetic analysis of posaconazole, AUC was found to be 25% higher in Chinese patients relative to patients from other races/ethnicities. This higher exposure is not expected to be clinically relevant given the expected variability in posaconazole exposure [see Use in Specific Populations (8.9) ] . Patients Weighing More Than 120 kg: Weight has a clinically significant effect on posaconazole clearance. Relative to 70 kg patients, the Cavg is decreased by 25% in patients greater than 120 kg. Patients administered posaconazole weighing more than 120 kg may be at higher risk for lower posaconazole plasma concentrations compared to lower weight patients [see Use in Specific Populations (8.10) ] . Pediatric Patients: Treatment of invasive aspergillosis in pediatric patients 2 years of age and older: A total of 31 patients 2 to less than 18 years of age (body weight of ≥12 kg) received pediatric dosing based on body weight of Noxafil delayed-release tablets, Noxafil Injection, and Noxafil PowderMix for delayed-release oral suspension [see Dosage and Administration (2.3 ]. The mean population pharmacokinetic model parameters after multiple dose administration of Noxafil delayed-release tablets, Noxafil Injection, and Noxafil PowderMix for delayed-release oral suspension in pediatric patients 2 to less than 18 years of age for the treatment of invasive aspergillosis (Pediatric Study 2) are shown in Table 21. [see Adverse Reactions (6.1) ] . Table 21: Summary of Steady-State Geometric Mean Pharmacokinetic Parameters Parameter estimates reported only for N>2 (excludes a single patient ≥2 to <12 receiving tablet and 2 patients ≥12 to <18 years receiving PFS) (% Geometric CV) After Multiple Dosing with Noxafil Injection, Noxafil PowderMix for Delayed-Release Oral Suspension, and Noxafil Delayed-Release Tablets in Pediatric Patients being Treated for Invasive Aspergillosis Age Group Dose Type N Some patients had 2 values (1 for IV dosing and 1 for oral dosing) AUC 0-24 hours (ng·hr/mL) C av Cav = time-averaged concentrations (i.e., AUC 0-24 hours /24hr) (ng/mL) C max (ng/mL) C min (ng/mL) T max Median (minimum-maximum) (hr) CL/F Clearance (CL for IV and CL/F for PFS or Tablet) (L/hr) IV = Noxafil injection; PFS = Noxafil PowderMix for delayed-release oral suspension; Tablet= Noxafil delayed-release tablets; AUC0-24 hours = Area under the plasma concentration-time curve from time zero to 24 hr; C max = maximum observed concentration; C min = minimum observed plasma concentration; T max = time of maximum observed concentration; CL/F = apparent total body clearance 2 to <12 years IV 9 61900 (49.8) 2580 (49.8) 3630 (30.8) 1710 (82.2) 1.50 (1.25-1.77) 2.56 (47.8) PFS 6 45200 (30.2) 1880 (30.2) 2220 (26.5) 1370 (41.8) 7.00 (6.40-7.20) 3.25 (34.6) 12 to <18 years IV 13 60800 (35.6) 2530 (35.6) 3510 (26.8) 1740 (48.5) 1.50 (1.30-1.63) 4.41 (41.8) Tablet 10 47800 (52.7) 1990 (52.7) 2250 (48.3) 1580 (62.6) 7.15 (6.70-7.30) 6.27 (52.7) The population pharmacokinetic analysis of posaconazole in pediatric patients, including Pediatric Study 2, suggests that age, sex, ethnicity, and disease status have no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of posaconazole. Drug Interaction Studies: Posaconazole is primarily metabolized via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes) and is a substrate for p-glycoprotein (P-gp) efflux. Therefore, inhibitors or inducers of these clearance pathways may affect posaconazole plasma concentrations. A summary of drugs studied clinically with the oral suspension or another tablet formulation, which affect posaconazole concentrations, is provided in Table 22. Table 23 and Table 24 include a summary of the drug effects of concomitant medications that may impact the absorption of posaconazole when administered as either the oral suspension or delayed-release tablets. A clinical study in healthy volunteers also indicates that posaconazole is a strong CYP3A4 inhibitor as evidenced by a >5-fold increase in midazolam AUC. Therefore, plasma concentrations of drugs predominantly metabolized by CYP3A4 may be increased by posaconazole. A summary of the drugs studied clinically, for which plasma concentrations were affected by posaconazole, is provided in Table 25 [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7.2) including recommendations]. Effects of Other Drugs on Posaconazole: Table 22: Summary of the Effects of Coadministered Drugs on Noxafil in Healthy Volunteers Coadministered Drug (Postulated Mechanism of Interaction) Coadministered Drug Dose/Schedule Noxafil Dose/Schedule Effect on Bioavailability of Posaconazole Change in Mean C max (ratio estimate Ratio Estimate is the ratio of coadministered drug plus Noxafil to Noxafil alone for C max or AUC. ; 90% CI of the ratio estimate) Change in Mean AUC (ratio estimate ; 90% CI of the ratio estimate) Efavirenz (UDP-G Induction) 400 mg once daily × 10 and 20 days 400 mg (oral suspension) twice daily × 10 and 20 days ↓45% (0.55; 0.47-0.66) ↓50% (0.50; 0.43-0.60) Fosamprenavir (unknown mechanism) 700 mg twice daily x 10 days 200 mg once daily on the 1 st day, 200 mg twice daily on the 2 nd day, then 400 mg twice daily x 8 Days ↓21% 0.79 (0.71-0.89) ↓23% 0.77 (0.68-0.87) Rifabutin (UDP-G Induction) 300 mg once daily x 17 days 200 mg (tablets) once daily × 10 days The tablet refers to a non-commercial tablet formulation without polymer. ↓43% (0.57; 0.43-0.75) ↓49% (0.51; 0.37-0.71) Phenytoin (UDP-G Induction) 200 mg once daily x 10 days 200 mg (tablets) once daily × 10 days ↓41% (0.59; 0.44-0.79) ↓50% (0.50; 0.36-0.71) Posaconazole Oral Suspension: Concomitant administration of Noxafil oral suspension with drugs affecting gastric pH or gastric motility results in lower posaconazole exposure. (see Table 23 .) Table 23: The Effect of Concomitant Medications that Affect the Gastric pH and Gastric Motility on the Pharmacokinetics of Noxafil Oral Suspension in Healthy Volunteers Coadministered Drug (Postulated Mechanism of Interaction) Coadministered Drug Dose/Schedule Noxafil Dose/Schedule Effect on Bioavailability of Posaconazole Change in Mean C max (ratio estimate Ratio Estimate is the ratio of coadministered drug plus Noxafil to coadministered drug alone for C max or AUC. ; 90% CI of the ratio estimate) Change in Mean AUC (ratio estimate ; 90% CI of the ratio estimate) Cimetidine (Alteration of gastric pH) 400 mg twice daily × 10 days 200 mg (tablets) once daily × 10 days The tablet refers to a non-commercial tablet formulation without polymer. ↓39% (0.61; 0.53-0.70) ↓39% (0.61; 0.54-0.69) Esomeprazole (Increase in gastric pH) The drug interactions associated with the oral suspension are also relevant for the delayed-release tablet with the exception of Esomeprazole and Metoclopramide. 40 mg every morning × 3 days 400 mg (oral suspension) single dose ↓46% (0.54; 0.43-0.69) ↓32% (0.68; 0.57-0.81) Metoclopramide (Increase in gastric motility) 10 mg three times a day × 2 days 400 mg (oral suspension) single dose ↓21% (0.79; 0.72-0.87) ↓19% (0.81; 0.72-0.91) Posaconazole Delayed-Release Tablets: Concomitant administration of Noxafil delayed-release tablets with drugs affecting gastric pH or gastric motility did not demonstrate any significant effects on posaconazole pharmacokinetic exposure (see Table 24 ). Table 24: The Effect of Concomitant Medications that Affect the Gastric pH and Gastric Motility on the Pharmacokinetics of Noxafil Delayed-Release Tablets in Healthy Volunteers Coadministered Drug Administration Arms Change in C max (ratio estimate Ratio Estimate is the ratio of coadministered drug plus Noxafil to Noxafil alone for C max or AUC 0-last . ; 90% CI of the ratio estimate) Change in AUC 0-last (ratio estimate ; 90% CI of the ratio estimate) Mylanta ® Ultimate strength liquid (Increase in gastric pH) 25.4 mEq/5 mL, 20 mL ↑6% (1.06; 0.90-1.26)↑ ↑4% (1.04; 0.90-1.20) Ranitidine (Zantac ® ) (Alteration in gastric pH) 150 mg (morning dose of 150 mg Ranitidine twice daily) ↑4% (1.04; 0.88-1.23)↑ ↓3% (0.97; 0.84-1.12) Esomeprazole (Nexium ® ) (Increase in gastric pH) 40 mg (every morning for 5 days, Day -4 to 1) ↑2% (1.02; 0.88-1.17)↑ ↑5% (1.05; 0.89-1.24) Metoclopramide (Reglan ® ) (Increase in gastric motility) 15 mg four times daily for 2 days (Day -1 and 1) ↓14% (0.86, 0.73,1.02) ↓7% (0.93, 0.803,1.07) Effects of Posaconazole on Other Drugs: Table 25: Summary of the Effect of Noxafil on Coadministered Drugs in Healthy Volunteers and Patients Coadministered Drug (Postulated Mechanism of Interaction is Inhibition of CYP3A4 by posaconazole) Coadministered Drug Dose/Schedule Noxafil Dose/ Schedule Effect on Bioavailability of Coadministered Drugs Change in Mean C max (ratio estimate Ratio Estimate is the ratio of coadministered drug plus Noxafil to coadministered drug alone for C max or AUC. ; 90% CI of the ratio estimate) Change in Mean AUC (ratio estimate ; 90% CI of the ratio estimate) Sirolimus 2-mg single oral dose 400 mg (oral suspension) twice daily x 16 days ↑572% (6.72; 5.62-8.03) ↑788% (8.88; 7.26-10.9) Cyclosporine Stable maintenance dose in heart transplant recipients 200 mg (tablets) once daily x 10 days The tablet refers to a non-commercial tablet formulation without polymer. ↑ Cyclosporine whole blood trough concentrations Cyclosporine dose reductions of up to 29% were required Tacrolimus 0.05-mg/kg single oral dose 400 mg (oral suspension) twice daily × 7 days ↑121% (2.21; 2.01-2.42) ↑358% (4.58; 4.03-5.19) Simvastatin 40-mg single oral dose 100 mg (oral suspension) once daily x 13 days Simvastatin ↑841% (9.41, 7.13-12.44) Simvastatin Acid ↑817% (9.17, 7.36-11.43) Simvastatin ↑931% (10.31, 8.40-12.67) Simvastatin Acid ↑634% (7.34, 5.82-9.25) 200 mg (oral suspension) once daily x 13 days Simvastatin ↑1041% (11.41, 7.99-16.29) Simvastatin Acid ↑851% (9.51, 8.15-11.10) Simvastatin ↑960% (10.60, 8.63-13.02) Simvastatin Acid ↑748% (8.48, 7.04-10.23) Midazolam 0.4-mg single intravenous dose The mean terminal half-life of midazolam was increased from 3 hours to 7 to 11 hours during coadministration with Noxafil. 200 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑30% (1.3; 1.13-1.48) ↑362% (4.62; 4.02-5.3) 0.4-mg single intravenous dose 400 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑62% (1.62; 1.41-1.86) ↑524% (6.24; 5.43-7.16) 2-mg single oral dose 200 mg (oral suspension) once daily x 7 days ↑169% (2.69; 2.46-2.93) ↑470% (5.70; 4.82-6.74) 2-mg single oral dose 400 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑138% (2.38; 2.13-2.66) ↑397% (4.97; 4.46-5.54) Rifabutin 300 mg once daily x 17 days 200 mg (tablets) once daily × 10 days ↑31% (1.31; 1.10-1.57) ↑72% (1.72;1.51-1.95) Phenytoin 200 mg once daily PO x 10 days 200 mg (tablets) once daily x 10 days ↑16% (1.16; 0.85-1.57) ↑16% (1.16; 0.84-1.59) Ritonavir 100 mg once daily x 14 days 400 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑49% (1.49; 1.04-2.15) ↑80% (1.8;1.39-2.31) Atazanavir 300 mg once daily x 14 days 400 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑155% (2.55; 1.89-3.45) ↑268% (3.68; 2.89-4.70) Atazanavir/ritonavir boosted regimen 300 mg/100 mg once daily x 14 days 400 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑53% (1.53; 1.13-2.07) ↑146% (2.46; 1.93-3.13)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Posaconazole blocks the synthesis of ergosterol, a key component of the fungal cell membrane, through the inhibition of cytochrome P-450 dependent enzyme lanosterol 14α-demethylase responsible for the conversion of lanosterol to ergosterol in the fungal cell membrane. This results in an accumulation of methylated sterol precursors and a depletion of ergosterol within the cell membrane thus weakening the structure and function of the fungal cell membrane. This may be responsible for the antifungal activity of posaconazole. Resistance Clinical isolates of Candida albicans and Candida glabrata with decreased susceptibility to posaconazole were observed in oral swish samples taken during prophylaxis with posaconazole and fluconazole, suggesting a potential for development of resistance. These isolates also showed reduced susceptibility to other azoles, suggesting cross-resistance between azoles. The clinical significance of this finding is not known. Antimicrobial Activity: Posaconazole has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1) ] . Microorganisms Aspergillus spp. and Candida spp. Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC .

General Pharmacokinetic Characteristics General Pharmacokinetic Characteristics of Posaconazole Delayed-Release Tablets Noxafil delayed-release tablets exhibit dose proportional pharmacokinetics after single and multiple dosing up to 300 mg. The mean pharmacokinetic parameters of posaconazole at steady state following administration of Noxafil delayed-release tablets 300 mg twice daily on Day 1, then 300 mg once daily thereafter in healthy volunteers and in neutropenic patients who are receiving cytotoxic chemotherapy for AML or MDS or HSCT recipients with GVHD are shown in Table 16. Table 16: Arithmetic Mean (%CV) of Steady State PK Parameters in Healthy Volunteers and Patients Following Administration of Noxafil Delayed-Release Tablets (300 mg) 300 mg twice daily on Day 1, then 300 mg once daily thereafter N AUC 0-24 hr (ng∙hr/mL) Cav Cav = time-averaged concentrations (i.e., AUC 0-24 hr /24 hr) (ng/mL) C max (ng/mL) C min (ng/mL) T max Median (minimum-maximum) (hr) t 1/2 (hr) CL/F (L/hr) CV = coefficient of variation expressed as a percentage (%CV); AUC 0-T = Area under the plasma concentration-time curve from time zero to 24 hr; C max = maximum observed concentration; C min = minimum observed plasma concentration; T max = time of maximum observed concentration; t ½ = terminal phase half-life; CL/F = Apparent total body clearance Healthy Volunteers 12 51618 (25) 2151 (25) 2764 (21) 1785 (29) 4 (3-6) 31 (40) 7.5 (26) Patients 50 37900 (42) 1580 (42) 2090 (38) 1310 (50) 4 (1.3-8.3) - 9.39 (45) General Pharmacokinetic Characteristics of Posaconazole Oral Suspension Dose-proportional increases in plasma exposure (AUC) to Noxafil oral suspension were observed following single oral doses from 50 mg to 800 mg and following multiple-dose administration from 50 mg twice daily to 400 mg twice daily in healthy volunteers. No further increases in exposure were observed when the dose of the oral suspension increased from 400 mg twice daily to 600 mg twice daily in febrile neutropenic patients or those with refractory invasive fungal infections. The mean (%CV) [min-max] Noxafil oral suspension average steady-state plasma concentrations (Cavg) and steady-state pharmacokinetic parameters in patients following administration of 200 mg three times a day and 400 mg twice daily of the oral suspension are provided in Table 17. Table 17: The Mean (%CV) [min-max] Posaconazole Steady-State Pharmacokinetic Parameters in Patients Following Oral Administration of Noxafil Oral Suspension 200 mg Three Times a Day and 400 mg Twice Daily Dose Oral suspension administration Cavg (ng/mL) AUC AUC (0-24 hr) for 200 mg three times a day and AUC (0-12 hr) for 400 mg twice daily (ng∙hr/mL) CL/F (L/hr) V/F (L) t ½ (hr) Cavg = the average posaconazole concentration when measured at steady state 200 mg three times a day HSCT recipients with GVHD (n=252) 1103 (67) [21.5-3650] ND Not done ND ND ND 200 mg three times a day Neutropenic patients who were receiving cytotoxic chemotherapy for acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndromes (n=215) 583 (65) [89.7-2200] 15,900 (62) [4100-56,100] 51.2 (54) [10.7-146] 2425 (39) [828-5702] 37.2 (39) [19.1-148] 400 mg twice daily Febrile neutropenic patients or patients with refractory invasive fungal infections, Cavg n=24 The variability in average plasma posaconazole concentrations in patients was relatively higher than that in healthy subjects. (n=23) 723 (86) [6.70-2256] 9093 (80) [1564-26,794] 76.1 (78) [14.9-256] 3088 (84) [407-13,140] 31.7 (42) [12.4-67.3] Absorption: Absorption of Posaconazole Delayed-Release Tablets When given orally in healthy volunteers, Noxafil delayed-release tablets are absorbed with a median T max of 4 to 5 hours. Steady-state plasma concentrations are attained by Day 6 at the 300 mg dose (once daily after twice daily loading dose at Day 1). The absolute bioavailability of the oral delayed-release tablet is approximately 54% under fasted conditions. The C max and AUC of posaconazole following administration of Noxafil delayed-release tablets are increased 16% and 51%, respectively, when given with a high fat meal compared to a fasted state (see Table 18 ). Table 18: Statistical Comparison of Plasma Pharmacokinetics of Posaconazole Following Single Oral Dose Administration of 300 mg Noxafil Delayed-Release Tablet to Healthy Subjects under Fasting and Fed Conditions Fasting Conditions Fed Conditions (High Fat Meal) 48.5 g fat Fed/Fasting Pharmacokinetic Parameter N Mean (%CV) N Mean (%CV) GMR (90% CI) GMR=Geometric least-squares mean ratio; CI=Confidence interval C max (ng/mL) 14 935 (34) 16 1060 (25) 1.16 (0.96, 1.41) AUC 0-72hr (hr∙ng/mL) 14 26200 (28) 16 38400 (18) 1.51 (1.33, 1.72) T max Median (Min, Max) reported for T max (hr) 14 5.00 (3.00, 8.00) 16 6.00 (5.00, 24.00) N/A Absorption of Posaconazole Oral Suspension Noxafil oral suspension is absorbed with a median T max of ~3 to 5 hours. Steady-state plasma concentrations are attained at 7 to 10 days following multiple-dose administration. Following single-dose administration of 200 mg, the mean AUC and C max of posaconazole are approximately 3-times higher when the oral suspension is administered with a nonfat meal and approximately 4-times higher when administered with a high-fat meal (~50 gm fat) relative to the fasted state. Following single-dose administration of Noxafil oral suspension 400 mg, the mean AUC and C max of posaconazole are approximately 3-times higher when administered with a liquid nutritional supplement (14 gm fat) relative to the fasted state (see Table 19 ). In addition, the effects of varying gastric administration conditions on the C max and AUC of Noxafil oral suspension in healthy volunteers have been investigated and are shown in Table 20. To assure attainment of adequate plasma concentrations, it is recommended to administer Posaconazole oral suspension during or immediately following a full meal. In patients who cannot eat a full meal, Posaconazole oral suspension should be taken with a liquid nutritional supplement or an acidic carbonated beverage (e.g., ginger ale). Table 19: The Mean (%CV) [min-max] Posaconazole Pharmacokinetic Parameters Following Single-Dose Noxafil Oral Suspension Administration of 200 mg and 400 mg Under Fed and Fasted Conditions Dose (mg) C max (ng/mL) T max Median [min-max]. (hr) AUC (I) (ng∙hr/mL) CL/F (L/hr) t ½ (hr) 200 mg fasted (n=20) n=15 for AUC (I), CL/F, and t ½ 132 (50) [45-267] 3.50 [1.5-36 The subject with T max of 36 hrs had relatively constant plasma levels over 36 hrs (1.7 ng/mL difference between 4 hrs and 36 hrs). ] 4179 (31) [2705-7269] 51 (25) [28-74] 23.5 (25) [15.3-33.7] 200 mg nonfat (n=20) 378 (43) [131-834] 4 [3-5] 10,753 (35) [4579-17,092] 21 (39) [12-44] 22.2 (18) [17.4-28.7] 200 mg high fat (54 gm fat) (n=20) 512 (34) [241-1016] 5 [4-5] 15,059 (26) [10,341-24,476] 14 (24) [8.2-19] 23.0 (19) [17.2-33.4] 400 mg fasted (n=23) n=10 for AUC (I), CL/F, and t ½ 121 (75) [27-366] 4 [2-12] 5258 (48) [2834-9567] 91 (40) [42-141] 27.3 (26) [16.8-38.9] 400 mg with liquid nutritional supplement (14 gm fat) (n=23) 355 (43) [145-720] 5 [4-8] 11,295 (40) [3865-20,592] 43 (56) [19-103] 26.0 (19) [18.2-35.0] Table 20: The Effect of Varying Gastric Administration Conditions on the C max and AUC of Noxafil Oral Suspension in Healthy Volunteers In 5 subjects, the C max and AUC decreased substantially (range: -27% to -53% and -33% to -51%, respectively) when Noxafil was administered via an NG tube compared to when Noxafil was administered orally. It is recommended to closely monitor patients for breakthrough fungal infections when posaconazole is administered via an NG tube because a lower plasma exposure may be associated with an increased risk of treatment failure. Study Description Administration Arms Change in C max (ratio estimate Ratio Estimate is the ratio of coadministered drug plus Noxafil to coadministered drug alone for C max or AUC. ; 90% CI of the ratio estimate) Change in AUC (ratio estimate ; 90% CI of the ratio estimate) 400-mg single dose with a high-fat meal relative to fasted state (n=12) 5 minutes before high-fat meal ↑96% (1.96; 1.48-2.59) ↑111% (2.11; 1.60-2.78) During high-fat meal ↑339% (4.39; 3.32-5.80) ↑382% (4.82; 3.66-6.35) 20 minutes after high-fat meal ↑333% (4.33; 3.28-5.73) ↑387% (4.87; 3.70-6.42) 400 mg twice daily and 200 mg four times daily for 7 days in fasted state and with liquid nutritional supplement (BOOST ® ) (n=12) 400 mg twice daily with BOOST ↑65% (1.65; 1.29-2.11) ↑66% (1.66; 1.30-2.13) 200 mg four times daily with BOOST No Effect No Effect Divided daily dose from 400 mg twice daily to 200 mg four times daily for 7 days regardless of fasted conditions or with BOOST (n=12) Fasted state ↑136% (2.36; 1.84-3.02) ↑161% (2.61; 2.04-3.35) With BOOST ↑137% (2.37; 1.86-3.04) ↑157% (2.57; 2.00-3.30) 400-mg single dose with carbonated acidic beverage (ginger ale) and/or proton pump inhibitor (esomeprazole) (n=12) Ginger ale ↑92% (1.92; 1.51-2.44) ↑70% (1.70; 1.43-2.03) Esomeprazole ↓32% (0.68; 0.53-0.86) ↓30% (0.70; 0.59-0.83) 400-mg single dose with a prokinetic agent (metoclopramide 10 mg three times a day for 2 days) + BOOST or an antikinetic agent (loperamide 4-mg single dose) + BOOST (n=12) With metoclopramide + BOOST ↓21% (0.79; 0.72-0.87) ↓19% (0.81; 0.72-0.91) With loperamide + BOOST ↓3% (0.97; 0.88-1.07) ↑11% (1.11; 0.99-1.25) 400-mg single dose either orally with BOOST or via an NG tube with BOOST (n=16) Via NG tube NG = nasogastric ↓19% (0.81; 0.71-0.91) ↓23% (0.77; 0.69-0.86) Distribution: Posaconazole is highly bound to human plasma proteins (>98%), predominantly to albumin. Metabolism: Posaconazole primarily circulates as the parent compound in plasma. Of the circulating metabolites, the majority are glucuronide conjugates formed via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes). Posaconazole does not have any major circulating oxidative (CYP450 mediated) metabolites. The excreted metabolites in urine and feces account for ~17% of the administered radiolabeled dose. Posaconazole is a substrate for p-glycoprotein (P-gp) efflux. In vitro studies with human hepatic microsomes and clinical studies indicate that posaconazole is an inhibitor primarily of CYP3A4. Excretion: Following administration of Noxafil oral suspension, posaconazole is predominantly eliminated in the feces (71% of the radiolabeled dose up to 120 hours) with the major component eliminated as parent drug (66% of the radiolabeled dose). Renal clearance is a minor elimination pathway, with 13% of the radiolabeled dose excreted in urine up to 120 hours (<0.2% of the radiolabeled dose is parent drug). Posaconazole delayed-release tablet is eliminated with a mean half-life (t ½ ) ranging between 26 to 31 hours. Posaconazole oral suspension is eliminated with a mean half-life (t ½ ) of 35 hours (range: 20-66 hours). Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of posaconazole were observed based on age, sex, renal impairment, and indication (prophylaxis or treatment). Patients with Renal Impairment: After Noxafil oral administration, there were no significant differences in the posaconazole pharmacokinetics in patients with eGFR 20 mL/minute/1.73 m 2 or higher compared to those with eGFR >80 mL/minute/1.73 m 2 . Although the mean posaconazole plasma exposure (AUC) was similar in patients with eGFR less than 20 mL/minute/1.73 m 2 treated with Noxafil oral suspension to those with eGFR >80 mL/minute/1.73 m 2 treated with Noxafil oral suspension, the range of the AUC estimates was highly variable (CV=96%) in patients with eGFR less than 20 mL/minute/1.73 m 2 compared to those with eGFR >80 mL/minute/1.73 m 2 (CV <40%).Similar posaconazole pharmacokinetic results are expected after administration of Posaconazole delayed-release tablets [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Patients with Hepatic Impairment: After a single oral dose of Noxafil oral suspension 400 mg, the mean AUC was 43%, 27%, and 21% higher in subjects with mild (Child-Pugh Class A, N=6), moderate (Child-Pugh Class B, N=6), or severe (Child-Pugh Class C, N=6) hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function (N=18). Compared to subjects with normal hepatic function, the mean C max was 1% higher, 40% higher, and 34% lower in subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment, respectively [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Race/Ethnicity: In a population pharmacokinetic analysis of posaconazole, AUC was found to be 25% higher in Chinese patients relative to patients from other races/ethnicities. This higher exposure is not expected to be clinically relevant given the expected variability in posaconazole exposure [see Use in Specific Populations (8.9) ] . Patients Weighing More Than 120 kg: Weight has a clinically significant effect on posaconazole clearance. Relative to 70 kg patients, the Cavg is decreased by 25% in patients greater than 120 kg. Patients administered posaconazole weighing more than 120 kg may be at higher risk for lower posaconazole plasma concentrations compared to lower weight patients [see Use in Specific Populations (8.10) ] . Pediatric Patients: Treatment of invasive aspergillosis in pediatric patients 2 years of age and older: A total of 31 patients 2 to less than 18 years of age (body weight of ≥12 kg) received pediatric dosing based on body weight of Noxafil delayed-release tablets, Noxafil Injection, and Noxafil PowderMix for delayed-release oral suspension [see Dosage and Administration (2.3 ]. The mean population pharmacokinetic model parameters after multiple dose administration of Noxafil delayed-release tablets, Noxafil Injection, and Noxafil PowderMix for delayed-release oral suspension in pediatric patients 2 to less than 18 years of age for the treatment of invasive aspergillosis (Pediatric Study 2) are shown in Table 21. [see Adverse Reactions (6.1) ] . Table 21: Summary of Steady-State Geometric Mean Pharmacokinetic Parameters Parameter estimates reported only for N>2 (excludes a single patient ≥2 to <12 receiving tablet and 2 patients ≥12 to <18 years receiving PFS) (% Geometric CV) After Multiple Dosing with Noxafil Injection, Noxafil PowderMix for Delayed-Release Oral Suspension, and Noxafil Delayed-Release Tablets in Pediatric Patients being Treated for Invasive Aspergillosis Age Group Dose Type N Some patients had 2 values (1 for IV dosing and 1 for oral dosing) AUC 0-24 hours (ng·hr/mL) C av Cav = time-averaged concentrations (i.e., AUC 0-24 hours /24hr) (ng/mL) C max (ng/mL) C min (ng/mL) T max Median (minimum-maximum) (hr) CL/F Clearance (CL for IV and CL/F for PFS or Tablet) (L/hr) IV = Noxafil injection; PFS = Noxafil PowderMix for delayed-release oral suspension; Tablet= Noxafil delayed-release tablets; AUC0-24 hours = Area under the plasma concentration-time curve from time zero to 24 hr; C max = maximum observed concentration; C min = minimum observed plasma concentration; T max = time of maximum observed concentration; CL/F = apparent total body clearance 2 to <12 years IV 9 61900 (49.8) 2580 (49.8) 3630 (30.8) 1710 (82.2) 1.50 (1.25-1.77) 2.56 (47.8) PFS 6 45200 (30.2) 1880 (30.2) 2220 (26.5) 1370 (41.8) 7.00 (6.40-7.20) 3.25 (34.6) 12 to <18 years IV 13 60800 (35.6) 2530 (35.6) 3510 (26.8) 1740 (48.5) 1.50 (1.30-1.63) 4.41 (41.8) Tablet 10 47800 (52.7) 1990 (52.7) 2250 (48.3) 1580 (62.6) 7.15 (6.70-7.30) 6.27 (52.7) The population pharmacokinetic analysis of posaconazole in pediatric patients, including Pediatric Study 2, suggests that age, sex, ethnicity, and disease status have no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of posaconazole. Drug Interaction Studies: Posaconazole is primarily metabolized via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes) and is a substrate for p-glycoprotein (P-gp) efflux. Therefore, inhibitors or inducers of these clearance pathways may affect posaconazole plasma concentrations. A summary of drugs studied clinically with the oral suspension or another tablet formulation, which affect posaconazole concentrations, is provided in Table 22. Table 23 and Table 24 include a summary of the drug effects of concomitant medications that may impact the absorption of posaconazole when administered as either the oral suspension or delayed-release tablets. A clinical study in healthy volunteers also indicates that posaconazole is a strong CYP3A4 inhibitor as evidenced by a >5-fold increase in midazolam AUC. Therefore, plasma concentrations of drugs predominantly metabolized by CYP3A4 may be increased by posaconazole. A summary of the drugs studied clinically, for which plasma concentrations were affected by posaconazole, is provided in Table 25 [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7.2) including recommendations]. Effects of Other Drugs on Posaconazole: Table 22: Summary of the Effects of Coadministered Drugs on Noxafil in Healthy Volunteers Coadministered Drug (Postulated Mechanism of Interaction) Coadministered Drug Dose/Schedule Noxafil Dose/Schedule Effect on Bioavailability of Posaconazole Change in Mean C max (ratio estimate Ratio Estimate is the ratio of coadministered drug plus Noxafil to Noxafil alone for C max or AUC. ; 90% CI of the ratio estimate) Change in Mean AUC (ratio estimate ; 90% CI of the ratio estimate) Efavirenz (UDP-G Induction) 400 mg once daily × 10 and 20 days 400 mg (oral suspension) twice daily × 10 and 20 days ↓45% (0.55; 0.47-0.66) ↓50% (0.50; 0.43-0.60) Fosamprenavir (unknown mechanism) 700 mg twice daily x 10 days 200 mg once daily on the 1 st day, 200 mg twice daily on the 2 nd day, then 400 mg twice daily x 8 Days ↓21% 0.79 (0.71-0.89) ↓23% 0.77 (0.68-0.87) Rifabutin (UDP-G Induction) 300 mg once daily x 17 days 200 mg (tablets) once daily × 10 days The tablet refers to a non-commercial tablet formulation without polymer. ↓43% (0.57; 0.43-0.75) ↓49% (0.51; 0.37-0.71) Phenytoin (UDP-G Induction) 200 mg once daily x 10 days 200 mg (tablets) once daily × 10 days ↓41% (0.59; 0.44-0.79) ↓50% (0.50; 0.36-0.71) Posaconazole Oral Suspension: Concomitant administration of Noxafil oral suspension with drugs affecting gastric pH or gastric motility results in lower posaconazole exposure. (see Table 23 .) Table 23: The Effect of Concomitant Medications that Affect the Gastric pH and Gastric Motility on the Pharmacokinetics of Noxafil Oral Suspension in Healthy Volunteers Coadministered Drug (Postulated Mechanism of Interaction) Coadministered Drug Dose/Schedule Noxafil Dose/Schedule Effect on Bioavailability of Posaconazole Change in Mean C max (ratio estimate Ratio Estimate is the ratio of coadministered drug plus Noxafil to coadministered drug alone for C max or AUC. ; 90% CI of the ratio estimate) Change in Mean AUC (ratio estimate ; 90% CI of the ratio estimate) Cimetidine (Alteration of gastric pH) 400 mg twice daily × 10 days 200 mg (tablets) once daily × 10 days The tablet refers to a non-commercial tablet formulation without polymer. ↓39% (0.61; 0.53-0.70) ↓39% (0.61; 0.54-0.69) Esomeprazole (Increase in gastric pH) The drug interactions associated with the oral suspension are also relevant for the delayed-release tablet with the exception of Esomeprazole and Metoclopramide. 40 mg every morning × 3 days 400 mg (oral suspension) single dose ↓46% (0.54; 0.43-0.69) ↓32% (0.68; 0.57-0.81) Metoclopramide (Increase in gastric motility) 10 mg three times a day × 2 days 400 mg (oral suspension) single dose ↓21% (0.79; 0.72-0.87) ↓19% (0.81; 0.72-0.91) Posaconazole Delayed-Release Tablets: Concomitant administration of Noxafil delayed-release tablets with drugs affecting gastric pH or gastric motility did not demonstrate any significant effects on posaconazole pharmacokinetic exposure (see Table 24 ). Table 24: The Effect of Concomitant Medications that Affect the Gastric pH and Gastric Motility on the Pharmacokinetics of Noxafil Delayed-Release Tablets in Healthy Volunteers Coadministered Drug Administration Arms Change in C max (ratio estimate Ratio Estimate is the ratio of coadministered drug plus Noxafil to Noxafil alone for C max or AUC 0-last . ; 90% CI of the ratio estimate) Change in AUC 0-last (ratio estimate ; 90% CI of the ratio estimate) Mylanta ® Ultimate strength liquid (Increase in gastric pH) 25.4 mEq/5 mL, 20 mL ↑6% (1.06; 0.90-1.26)↑ ↑4% (1.04; 0.90-1.20) Ranitidine (Zantac ® ) (Alteration in gastric pH) 150 mg (morning dose of 150 mg Ranitidine twice daily) ↑4% (1.04; 0.88-1.23)↑ ↓3% (0.97; 0.84-1.12) Esomeprazole (Nexium ® ) (Increase in gastric pH) 40 mg (every morning for 5 days, Day -4 to 1) ↑2% (1.02; 0.88-1.17)↑ ↑5% (1.05; 0.89-1.24) Metoclopramide (Reglan ® ) (Increase in gastric motility) 15 mg four times daily for 2 days (Day -1 and 1) ↓14% (0.86, 0.73,1.02) ↓7% (0.93, 0.803,1.07) Effects of Posaconazole on Other Drugs: Table 25: Summary of the Effect of Noxafil on Coadministered Drugs in Healthy Volunteers and Patients Coadministered Drug (Postulated Mechanism of Interaction is Inhibition of CYP3A4 by posaconazole) Coadministered Drug Dose/Schedule Noxafil Dose/ Schedule Effect on Bioavailability of Coadministered Drugs Change in Mean C max (ratio estimate Ratio Estimate is the ratio of coadministered drug plus Noxafil to coadministered drug alone for C max or AUC. ; 90% CI of the ratio estimate) Change in Mean AUC (ratio estimate ; 90% CI of the ratio estimate) Sirolimus 2-mg single oral dose 400 mg (oral suspension) twice daily x 16 days ↑572% (6.72; 5.62-8.03) ↑788% (8.88; 7.26-10.9) Cyclosporine Stable maintenance dose in heart transplant recipients 200 mg (tablets) once daily x 10 days The tablet refers to a non-commercial tablet formulation without polymer. ↑ Cyclosporine whole blood trough concentrations Cyclosporine dose reductions of up to 29% were required Tacrolimus 0.05-mg/kg single oral dose 400 mg (oral suspension) twice daily × 7 days ↑121% (2.21; 2.01-2.42) ↑358% (4.58; 4.03-5.19) Simvastatin 40-mg single oral dose 100 mg (oral suspension) once daily x 13 days Simvastatin ↑841% (9.41, 7.13-12.44) Simvastatin Acid ↑817% (9.17, 7.36-11.43) Simvastatin ↑931% (10.31, 8.40-12.67) Simvastatin Acid ↑634% (7.34, 5.82-9.25) 200 mg (oral suspension) once daily x 13 days Simvastatin ↑1041% (11.41, 7.99-16.29) Simvastatin Acid ↑851% (9.51, 8.15-11.10) Simvastatin ↑960% (10.60, 8.63-13.02) Simvastatin Acid ↑748% (8.48, 7.04-10.23) Midazolam 0.4-mg single intravenous dose The mean terminal half-life of midazolam was increased from 3 hours to 7 to 11 hours during coadministration with Noxafil. 200 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑30% (1.3; 1.13-1.48) ↑362% (4.62; 4.02-5.3) 0.4-mg single intravenous dose 400 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑62% (1.62; 1.41-1.86) ↑524% (6.24; 5.43-7.16) 2-mg single oral dose 200 mg (oral suspension) once daily x 7 days ↑169% (2.69; 2.46-2.93) ↑470% (5.70; 4.82-6.74) 2-mg single oral dose 400 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑138% (2.38; 2.13-2.66) ↑397% (4.97; 4.46-5.54) Rifabutin 300 mg once daily x 17 days 200 mg (tablets) once daily × 10 days ↑31% (1.31; 1.10-1.57) ↑72% (1.72;1.51-1.95) Phenytoin 200 mg once daily PO x 10 days 200 mg (tablets) once daily x 10 days ↑16% (1.16; 0.85-1.57) ↑16% (1.16; 0.84-1.59) Ritonavir 100 mg once daily x 14 days 400 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑49% (1.49; 1.04-2.15) ↑80% (1.8;1.39-2.31) Atazanavir 300 mg once daily x 14 days 400 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑155% (2.55; 1.89-3.45) ↑268% (3.68; 2.89-4.70) Atazanavir/ritonavir boosted regimen 300 mg/100 mg once daily x 14 days 400 mg (oral suspension) twice daily x 7 days ↑53% (1.53; 1.13-2.07) ↑146% (2.46; 1.93-3.13)