پوزاکونازول با رهش تاخیری

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت مهارکننده کلسینئورین: پوزاکونازول غلظت سیکلوسپورین یا تاکرولیموس را افزایش می دهد. دوز سیکلوسپورین و تاکرولیموس را کاهش دهید و به طور مکرر غلظت را کنترل کنید. (5.1) آریتمی ها و طولانی شدن QTc: نشان داده شده است که پوزاکونازول فاصله QTc را طولانی می کند و باعث موارد TdP می شود. با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط بالقوه پرو آریتمی تجویز شود. با داروهایی که باعث طولانی شدن فاصله QTc می شوند و از طریق CYP3A4 متابولیزه می شوند، مصرف نکنید. (5.2) اختلالات الکترولیت: قبل و در طول درمان با پوزاکونازول، به خصوص مواردی که شامل پتاسیم (K +)، منیزیم (Mg ++) و کلسیم (Ca +) هستند، نظارت و اصلاح کنید. (5.3) مسمومیت کبدی: افزایش در آزمایشات کبدی ممکن است رخ دهد. در بیمارانی که آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی دارند یا آزمایش‌های کبدی را در طول درمان تحت نظر دارند، باید قطع شود. ( 5.4 ) مصرف همزمان با میدازولام: پوزاکونازول می تواند اثرات خواب آور / آرام بخش را طولانی کند. بیماران مانیتور و آنتاگونیست های گیرنده بنزودیازپین باید در دسترس باشند. (5.6، 7.5) سمیت وینکریستین: مصرف همزمان ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، با وین کریستین با سمیت عصبی و سایر عوارض جانبی جدی همراه است. ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، برای بیمارانی که یک آلکالوئید وینکا از جمله وین کریستین دریافت می کنند، که هیچ گزینه درمانی ضد قارچی جایگزینی ندارند، ذخیره کنید. ( 5.7 , 7.10 ) عفونت های قارچی پیشرونده: بیماران مبتلا به اسهال یا استفراغ شدید را هنگام دریافت قرص تأخیری پوزاکونازول تحت نظر بگیرید. (5.9) سمیت ونتوکلاکس: تجویز همزمان پوزاکونازول با ونتوکلاکس ممکن است سمیت ونتوکلاکس را افزایش دهد، از جمله خطر سندرم لیز تومور، نوتروپنی، و عفونت های جدی. کنترل سمیت و کاهش دوز ونتوکلاکس. (4.6، 5.10، 7.16)

5.1 سمیت مهارکننده کلسینورین تجویز همزمان پوزاکونازول با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس باعث افزایش غلظت کل خون این مهارکننده‌های کلسینورین می‌شود [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سمیت کلیوی و لوکوآنسفالوپاتی (از جمله مرگ و میر) در مطالعات اثربخشی بالینی در بیماران با غلظت سیکلوسپورین یا تاکرولیموس بالا گزارش شده است. پایش مکرر غلظت تاکرولیموس یا سیکلوسپورین در خون کامل باید در طول و با قطع درمان با پوزاکونازول انجام شود و دوز تاکرولیموس یا سیکلوسپورین بر این اساس تنظیم شود.

5.2 آریتمی ها و طولانی شدن QT برخی از آزول ها، از جمله پوزاکونازول، با طولانی شدن فاصله QT در نوار قلب مرتبط است. علاوه بر این موارد تورساد د پوینتس در بیمارانی که پوزاکونازول مصرف می کنند گزارش شده است. نتایج حاصل از یک آنالیز ECG چندگانه همسان با زمان در داوطلبان سالم هیچ افزایشی در میانگین فاصله QTc نشان نداد. ECGهای متعدد و منطبق با زمان جمع آوری شده در یک دوره 12 ساعته در ابتدا و در حالت پایدار از 173 داوطلب مرد و زن سالم (18 تا 85 سال) که سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول 400 میلی گرم دو بار در روز همراه با یک وعده غذایی پرچرب تجویز کردند، ثبت شد. در این تجزیه و تحلیل تلفیقی، میانگین تغییر فاصله QTc (Fridericia) نسبت به سطح پایه 5- میلی ثانیه پس از تجویز دوز بالینی توصیه شده بود. کاهش در فاصله QTc(F) (-3 میلی ثانیه) نیز در تعداد کمی از افراد (16 نفر) که دارونما تجویز کردند مشاهده شد. میانگین حداکثر تغییر فاصله QTc(F) تنظیم شده با دارونما نسبت به پایه <0 میلی ثانیه (8- میلی ثانیه) بود. هیچ فرد سالمی که پوزاکونازول تجویز کرده بود، فاصله QTc(F) ≥500 میلی‌ثانیه یا افزایش ≥60 میلی‌ثانیه در فاصله QTc (F) خود از ابتدا نداشت. پوزاکونازول باید با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط بالقوه پرو آریتمی تجویز شود. با داروهایی که مشخص است فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند و از طریق CYP3A4 متابولیزه می‌شوند، مصرف نکنید [به موارد منع مصرف (4.3) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.3 اختلالات الکترولیت اختلالات الکترولیتی، به ویژه آنهایی که شامل سطوح پتاسیم، منیزیم یا کلسیم است، باید قبل و در طول درمان با پوزاکونازول کنترل و در صورت لزوم اصلاح شوند.

5.4 سمیت کبدی واکنش های کبدی (به عنوان مثال، افزایش خفیف تا متوسط ​​در آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین تام و/یا هپاتیت بالینی در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. افزایش در تست های کبدی به طور کلی با قطع درمان برگشت پذیر بود و در برخی موارد این تست ها بدون وقفه در دارو نرمال شدند. مواردی از واکنش‌های شدید کبدی از جمله کلستاز یا نارسایی کبدی از جمله مرگ و میر در بیماران مبتلا به بیماری‌های زمینه‌ای جدی (مانند بدخیمی هماتولوژیک) در طول درمان با پوزاکونازول گزارش شده است. این واکنش های شدید کبدی عمدتاً در افراد دریافت کننده سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول 800 میلی گرم در روز (400 میلی گرم دو بار در روز یا 200 میلی گرم چهار بار در روز) در کارآزمایی های بالینی دیده شد. آزمایشات کبدی باید در شروع و در طول درمان با پوزاکونازول ارزیابی شود. بیمارانی که در طول درمان با پوزاکونازول آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارند باید از نظر ایجاد آسیب شدیدتر کبدی تحت نظر باشند. مدیریت بیمار باید شامل ارزیابی آزمایشگاهی عملکرد کبد (به ویژه آزمایشات کبدی و بیلی روبین) باشد. در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی که ممکن است به پوزاکونازول نسبت داده شود، باید قطع مصرف پوزاکونازول در نظر گرفته شود.

5.5 نارسایی کلیوی با توجه به تنوع مواجهه با قرص‌های تأخیری پوزاکونازول، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید از نظر عفونت‌های قارچی جدید تحت نظارت دقیق قرار گیرند [دوز و نحوه تجویز (2.9) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) را ببینید].

5.6 سمیت میدازولام مصرف همزمان پوزاکونازول با میدازولام غلظت پلاسمایی میدازولام را تقریباً 5 برابر افزایش می دهد. افزایش غلظت میدازولام پلاسما می تواند اثرات خواب آور و آرام بخش را تقویت و طولانی کند. بیماران باید از نظر اثرات نامطلوب مرتبط با غلظت بالای پلاسمایی میدازولام تحت نظر باشند و آنتاگونیست های گیرنده بنزودیازپین باید برای معکوس کردن این اثرات در دسترس باشند [به تداخلات دارویی (7.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.7 سمیت وینکریستین مصرف همزمان ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، با وین کریستین با سمیت عصبی و سایر واکنش های جانبی جدی از جمله تشنج، نوروپاتی محیطی، سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار و ایلئوس فلج همراه بوده است. برای بیمارانی که یک آلکالوئید وینکا از جمله وینکریستین دریافت می کنند، که هیچ گزینه درمانی جایگزین ضد قارچی ندارند، ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، ذخیره کنید [به تداخلات دارویی (7.10) مراجعه کنید].

5.9 عفونت‌های قارچی شایع بیمارانی که اسهال یا استفراغ شدید دارند باید هنگام دریافت قرص‌های تأخیری پوزاکونازول از نظر عفونت‌های قارچی جدید تحت نظارت دقیق قرار گیرند.

5.10 سمیت ونتوکلاکس تجویز همزمان پوزاکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، با ونتوکلاکس ممکن است سمیت ونتوکلاکس، از جمله خطر سندرم لیز تومور (TLS)، نوتروپنی، و عفونت های جدی را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به CLL/SLL، تجویز پوزاکونازول در زمان شروع و مرحله افزایش ونتوکلاکس منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.6) مراجعه کنید]. برای نظارت بر ایمنی و کاهش دوز در فاز دوز ثابت روزانه در بیماران CLL/SLL به برچسب ونتوکلاکس مراجعه کنید. برای بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML)، کاهش دوز و نظارت بر ایمنی در تمام مراحل دوز هنگام تجویز همزمان پوزاکونازول با ونتوکلاکس توصیه می‌شود [به تداخلات دارویی (7.16) مراجعه کنید]. برای دستورالعمل دوز به اطلاعات تجویز ونتوکلاکس مراجعه کنید.

پوزاکونازول اساساً از طریق UDP گلوکورونوزیل ترانسفراز متابولیزه می شود و سوبسترای خروجی گلیکوپروتئین p (P-gp) است. بنابراین، مهارکننده‌ها یا محرک‌های این مسیرهای پاکسازی ممکن است بر غلظت پلاسمایی پوزاکونازول تأثیر بگذارند. به طور کلی باید از مصرف همزمان داروهایی که می توانند غلظت پلاسمایی پوزاکونازول را کاهش دهند اجتناب شود، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. در صورت نیاز به چنین داروهایی، بیماران باید از نظر عفونت های قارچی جدید تحت نظارت دقیق قرار گیرند. پوزاکونازول همچنین یک مهار کننده قوی CYP3A4 است. بنابراین، غلظت پلاسمایی داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شوند، ممکن است توسط پوزاکونازول افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعات زیر از داده‌های سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول یا فرمول اولیه قرص به دست آمده است، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. تمام تداخلات دارویی با سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول، به جز آنهایی که بر جذب پوزاکونازول (از طریق pH و تحرک معده) تأثیر می‌گذارند، به قرص تأخیری پوزاکونازول نیز مربوط می‌شوند [به تداخلات دارویی (7.9) و (7.13) مراجعه کنید]. تداخل دارویی تداخل دارویی ریفابوتین، فنی توئین، افاویرنز، سایمتیدین از مصرف همزمان خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد (7.6، 7.7، 7.8، 7.9). 11/7 عفونت ها (7.6، 7.13)

7.1 داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی متابولیزه شده توسط سیرولیموس CYP3A4: تجویز همزمان پوزاکونازول با سیرولیموس غلظت سیرولیموس در خون را تقریباً 9 برابر افزایش می دهد و می تواند منجر به سمیت سیرولیموس شود. بنابراین، پوزاکونازول با سیرولیموس منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: نشان داده شده است که پوزاکونازول به طور قابل توجهی Cmax و AUC تاکرولیموس را افزایش می دهد. در شروع درمان با پوزاکونازول، دوز تاکرولیموس را به تقریباً یک سوم دوز اولیه کاهش دهید. نظارت مکرر بر غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل باید در حین و با قطع درمان با پوزاکونازول انجام شود و دوز تاکرولیموس بر این اساس تنظیم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: نشان داده شده است که پوزاکونازول باعث افزایش غلظت سیکلوسپورین در خون کامل در بیماران پیوند قلب پس از شروع درمان با پوزاکونازول می شود. توصیه می شود با شروع درمان با پوزاکونازول، دوز سیکلوسپورین را به تقریباً سه چهارم دوز اصلی کاهش دهید. پایش مکرر غلظت‌های پایین سیکلوسپورین در خون کامل باید در حین و با قطع درمان با پوزاکونازول انجام شود و دوز سیکلوسپورین بر این اساس تنظیم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 سوبستراهای CYP3A4 تجویز همزمان پوزاکونازول با سوبستراهای CYP3A4 مانند پیموزید و کینیدین ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شود که منجر به طولانی شدن QTc و موارد تورساد د پوینت می شود. بنابراین، پوزاکونازول با این داروها منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.3 مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین‌ها) که عمدتاً از طریق CYP3A4 متابولیزه می‌شوند، مصرف همزمان پوزاکونازول با سیمواستاتین، غلظت پلاسمایی سیمواستاتین را تقریباً 10 برابر افزایش می‌دهد. بنابراین، پوزاکونازول با مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA که عمدتاً از طریق CYP3A4 متابولیزه می‌شوند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.4 آلکالوئیدهای ارگوت بیشتر آلکالوئیدهای ارگوت سوبستراهای CYP3A4 هستند. پوزاکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی آلکالوئیدهای ارگوت (ارگوتامین و دی هیدروارگوتامین) را افزایش دهد که ممکن است منجر به ارگوتیسم شود. بنابراین، پوزاکونازول با آلکالوئیدهای ارگوت منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.5) مراجعه کنید].

7.5 بنزودیازپین های متابولیزه شده توسط CYP3A4 مصرف همزمان پوزاکونازول با میدازولام غلظت پلاسمایی میدازولام را تقریباً 5 برابر افزایش می دهد. افزایش غلظت میدازولام پلاسما می تواند اثرات خواب آور و آرام بخش را تقویت و طولانی کند. مصرف همزمان پوزاکونازول و سایر بنزودیازپین های متابولیزه شده توسط CYP3A4 (مانند آلپرازولام، تریازولام) می تواند منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این بنزودیازپین ها شود. بیماران باید از نظر اثرات نامطلوب مرتبط با غلظت بالای پلاسمایی بنزودیازپین‌های متابولیزه شده توسط CYP3A4 به دقت تحت نظر باشند و آنتاگونیست‌های گیرنده بنزودیازپین باید برای معکوس کردن این اثرات در دسترس باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.6 داروهای ضد HIV Efavirenz: Efavirenz UDP-glucuronidase را القا می کند و به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی posaconazole را کاهش می دهد [به داروسازی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. توصیه می شود از مصرف همزمان افاویرنز با پوزاکونازول خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات آن باشد. ریتوناویر و آتازاناویر: ریتوناویر و آتازاناویر توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند و پوزاکونازول غلظت پلاسمایی این داروها را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پایش مکرر عوارض جانبی و سمیت ریتوناویر و آتازاناویر باید در طول مصرف همزمان با پوزاکونازول انجام شود. فوزامپرناویر: ترکیب فوزامپرناویر با پوزاکونازول ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی پوزاکونازول شود. در صورت نیاز به مصرف همزمان، نظارت دقیق برای عفونت های قارچی پیشرو توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.7 ریفابوتین ریفابوتین UDP-glucuronidase را القا می کند و غلظت پلاسمایی پوزاکونازول را کاهش می دهد. ریفابوتین نیز توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. بنابراین، مصرف همزمان ریفابوتین با پوزاکونازول باعث افزایش غلظت ریفابوتین در پلاسما می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان پوزاکونازول و ریفابوتین باید اجتناب شود، مگر اینکه فواید آن برای بیمار بیشتر از خطر باشد. با این حال، در صورت نیاز به تجویز همزمان، نظارت دقیق برای عفونت‌های قارچی جدید و همچنین نظارت مکرر بر شمارش کامل خون و واکنش‌های جانبی ناشی از افزایش غلظت ریفابوتین در پلاسما (مانند یووئیت، لکوپنی) توصیه می‌شود.

7.8 فنی توئین فنی توئین UDP-glucuronidase را القا می کند و غلظت پلاسمایی پوزاکونازول را کاهش می دهد. فنی توئین نیز توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. بنابراین، مصرف همزمان فنی توئین با پوزاکونازول غلظت فنی توئین پلاسما را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان پوزاکونازول و فنی توئین باید خودداری شود مگر اینکه فواید آن برای بیمار بیشتر از خطر باشد. با این حال، در صورت نیاز به تجویز همزمان، نظارت دقیق برای عفونت‌های قارچی جدید توصیه می‌شود و نظارت مکرر بر غلظت فنی‌توئین در حین مصرف همزمان با پوزاکونازول و کاهش دوز فنی‌توئین باید در نظر گرفته شود.

7.9 سرکوب‌کننده‌های اسید معده/خنثی‌کننده‌ها وقتی قرص‌های تأخیری پوزاکونازول با آنتی‌اسیدها، آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و مهارکننده‌های پمپ پروتون استفاده می‌شوند، هیچ اثر بالینی مرتبطی بر روی فارماکوکینتیک پوزاکونازول مشاهده نشد. در صورت استفاده همزمان با آنتی اسیدها، آنتاگونیست های گیرنده H2 و مهارکننده های پمپ پروتون، نیازی به تنظیم دوز قرص های تأخیری پوزاکونازول نیست.

7.10 آلکالوئیدهای وینکا بیشتر آلکالوئیدهای وینکا (مانند وینکریستین و وینبلاستین) زیرلایه های CYP3A4 هستند. تجویز همزمان ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، با وین کریستین با عوارض جانبی جدی همراه بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. پوزاکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی آلکالوئیدهای وینکا را افزایش دهد که ممکن است منجر به سمیت عصبی و سایر عوارض جانبی جدی شود. بنابراین، ضد قارچ های آزول، از جمله پوزاکونازول، را برای بیمارانی که یک آلکالوئید وینکا از جمله وین کریستین دریافت می کنند، که هیچ گزینه درمانی ضد قارچی جایگزینی ندارند، ذخیره کنید.

7.11 بلوکرهای کانال کلسیم متابولیزه شده توسط پوزاکونازول CYP3A4 ممکن است غلظت پلاسمایی مسدود کننده های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A4 (مانند وراپامیل، دیلتیازم، نیفدیپین، نیکاردیپین، فلودیپین) را افزایش دهد. در طول مصرف همزمان، نظارت مکرر از نظر عوارض جانبی و سمیت مربوط به مسدود کننده های کانال کلسیم توصیه می شود. کاهش دوز مسدود کننده های کانال کلسیم ممکن است مورد نیاز باشد.

7.12 دیگوکسین افزایش غلظت پلاسمایی دیگوکسین در بیماران دریافت کننده دیگوکسین و پوزاکونازول گزارش شده است. بنابراین، نظارت بر غلظت پلاسمایی دیگوکسین در طول مصرف همزمان توصیه می شود.

7.13 عوامل حرکتی دستگاه گوارش تجویز همزمان متوکلوپرامید با قرص های تأخیری پوزاکونازول بر فارماکوکینتیک پوزاکونازول تأثیری نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت تجویز همزمان با متوکلوپرامید، نیازی به تنظیم دوز قرص های تأخیری پوزاکونازول نیست.

7.14 گلیپیزید اگرچه نیازی به تنظیم دوز گلیپیزید نیست، توصیه می شود در صورت استفاده همزمان از پوزاکونازول و گلیپیزید، غلظت گلوکز کنترل شود.

7.16 ونتوکلاکس مصرف همزمان ونتوکلاکس (یک سوبسترای CYP3A4) با پوزاکونازول باعث افزایش ونتوکلاکس C max و AUC 0-INF می شود که ممکن است سمیت ونتوکلاکس را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. برای اطلاعات بیشتر در مورد دستورالعمل دوز و میزان افزایش مواجهه با ونتوکلاکس به اطلاعات تجویز ونتوکلاکس مراجعه کنید.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) اطفال: ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 2 سال ثابت نشده است. ( 8.4 ) نارسایی شدید کلیوی: از نظر عفونت های قارچی جدید به دقت تحت نظر باشید. ( 8.6 ) اطلاعات اضافی استفاده در اطفال برای قرص های تاخیری رهش NOXAFIL (پوزاکونازول) Merck Sharp & Dohme Corp. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck Sharp & Dohme Corp.، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است. (8)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های داده‌های حیوانی، پوزاکونازول ممکن است هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. داده‌های موجود برای استفاده از پوزاکونازول در زنان باردار برای اثبات خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانات، ناهنجاری‌های اسکلتی (ناهنجاری‌های جمجمه‌ای و دنده‌های از دست رفته) و سمیت مادری (کاهش مصرف غذا و کاهش افزایش وزن بدن) مشاهده شد زمانی که پوزاکونازول به صورت خوراکی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای ≥1.4 برابر 400 میلی‌گرم دو بار در روز بر اساس رژیم سوسپانسیون خوراکی posaazaaol مصرف شد. سالم داوطلبان در خرگوش‌های باردار که در طول اندام‌زایی به صورت خوراکی مصرف می‌شدند، افزایش جذب، کاهش اندازه بستر و کاهش وزن بدن ماده‌ها در دوزهایی 5 برابر بیشتر از مواجهه با رژیم سوسپانسیون خوراکی 400 میلی‌گرم دو بار در روز مشاهده شد. دوزهای ≥ 3 برابر مواجهه بالینی باعث افزایش جذب در این خرگوش ها شد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی پوزاکونازول منجر به سمیت مادری (کاهش مصرف غذا و کاهش افزایش وزن بدن) و ناهنجاری‌های اسکلتی (ناهنجاری‌های جمجمه‌ای و دنده‌های از دست رفته) هنگامی که به صورت خوراکی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 15 بارداری) در دوزهای ≥27 mg/kg بر اساس 4 mg/kg 4 بار بر اساس رژیم روزانه یا 40 ≥1 داده می‌شود. غلظت پلاسمایی حالت پایدار از دارو در داوطلبان سالم). دوز بی اثر برای ناهنجاری ها و سمیت مادری در موش 9 میلی گرم بر کیلوگرم بود که 0.7 برابر مواجهه با رژیم سوسپانسیون خوراکی 400 میلی گرم دو بار در روز است. هیچ ناهنجاری در خرگوش‌هایی که در طول اندام‌زایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) با دوزهای تا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم (5 برابر مواجهه با رژیم سوسپانسیون خوراکی 400 میلی‌گرم دو بار در روز) دریافت کردند، مشاهده نشد. در خرگوش، دوز بدون اثر mg/kg 20 بود، در حالی که دوزهای بالای mg/kg 40 و mg/kg 80 (3 یا 5 برابر مواجهه بالینی) باعث افزایش جذب شد. در خرگوش‌هایی که با دوز 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم مصرف شده بودند، کاهش افزایش وزن بدن ماده‌ها و کاهش اندازه بستر مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پوزاکونازول در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پوزاکونازول در شیر موش های شیرده دفع می شود. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پوزاکونازول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از طریق پوزاکونازول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص‌های تأخیری پوزاکونازول برای پیشگیری از عفونت‌های تهاجمی آسپرژیلوس و کاندیدا در کودکان 13 سال به بالا که در معرض خطر بالای ابتلا به این عفونت‌ها هستند، به دلیل نقص ایمنی شدید، مانند بیماران مبتلا به HSCTV با HSCTV ثابت شده است. نوتروپنی طولانی مدت ناشی از شیمی درمانی استفاده از پوزاکونازول در این گروه های سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده پوزاکونازول در بیماران بزرگسال و اطفال و داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 13 سال و بالاتر [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (114.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی پوزاکونازول در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. اطلاعات اضافی استفاده در اطفال برای قرص‌های تاخیری رهش NOXAFIL (پوزاکونازول) Merck Sharp & Dohme Corp. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck Sharp & Dohme Corp.، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی قرص های تأخیری پوزاکونازول بین بیماران سالمند و بیماران بالغ جوان در کارآزمایی های بالینی مشاهده نشد. بنابراین، هیچ تنظیم دوز برای پوزاکونازول در بیماران سالمند توصیه نمی شود. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک پوزاکونازول در بیماران سالمند در مقایسه با بیماران بالغ جوان در طول کارآزمایی‌های بالینی مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از 230 بیمار تحت درمان با قرص تأخیر رهش پوزاکونازول، 38 نفر (17%) بالای 65 سال سن داشتند. از 288 بیمار در مطالعه درمان آسپرژیلوزیس به صورت تصادفی با قرص‌های پوزاکونازول تأخیری، 85 نفر (29%) بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در فارماکوکینتیک و ایمنی بین افراد مسن و جوان در طول کارآزمایی‌های بالینی مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی پس از تجویز تک دوز 400 میلی گرم از سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول، اثر قابل توجهی از خفیف (eGFR: 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، n = 6) یا متوسط (eGFR: 20 تا 19 میلی لیتر / 20 تا 19 میلی لیتر مجدد در دقیقه / 20 تا 49 میلی لیتر در دقیقه مجدد) وجود نداشت. اختلال در فارماکوکینتیک پوزاکونازول؛ بنابراین، در بیمارانی که نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست. در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR: <20 ml/min/1.73 m2)، میانگین قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) مشابه بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی بود (eGFR: > 80 ml/min/1.73 m2). با این حال، محدوده برآورد AUC بسیار متغیر بود (CV = 96٪) در این افراد با نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با گروه های دیگر نارسایی کلیوی (CV<40٪). با توجه به تنوع در مواجهه، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید از نظر عفونت های قارچی جدید به دقت تحت نظر قرار گیرند [به مقدار و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. توصیه های مشابهی در مورد قرص های تأخیری پوزاکونازول اعمال می شود. با این حال، مطالعه خاصی با قرص‌های تاخیری رهش پوزاکونازول انجام نشده است.

8.7 نارسایی کبدی پس از یک دوز خوراکی سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول 400 میلی‌گرم، میانگین AUC در افراد با خفیف (کلاس Child-Pugh A، N=6)، متوسط (Child-Pugh کلاس B، N=6، N=6، CHILDP) 43%، 27% و 21% بیشتر بود. اختلال، به ترتیب، در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد (N = 18). در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، میانگین Cmax در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید به ترتیب 1% بیشتر، 40% بیشتر و 34% کمتر بود. میانگین کلیرانس ظاهری دهانی (CL/F) در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید به ترتیب 18، 36 و 28 درصد در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت. نیمه عمر حذف (t ½) در افراد با عملکرد طبیعی کبد و نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید به ترتیب 27 ساعت، 39 ساعت، 27 ساعت و 43 ساعت بود. توصیه می‌شود که در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا شدید (کلاس A، B یا C Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز قرص‌های تأخیری پوزاکونازول نباشد [به دوز و نحوه تجویز (2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. با این حال، مطالعه خاصی با قرص‌های تاخیری رهش پوزاکونازول انجام نشده است.

8.8 جنسیت فارماکوکینتیک پوزاکونازول در مردان و زنان قابل مقایسه است. هیچ تنظیمی در دوز پوزاکونازول بر اساس جنسیت لازم نیست.

8.9 نژاد مشخصات فارماکوکینتیک پوزاکونازول به طور قابل توجهی تحت تأثیر نژاد نیست. هیچ تنظیمی در دوز پوزاکونازول بر اساس نژاد ضروری نیست.

8.10 مدل‌سازی فارماکوکینتیک وزن نشان می‌دهد که بیماران با وزن بیش از 120 کیلوگرم ممکن است در معرض داروی پلاسمایی پوزاکونازول کمتری داشته باشند. بنابراین، توصیه می‌شود که از نظر عفونت‌های قارچی پیشرفت‌کننده به دقت نظارت شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر پوزاکونازول یک عامل ضد قارچی آزول است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک پروفیلاکسی ارتباط با مواجهه با مواجهه: در مطالعات بالینی بیماران نوتروپنیک که شیمی درمانی سیتوتوکسیک برای لوسمی میلوژن حاد (AML) یا سندرم های میلودیسپلاستیک (MDS) یا پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) دریافت می کردند مبتلا به بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، طیف وسیعی از قرار گرفتن در معرض پلاسما پس از تجویز پوزاکونازول با پلاسما پنزیون قرار نگرفت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک داده های بیمار، ارتباط آشکاری بین میانگین غلظت پوزاکونازول (Cavg) و اثربخشی پیشگیرانه را نشان داد (جدول 17). میانگین C کمتر ممکن است با افزایش خطر شکست درمان همراه باشد، که به عنوان قطع درمان، استفاده از درمان ضد قارچی سیستمیک تجربی (SAF) یا بروز عفونت‌های قارچی مهاجم تعریف می‌شود. جدول 17: تجزیه و تحلیل قرار گرفتن در معرض سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول (C به طور متوسط) در کارآزمایی‌های پیشگیرانه پیشگیری در AML/MDS* پیشگیری در GVHD † میانگین C محدوده (ng/mL) شکست درمان ‡ (%) محدوده متوسط C (ng/mL) محدوده متوسط C (ng/mL) 4.7 درصد شکست 20 تا 21 درمان. 22 تا 557 44.4 چارک 2 322 تا 490 37.0 557 تا 915 20.6 ربع 3 490 تا 734 46.8 915 تا 1563 17.5 چارک 4 734 تا 2734، 2734 تا 2731 تا 2731 17.5 C میانگین = میانگین غلظت پوزاکونازول در حالت پایدار اندازه‌گیری می‌شود * بیماران نوتروپنیک که شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک برای AML یا MDS دریافت می‌کردند دریافت‌کنندگان HSCT با GVHD ‡ به‌عنوان قطع درمان، استفاده از درمان‌های ضد قارچی سیستمیک تجربی (SAF)، یا بروز عفونت‌های فارماکولوژیک تهاجمی عمومی فارماکوکینتیک3 تعریف می‌شود. ویژگی های پوزاکونازول قرص‌های تأخیری پس از دوزهای منفرد و چندگانه تا 300 میلی‌گرم، فارماکوکینتیک متناسب با دوز را نشان می‌دهند. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک پوزاکونازول در حالت پایدار پس از تجویز قرص تأخیری رهش پوزاکونازول 300 میلی گرم دو بار در روز در روز 1، سپس 300 میلی گرم یک بار در روز پس از آن در داوطلبان سالم و در بیماران نوتروپنی که شیمی درمانی سیتوتوکسیک برای AML یا MDS قابل بازگشت برای AML یا MDS2 با HSCT دریافت می کنند، نشان داده شده است. جدول 20: میانگین حسابی (%CV) پارامترهای PK حالت پایدار در داوطلبان و بیماران سالم پس از تجویز قرص تأخیری پوزاکونازول (300 میلی گرم)* N AUC 0-24 ساعت (ng∙hr/mL) C av† (ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) C max/ngmL (ng/mL) Cmax/ngmL 1/2 (ساعت) CL/F (L/hr) داوطلبان سالم 12 51618 (25) 2151 (25) 2764 (21) 1785 (29) 4 (3 تا 6) 31 (40) 7.5 (26) 7.5 (26) 2151 (503) 2090 (38) 1,310 (50) 4 (1.3 تا 8.3) - 9.39 (45) CV = ضریب تغییرات بیان شده به صورت درصد (%CV)؛ AUC 0-T = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 24 ساعت. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. Cmin = حداقل غلظت مشاهده شده در پلاسما. T max = زمان حداکثر غلظت مشاهده شده. t ½ = نیمه عمر فاز نهایی. CL/F = ترخیص کالا از گمرک ظاهری کل بدن * 300 میلی گرم دو بار در روز در روز 1، سپس 300 میلی گرم یک بار در روز پس از آن † Cav = غلظت های متوسط زمان (یعنی AUC 0-24 ساعت / 24 ساعت) ‡ میانه (حداقل حداکثر) جذب آناز: هنگامی که قرص ها به صورت خوراکی مصرف می شوند، قرص ها به صورت مخاطی سالم مصرف می شوند. با میانگین T max 4 تا 5 ساعت جذب می شود. غلظت پلاسمایی حالت پایدار در روز 6 با دوز 300 میلی گرم (یک بار در روز پس از دوز بارگیری دو بار در روز در روز 1) به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق قرص تاخیری خوراکی در شرایط ناشتا تقریباً 54 درصد است. Cmax و AUC پوزاکونازول پس از تجویز قرص‌های تأخیری پوزاکونازول در مقایسه با حالت ناشتا، به ترتیب 16% و 51% افزایش می‌یابد (جدول 22 را ببینید). جدول 22: مقایسه آماری فارماکوکینتیک پلاسمایی پوزاکونازول پس از تجویز تک دوز خوراکی 300 میلی گرم قرص تأخیری پوزاکونازول با افراد سالم تحت شرایط ناشتا و تغذیه شرایط ناشتا شرایط تغذیه (غذا با چربی بالا)* Fed/KinParameter%CN. (%CV) GMR (90% CI) C max (ng/mL) 14 935 (34) 16 1060 (25) 1.16 (0.96، 1.41) AUC 0-72 ساعت (hr∙ng/mL) 14 26,200 (28) 16 38,400 (18) 1.51 (1.33، 1.72) حداکثر T †(ساعت) 14 5.00 (3.00، 8.00) 0.20، 0.0 (4.6) GMR=نسبت میانگین حداقل مربعات هندسی. CI=فاصله اطمینان * 48.5 گرم چربی † میانه (حداقل، حداکثر) گزارش شده برای T max مصرف همزمان قرص های تأخیری پوزاکونازول با داروهایی که بر pH معده یا تحرک معده تأثیر می گذارند، هیچ اثر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک پوزاکونازول نشان نداد (جدول 2 را ببینید). جدول 23: تأثیر داروهای همزمان که بر pH معده و تحرک معده تأثیر می‌گذارند بر فارماکوکینتیک قرص‌های تأخیری پوزاکونازول در داوطلبان سالم تغییر در Cmax (تخمین نسبت *؛ 90% CI از تخمین نسبت AUC) 90٪ CI تخمینی نسبت) Mylanta ® مایع قدرت نهایی (افزایش pH معده) 25.4 meq/5 میلی لیتر، 20 میلی لیتر ↑6٪ (1.06؛ 0.90 تا 1.26) ↑ ↑4٪ (1.04؛ 0.90 ®)acnit1. (تغییر در pH معده) 150 میلی گرم (دوز صبح 150 میلی گرم رانیتیدین دو بار در روز) ↑4٪ (1.04؛ 0.88 تا 1.23) ↑ ↓3٪ (0.97; 0.84 تا 1.12) Esomeprazole (Nexium®) (افزایش pH معده) 40 میلی گرم (هر روز صبح به مدت 5 روز، روز 4- تا 1) ↑2% (1.02؛ 0.88 تا 1.17)↑ ↑5% (1.05; 0.89 تا 1.24) متوکلوپرامید (Reglan®) (افزایش تحرک معده) 15 میلی گرم چهار بار در روز به مدت 2 روز (روز 1- و 1) ↓14% (0.86، 0.73،1.02) ↓7% (0.93، 0.803* رادیو) تجویز همزمان دارو به همراه پوزاکونازول با پوزاکونازول به تنهایی برای C max یا AUC 0-Last. توزیع: میانگین حجم توزیع پوزاکونازول پس از تجویز محلول وریدی 261 لیتر و بین 226 تا 295 لیتر بین مطالعات و سطوح دوز بود. پوزاکونازول به پروتئین های پلاسمای انسانی (بیشتر از 98٪) و عمدتاً به آلبومین متصل است. متابولیسم: پوزاکونازول در درجه اول به عنوان ترکیب اصلی در پلاسما گردش می کند. از متابولیت های در گردش، اکثریت مزدوج های گلوکورونید هستند که از طریق گلوکورونیداسیون UDP (آنزیم های فاز 2) تشکیل می شوند. پوزاکونازول هیچ متابولیت اصلی اکسیداتیو در گردش (با واسطه CYP450) ندارد. متابولیت های دفع شده در ادرار و مدفوع حدود 17 درصد از دوز نشاندار رادیویی تجویز شده را تشکیل می دهند. پوزاکونازول عمدتاً از طریق گلوکورونیداسیون UDP (آنزیم‌های فاز 2) متابولیزه می‌شود و بستری برای خروج گلیکوپروتئین p (P-gp) است. بنابراین، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های این مسیرهای پاکسازی ممکن است بر غلظت پلاسمایی پوزاکونازول تأثیر بگذارند. خلاصه ای از داروهای مورد مطالعه بالینی با سوسپانسیون خوراکی یا فرمول قرص اولیه که بر غلظت پوزاکونازول تأثیر می گذارد، در جدول 27 ارائه شده است. جدول 27: خلاصه ای از اثر داروهای همزمان بر روی پوزاکونازول در داوطلبان سالم داروی مصرف همزمان (مکانیسم تداخل فرضی) دوز داروی همزمان/برنامه اثر پوزاکونازول بر فراهمی زیستی پوزاکونازول تغییر در میانگین 0% تخمین CI از 0; تغییر در میانگین AUC (تخمین نسبت*; 90% فاصله اطمینان (CI) تخمین نسبت) Efavirenz (UDP-G Induction) 400 میلی گرم یک بار در روز × 10 و 20 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز × 10 و 20 روز ↓ 45% (0.55؛ 0.47 تا 0.650; 0.650) ↓ 0.43 تا 0.60) فوزامپرناویر (مکانیسم ناشناخته) 700 میلی گرم دو بار در روز در 10 روز 200 میلی گرم یک بار در روز در روز اول، 200 میلی گرم دو بار در روز در روز دوم، سپس 400 میلی گرم دو بار در روز در 8 روز ↓ 21٪ 0.79 (0.79 (0.79) 0.79 ↓ 0. (0.68 تا 0.87) ریفابوتین (UDP-G Induction) 300 میلی گرم یک بار در روز x 17 روز 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز × 10 روز† ↓ 43٪ (0.57؛ 0.43 تا 0.75) ↓ 49٪ (0.51) 0.37 تا 0.71) فنی توئین (UDP-G Induction) 200 میلی گرم یک بار در روز x 10 روز 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز × 10 روز† ↓ 41٪ (0.59؛ 0.44 تا 0.79) ↓ 50% * 0.3 * 0.5) تخمین نسبت داروی همزمان به اضافه پوزاکونازول به پوزاکونازول به تنهایی برای Cmax یا AUC است. † قرص به فرمول قرص غیرتجاری بدون پلیمر اشاره دارد. مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوم های کبدی انسان و مطالعات بالینی نشان می دهد که پوزاکونازول عمدتاً مهارکننده CYP3A4 است. یک مطالعه بالینی در داوطلبان سالم همچنین نشان می‌دهد که پوزاکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 است که با افزایش بیش از 5 برابری AUC میدازولام مشهود است. بنابراین، غلظت پلاسمایی داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند، ممکن است توسط پوزاکونازول افزایش یابد. خلاصه ای از داروهای مورد مطالعه بالینی، که غلظت پلاسمایی آنها تحت تأثیر پوزاکونازول قرار گرفت، در جدول 28 ارائه شده است [منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.1) از جمله توصیه ها را ببینید]. جدول 28: خلاصه ای از اثر پوزاکونازول بر داروهای تجویز شده همزمان در بزرگسالان داوطلب و بیماران سالم. تغییر در میانگین C max (تخمین نسبت*؛ 90% فاصله اطمینان تخمینی نسبت) تغییر در میانگین AUC (تخمین نسبت*؛ 90% فاصله اطمینان (CI) تخمین نسبت) سیرولیموس 2 میلی گرم دوز خوراکی منفرد 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز × 16 روز ↑ 572% (6.72؛ 6.72؛ 8.8%؛ 8.8 ↑ (8.8 ↑) 7.26 تا 10.9) سیکلوسپورین دوز نگهدارنده پایدار در گیرندگان پیوند قلب 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز در 10 روز† ↑ سیکلوسپورین در خون کامل غلظت کاهش دوز سیکلوسپورین تا 29٪ مورد نیاز تاکرولیموس 0.05 - mg/kg 0.05 - mg/kg دو بار در روز × 7 روز ↑ 121% (2.21؛ 2.01 تا 2.42) ↑ 358% (4.58; 4.03 تا 5.19) سیمواستاتین 40 میلی گرم دوز خوراکی تک دوز 100 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) یک بار در روز x 13 روز 200 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) یک بار در روز x 13 روز سیمواستاتین ↑ 841٪ (9.41، 7.13 در 7.13 در 12% اسید 12) (9.17، 7.36 تا 11.43) سیمواستاتین ↑ 1041% (11.41، 7.99 تا 16.29) سیمواستاتین اسید ↑ 851% (9.51، 8.15 تا 11.10) سیمواستاتین 1041% (11.41 تا 1.4% 12.67) سیمواستاتین اسید ↑ 634٪ (7.34، 5.82 تا 9.25) سیمواستاتین ↑ 960% (10.60، 8.63 تا 13.02) سیمواستاتین اسید ↑ 748% (8.48، 7.04 تا 10.23) میدازولام 0.4 mg-mg 4 تک دوز داخل وریدی ‡ 4 mg تک دوز ‡ داخل وریدی 2 میلی گرم یک دوز خوراکی ‡ 2 میلی گرم یک دوز خوراکی ‡ 200 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز 200 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) یک بار در روز x 7 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار روزانه x 7 روز ↑ 30% (1.3؛ 1.13 تا 1.48) ↑ 62% (1.62؛ 1.41 تا 1.86) ↑ 169% (2.69؛ 2.46 تا 2.93) ↑ 138%؛ 2.6 تا 1.3 ↑ 138% (2.6 تا 2.3) 362% (4.62؛ 4.02 تا 5.3) ↑ 524% (6.24؛ 5.43 تا 7.16) ↑ 470% (5.70؛ 4.82 تا 6.74) ↑ 397% (4.97؛ 4.53 x 4.46 میلی گرم روزانه) روز 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز × 10 روز† ↑ 31٪ (1.31; 1.10 تا 1.57) ↑ 72% (1.72؛ 1.51 تا 1.95) فنی توئین 200 میلی گرم یک بار در روز PO x 10 روز 200 میلی گرم (قرص) یک بار در روز x 10 روز† ↑ 16% (1.16؛ 1.16؛ 0.85 ↑) (1.575 تا 1.85%) 0.84 تا 1.59) ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز x 14 روز 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دو بار در روز x 7 روز ↑ 49٪ (1.49; 1.04 تا 2.15) ↑ 80% (1.8؛ 1.39 تا 2.31) رژیم تقویت شده آتازاناویر آتازاناویر/ریتوناویر 300 میلی گرم یک بار در روز x 14 روز 300 میلی گرم / 100 میلی گرم یک بار در روز x 14 روز 400 میلی گرم (400 میلی گرم دو بار در روز 0 سوسپانسیون خوراکی دو بار در روز) x 7 روز ↑ 155% (2.55؛ 1.89 تا 3.45) ↑ 53% (1.53؛ 1.13 تا 2.07) ↑ 268% (3.68؛ 2.89 تا 4.70) ↑ 146;% (2.4). 1.93 تا 3.13) * تخمین نسبت نسبت داروی همزمان به اضافه پوزاکونازول به داروی همزمان تجویز شده به تنهایی برای Cmax یا AUC است. † قرص به فرمول قرص غیرتجاری بدون پلیمر اشاره دارد. ‡ میانگین نیمه عمر نهایی میدازولام از 3 ساعت به 7 تا 11 ساعت در طول مصرف همزمان با پوزاکونازول افزایش یافت. مطالعات بالینی اضافی نشان داد که هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر روی زیدوودین، لامیوودین، ایندیناویر یا کافئین در هنگام تجویز با پوزاکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز مشاهده نشد. بنابراین، در صورت مصرف همزمان با پوزاکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز، نیازی به تنظیم دوز برای این داروهای همزمان نیست. دفع: پس از تجویز سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول، پوزاکونازول عمدتاً از طریق مدفوع (71 درصد از دوز نشاندار شده رادیویی تا 120 ساعت) و جزء اصلی به عنوان داروی اصلی (66 درصد از دوز نشاندار شده رادیویی) حذف می شود. کلیرانس کلیوی یک مسیر حذف جزئی است، با 13٪ از دوز نشاندار شده رادیواکتیو تا 120 ساعت در ادرار دفع می شود (<0.2٪ از دوز نشاندار شده رادیویی، داروی اصلی است). قرص تأخیری پوزاکونازول با نیمه عمر متوسط ​​(t ½) بین 26 تا 31 ساعت دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک پوزاکونازول بر اساس سن، جنس، نارسایی کلیوی و اندیکاسیون مشاهده نشد. نژاد/قومیت: در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی پوزاکونازول، AUC در بیماران چینی 25 درصد بالاتر از بیماران دیگر نژادها/قومیت ها بود. با توجه به تنوع مورد انتظار در مواجهه با پوزاکونازول، انتظار نمی رود این قرار گرفتن در معرض بالاتر از نظر بالینی مرتبط باشد. بیماران با وزن بیش از 120 کیلوگرم: وزن از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر کلیرانس پوزاکونازول دارد. نسبت به بیماران 70 کیلوگرمی، Cavg در بیماران بالای 120 کیلوگرم تا 25 درصد کاهش می یابد. بیمارانی که قرص‌های تاخیری رهش پوزاکونازول با وزن بیش از 120 کیلوگرم مصرف می‌کنند ممکن است در مقایسه با بیماران با وزن پایین‌تر در معرض خطر بیشتری برای غلظت‌های پلاسمایی پوزاکونازول پایین‌تر باشند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.10) مراجعه کنید]. بیماران اطفال در مجموع 12 بیمار 13 تا 17 ساله 600 میلی گرم در روز (200 میلی گرم سه بار در روز) سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول را برای پیشگیری از عفونت های قارچی مهاجم دریافت کردند. بر اساس داده های فارماکوکینتیک در 10 نفر از این بیماران اطفال، میانگین Cav حالت پایدار بین این بیماران و بزرگسالان (18 سال ≥) مشابه بود. در مطالعه ای بر روی 136 بیمار اطفال نوتروپنیک 11 ماهه تا کمتر از 18 سال تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی پوزاکونازول، هدف قرار گرفتن در معرض پوزاکونازول Cavg حالت پایدار بین 500 نانوگرم در میلی لیتر و کمتر از 2500 نانوگرم در میلی لیتر به جای 90 درصد از بیماران از قبل، در حدود 90 درصد بیماران به دست آمد. اطلاعات اضافی استفاده در اطفال برای قرص‌های تاخیری رهش NOXAFIL (پوزاکونازول) Merck Sharp & Dohme Corp. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck Sharp & Dohme Corp.، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی: پوزاکونازول از طریق مهار آنزیم وابسته به سیتوکروم P-450 لانوسترول 14α-دمیلاز که مسئول تبدیل غشای لانوسترول این سلول به غشای قارچی قارچی است، سنتز ارگوسترول، یک جزء کلیدی از غشای سلولی قارچ را مسدود می کند. این منجر به تجمع پیش سازهای استرول متیله و کاهش ارگوسترول در غشای سلولی می شود و در نتیجه ساختار و عملکرد غشای سلولی قارچ را تضعیف می کند. این ممکن است مسئول فعالیت ضد قارچی پوزاکونازول باشد. مقاومت: ایزوله های بالینی کاندیدا آلبیکنس و کاندیدا گلابراتا با کاهش حساسیت به پوزاکونازول در نمونه های خوراکی swish گرفته شده در طی پروفیلاکسی با پوزاکونازول و فلوکونازول مشاهده شد که پتانسیل ایجاد مقاومت را نشان می دهد. این جدایه ها همچنین حساسیت کمتری نسبت به سایر آزول ها نشان دادند که نشان دهنده مقاومت متقاطع بین آزول ها است. اهمیت بالینی این یافته مشخص نیست. فعالیت ضد میکروبی: نشان داده شده است که پوزاکونازول در برابر بیشتر ایزوله‌های میکروارگانیسم‌های زیر، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی فعال است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. میکروارگانیسم ها: Aspergillus spp. و Candida spp. تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت و روش های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.