آلگلوکوزیداز آلفا

تجویز LUMIZYME باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود. (2.1) دوز توصیه شده 20 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که هر 2 هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. سرعت انفوزیون اولیه نباید بیشتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت باشد (2.2) LUMIZYME را قبل از استفاده بازسازی و رقیق کنید ( 2.3 ) به اطلاعات کامل نسخه برای نگهداری محصول بازسازی شده و رقیق شده و دستورالعمل های تجویز مراجعه کنید ( 2.4 , 2.5 )

2.1 توصیه های قبل از درمان با LUMIZYME تجویز LUMIZYME باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. LUMIZYME را در یک محیط مراقبت بهداشتی با نظارت و اقدامات حمایتی مناسب پزشکی، از جمله دسترسی به تجهیزات احیای قلبی ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شروع کنید. قبل از تجویز LUMIZYME، پیش درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. LUMIZYME باید قبل از استفاده دوباره ساخته و رقیق شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. نظارت و اقدامات حمایتی پزشکی مناسب، از جمله تجهیزات احیای قلبی ریوی، باید به راحتی در طول تجویز LUMIZYME در دسترس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز و نحوه تجویز توصیه شده دوز توصیه شده LUMIZYME 20 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که هر 2 هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. سرعت انفوزیون اولیه نباید بیشتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده در صورت فراموشی یک یا چند دوز، درمان با LUMIZYME را در اسرع وقت مجدداً شروع کنید و پس از آن فاصله 2 هفته ای بین انفوزیون حفظ شود.

2.3 دستورالعمل بازسازی و رقیق سازی LUMIZYME را به روش زیر بازسازی و رقیق کنید. در هنگام آماده سازی از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. در حین آماده سازی از سوزن فیلتر استفاده نکنید. بازسازي پودر ليوفيليزه تعداد ويالهاي LUMIZYME را بر اساس وزن واقعي بدن بر حسب كيلوگرم و دوز توصيه شده mg/kg 20 تعيين كنيد. تعداد ویال ها را به عدد کامل بعدی گرد کنید. تعداد مورد نیاز ویال LUMIZYME را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید تا ویال ها به مدت تقریبی 30 دقیقه در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) قبل از بازسازی بمانند. هر ویال را با تزریق آهسته 10.3 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، در دیواره داخلی هر ویال بازسازی کنید. برای به حداقل رساندن کف کردن، از افزودن آب استریل برای تزریق به ویال به شدت یا مستقیم روی پودر لیوفیلیزه خودداری کنید. هر ویال را به آرامی کج کرده و بغلتانید. ویال را برعکس نکنید، نچرخانید یا تکان ندهید. هر ویال غلظت 5 میلی گرم در میلی لیتر LUMIZYME تولید می کند. کل دوز قابل استخراج در هر ویال 50 میلی گرم در 10 میلی لیتر است. محلول بازسازی شده در ویال ها را از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. در صورت وجود ذرات یا تغییر رنگ محلول، آن را دور بریزید. محلول بازسازی شده ممکن است گهگاه حاوی ذرات LUMIZYME (معمولاً کمتر از 10 در یک ویال) به شکل رشته های سفید نازک یا الیاف شفاف پس از بازرسی اولیه باشد. این ممکن است پس از رقیق کردن برای انفوزیون نیز رخ دهد. نشان داده شده است که این ذرات حاوی LUMIZYME هستند و ممکن است پس از مرحله بازسازی اولیه ظاهر شوند و در طول زمان افزایش پیدا کنند. مطالعات نشان داده اند که این ذرات از طریق فیلتراسیون درون خطی بدون تأثیر قابل تشخیص بر خلوص یا قدرت حذف می شوند. محلول آماده شده را رقیق کنید یک کیسه تزریقی کلرید سدیم 0.9٪ با اندازه مناسب با مقدار کافی 0.9٪ کلرید سدیم برای تزریق برای به دست آوردن حجم توصیه شده کلی انفوزیون در جدول 1 بر اساس وزن بیمار و رقیق کردن، انتخاب و تهیه کنید. حجم مورد نیاز محلول بازسازی شده را به آرامی از ویال(های) LUMIZYME خارج کنید. از ایجاد کف در سرنگ خودداری کنید. هر محلول بازسازی نشده باقیمانده در ویال را دور بریزید. برای به حداقل رساندن تشکیل ذرات به دلیل حساسیت LUMIZYME به رابط های هوا و مایع، فضای هوایی را از کیسه تزریق کلرید سدیم 0.9٪ آماده شده برای تزریق خارج کنید. محلول بازسازی شده LUMIZYME را به آرامی و مستقیماً به درگاه کیسه تزریق کلرید سدیم 0.9٪ آماده شده تزریق کنید. از ایجاد کف و ورود هوا در کیسه تزریق خودداری کنید. کیسه تزریق را به آرامی برعکس یا ماساژ دهید تا محلول مخلوط شود. تکان نخورید. پس از رقیق سازی، محلول دارای غلظت نهایی 0.5 تا 4 میلی گرم در میلی لیتر LUMIZYME خواهد بود.

2.4 دستورالعمل نگهداری برای محصول بازسازی شده و رقیق شده محلول بازسازی شده و رقیق شده باید بدون تاخیر تجویز شود. نگهداری محلول بازسازی شده در دمای اتاق توصیه نمی شود. اگر استفاده فوری امکان پذیر نباشد، محلول بازسازی شده و رقیق شده تا 24 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) پایدار است. محلول بازسازی شده و رقیق شده LUMIZYME باید از نور محافظت شود. از یخ زدن و تکان دادن خودداری کنید.

2.5 دستورالعمل مصرف حجم کل انفوزیون با توجه به وزن بدن بیمار تعیین می شود و باید در طی تقریباً 4 ساعت تجویز شود. LUMIZYME را با استفاده از یک فیلتر 0.2 میکرونی با اتصال کم پروتئین درون خطی تجویز کنید. انفوزیون باید به صورت مرحله ای و با استفاده از پمپ انفوزیون تجویز شود. سرعت انفوزیون اولیه نباید بیشتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت باشد. میزان انفوزیون ممکن است هر 30 دقیقه به میزان 2 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت افزایش یابد، پس از اینکه تحمل بیمار نسبت به سرعت انفوزیون ایجاد شد، تا زمانی که حداکثر میزان انفوزیون به 7 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت برسد. علائم حیاتی باید در پایان هر مرحله به دست آید. اگر بیمار پایدار باشد، LUMIZYME ممکن است با حداکثر سرعت 7 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت تا پایان انفوزیون تجویز شود. در صورت بروز واکنش های حساسیت خفیف تا متوسط ​​ممکن است سرعت انفوزیون کاهش یابد یا موقتاً متوقف شود. در صورت بروز آنافیلاکسی یا واکنش حساسیت شدید، فوراً مصرف LUMIZYME را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را آغاز کنید. جدول 1 را برای سرعت انفوزیون در هر مرحله، که به صورت میلی لیتر در ساعت بر اساس حجم انفوزیون توصیه شده بر اساس وزن بیمار بیان می شود، ببینید. LUMIZYME را در یک خط داخل وریدی با سایر محصولات انفوزیون نکنید. هر محصول استفاده نشده را دور بریزید. جدول 1: حجم انفوزیون توصیه شده LUMIZYME و مراحل سرعت افزایشی بر اساس وزن بیمار محدوده وزن بیمار حجم کل انفوزیون مرحله 1 1 mg/kg/hr مرحله 2 3 mg/kg/hr مرحله 3 5 mg/kg/hr مرحله 4 7 mg/kg/hr میزان انفوزیون در mL25.kg/kg/m25. 3.75 6.25 6.6 2.6 تا 10 کیلوگرم 50 میلی لیتر 3 8 13 18 10.1 تا 20 کیلوگرم 100 میلی لیتر 5 15 25 35 20.1 تا 30 کیلوگرم 150 میلی لیتر 8 23 38 53 18 10.1 تا 20 کیلوگرم. 70 35.1 تا 50 کیلوگرم 250 میلی لیتر 13 38 63 88 50.1 تا 60 کیلوگرم، 300 میلی لیتر 15 45 75 105 60.1 تا 100 کیلوگرم، 500 میلی لیتر 25 75 125 175 100.1 تا 120 کیلوگرم 15 120 120 1501 به 140 کیلوگرم 700 میلی لیتر 35 105 175 245 140.1 تا 160 کیلوگرم 800 میلی لیتر 40 120 200 280 160.1 تا 180 کیلوگرم 900 میلی لیتر 45 135 225 315 تا 120 کیلوگرم 150 250 350

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs): اگر IAR رخ دهد، کاهش سرعت انفوزیون، توقف موقت انفوزیون و/یا تجویز آنتی هیستامین ها و/یا ضد تب ممکن است علائم را بهبود بخشد. (5.2) خطر آریتمی قلبی و مرگ ناگهانی قلبی در طی بیهوشی عمومی برای قرار دادن کاتتر ورید مرکزی: هنگام استفاده از بیهوشی عمومی برای قرار دادن کاتتر ورید مرکزی که برای انفوزیون LUMIZYME در نظر گرفته شده است، باید احتیاط کرد. (5.5) خطر ایجاد آنتی بادی های ضد آلگلوکوزیداز آلفا: بیماران مبتلا به IOPD باید یک ارزیابی مواد ایمونولوژیک واکنش متقاطع (CRIM) در اوایل دوره بیماری خود داشته باشند و توسط یک متخصص بالینی آگاه در القای تحمل ایمنی در بیماری پومپ مدیریت شوند. (5.6)

5.1 واکنش های حساسیتی شامل آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی در بیماران در طول و تا 3 ساعت پس از انفوزیون LUMIZYME مشاهده شده است. برخی از واکنش‌های حساسیت مفرط تهدیدکننده زندگی بودند و شامل شوک آنافیلاکتیک، ایست قلبی، ایست تنفسی، دیسترس تنفسی، هیپوکسی، آپنه، تنگی نفس، برادی کاردی، تاکی کاردی، برونکواسپاسم، سفتی گلو، افت فشار خون، آنژیوادم، آنژیوادم، ادم و ادم اطراف لب، تنگی نفس ادم) و کهیر. سایر واکنش های همراه شامل ناراحتی/درد قفسه سینه، خس خس سینه، تاکی پنه، سیانوز، کاهش اشباع اکسیژن، تشنج، خارش، بثورات پوستی، هیپرهیدروزیس، حالت تهوع، سرگیجه، فشار خون بالا/افزایش فشار خون، گرگرفتگی/احساس سردی، اریتم، قرمزی خون بی قراری، عصبی بودن، سردرد، کمردرد و پارستزی. برخی از این واکنش ها با واسطه IgE بودند. در کارآزمایی‌های بالینی، واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی با قطع انفوزیون مدیریت شد. کاهش سرعت تزریق؛ و تجویز آنتی هیستامین ها، کورتیکواستروئیدها، مایعات داخل وریدی و/یا اکسیژن. در برخی موارد آنافیلاکسی، اپی نفرین تجویز شد. برخی از بیماران تحت درمان با LUMIZYME که واکنش حساسیت را تجربه کردند و آزمایش آنتی‌بادی‌های IgE اختصاصی آلگلوکوزیداز آلفا مثبت بود، با موفقیت با سرعت انفوزیون آهسته‌تر در دوز پایین‌تر LUMIZYME دوباره به چالش کشیده شدند و به دریافت LUMIZYME تحت نظارت دقیق بالینی ادامه دادند. از آنجایی که به نظر می رسد بیماران تحت درمان با LUMIZYME که آنتی بادی های ضد IgE آلگلوکوزیداز آلفا تولید می کنند در معرض خطر بیشتری برای ایجاد واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی هستند، این بیماران باید در طول تجویز LUMIZYME با دقت بیشتری تحت نظر باشند. توصیه هایی برای پیشگیری، کاهش و نظارت بر واکنش های حساسیت بیش از حد قبل از تجویز LUMIZYME، پیش درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. تجویز LUMIZYME باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود. آنافیلاکسی در طول دوره اولیه درمان جایگزینی آنزیم و پس از مدت طولانی درمان رخ داده است. LUMIZYME را در یک محیط مراقبت بهداشتی با نظارت پزشکی و اقدامات حمایتی مناسب، از جمله دسترسی به تجهیزات احیای قلبی ریوی، آغاز کنید. اگر یک واکنش حساسیت شدید (مثلاً آنافیلاکسی) رخ داد، LUMIZYME را قطع کرده و بلافاصله درمان پزشکی مناسب از جمله استفاده از اپی نفرین را شروع کنید. اگر واکنش حساسیت خفیف یا متوسط ​​رخ داد، به طور موقت انفوزیون LUMIZYME را نگه دارید یا سرعت انفوزیون را کاهش دهید. خطرات و مزایای مصرف مجدد LUMIZYME به دنبال واکنش حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی را در نظر بگیرید. ممکن است بیماران با استفاده از سرعت های انفوزیون آهسته تر با دوز کمتر از دوز توصیه شده دوباره به چالش کشیده شوند [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بیماران را از علائم واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی آگاه کنید و توصیه کنید در صورت بروز این علائم، به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند.

5.2 واکنش های مرتبط با انفوزیون واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs) مانند تب، لرز، بیماری شبه آنفولانزا، میالژی، آرترالژی، درد، خستگی، کهیر، بثورات پوستی، خارش، اریتم، تنگی نفس، تاکی کاردی، تهوع سینوسی، بیماران تحت درمان با LUMIZYME [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اگر IAR رخ دهد، کاهش سرعت انفوزیون، توقف موقت انفوزیون و/یا تجویز آنتی هیستامین و/یا ضد تب ممکن است علائم را بهبود بخشد. هنگام تجویز مجدد LUMIZYME، بیمارانی را که IAR را تجربه کرده اند، از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.3 واکنش‌های ناشی از ایمنی واکنش‌های پوستی با واسطه ایمنی با LUMIZYME از جمله ضایعات پوستی نکروزان گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. واکنش های سیستمیک با واسطه ایمنی، از جمله واکنش های احتمالی با واسطه ایمنی نوع III با LUMIZYME مشاهده شده است. این واکنش ها چند هفته تا 3 سال پس از شروع انفوزیون LUMIZYME رخ داد. بیوپسی پوست در یک بیمار رسوب آنتی بادی ضد rhGAA را در ضایعه نشان داد. بیمار دیگری به آرتروپاتی التهابی شدید همراه با تب و افزایش سرعت رسوب گلبول های قرمز مبتلا شد. سندرم نفروتیک ثانویه به گلومرولونفریت غشایی در برخی از بیماران تحت درمان با LUMIZYME با بیماری پومپ که تیتر آنتی بادی IgG ضد rhGAA به طور مداوم مثبت بودند، مشاهده شد. در این بیماران، بیوپسی کلیه با رسوب کمپلکس ایمنی مطابقت داشت. بیماران پس از قطع درمان با LUMIZYME بهبود یافتند [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بیماران تحت درمان با LUMIZYME باید از نظر ایجاد واکنش های سیستمیک ناشی از سیستم ایمنی شامل پوست و سایر اندام ها از جمله تجزیه و تحلیل ادرار دوره ای تحت نظر قرار گیرند. در صورت بروز واکنش های ناشی از سیستم ایمنی، قطع مصرف LUMIZYME و شروع درمان پزشکی مناسب را در نظر بگیرید. خطرات و مزایای مصرف مجدد LUMIZYME به دنبال یک واکنش با واسطه ایمنی باید در نظر گرفته شود. برخی از بیماران توانسته اند دوباره به چالش کشیده شوند و تحت نظارت دقیق بالینی به دریافت LUMIZYME ادامه داده اند. القای تحمل ایمنی که همراه با LUMIZYME تجویز می شود همچنین ممکن است به تحمل LUMIZYME تحت مدیریت یک متخصص بالینی آگاه در القای تحمل ایمنی در بیماران کودکان مبتلا به IOPD یا LOPD کمک کند.

5.4 خطر نارسایی حاد قلبی تنفسی بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای حاد تنفسی یا اختلال در عملکرد قلبی و/یا تنفسی ممکن است در معرض خطر تشدید جدی اختلال قلبی یا تنفسی خود در حین انفوزیون قرار داشته باشند. حمایت پزشکی و اقدامات نظارتی مناسب باید در طول انفوزیون LUMIZYME به آسانی در دسترس باشد، و برخی از بیماران ممکن است به زمان‌های طولانی‌مدت مشاهده نیاز داشته باشند که باید بر اساس نیازهای بیمار جداگانه تنظیم شود. نارسایی حاد قلبی تنفسی در بیماران مبتلا به بیماری پومپ با شروع شیرخوارگی با هیپرتروفی قلبی زمینه‌ای مشاهده شده است که احتمالاً با اضافه بار مایعات با تجویز داخل وریدی LUMIZYME همراه است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]

5.5 خطر آریتمی قلبی و مرگ ناگهانی قلبی در حین بیهوشی عمومی برای قرار دادن کاتتر ورید مرکزی تجویز بیهوشی عمومی می تواند با وجود ضعف شدید عضلات قلبی و اسکلتی (از جمله تنفسی) پیچیده شود. بنابراین، هنگام تجویز بیهوشی عمومی باید احتیاط کرد. آریتمی های بطنی و برادی کاردی، که منجر به ایست قلبی یا مرگ می شود، یا نیاز به احیای قلبی یا دفیبریلاسیون دارند، در بیماران مبتلا به IOPD با هیپرتروفی قلب در طی بیهوشی عمومی برای قرار دادن کاتتر ورید مرکزی مشاهده شده است.

5.6 خطر ایجاد آنتی بادی های ضد آلگلوکوزیداز آلفا همانطور که از کارآزمایی های بالینی و متون منتشر شده نشان داده شده است، گزارش شده است که رژیم القای تحمل ایمنی فردی که قبل از شروع و با شروع LUMIZYME اجرا شده است به تحمل LUMIZYME کمک می کند و ایجاد تیترهای ADA بالا در بیماران CRIOPD-neg را کاهش می دهد. علاوه بر این، وضعیت CRIM نشان داده شده است که با ایمنی زایی و پاسخ بیماران به LUMIZYME مرتبط است. نوزادان تحت درمان با LUMIZYME با IOPD که CRIM منفی هستند (که نشان می دهد آنزیم درون زا شناسایی نشده است) پاسخ بالینی ضعیف تری (از دست دادن عملکرد حرکتی، وابستگی به ونتیلاتور یا مرگ) در حضور تیترهای ADA IgG پایدار بالا و آنتی بادی های بازدارنده مثبت در مقایسه با نوزادان CRIM مثبت نشان داده اند (6.2). با این حال، تیترهای ADA بالا و پایدار نیز در تعداد محدودی از بیماران CRIM مثبت، عموماً با آنزیم درون زا بسیار پایین رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید]. بنابراین، این بیماران باید توسط یک متخصص بالینی آگاه در القای تحمل ایمنی در بیماری پومپ مدیریت شوند. برخی از بیماران تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا که تیترهای ADA پایدار IgG را ایجاد کردند، کارایی را کاهش دادند. برخی از بیماران تحت درمان با الگلوکوزیداز آلفا با تیترهای IgG ADA بالا، بروز IARهای بیشتری داشتند. بیماران مبتلا به IOPD باید یک ارزیابی مواد ایمونولوژیک واکنش متقاطع (CRIM) در اوایل دوره بیماری خود داشته باشند. تیتر آنتی بادی آلفا ضد آلگلوکوزیداز (که به آن ADA گفته می شود) باید در طول درمان با LUMIZYME به دست آید. برای اطلاعات در مورد آزمایش ADA با شماره 1-800-745-4447 با Genzyme Corporation تماس بگیرید. آزمایش ADA زیر را توصیه کنید: جمع آوری نمونه اولیه سرم ADA قبل از اولین تزریق LUMIZYME به شدت توصیه می شود. برای بیماران مبتلا به: IOPD، نظارت منظم ADA را در طول سال اول درمان پیشنهاد می کند (به عنوان مثال: هر 3 ماه). LOPD، پیشنهاد می‌کند که ADA در عرض شش ماه از شروع LUMIZYME با نظارت بعدی، همانطور که از نظر بالینی بر اساس ملاحظات ایمنی و اثربخشی ضروری است، نظارت شود. اگر بیماران [به عوارض جانبی (6.2) و فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید]: ایجاد واکنش های حساسیت مفرط، آزمایش برای IgG ADA، IgE ADA و سایر واسطه ها را در نظر بگیرید. واکنش هایی با واسطه ایمنی ایجاد کنید که واکنش های حساسیت مفرط نیستند، آزمایش IgG ADA را در نظر بگیرید. از دست دادن یا کاهش پاسخ بالینی، آزمایش برای IgG ADA و فعالیت آنتی بادی مهاری را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش شده (≥5%) در کارآزمایی‌های بالینی، واکنش‌های حساسیت مفرط بودند و شامل موارد زیر می‌شوند: آنافیلاکسی، بثورات پوستی، تب، گرگرفتگی/احساس گرما، کهیر، سردرد، هیپرهیدروزیس، تهوع، سرفه، کاهش اشباع اکسیژن، تاکی کاردی، تاکی پنه، ناراحتی قفسه سینه، سرگیجه، انقباض عضلانی، بی قراری، فشار خون بالا، سیانوزیس، فشار خون بالا تشنج، لرزش، استفراغ، خستگی و میالژی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genzyme به شماره 1-800-633-1610، گزینه 1 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های بالینی، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥5%) پس از درمان داخل وریدی آلگلوکوزیداز آلفا، واکنش‌های حساسیت مفرط بود که شامل آنافیلاکسی، بثورات پوستی، تب، برافروختگی/احساس گرما، کهیر، سردرد، هیپرهیدروزیس، تهوع، سرفه، کاهش تاکی درد، تشنج، سوزش ادرار و تشنج بود. ناراحتی، سرگیجه، انقباض عضلانی، بی قراری، سیانوز، اریتم، فشار خون بالا/افزایش فشار خون، رنگ پریدگی، تشنج، لرزش، استفراغ، خستگی و میالژی. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی در بیماری پومپ با شروع نوزادی و نوجوانی دو کارآزمایی بالینی چند مرکزی با برچسب باز (کارآزمایی‌های 1 و 2) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] در 39 بیمار مبتلا به بیماری پومپ با شروع شیرخوارگی 51 ماهه (IOPD) انجام شد. تقریباً نیمی از بیماران (54%) مرد بودند. بیماران با تزریق داخل وریدی آلگلوکوزیداز آلفا 20 یا 40 میلی گرم/کیلوگرم یک هفته در میان برای دوره هایی از 1 تا 106 هفته (میانگین: 61 هفته) تحت درمان قرار گرفتند. جدی ترین عوارض جانبی گزارش شده با درمان با آلگلوکوزیداز آلفا شامل آنافیلاکسی و نارسایی حاد قلبی تنفسی بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که نیاز به مداخله در این کارآزمایی‌های بالینی داشتند، واکنش‌های حساسیت مفرط بودند که در 20 بیمار از 39 (51%) بیمار تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا رخ داد و شامل بثورات پوستی، تب، کهیر، برافروختگی، کاهش اشباع اکسیژن، سرفه، تاکی پنه، فشار خون بالا، تاکی‌کاردی، افزایش فشار خون/ ریه ریگی استفراغ، سیانوز، بی قراری و لرزش. احتمال بروز این واکنش‌ها با نرخ‌ها یا دوزهای انفوزیون بالاتر بیشتر بود. برخی از بیمارانی که از قبل با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها درمان شده بودند، هنوز واکنش های حساسیت مفرط را تجربه کردند. جدول 2 تمام عوارض جانبی را که در بیش از 5% از بیماران (2 یا بیشتر بیمار) تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا در کارآزمایی های بالینی شرح داده شده در بالا رخ داده است، خلاصه می کند. جدول 2: عوارض جانبی که حداقل در 5 درصد از بیماران با شروع شیرخوار تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا در کارآزمایی‌های 1 و 2 رخ داده است. (15) کهیر 5 (13) گرگرفتگی 5 (13) فشار خون بالا/افزایش فشار خون 4 (10) کاهش اشباع اکسیژن 3 (8) سرفه 3 (8) تاکی پنه 3 (8) تاکی کاردی 3 (8) اریتم 2 (5) استفراغ 2 (5) تشدید 2 (5) رنگ پریدگی 2 (5) سیانوز 2 (5) بی قراری 2 (5) لرزش 2 (5) یک کارآزمایی با برچسب باز و تک مرکزی (کارآزمایی 3) بر روی 18 بیمار آلفااز تحت درمان با IO-PD انجام شد. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مشاهده شده در این بیماران مشابه بیماران مبتلا به IOPD بود که در سایر کارآزمایی های بالینی آلگلوکوزیداز آلفا دریافت کردند. واکنش‌های حساسیت اضافی مشاهده‌شده در بیماران مبتلا به IOPD تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا در سایر کارآزمایی‌های بالینی و برنامه‌های دسترسی گسترده شامل livedo reticularis، تحریک‌پذیری، افتادگی، افزایش اشک‌ریزی، اکستراسیستول بطنی، ریتم گره، رال، تحریک دستگاه تنفسی، و عرق سرد بود. همچنین ایمنی در 99 بیمار (51 مرد، 48 زن) مبتلا به بیماری پومپ در یک مطالعه آینده‌نگر در حال انجام، با برچسب باز، در بیماران 12 ماهه و بالاتر که قبلاً با محصول دیگری از آلگلوکوزیداز آلفا درمان شده‌اند و به LUMIZYME تغییر داده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران 1 تا 18 ساله با میانگین مدت درمان 437 روز (محدوده 13 تا 466 روز) بودند. هیچ یافته ایمنی جدیدی پس از تغییر به مقیاس 4000 L آلگلوکوزیداز آلفا مشاهده نشد. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی در بیماری پومپ با شروع دیررس ارزیابی عوارض جانبی در بیماران مبتلا به بیماری پومپ دیررس (LOPD) بر اساس مواجهه 90 بیمار (45 مرد، 45 زن)، 10 تا 70 سال، با انفوزیون داخل وریدی یا انفوزیون aglu20 از mg/boid aglu20 است. کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 4). همه بیماران نسبت به درمان جایگزینی آنزیم ساده لوح بودند. بیماران در نسبت 2:1 تصادفی شدند و یک هفته در میان به مدت 78 هفته (18 ماه) آلگلوکوزیداز آلفا یا دارونما داخل وریدی دریافت کردند. دو بیمار که آلگلوکوزیداز آلفا دریافت کرده بودند کارآزمایی را به دلیل واکنش های آنافیلاکتیک متوقف کردند. عوارض جانبی جدی گزارش شده با آلگلوکوزیداز آلفا شامل آنافیلاکسی بود که به صورت آنژیوادم، سفتی گلو و درد/ناراحتی قفسه سینه ظاهر شد. یک بیمار با سابقه سندرم ولف پارکینسون وایت یک واکنش جانبی جدی تاکی کاردی فوق بطنی را تجربه کرد. شایع ترین عوارض جانبی (≥3٪؛ 2 یا بیشتر بیمار) مشاهده شده در بیماران تحت درمان با آلفا گلوکوزیداز واکنش های حساسیت مفرط و شامل آنافیلاکسی، سردرد، حالت تهوع، کهیر، سرگیجه، ناراحتی قفسه سینه، استفراغ، هیپرهیدروزیس، گرگرفتگی/احساس گرما، افزایش فشار خون، پارستزی، تب، راش موضعی، سردرد، سرگیجه سفتی گلو واکنش‌های با شروع تاخیری، که به‌عنوان واکنش‌های نامطلوب 2 تا 48 ساعت پس از اتمام تزریق آلگلوکوزیداز آلفا رخ می‌دهند، که در 3٪ بیشتر از بیماران گروه تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا در مقایسه با بیماران گروه تحت درمان با پلاسبو در کارآزمایی کنترل‌شده مشاهده شد، شامل هیپرهیدروزیس بود. واکنش‌های تاخیری اضافی که در بیماران تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا رخ داد، شامل خستگی، میالژی و حالت تهوع بود. جدول 3 شایع ترین عوارض جانبی را که در حداقل 3 درصد از بیماران تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا و با بروز بالاتر از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی 4 (بیماران مبتلا به LOPD) رخ داده اند، خلاصه می کند. جدول 3: عوارض جانبی در بیماران مبتلا به LOPD (کارآزمایی 4) عوارض جانبی که در ≥3٪ از بیماران تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. (8.3) 0 (0) آنافیلاکسی 4 (6.7) 0 (0) ناراحتی قفسه سینه 4 (6.7) 1 (3.3) انقباض عضلانی 4 (6.7) 1 (3.3) میالژی 3 (5.0) 1 (3.3) گرگرفتگی/احساس گرما 3 (5.0) 0 (0) افزایش فشار خون 3 (5.0) 0 (0) استفراغ 3 (5.0) 0 (0) ادم ، محیطی 2 (3.3) 0 (0.3) راپولیتوس (0) Prush (0) 2 (3.3) 0 (0) تنگی گلو 2 (3.3) 0 (0)

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید آلگلوکوزیداز آلفا شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در تجربه پس از بازاریابی با LUMIZYME، عوارض جانبی جدی از جمله آنافیلاکسی گزارش شده است [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. نارسایی حاد قلبی تنفسی، احتمالاً با اضافه بار مایعات همراه است، در بیماران مبتلا به بیماری پومپ با شروع شیرخوارگی با کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک از قبل موجود گزارش شده است [به جعبه هشدار و هشدار و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش های مرتبط با انفوزیون شامل تب، لرز، خستگی، کهیر، بثورات پوستی، خارش، اریتم، تنگی نفس، افت فشار خون، برادی کاردی، تاکی کاردی، گرگرفتگی، تهوع، سردرد و سنکوپ با آلگلوکوزیداز آلفا گزارش شده است. علاوه بر واکنش‌های حساسیت بیش از حد گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، واکنش‌های حساسیت مفرط زیر در حداقل 2 بیمار گزارش شده است که شامل موارد زیر است: شوک آنافیلاکتیک، نارسایی تنفسی، ایست تنفسی، ایست قلبی، هیپوکسی، تنگی نفس، خس خس سینه، تشنج، سردی محیطی، بی قراری، عصبی بودن، کمردرد، استریدور، ادم حلق، درد شکم، آپنه، اسپاسم عضلانی و ملتحمه. علاوه بر این، یک مورد هیپرپاراتیروئیدیسم گزارش شده است. واکنش‌های سیستمیک و پوستی با واسطه ایمنی، از جمله پروتئینوری و سندرم نفروتیک ثانویه به گلومرولونفریت غشایی، و ضایعات پوستی نکروزان در تجربه ایمنی پس از فروش با آلگلوکوزیداز آلفا گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل بیماری پومپ (کمبود اسید مالتاز، بیماری ذخیره گلیکوژن نوع II، GSD II، گلیکوژنوز نوع II) یک اختلال ارثی متابولیسم گلیکوژن است که به دلیل فقدان یا کمبود مشخص آنزیم لیزوزومی GAA ایجاد می شود. آلگلوکوزیداز آلفا منبع اگزوژن GAA است. نشان داده شده است که اتصال به گیرنده های مانوز-6-فسفات در سطح سلول از طریق گروه های کربوهیدرات روی مولکول GAA اتفاق می افتد، پس از آن درونی شده و به لیزوزوم ها منتقل می شود، جایی که تحت شکاف پروتئولیتیک قرار می گیرد که منجر به افزایش فعالیت آنزیمی می شود. سپس فعالیت آنزیمی را در جداسازی گلیکوژن اعمال می کند.

12.2 فارماکودینامیک مطالعات فارماکودینامیک بالینی برای آلگلوکوزیداز آلفا انجام نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک آلگلوکوزیداز آلفا در 13 بیمار مبتلا به بیماری پومپ با شروع شیرخوارگی، از 1 ماه تا 7 ماه، که mg/kg 20 (تقریباً به صورت انفوزیون 4 ساعته) یا mg/kg 40 (تقریباً 5 ساعت) دریافت کردند، مورد بررسی قرار گرفت. آلگلوکوزیداز آلفا هر 2 هفته. اندازه گیری غلظت پلاسمایی آلگلوکوزیداز آلفا بر اساس سنجش فعالیت با استفاده از یک بستر مصنوعی بود. مواجهه سیستمیک تقریباً بین دوزهای 20 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم متناسب با دوز بود. بر اساس نمونه‌های خون فارماکوکینتیک جمع‌آوری‌شده به مدت 12 ساعت پس از انفوزیون داخل وریدی 4 ساعته 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم (5=n)، میانگین AUC برآورد شده 811 میکروگرم در ساعت در میلی‌لیتر با ضریب تغییرات 17 درصد [CV]، C max 162 لیتر با شفافیت 19 درصد بود. mL/hr/kg با 16% CV و نیمه عمر 2.3 ساعت با 17% CV بود. فارماکوکینتیک آلگلوکوزیداز آلفا نیز در یک کارآزمایی جداگانه روی 14 بیمار مبتلا به بیماری پومپ با شروع شیرخوارگی، در سنین 6 ماه تا 3.5 سال که 20 میلی گرم بر کیلوگرم آلگلوکوزیداز آلفا را به صورت انفوزیون 4 ساعته هر 2 هفته دریافت می کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. پارامترهای فارماکوکینتیک مشابه موارد مشاهده شده برای بیماران مبتلا به بیماری پومپ با شروع شیرخوارگی در سن 1 ماه تا 7 ماه بود که دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم را دریافت کردند. فارماکوکینتیک آلگلوکوزیداز آلفا در کارآزمایی دیگری روی 10 بیمار بزرگسال و 10 بیمار کودک مبتلا به بیماری پومپ که دوز واحد 20 میلی گرم بر کیلوگرم آلگلوکوزیداز آلفا را به عنوان انفوزیون 4 ساعته دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. در بیماران اطفال 7 ماهه تا 13.7 سال، میانگین AUC تخمینی 1110 mcg/hr/mL با 68% CV و Cmax 204 mcg/mL با 46% CV بود. در بیماران بالغ، 19 تا 57 ساله، میانگین AUC تخمین زده شده 1890 mcg/hr/mL با 51% CV و Cmax 307 mcg/mL با 47% CV بود.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز ADAs در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز ADAs در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات LUMIZYME یا سایر محصولات آلگلوکوزیداز آلفا، جلوگیری می‌کند. ایمنی زایی در بیماران مبتلا به بیماری پومپ با شروع شیرخوارگی سی و نه بیمار مبتلا به بیماری پومپ با شروع شیرخوارگی (IOPD) از 1 ماه تا 3.5 سال، با 20 یا 40 میلی گرم بر کیلوگرم آلگلوکوزیداز آلفا داخل وریدی هر هفته به مدت دو هفته (11 هفته تا 6) تحت درمان قرار گرفتند. کارآزمایی‌های بالینی برچسب باز (کارآزمایی‌های 1 و 2) [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید. در کارآزمایی‌های 1 و 2، 34/38 (89%) از بیماران تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا از نظر آنتی‌بادی‌های ضد آلگلوکوزیداز آلفا (که ADA نامیده می‌شود) مثبت بودند. ایمنی زایی در بیماران مبتلا به بیماری پومپ دیر شروع به 90 بیمار مبتلا به بیماری پومپ دیر شروع (LOPD) در سنین 10 تا 70 سال، 20 میلی گرم بر کیلوگرم آلگلوکوزیداز آلفا داخل وریدی یا دارونما داخل وریدی یک هفته در میان (به نسبت 2: 1، دوبرابر شده، 78 هفته به صورت تصادفی با مکان های مختلف) تجویز شد. کارآزمایی (کارآزمایی 4) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 4، 59/59 (100%) از بیماران تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا با نمونه های موجود، ADA را توسعه دادند. این بیماران همه مواد ایمونولوژیک واکنش متقاطع (CRIM) مثبت بودند. اکثر بیمارانی که ADA ایجاد کردند این کار را در سه ماه اول قرار گرفتن در معرض انجام دادند (مدت زمان متوسط ​​تا تبدیل سرمی چهار هفته بود). تیتر آنتی بادی برای مهار جذب سلولی در 18 بیمار از 59 (31 درصد) بیماران تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا تا هفته 78 وجود داشت. هیچ یک از 59 بیمار قابل ارزیابی برای مهار فعالیت آنزیم مثبت نشد. ایمنی زایی در بیماران مبتلا به بیماری پومپ با شروع شیرخوارگی یا بیماری پومپ با شروع دیررس برخی از بیماران مبتلا به IOPD یا LOPD که در کارآزمایی های 1، 2 و 4 ADA مثبت بودند، از نظر مهار فعالیت آنزیم و/یا جذب در آزمایش های آزمایشگاهی مثبت بودند. با این حال، ارتباط بالینی این مهار در شرایط آزمایشگاهی نامشخص است. وضعیت منفی CRIM (که نشان می دهد هیچ آنزیمی درون زا شناسایی نشده است) یک عامل خطر برای بیماران تحت درمان با LUMIZYME برای ایجاد تیترهای ADA بالا و پایدار است. با این حال، تیترهای ADA بالا و پایدار نیز در تعداد محدودی از بیماران CRIM مثبت، معمولا با آنزیم درون زا بسیار پایین رخ داده است. اثرات آنتی بادی ضد دارو بر فارماکوکینتیک در کارآزمایی‌های 1 و 2، 19 نفر از 21 بیمار (90%) تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا مبتلا به IOPD - که فارماکوکینتیک (PK) و داده‌های تیتر آنتی‌بادی موجود در هفته 12 داشتند - ADA را توسعه دادند. از این 19 بیمار، 5 بیمار با تیتر آنتی بادی ≥12800 در هفته 12 دارای 50 درصد افزایش متوسط ​​در کلیرانس (محدوده 5 تا 90 درصد) از هفته 1 تا هفته 12 بودند، در حالی که 14 بیمار با تیتر آنتی بادی <12800 در هفته 12 هیچ تغییر معنی داری در هفته 12 نداشتند. در کارآزمایی 4، 5/32 (16%) از بیماران تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا با LOPD که نمونه‌های PK قابل ارزیابی داشتند، از نظر مهار جذب سلولی مثبت بودند. کلیرانس تقریباً 1.2 تا 1.8 برابر بیشتر در هفته 52 در 4 بیمار از 5 بیمار مشاهده شد که آزمایش آنتی‌بادی‌هایی که جذب سلولی آنزیم را مهار می‌کنند در مقایسه با هفته صفر مثبت بودند. PK در 4 بیمار از این 5 بیمار در طول زمان نشان دهنده افزایش کلیرانس با افزایش تیتر IgG بود. اثرات آنتی بادی ضد دارو بر ایمنی و کارایی تعداد کمی از بیماران تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا مبتلا به LOPD که آزمایش آنتی‌بادی‌های IgE اختصاصی آلگلوکوزیداز آلفا مثبت داشتند، واکنش‌های آنافیلاکسی را تجربه کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برخی از بیماران تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا که تیترهای ADA پایدار بالایی داشتند، اثربخشی را کاهش دادند. علاوه بر این، نوزادان CRIM منفی در حضور تیترهای ADA پایدار با فعالیت بازدارنده اثر بالینی کاهش یافته را نشان داده‌اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از تیترهای ADA بالا بر ایجاد IARs در بیماران تحت درمان با LUMIZYME وجود نداشت.