آلیسکیرن

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی از مصرف همزمان با ARB یا ACEI به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی [کلیرانس کراتینین (CrCl) <60 میلی لیتر در دقیقه] خودداری کنید. (5.2، 5.4) واکنش های آنافیلاکتیک و آنژیوادم سر و گردن. (5.3) هیپوتانسیون: عدم تعادل صحیح در حجم و/یا بیماران کم نمک. (5.4) اختلال در عملکرد کلیه: کراتینین سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. (5.5) هیپرکالمی: سطح پتاسیم را به صورت دوره ای کنترل کنید. (5.6)

5.1 سمیت جنینی استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، قرص آلیسکیرن را در اسرع وقت قطع کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید.

5.2 نارسایی کلیوی/هیپرکالمی/هیپوتانسیون زمانی که قرص های آلیسکیرن همراه با ARB یا ACEI تجویز می شود قرص آلیسکیرن در بیماران دیابتی که ARB یا ACEI دریافت می کنند به دلیل افزایش خطر نارسایی کلیوی، هیپرکالمی و افت فشار خون منع مصرف دارد. به طور کلی، از مصرف ترکیبی آلیسکیرن با مهارکننده‌های ACE یا ARB، به‌ویژه در بیمارانی که کلیرانس کراتینین (CrCl) کمتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه دارند، اجتناب کنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید.

5.3 واکنش های آنافیلاکتیک و آنژیوادم سر و گردن واکنش های حساسیت مفرط مانند واکنش های آنافیلاکتیک و آنژیوادم صورت، اندام ها، لب ها، زبان، گلوت و/یا حنجره در بیماران تحت درمان با قرص آلیسکیرن گزارش شده است و نیاز به بستری شدن در بیمارستان و لوله گذاری شده است. این ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد و در بیماران با و بدون سابقه آنژیوادم با ACEI یا آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین رخ داده است. واکنش های آنافیلاکتیک از تجربه پس از بازاریابی با فرکانس ناشناخته گزارش شده است. اگر آنژیوادم گلو، زبان، گلوت یا حنجره را درگیر کند، یا اگر بیمار سابقه جراحی دستگاه تنفسی فوقانی داشته باشد، ممکن است انسداد راه هوایی رخ دهد و کشنده باشد. بیمارانی که این اثرات را حتی بدون دیسترس تنفسی تجربه می کنند، نیاز به مشاهده طولانی مدت و اقدامات نظارتی مناسب دارند زیرا درمان با آنتی هیستامین ها و کورتیکواستروئیدها ممکن است برای جلوگیری از درگیری تنفسی کافی نباشد. تجویز سریع محلول اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 (0.3 تا 0.5 میلی لیتر) و اقدامات لازم برای اطمینان از وجود راه هوایی ثبت شده ممکن است ضروری باشد. در بیمارانی که دچار واکنش های آنافیلاکتیک یا آنژیوادم می شوند، قرص آلیسکیرن را فوراً قطع کنید و مجدداً مصرف نکنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) و موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

5.4 هیپوتانسیون افت فشار خون علامتی ممکن است پس از شروع درمان با قرص های آلیسکیرن در بیماران با کاهش حجم مشخص، بیماران با کاهش نمک، یا با استفاده ترکیبی از آلیسکیرن و سایر عوامل موثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) رخ دهد. کاهش حجم یا نمک باید قبل از تجویز قرص آلیسکیرن اصلاح شود یا درمان باید تحت نظارت دقیق پزشکی شروع شود. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست، که معمولاً پس از تثبیت فشار خون می‌توان بدون مشکل ادامه داد.

5.5 اختلال در عملکرد کلیه عملکرد کلیه را در بیماران تحت درمان با قرص آلیسکیرن به صورت دوره ای کنترل کنید. تغییرات در عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه، می تواند توسط داروهایی ایجاد شود که بر RAAS تأثیر می گذارد. بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است تا حدی به فعالیت RAAS بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، نارسایی شدید قلبی، پس از انفارکتوس میوکارد یا کاهش حجم) یا بیمارانی که ARB، ACEI یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID)، از جمله داروهای انتخابی Cyclooxygenase-2 ممکن است باعث ایجاد بازدارنده‌های حاد در معرض خطر (COX-) شوند. شکست در قرص های آلیسکیرن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه دارند، قطع یا قطع درمان را در نظر بگیرید.

5.6 هیپرکالمی در بیمارانی که قرص آلیسکیرن دریافت می کنند، پتاسیم سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. داروهایی که بر RAAS تأثیر می گذارند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیوی، دیابت، استفاده ترکیبی با ARBs یا ACEI [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، NSAID ها، یا مکمل های پتاسیم یا دی اورژانس اسپارم پتاسیم.

5.7 سیکلوسپورین یا ایتراکونازول هنگامی که آلیسکیرن همراه با سیکلوسپورین یا ایتراکونازول داده شد، غلظت آلیسکیرن در خون به طور قابل توجهی افزایش یافت. از مصرف همزمان آلیسکیرن با سیکلوسپورین یا ایتراکونازول خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

شایع ترین واکنش جانبی: اسهال (شیوع 2.3%) (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Par Health با شماره 1-800-828-9393 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش‌های برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند: سمیت جنینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش های آنافیلاکتیک و آنژیوادم سر و گردن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] چون کارآزمایی‌های بالینی را نمی‌توان تحت آزمایش‌های بالینی با نرخ واکنش‌های نامطلوب در شرایط بسیار متفاوت با دارو مقایسه کرد. آزمایشات بالینی دیگری دارو و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. داده‌های مربوط به فشار خون بالا بزرگسالان که در زیر توضیح داده شده است، ارزیابی ایمنی قرص‌های آلیسکیرن را در بیش از 6460 بیمار نشان می‌دهد، از جمله بیش از 1740 بیمار که بیش از 6 ماه تحت درمان قرار گرفته‌اند و بیش از 1250 بیمار برای بیش از 1 سال درمان شده‌اند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، قطع درمان به دلیل یک عارضه جانبی بالینی، از جمله فشار خون بالا کنترل‌نشده، در 2.2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص آلیسکیرن در مقابل 3.5 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. این داده ها شامل اطلاعات حاصل از مطالعه ALTITUDE که استفاده از آلیسکیرن را در ترکیب با ARBs یا ACEI ارزیابی کرد، نمی شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. آنژیوادم: دو مورد آنژیوادم با علائم تنفسی با استفاده از قرص آلیسکیرن در مطالعات بالینی گزارش شد. دو مورد دیگر از ادم اطراف چشم بدون علائم تنفسی به عنوان آنژیوادم احتمالی گزارش شد و منجر به قطع شد. میزان این موارد آنژیوادم در مطالعات تکمیل شده 0.06٪ بود. علاوه بر این، 26 مورد دیگر از ادم مربوط به صورت، دست‌ها یا کل بدن با مصرف قرص آلیسکیرن گزارش شد که 4 مورد منجر به قطع شد. با این حال، در مطالعات کنترل‌شده با دارونما، بروز ادم صورت، دست‌ها یا کل بدن 0.4 درصد با قرص آلیسکیرن در مقایسه با 0.5 درصد با دارونما بود. در یک مطالعه طولانی مدت کنترل فعال با قرص های آلیسکیرن و بازوهای هیدروکلروتیازید (HCTZ)، بروز ادم صورت، دست یا کل بدن در هر دو بازوی درمان 0.4٪ بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دستگاه گوارش: قرص آلیسکیرن عوارض جانبی مرتبط با دوز گوارشی (GI) ایجاد می کند. اسهال توسط 2.3 درصد از بیماران با 300 میلی گرم گزارش شد، در حالی که این میزان در بیماران دارونما 1.2 درصد بود. در زنان و افراد مسن (سن 65 سال و بالاتر) افزایش نرخ اسهال با شروع دوز 150 میلی گرم در روز مشهود بود، با نرخ 150 میلی گرم برای این زیر گروه ها قابل مقایسه با میزان مشاهده شده در 300 میلی گرم برای مردان یا بیماران جوان تر (همه میزان ها حدود 2.0٪ تا 2.3٪). سایر علائم گوارشی شامل درد شکمی، سوء هاضمه و رفلاکس معده به مری بود، اگرچه افزایش نرخ درد شکم و سوء هاضمه تنها با دارونما با دوز 600 میلی گرم در روز متمایز شد. اسهال و سایر علائم گوارشی به طور معمول خفیف بوده و به ندرت منجر به قطع می شود. سرفه: قرص های آلیسکیرن با افزایش جزئی در سرفه در مطالعات کنترل شده با دارونما همراه بود (1.1٪ برای هر قرص آلیسکیرن در مقابل 0.6٪ برای دارونما). در کارآزمایی‌های کنترل‌شده فعال با بازوهای مهارکننده ACE (رامی‌پریل، لیزینوپریل)، میزان سرفه برای گروه‌های قرص آلیسکیرن حدود یک سوم تا نیمی از میزان سرفه در گروه‌های مهارکننده ACE بود. تشنج: در کارآزمایی‌های بالینی، اپیزودهای منفرد تشنج‌های تونیک-کلونیک با از دست دادن هوشیاری در 2 بیمار تحت درمان با قرص آلیسکیرن گزارش شد. یکی از این بیماران دلایل مستعد کننده برای تشنج داشت و الکتروانسفالوگرام (EEG) و تصویربرداری مغزی منفی به دنبال تشنج داشت (برای بیمار دیگر EEG و نتایج تصویربرداری گزارش نشد). قرص آلیسکیرن متوقف شد و هیچ چالشی مجددی وجود نداشت. سایر عوارض جانبی با افزایش نرخ قرص آلیسکیرن در مقایسه با دارونما شامل بثورات پوستی (1% در مقابل 0.3%)، افزایش اسید اوریک (0.4% در مقابل 0.1%)، نقرس (0.2% در مقابل 0.1%) و سنگ کلیه (0.2% در مقابل 0%) بود. اثر آلیسکیرن بر فواصل ECG در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، دارونما و کنترل شده فعال (موکسی فلوکساسین)، مطالعه تکرار دوز 7 روزه با هولتر و 12 ECG سرب در طول فواصل بین دوز مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ اثری از آلیسکیرن بر فاصله QT مشاهده نشد. پرفشاری خون اطفال Aliskiren از نظر ایمنی در 267 بیمار مبتلا به فشار خون 6 تا 17 ساله مورد ارزیابی قرار گرفته است. شامل 208 بیمار تحت درمان به مدت 52 هفته [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. این مطالعات هیچ عارضه جانبی پیش بینی نشده ای را نشان ندادند. انتظار می‌رود که عوارض جانبی در کودکان 6 سال و بالاتر مشابه آنهایی باشد که در بزرگسالان مشاهده می‌شود. یافته‌های آزمایشگاهی بالینی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، تغییرات مرتبط بالینی در پارامترهای آزمایشگاهی استاندارد به ندرت با تجویز قرص آلیسکیرن در بیماران مبتلا به فشار خون بالا که همزمان با ARB یا ACEI درمان نمی‌شوند، همراه بود. در مطالعات با دوزهای چندگانه در بیماران مبتلا به فشار خون، قرص آلیسکیرن هیچ اثر مهم بالینی بر کلسترول تام، HDL، تری گلیسیرید ناشتا، یا گلوکز ناشتا نداشت. نیتروژن اوره خون، کراتینین: در بیماران مبتلا به فشار خون که به طور همزمان با ARB یا ACEI درمان نشده اند، افزایش جزئی در نیتروژن اوره خون (BUN) یا کراتینین سرم در کمتر از 7 درصد از بیمارانی که تنها با قرص آلیسکیرن درمان شده اند در مقابل 6 درصد با دارونما مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هموگلوبین و هماتوکریت: کاهش اندکی در هموگلوبین و هماتوکریت (میانگین کاهش تقریباً 0.08 گرم در دسی لیتر و 0.16 درصد حجمی به ترتیب برای همه تک درمانی با آلیسکیرن) مشاهده شد. کاهش ها وابسته به دوز بود و 0.24 گرم در دسی لیتر و 0.79 درصد حجمی برای 600 میلی گرم در روز بود. این اثر همچنین با سایر عواملی که بر روی سیستم آنژیوتانسین رنین اثر می‌کنند، مانند مهارکننده‌های آنژیوتانسین و ARBها دیده می‌شود و ممکن است با کاهش آنژیوتانسین II که تولید اریتروپویتین را از طریق گیرنده AT1 تحریک می‌کند، واسطه شود. این کاهش ها منجر به افزایش جزئی در میزان کم خونی با آلیسکیرن در مقایسه با دارونما شد (0.1٪ برای هر مصرف آلیسکیرن، 0.3٪ برای آلیسکیرن 600 میلی گرم در روز، در مقابل 0٪ برای دارونما). هیچ بیمار درمان را به دلیل کم خونی قطع نکرد. پتاسیم سرم: در بیماران مبتلا به فشار خون که به طور همزمان با ARB یا ACEI درمان نشده اند، افزایش پتاسیم سرم بیش از 5.5 میلی اکی والان در لیتر نادر بود (0.9٪ در مقایسه با 0.6٪ با دارونما) [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. اسید اوریک سرم: تک درمانی با آلیسکیرن باعث افزایش متوسط ​​کمی در سطح اسید اوریک سرم (حدود 6 میکرومول در لیتر) شد در حالی که HCTZ افزایش بیشتری ایجاد کرد (حدود 30 میکرومول در لیتر). ترکیب آلیسکیرن با HCTZ به نظر می رسد افزایشی باشد (حدود 40 میکرومول در لیتر افزایش). به نظر می رسد افزایش اسید اوریک منجر به افزایش جزئی در AEهای مرتبط با اسید اوریک می شود: افزایش اسید اوریک (0.4٪ در مقابل 0.1٪)، نقرس (0.2٪ در مقابل). 0.1٪، و سنگ کلیه (0.2٪ در مقابل 0٪). کراتین کیناز: افزایش کراتین کیناز بیش از 300٪ در حدود 1٪ از بیماران تک درمانی با آلیسکیرن در مقابل 0.5٪ از بیماران دارونما ثبت شد. پنج مورد افزایش کراتین کیناز، 3 مورد منجر به قطع و 1 مورد به عنوان رابدومیولیز تحت بالینی تشخیص داده شد، و مورد دیگر به عنوان میوزیت، به عنوان عوارض جانبی مصرف آلیسکیرن در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شد. هیچ موردی با اختلال عملکرد کلیه مرتبط نبود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در تجربه پس از بازاریابی آلیسکیرن گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. حساسیت مفرط: واکنش های آنافیلاکتیک و آنژیوادم نیاز به مدیریت راه هوایی و بستری شدن در بیمارستان کهیر ادم محیطی افزایش آنزیم کبدی همراه با علائم بالینی اختلال عملکرد کبدی.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری آلیسکیرن در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، مصرف آلیسکیرن را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پیش‌زمینه تخمینی ناهنجاری‌های عمده و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند، می‌تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، الیگوهیدرآمنیوس، هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. در بیمارانی که در دوران بارداری آلیسکیرن مصرف می کنند، برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک، آزمایشات سونوگرافی سریال انجام دهید. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با آلیسکیرن برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. اگر الیگوری یا افت فشار خون در نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با آلیسکیرن رخ دهد، از فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. داده‌های حیوانی در مطالعات سمیت رشدی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار آلیسکیرن همی‌فومارات خوراکی را در طول اندام‌زایی با دوزهای حداکثر 20 و 7 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) بر اساس سطح بدن (mg/m2) به ترتیب در موش‌ها و خرگوش دریافت کردند. (دوز واقعی حیوان تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش بود.) هیچ تراتوژنیسیتی مشاهده نشد. با این حال، وزن جنین هنگام تولد در خرگوش ها در دوزهای 3.2 برابر MRHD بر اساس سطح بدن (mg/m2) کاهش یافت. آلیسکیرن در جفت، مایع آمنیوتیک و جنین خرگوش‌های باردار وجود داشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آلیسکیرن در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله افت فشار خون، هیپرکالمی و نارسایی کلیوی در نوزادان شیرده، به خانم شیرده توصیه کنید که در طول درمان با قرص آلیسکیرن، شیردهی توصیه نمی شود.

8.4 استفاده در کودکان قرص آلیسکیرن در بیماران کمتر از 2 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قرص آلیسکیرن برای درمان فشار خون بالا در کودکان 6 سال به بالا با وزن 50 کیلوگرم یا بیشتر نشان داده شده است. ایمنی و اثربخشی آلیسکیرن در کودکان 6 سال به بالا با وزن 20 کیلوگرم یا بیشتر ثابت شده است، اما قرص آلیسکیرن در بیماران 6 سال و بالاتر از 20 کیلوگرم وزن کمتر از 20 کیلوگرم تایید نشده است. یک فرم دوز مناسب استفاده از قرص آلیسکیرن در بیماران کودکان 6 سال و بالاتر با شواهد حاصل از یک کارآزمایی فارماکوکینتیک و دو کارآزمایی بالینی تصادفی شده دوسوکور در بیماران کودکان مبتلا به فشار خون بالا 6 سال تا 17 سال با وزن 20 کیلوگرم یا بیشتر تایید شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی قرص آلیسکیرن در کودکان زیر 6 سال و بیماران کمتر از 20 کیلوگرم ثابت نشده است. از مصرف در بیماران 2 سال تا کمتر از 6 سال و بیماران با وزن کمتر از 20 کیلوگرم به دلیل اطلاعات محدود در مورد متابولیسم آلیسکیرن و مواجهه در این گروه سنی خودداری شود. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران کودکان با وزن کمتر از 20 کیلوگرم یا در بیماران کودکان با نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در دسترس نیست. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان مطالعات سم‌شناسی در حیوانات نوجوان که تقریباً معادل سن انسان کودکان کمتر از 2 سال است، 85 تا 385 برابر افزایش مواجهه سیستمیک با آلیسکیرن را در مقایسه با موش‌های صحرایی بالغ شناسایی کردند. افزایش قرار گرفتن در معرض آلیسکیرن در موش های صحرایی جوان به نابالغی در ناقلین داروی آلیسکیرن و آنزیم های متابولیزه کننده نسبت داده شد. افزایش مواجهه با آلیسکیرن با مرگ و میر زودرس مرتبط بود. اگرچه نمی توان علت قطعی مرگ مبتنی بر پاتولوژی را مشخص کرد، اما مرگ های زودرس به نابالغی در متابولیسم آلیسکیرن نسبت داده شد. یافته های غیر بالینی یک رابطه متمایز وابسته به سن بین دوز و قرار گرفتن در معرض را نشان می دهد. نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با قرص آلیسکیرن اگر الیگوری یا افت فشار خون رخ داد، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیمارانی که آلیسکیرن در مطالعات بالینی دریافت کردند، 1275 (19٪) 65 سال یا بیشتر و 231 (3.4٪) 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی قرص آلیسکیرن در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلیرانس کراتینین (CrCl) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه] ثابت نشده است زیرا این بیماران در کارآزمایی های اثربخشی حذف شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی قرص آلیسکیرن در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلیرانس کراتینین (CrCl) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه] ثابت نشده است زیرا این بیماران در کارآزمایی های اثربخشی حذف شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر رنین در پاسخ به کاهش حجم خون و پرفیوژن کلیه از کلیه ترشح می شود. رنین آنژیوتانسینوژن را می شکافد تا دکاپپتید غیر فعال آنژیوتانسین I (Ang I) را تشکیل دهد. Ang I توسط مسیرهای ACE و غیر ACE به اکتاپپتید فعال آنژیوتانسین II (Ang II) تبدیل می شود. Ang II یک منقبض کننده عروق قوی است و منجر به آزاد شدن کاتکول آمین ها از بصل النخاع فوق کلیوی و پایانه های عصبی پیشگیرانه می شود. همچنین باعث ترشح آلدوسترون و بازجذب سدیم می شود. این اثرات با هم باعث افزایش فشار خون می شوند. Ang II همچنین آزاد شدن رنین را مهار می کند، بنابراین بازخورد منفی به سیستم ارائه می دهد. این چرخه، از رنین از طریق آنژیوتانسین به آلدوسترون و حلقه بازخورد منفی مرتبط با آن، به عنوان سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) شناخته می شود. آلیسکیرن یک مهارکننده مستقیم رنین است که فعالیت رنین پلاسما (PRA) را کاهش می‌دهد و تبدیل آنژیوتانسینوژن به Ang I را مهار می‌کند. مشخص نیست که آیا آلیسکیرن سایر اجزای RAAS مانند مسیرهای ACE یا غیر ACE را تحت تأثیر قرار می‌دهد. همه عواملی که RAAS را مهار می کنند، از جمله مهارکننده های رنین، حلقه بازخورد منفی را سرکوب می کنند که منجر به افزایش جبرانی غلظت رنین پلاسما می شود. هنگامی که این افزایش در طول درمان با ACEI و ARB اتفاق می افتد، نتیجه افزایش سطح PRA است. با این حال، در طول درمان با آلیسکیرن، اثر افزایش سطح رنین مسدود می‌شود، به طوری که PRA، Ang I و Ang II همگی کاهش می‌یابند، چه از آلیسکیرن به عنوان تک‌تراپی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود.

12.2 فارماکودینامیک در آزمایشات بالینی کنترل شده با دارونما، PRA در محدوده 50 تا 80 درصد کاهش یافت. این کاهش در PRA وابسته به دوز نبود و با کاهش فشار خون ارتباط نداشت. پیامدهای بالینی تفاوت در اثر PRA شناخته شده نیست.

12.3 فارماکوکینتیک آلیسکیرن ضعیف جذب می شود (دسترسی زیستی حدود 2.5٪) با نیمه عمر تجمعی تقریبی 24 ساعت. سطح خون به حالت پایدار در حدود 7 تا 8 روز به دست می آید. جذب و توزیع پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی آلیسکیرن در عرض 1 تا 3 ساعت به دست می آید. هنگامی که با یک وعده غذایی پرچرب مصرف شود، میانگین AUC و C max آلیسکیرن به ترتیب 71% و 85% کاهش می یابد. در کارآزمایی‌های بالینی آلیسکیرن، بدون نیاز به رابطه ثابت مصرف با وعده‌های غذایی تجویز شد. متابولیسم و ​​دفع حدود یک چهارم دوز جذب شده در ادرار به عنوان داروی اصلی ظاهر می شود. اینکه چه مقدار از دوز جذب شده متابولیزه می شود مشخص نیست. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، به نظر می رسد آنزیم اصلی مسئول متابولیسم آلیسکیرن CYP3A4 باشد. آلیسکیرن ایزوآنزیم های CYP450 (CYP 1A2، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 و 3A) را مهار نمی کند یا CYP3A4 را القا نمی کند. ناقلین: Pgp (MDR1/Mdr1a/1b) در مطالعات پیش بالینی مشخص شد که سیستم جریان اصلی در جذب روده ای و حذف آن از طریق دفع صفراوی آلیسکیرن نقش دارد. پتانسیل تداخلات دارویی در سایت Pgp احتمالاً به میزان مهار این ناقل بستگی دارد. تداخلات دارویی اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک آلیسکیرن و بالعکس، در چندین مطالعه تک و چند دوز مورد مطالعه قرار گرفت. اقدامات فارماکوکینتیک نشان دهنده بزرگی این تداخلات در شکل 1 (تاثیر داروهای تجویز شده همزمان بر آلیسکیرن) و شکل 2 (تاثیر آلیسکیرن بر داروهای تجویز شده همزمان) ارائه شده است. شکل 1: تأثیر داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک آلیسکیرن * کتوکونازول: دوز 400 میلی گرم یک بار در روز مطالعه نشده است، اما انتظار می رود سطح آلیسکیرن خون را بیشتر افزایش دهد. ** رامیپریل، والسارتان، ایربسارتان: به طور کلی، از مصرف ترکیبی آلیسکیرن با مهارکننده های ACE یا ARB ها، به ویژه در بیمارانی که CrCl کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه دارند، اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. وارفارین: هیچ اثر بالینی قابل توجهی از یک دوز واحد وارفارین 25 میلی گرم بر فارماکوکینتیک آلیسکیرن وجود نداشت. شکل 2: تأثیر آلیسکیرن بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان * فوروزماید: بیمارانی که فوروزماید دریافت می کنند ممکن است اثرات آن پس از شروع آلیسکیرن کاهش یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، مصرف همزمان آلیسکیرن (300 میلی گرم در روز) AUC و Cmax پلاسما فوروزماید خوراکی (60 میلی گرم در روز) را به ترتیب 17 و 27 درصد کاهش داد و دفع 24 ساعته فوروزماید ادراری را 29 درصد کاهش داد. این تغییر در مواجهه منجر به تفاوت آماری معنی داری در حجم کل ادرار و دفع سدیم ادرار طی 24 ساعت نشد. با این حال، کاهش گذرا در دفع سدیم ادرار و اثرات حجم ادرار تا 12 ساعت زمانی که فوروزماید همزمان با آلیسکیرن 300 میلی‌گرم در روز تجویز شد، مشاهده شد. ** رامیپریل، والزارتان: به طور کلی، از مصرف ترکیبی آلیسکیرن با مهارکننده های ACE یا ARB ها، به ویژه در بیمارانی که CrCl کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه دارند، خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جمعیت های خاص بیماران نارسایی کلیوی: آلیسکیرن در بیماران بالغ با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد بررسی قرار گرفت. میزان و میزان قرار گرفتن در معرض (AUC و Cmax) آلیسکیرن در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی ارتباط ثابتی با شدت نارسایی کلیوی نشان نداد. تنظیم دوز شروع در این بیماران لازم نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک آلیسکیرن پس از تجویز یک دوز خوراکی 300 میلی گرم در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری کلیوی مرحله پایانی (ESRD) که تحت همودیالیز قرار می گیرند، مورد بررسی قرار گرفت. در مقایسه با افراد سالم همسان، تغییرات در میزان و میزان قرار گرفتن در معرض آلیسکیرن (Cmax و AUC) در بیماران ESRD که تحت همودیالیز قرار می‌گیرند از نظر بالینی معنی‌دار نبود. زمان همودیالیز به طور قابل توجهی فارماکوکینتیک آلیسکیرن را در بیماران ESRD تغییر نداد. بنابراین، هیچ تنظیم دوز در بیماران ESRD که همودیالیز می شوند، ضروری نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک آلیسکیرن در بیماران مبتلا به بیماری کبدی خفیف تا شدید به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نگرفت. در نتیجه، تنظیم دوز شروع در این بیماران لازم نیست. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک آلیسکیرن در یک مطالعه فارماکوکینتیک 8 روزه در 39 بیمار کودک مبتلا به فشار خون بالا 6 سال تا 17 سال مورد بررسی قرار گرفت. آلیسکیرن به صورت دوزهای روزانه 2 میلی گرم بر کیلوگرم (0.67 برابر کمترین دوز توصیه شده توصیه شده در یک بیمار 50 کیلوگرمی اطفال) یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم (بالاترین دوز توصیه شده توصیه شده در یک بیمار 50 کیلوگرمی کودکان)، به صورت مینی قرص (قرص های خوراکی 3.125 میلی گرم) تجویز شد. پارامترهای فارماکوکینتیک آلیسکیرن مشابه با افراد بزرگسال بود و نتایج این مطالعه نشان نمی‌دهد که سن یا جنسیت هیچ تأثیر قابل‌توجهی بر مواجهه سیستمیک با آلیسکیرن در بیماران 6 تا 17 ساله ندارد. قرار گرفتن در معرض با افزایش وزن بدن کاهش یافت. در یک مطالعه تصادفی دوسوکور 8 هفته ای با تک درمانی با آلیسکیرن در 267 بیمار کودک مبتلا به فشار خون بالا 6 سال تا 17 سال [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، غلظت آلیسکیرن ناشتا در روز 28 نشان داد که سطوح کمتری از قرار گرفتن در معرض دارو در هر دو گروه از بیماران بزرگسال مشابه با استفاده از تری دیال های مشابه در سایر بیماران مشاهده شده است. بیماران سالمندی: قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) در بیماران مسن 65 سال و بالاتر افزایش می یابد. در این بیماران نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. گروه های نژادی یا قومی: تفاوت های فارماکوکینتیک بین سیاه پوستان، قفقازی ها و ژاپنی ها حداقل است. ALISKIREN aliskiren

آلیسکیرن جذب ضعیفی دارد (دسترسی زیستی حدود 2.5٪) با نیمه عمر تجمعی تقریبی 24 ساعت. سطح خون به حالت پایدار در حدود 7 تا 8 روز به دست می آید. جذب و توزیع پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی آلیسکیرن در عرض 1 تا 3 ساعت به دست می آید. هنگامی که با یک وعده غذایی پرچرب مصرف شود، میانگین AUC و C max آلیسکیرن به ترتیب 71% و 85% کاهش می یابد. در کارآزمایی‌های بالینی آلیسکیرن، بدون نیاز به رابطه ثابت مصرف با وعده‌های غذایی تجویز شد. متابولیسم و ​​دفع حدود یک چهارم دوز جذب شده در ادرار به عنوان داروی اصلی ظاهر می شود. اینکه چه مقدار از دوز جذب شده متابولیزه می شود مشخص نیست. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، به نظر می رسد آنزیم اصلی مسئول متابولیسم آلیسکیرن CYP3A4 باشد. آلیسکیرن ایزوآنزیم های CYP450 (CYP 1A2، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 و 3A) را مهار نمی کند یا CYP3A4 را القا نمی کند. ناقلین: Pgp (MDR1/Mdr1a/1b) در مطالعات پیش بالینی مشخص شد که سیستم جریان اصلی در جذب روده ای و حذف آن از طریق دفع صفراوی آلیسکیرن نقش دارد. پتانسیل تداخلات دارویی در سایت Pgp احتمالاً به میزان مهار این ناقل بستگی دارد. تداخلات دارویی اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک آلیسکیرن و بالعکس، در چندین مطالعه تک و چند دوز مورد مطالعه قرار گرفت. اقدامات فارماکوکینتیک نشان دهنده بزرگی این تداخلات در شکل 1 (تاثیر داروهای تجویز شده همزمان بر آلیسکیرن) و شکل 2 (تاثیر آلیسکیرن بر داروهای تجویز شده همزمان) ارائه شده است. شکل 1: تأثیر داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک آلیسکیرن * کتوکونازول: دوز 400 میلی گرم یک بار در روز مطالعه نشده است، اما انتظار می رود سطح آلیسکیرن خون را بیشتر افزایش دهد. ** رامیپریل، والسارتان، ایربسارتان: به طور کلی، از مصرف ترکیبی آلیسکیرن با مهارکننده های ACE یا ARB ها، به ویژه در بیمارانی که CrCl کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه دارند، اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. وارفارین: هیچ اثر بالینی قابل توجهی از یک دوز واحد وارفارین 25 میلی گرم بر فارماکوکینتیک آلیسکیرن وجود نداشت. شکل 2: تأثیر آلیسکیرن بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان * فوروزماید: بیمارانی که فوروزماید دریافت می کنند ممکن است اثرات آن پس از شروع آلیسکیرن کاهش یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، مصرف همزمان آلیسکیرن (300 میلی گرم در روز) AUC و Cmax پلاسما فوروزماید خوراکی (60 میلی گرم در روز) را به ترتیب 17 و 27 درصد کاهش داد و دفع 24 ساعته فوروزماید ادراری را 29 درصد کاهش داد. این تغییر در مواجهه منجر به تفاوت آماری معنی داری در حجم کل ادرار و دفع سدیم ادرار طی 24 ساعت نشد. با این حال، کاهش گذرا در دفع سدیم ادرار و اثرات حجم ادرار تا 12 ساعت زمانی که فوروزماید همزمان با آلیسکیرن 300 میلی‌گرم در روز تجویز شد، مشاهده شد. ** رامیپریل، والزارتان: به طور کلی، از مصرف ترکیبی آلیسکیرن با مهارکننده های ACE یا ARB ها، به ویژه در بیمارانی که CrCl کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه دارند، خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جمعیت های خاص بیماران نارسایی کلیوی: آلیسکیرن در بیماران بالغ با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد بررسی قرار گرفت. میزان و میزان قرار گرفتن در معرض (AUC و Cmax) آلیسکیرن در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی ارتباط ثابتی با شدت نارسایی کلیوی نشان نداد. تنظیم دوز شروع در این بیماران لازم نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک آلیسکیرن پس از تجویز یک دوز خوراکی 300 میلی گرم در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری کلیوی مرحله پایانی (ESRD) که تحت همودیالیز قرار می گیرند، مورد بررسی قرار گرفت. در مقایسه با افراد سالم همسان، تغییرات در میزان و میزان قرار گرفتن در معرض آلیسکیرن (Cmax و AUC) در بیماران ESRD که تحت همودیالیز قرار می‌گیرند از نظر بالینی معنی‌دار نبود. زمان همودیالیز به طور قابل توجهی فارماکوکینتیک آلیسکیرن را در بیماران ESRD تغییر نداد. بنابراین، هیچ تنظیم دوز در بیماران ESRD که همودیالیز می شوند، ضروری نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک آلیسکیرن در بیماران مبتلا به بیماری کبدی خفیف تا شدید به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نگرفت. در نتیجه، تنظیم دوز شروع در این بیماران لازم نیست. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک آلیسکیرن در یک مطالعه فارماکوکینتیک 8 روزه در 39 بیمار کودک مبتلا به فشار خون بالا 6 سال تا 17 سال مورد بررسی قرار گرفت. آلیسکیرن به صورت دوزهای روزانه 2 میلی گرم بر کیلوگرم (0.67 برابر کمترین دوز توصیه شده توصیه شده در یک بیمار 50 کیلوگرمی اطفال) یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم (بالاترین دوز توصیه شده توصیه شده در یک بیمار 50 کیلوگرمی کودکان)، به صورت مینی قرص (قرص های خوراکی 3.125 میلی گرم) تجویز شد. پارامترهای فارماکوکینتیک آلیسکیرن مشابه با افراد بزرگسال بود و نتایج این مطالعه نشان نمی‌دهد که سن یا جنسیت هیچ تأثیر قابل‌توجهی بر مواجهه سیستمیک با آلیسکیرن در بیماران 6 تا 17 ساله ندارد. قرار گرفتن در معرض با افزایش وزن بدن کاهش یافت. در یک مطالعه تصادفی دوسوکور 8 هفته ای با تک درمانی با آلیسکیرن در 267 بیمار کودک مبتلا به فشار خون بالا 6 سال تا 17 سال [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، غلظت آلیسکیرن ناشتا در روز 28 نشان داد که سطوح کمتری از قرار گرفتن در معرض دارو در هر دو گروه از بیماران بزرگسال مشابه با استفاده از تری دیال های مشابه در سایر بیماران مشاهده شده است. بیماران سالمندی: قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) در بیماران مسن 65 سال و بالاتر افزایش می یابد. در این بیماران نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. گروه های نژادی یا قومی: تفاوت های فارماکوکینتیک بین سیاه پوستان، قفقازی ها و ژاپنی ها حداقل است. ALISKIREN aliskiren