پرلاترکسات

تزریق پرلاترکسات برای درمان بیماران مبتلا به لنفوم سلول T محیطی عودکننده یا مقاوم به درمان (PTCL) اندیکاسیون دارد. این اندیکاسیون بر اساس نرخ پاسخ کلی، تحت تأیید شتابان تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. تزریق پرلاترکسات یک مهارکننده دی هیدروفولات ردوکتاز است که برای درمان بیماران مبتلا به لنفوم سلول T محیطی عودکننده یا مقاوم به درمان (PTCL) نشان داده شده است. این نشانگر تحت تأیید تسریع شده بر اساس نرخ پاسخ کلی تأیید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. (1)

تزریق: 40 میلی گرم در 2 میلی لیتر (20 میلی گرم در میلی لیتر) و 20 میلی گرم در میلی لیتر محلول استریل زرد شفاف در ویال تک دوز تزریق: 20 میلی گرم در 1 میلی لیتر یا 40 میلی گرم در میلی لیتر در یک ویال تک دوز (3)

هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب عضلانی: شمارش کامل خون را کنترل کنید و دوز را بر اساس ANC و تعداد پلاکت ها حذف و/یا کاهش دهید. (2.4، 5.1) موکوزیت: حداقل هر هفته نظارت شود. حذف و/یا کاهش دوز برای موکوزیت درجه 2 یا بالاتر. (2.4، 5.2) واکنش های پوستی: واکنش‌ها، از جمله واکنش‌های کشنده، رخ داده و ممکن است پیشرونده باشند و با درمان بیشتر شدت پیدا کنند. به دقت نظارت کنید و بر اساس شدت تزریق پرالاترکسات را متوقف یا قطع کنید. (2.4، 5.3) سندرم لیز تومور: بیمارانی که در معرض خطر هستند را تحت نظر بگیرید و به سرعت درمان کنید. ( 5.4 ) سمیت کبدی : برای آزمایشات عملکرد کبد نظارت کنید. تا زمان بهبودی را حذف کنید، درمان را بر اساس شدت تنظیم یا قطع کنید. (2.4، 5.5) خطر افزایش سمیت با نارسایی کلیوی: از تزریق پرلاترکسات در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی با یا بدون دیالیز خودداری کنید. اگر منافع بالقوه مصرف، خطر بالقوه را توجیه می کند، عملکرد کلیه را کنترل کنید و دوز تزریقی پرلاترکسات را بر اساس عوارض جانبی کاهش دهید. (2.3، 2.4، 5.6) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده از روش موثر پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب میلوسکوپری تزریق پرلاترکسات می تواند باعث سرکوب میلوسیتوپنی شود که با ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی و/یا کم خونی ظاهر می شود. ویتامین B 12 را تجویز کنید و به بیماران آموزش دهید که اسید فولیک مصرف کنند تا خطر سرکوب میلوسکوپی مربوط به درمان را کاهش دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. شمارش کامل خون را کنترل کنید و دوز را بر اساس ANC و شمارش پلاکت قبل از هر دوز حذف و/یا کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.2 موکوزیت تزریق پرلاترکسات می تواند باعث ایجاد موکوزیت شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ویتامین B 12 را تجویز کنید و به بیماران آموزش دهید که اسید فولیک را برای کاهش خطر ابتلا به موکوزیت مصرف کنند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. موکوزیت را به صورت هفتگی کنترل کنید و دوز را برای موکوزیت درجه 2 یا بالاتر حذف و/یا کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های پوستی تزریق پرلاترکسات می تواند باعث واکنش های پوستی شدید شود که ممکن است منجر به مرگ شود. این واکنش های پوستی در مطالعات بالینی (2.1٪ از 663 بیمار) و تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است، و شامل لایه برداری پوست، زخم، و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) است [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید. آنها ممکن است پیشرونده باشند و با درمان بیشتر شدت آنها افزایش یابد و ممکن است پوست و محل های زیر جلدی لنفوم شناخته شده را درگیر کنند. از نظر واکنش های پوستی به دقت نظارت کنید. بر اساس شدت، تزریق پرالاترکسات را متوقف یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.4 سندرم لیز تومور تزریق پرلاترکسات می تواند باعث سندرم لیز تومور (TLS) شود. بیمارانی را که در معرض خطر ابتلا به TLS هستند تحت نظر بگیرید و به سرعت درمان کنید.

5.5 سمیت کبدی تزریق پرلاترکسات می تواند باعث مسمومیت کبدی و اختلالات تست عملکرد کبدی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اختلالات مداوم تست عملکرد کبد ممکن است نشانه مسمومیت کبدی باشد و نیاز به تغییر دوز یا قطع آن داشته باشد. آزمایشات عملکرد کبد را کنترل کنید. دوز مصرفی را تا زمان بهبودی حذف کنید، درمان را بر اساس شدت سمیت کبدی تنظیم یا قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.6 خطر افزایش مسمومیت با نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا < 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بر اساس MDRD) ممکن است در معرض خطر بیشتری برای افزایش مواجهه و عوارض جانبی باشند. دوز تزریقی پرلاترکسات را در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. واکنش‌های جانبی جدی، از جمله TEN و موکوزیت، در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که تحت دیالیز قرار گرفته‌اند و تزریق پرلاترکسات دریافت کرده‌اند، گزارش شده است. از تزریق پرلاترکسات در بیماران مبتلا به ESRD با یا بدون دیالیز خودداری کنید. اگر منافع بالقوه مصرف، خطر بالقوه را توجیه می کند، عملکرد کلیه را کنترل کنید و دوز تزریقی پرلاترکسات را بر اساس عوارض جانبی کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.7 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، تزریق پرلاترکسات می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تزریق به زن باردار شود. تزریق پرلاترکسات جنینی و جنینی در موش و خرگوش بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق پرلاترکسات و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق پرلاترکسات و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

از مصرف همزمان با پروبنسید یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، برای افزایش خطر عوارض جانبی نظارت کنید. (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر تزریق پرلاترکسات تجویز همزمان تزریق پرلاترکسات با پروبنسید باعث افزایش غلظت پرلاترکسات در پلاسما شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. از مصرف همزمان با پروبنسید یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، برای افزایش خطر عوارض جانبی نظارت کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] موکوزیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش های پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سندرم لیز تومور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] (5.4) شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 35٪) موکوزیت، ترومبوسیتوپنی، تهوع و خستگی است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با دکتر تماس بگیرید. Reddy's Laboratories Inc.، به شماره 1-888-375-3784 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، ممکن است نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی در مطالعات بالینی یک دارو مستقیماً با نرخ یک دارو مقایسه نشود. در عمل مشاهده شده است. لنفوم سلول T محیطی ایمنی تزریق پرلاترکسات در مطالعه PDX-008 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران تزریق پرلاتروکسات 30 میلی گرم بر متر مربع را یک بار در هفته به مدت 6 هفته در سیکل های 7 هفته ای دریافت کردند. میانگین مدت درمان 70 روز (محدوده: 1 روز تا 1.5 سال) بود. اکثر بیماران (69٪، 77 نفر) در طول مدت درمان در دوز هدف باقی ماندند. به طور کلی، 85٪ از دوزهای برنامه ریزی شده تجویز شد. چهل و چهار درصد از بیماران (49 نفر) یک عارضه جانبی جدی را در حین مطالعه یا ظرف 30 روز پس از آخرین دوز تزریق پرلاترکسات تجربه کردند. شایع ترین عوارض جانبی جدی (بیش از 3٪)، بدون توجه به علت، تب، تب، تب، تب، و ترومبوسیتوپنی بود. در این کارآزمایی یک مورد مرگ ناشی از ایست قلبی ریوی در یک بیمار مبتلا به موکوزیت و نوتروپنی تب دار گزارش شد. در سراسر کارآزمایی های بالینی، مرگ و میر ناشی از موکوزیت، نوتروپنی تب دار، سپسیس و پان سیتوپنی در 1.2 درصد از بیمارانی که دوزهای متفاوتی از mg/m2 30 تا mg/m2 325 دریافت کردند، رخ داد. 23 درصد از بیماران (25 نفر) درمان با تزریق پرلاترکسات را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیل قطع درمان، موکوزیت (6%) و ترومبوسیتوپنی (5%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 35٪) موکوزیت، ترومبوسیتوپنی، تهوع و خستگی بود. جدول 4 عوارض جانبی در مطالعه PDX-008 را خلاصه می کند. جدول 4 عوارض جانبی در (≥ 10%) در بیمارانی که در مطالعه تزریق پرلاترکسات دریافت کردند. 14 19 ب تهوع 40 4 0 خستگی 36 5 2 کم خونی 34 15 2 یبوست 33 0 0 پیرکسی 32 1 1 ادم 30 1 0 سرفه 28 1 0 اپیستاکسی 26 0 0 استفراغ 0utropeni 25 24 13 7 اسهال 21 2 0 تنگی نفس 19 7 0 هیپوکالمی 15 4 1 بی اشتهایی 15 3 0 راش 15 0 0 خارش 14 2 0 درد حلق و حلق 14 1 0 تست عملکرد کبدی 13 در درد غیرطبیعی 4 1 در اندام 12 0 0 لکوپنی 11 3 4 کمردرد 11 3 0 تعریق شبانه 11 0 0 استنی 10 1 0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 10 1 0 تاکی کاردی 10 0 0 a موکوزیت شامل استوماتیت یا موکو التهاب دستگاه گوارش و دستگاه ادراری تناسلی. b پنج بیمار با پلاکت کمتر از 10000/mcL c غیرطبیعی تست عملکرد کبد شامل افزایش ALT، افزایش AST و افزایش ترانس آمینازها است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های پوستی: نکرولیز اپیدرمی سمی.

اطلاعات خاصی در مورد درمان مصرف بیش از حد تزریق پرلاترکسات در دسترس نیست. در صورت بروز بیش از حد مصرف، اقدامات حمایتی کلی باید در صورت لزوم توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی انجام شود. بر اساس مکانیسم اثر تزریق پرلاترکسات، تجویز سریع لوکوورین را در نظر بگیرید.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، تزریق پرلاترکسات می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. اطلاعات کافی در مورد مصرف تزریقی پرلاترکسات در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. تزریق پرالاترکسات هنگامی که در طول اندام زایی در دوزهای حدود 1.2٪ (0.012 برابر) دوز بالینی بر اساس mg/m2 تجویز شد، جنینی و جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها سمی بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی پرلاترکسات در دوزهای داخل وریدی 0.06 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.36 میلی گرم بر متر مربع در روز یا حدود 1.2 درصد از دوز بالینی بر اساس میلی گرم بر متر مربع) در موش های صحرایی جنینی و جنینی سمی بود که در روزهای 7 تا 20 حاملگی تجویز شد. تحلیل های دیررس، زودرس و کلی همچنین افزایش وابسته به دوز در از دست دادن پس از لانه گزینی وجود داشت. در خرگوش ها، دوزهای داخل وریدی mg/kg/day 0.03 (0.36 mg/m2/day) یا بیشتر در روزهای بارداری 8 تا 21 نیز باعث سقط جنین و مرگ جنین شد. این سمیت به صورت تحلیل های اولیه و کلی، از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش تعداد کل جنین های زنده ظاهر می شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پرلاترکسات در شیر انسان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، به زنان توصیه کنید در طول درمان با تزریق پرلاترکسات و تا یک هفته پس از آخرین دوز، شیر مادر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری تزریق پرلاترکسات می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع تزریق پرلاترکسات بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق پرلاترکسات و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق پرلاترکسات و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تزریق پرلاترکسات در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعه PDX-008، 36 درصد از بیماران (40 نفر) 65 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی و ایمنی در بیماران بر اساس سن (<65 سال در مقایسه با ≥ 65 سال) مشاهده نشد. با توجه به نقش دفع کلیوی در کلیرانس کلی پرالاترکسات (تقریباً 34%)، کاهش عملکرد کلیوی ناشی از افزایش سن ممکن است منجر به کاهش کلیرانس و افزایش متناسب در مواجهه با پلاسما شود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. از آنجایی که بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند، نظارت دقیق تری داشته باشید. دوز را حذف کنید و متعاقباً درمان را برای عوارض جانبی تنظیم یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تغییر دوز برای بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیوی توصیه نمی شود (eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بر اساس MDRD). برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، دوز توصیه شده تزریق پرلاترکسات را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. عوارض جانبی جدی دارویی، از جمله TEN و موکوزیت، در بیماران مبتلا به ESRD که تحت دیالیز قرار می گیرند، گزارش شده است. از مصرف تزریق پرلاترکسات در بیماران مبتلا به ESRD با یا بدون دیالیز خودداری کنید. اگر فواید بالقوه مصرف، خطر بالقوه را توجیه می کند، عملکرد کلیوی را کنترل کنید و دوز تزریقی پرلاترکسات را بر اساس عوارض جانبی کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، تزریق پرلاترکسات می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. اطلاعات کافی در مورد مصرف تزریقی پرلاترکسات در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. تزریق پرالاترکسات هنگامی که در طول اندام زایی در دوزهای حدود 1.2٪ (0.012 برابر) دوز بالینی بر اساس mg/m2 تجویز شد، جنینی و جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها سمی بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی پرلاترکسات در دوزهای داخل وریدی 0.06 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.36 میلی گرم بر متر مربع در روز یا حدود 1.2 درصد از دوز بالینی بر اساس میلی گرم بر متر مربع) در موش های صحرایی جنینی و جنینی سمی بود که در روزهای 7 تا 20 حاملگی تجویز شد. تحلیل های دیررس، زودرس و کلی همچنین افزایش وابسته به دوز در از دست دادن پس از لانه گزینی وجود داشت. در خرگوش ها، دوزهای داخل وریدی mg/kg/day 0.03 (0.36 mg/m2/day) یا بیشتر در روزهای بارداری 8 تا 21 نیز باعث سقط جنین و مرگ جنین شد. این سمیت به صورت تحلیل های اولیه و کلی، از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش تعداد کل جنین های زنده ظاهر می شود.

ایمنی و اثربخشی تزریق پرلاترکسات در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مطالعه PDX-008، 36 درصد از بیماران (40 نفر) 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی و ایمنی در بیماران بر اساس سن (<65 سال در مقایسه با ≥ 65 سال) مشاهده نشد. با توجه به نقش دفع کلیوی در کلیرانس کلی پرالاترکسات (تقریباً 34%)، کاهش عملکرد کلیوی ناشی از افزایش سن ممکن است منجر به کاهش کلیرانس و افزایش متناسب در مواجهه با پلاسما شود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. از آنجایی که بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند، نظارت دقیق تری داشته باشید. دوز را حذف کنید و متعاقباً درمان را برای عوارض جانبی تنظیم یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

پرلاترکسات یک مهارکننده دی هیدروفولات ردوکتاز است. پرلاترکسات دارای نام شیمیایی (2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2، 4-diaminopteridin-6-yl)methyl]but-3-ynyl]benzoyl]amino]pentanedioic اسید است. فرمول مولکولی C 23 H 23 N 7 O 5 و وزن مولکولی 477.48 گرم بر مول است. پرلاترکسات یک مخلوط راسمیک 1:1 از دیاسترومرهای S- و R- در موقعیت C10 (با علامت *) است. فرمول ساختاری به شرح زیر است: پرلاترکسات یک پودر مرطوب کننده مایل به سفید تا زرد است. pH 4.45 (در سوسپانسیون آبی 1٪) است. پرلاترکسات در دی متیل سولفوکسید محلول و در دی متیل فرمامید به ندرت محلول است. مقادیر pKa 3.25، 4.70 و 6 است. تزریق پرلاترکسات به عنوان یک محلول آبی شفاف، استریل، ایزوتونیک، غیر تب زا و بدون مواد نگهدارنده موجود در یک ویال شیشه ای شفاف تک دوز (نوع I) برای استفاده داخل وریدی عرضه می شود. هر 1 میلی لیتر محلول حاوی 20 میلی گرم پرالاترکسات، 6.4 میلی گرم کلرید سدیم برای رسیدن به محلول ایزوتونیک (280-300 mOsm) و هیدروکسید سدیم کافی و در صورت نیاز اسید کلریدریک برای تنظیم و حفظ pH در 7.5-8.5 است. تزریق پرلاترکسات به صورت ویال های 20 میلی گرم (1 میلی لیتر) یا 40 میلی گرم (2 میلی لیتر) با غلظت 20 میلی گرم در میلی لیتر عرضه می شود. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر پرلاترکسات یک مهارکننده متابولیک آنالوگ فولات است که به طور رقابتی دی هیدروفولات ردوکتاز را مهار می کند. همچنین یک مهارکننده رقابتی برای پلی گلوتامیلاسیون توسط آنزیم فولیل پلی گلوتامیل سنتتاز است. این مهار منجر به تخلیه تیمیدین و سایر مولکول های بیولوژیکی می شود که سنتز آنها به انتقال تک کربن بستگی دارد.

12.2 فارماکودینامیک رابطه مواجهه و پاسخ پرلاترکسات و دوره زمانی پاسخ های فارماکودینامیک ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک پرلاترکسات مخلوط راسمیکی از S- و R-دیاسترومرها است. فارماکوکینتیک پرلاترکسات در دوز توصیه شده 30 میلی گرم بر متر مربع یک بار در هفته در 10 بیمار مبتلا به PTCL بررسی شده است. قرار گرفتن در معرض کل سیستمیک پرلاترکسات (AUC) و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) به طور متناسب در محدوده دوز 30 تا 325 میلی گرم بر متر مربع (10.8 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش یافت. هیچ تجمعی از پرلاترکسات مشاهده نشد. توزیع حجم توزیع حالت پایدار پرلاترکسات S- و R-دیاسترومرها به ترتیب 105 لیتر و 37 لیتر است. اتصال پروتئین پرالاترکسات تقریباً 67٪ در شرایط آزمایشگاهی است. حذف کلیرانس سیستمیک دیاسترئومرهای پرلاترکسات 417 میلی لیتر در دقیقه (S-diastereomer) و 191 میلی لیتر در دقیقه (R-diastereomer) بود. نیمه عمر حذف نهایی پرلاترکسات 12-18 ساعت بود (ضریب واریانس [CV] = 62-120٪). متابولیسم پرلاترکسات به طور قابل توجهی توسط ایزوآنزیم های CYP450 یا گلوکورونیدازها در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه نمی شود. دفع پس از تزریق یک دوز پرلاترکسات 30 میلی گرم بر متر مربع، تقریباً 34 درصد از دوز پرلاترکسات بدون تغییر در ادرار دفع می شود. پس از یک دوز پرلاترکسات نشاندار شده رادیویی، 39٪ (CV = 28٪) از دوز در ادرار به عنوان پرلاترکسات بدون تغییر و 34٪ (CV = 88٪) در مدفوع به عنوان پرلاترکسات بدون تغییر و/یا هر متابولیت در ادرار بازیابی شد. 10% (CV = 95%) از دوز طی 24 ساعت بازدم شد. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی معنی داری بر روی فارماکوکینتیک پرلاترکسات بر اساس جنسیت مشاهده نشد. اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک پرالاترکسات مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از تجویز یک دوز تزریقی پرلاترکسات، میانگین مواجهه پرلاترکسات S-diastereomer و R-diastereomer در بیماران با خفیف تا متوسط (eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m2) در مقایسه با MDF شدید (MDF 1.73) در مقایسه با R5air (MDF) شدید قابل مقایسه بود. تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نارسایی کلیوی. کسر متوسط ​​دوز تجویز شده که به صورت دیاسترومرهای بدون تغییر در ادرار دفع می شود (f e) با کاهش عملکرد کلیه کاهش می یابد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مصرف همزمان پروبنسید (یک مهارکننده پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی 2 [MRP2] در شرایط آزمایشگاهی) منجر به تاخیر در پاکسازی پرلاترکسات شد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): پرلاترکسات آنزیم‌های CYP را القا یا مهار نمی‌کند. سیستم های حمل و نقل: پرلاترکسات یک بستر برای BCRP، MRP2، MRP3، و OATP1B3 است، اما بستری از P-gp، OATP1B1، OCT2، OAT1، یا OAT3 نیست. پرلاترکسات MRP2 و MRP3 را مهار می کند، اما P-gp، BCRP، OCT2، OAT1، OAT3، OATP1B1 یا OATP1B3 را مهار نمی کند. MRP3 ناقلی است که ممکن است بر انتقال اتوپوزید و تنیپوزید تأثیر بگذارد.

پرلاترکسات یک مهارکننده متابولیک آنالوگ فولات است که به طور رقابتی دی هیدروفولات ردوکتاز را مهار می کند. همچنین یک مهارکننده رقابتی برای پلی گلوتامیلاسیون توسط آنزیم فولیل پلی گلوتامیل سنتتاز است. این مهار منجر به تخلیه تیمیدین و سایر مولکول های بیولوژیکی می شود که سنتز آنها به انتقال تک کربن بستگی دارد.

رابطه مواجهه-پاسخ پرلاترکسات و دوره زمانی پاسخ های فارماکودینامیک ناشناخته است.

پرلاترکسات یک مخلوط راسمیک از دیاسترومرهای S و R است. فارماکوکینتیک پرلاترکسات در دوز توصیه شده 30 میلی گرم بر متر مربع یک بار در هفته در 10 بیمار مبتلا به PTCL بررسی شده است. قرار گرفتن در معرض کل سیستمیک پرلاترکسات (AUC) و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) به طور متناسب در محدوده دوز 30 تا 325 میلی گرم بر متر مربع (10.8 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش یافت. هیچ تجمعی از پرلاترکسات مشاهده نشد. توزیع حجم توزیع حالت پایدار پرلاترکسات S- و R-دیاسترومرها به ترتیب 105 لیتر و 37 لیتر است. اتصال پروتئین پرالاترکسات تقریباً 67٪ در شرایط آزمایشگاهی است. حذف کلیرانس سیستمیک دیاسترئومرهای پرلاترکسات 417 میلی لیتر در دقیقه (S-diastereomer) و 191 میلی لیتر در دقیقه (R-diastereomer) بود. نیمه عمر حذف نهایی پرلاترکسات 12-18 ساعت بود (ضریب واریانس [CV] = 62-120٪). متابولیسم پرلاترکسات به طور قابل توجهی توسط ایزوآنزیم های CYP450 یا گلوکورونیدازها در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه نمی شود. دفع پس از تزریق یک دوز پرلاترکسات 30 میلی گرم بر متر مربع، تقریباً 34 درصد از دوز پرلاترکسات بدون تغییر در ادرار دفع می شود. پس از یک دوز پرلاترکسات نشاندار شده رادیویی، 39٪ (CV = 28٪) از دوز در ادرار به عنوان پرلاترکسات بدون تغییر و 34٪ (CV = 88٪) در مدفوع به عنوان پرلاترکسات بدون تغییر و/یا هر متابولیت در ادرار بازیابی شد. 10% (CV = 95%) از دوز طی 24 ساعت بازدم شد. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی معنی داری بر روی فارماکوکینتیک پرلاترکسات بر اساس جنسیت مشاهده نشد. اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک پرالاترکسات مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از تجویز یک دوز تزریقی پرلاترکسات، میانگین مواجهه پرلاترکسات S-diastereomer و R-diastereomer در بیماران با خفیف تا متوسط (eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m2) در مقایسه با MDF شدید (MDF 1.73) در مقایسه با R5air (MDF) شدید قابل مقایسه بود. تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نارسایی کلیوی. کسر متوسط ​​دوز تجویز شده که به صورت دیاسترومرهای بدون تغییر در ادرار دفع می شود (f e) با کاهش عملکرد کلیه کاهش می یابد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مصرف همزمان پروبنسید (یک مهارکننده پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی 2 [MRP2] در شرایط آزمایشگاهی) منجر به تاخیر در پاکسازی پرلاترکسات شد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): پرلاترکسات آنزیم‌های CYP را القا یا مهار نمی‌کند. سیستم های حمل و نقل: پرلاترکسات یک بستر برای BCRP، MRP2، MRP3، و OATP1B3 است، اما بستری از P-gp، OATP1B1، OCT2، OAT1، یا OAT3 نیست. پرلاترکسات MRP2 و MRP3 را مهار می کند، اما P-gp، BCRP، OCT2، OAT1، OAT3، OATP1B1 یا OATP1B3 را مهار نمی کند. MRP3 ناقلی است که ممکن است بر انتقال اتوپوزید و تنیپوزید تأثیر بگذارد.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی با پرلاترکسات انجام نشده است. جهش زایی پرلاترکسات باعث جهش در آزمایش ایمز یا سنجش انحراف کروموزوم سلول تخمدان همستر چینی نشد. با این وجود، این آزمایش ها به طور قابل اعتمادی سمیت ژنی را برای این دسته از ترکیبات پیش بینی نمی کنند. پرلاترکسات در سنجش میکرونوکلئوس موش جهش ایجاد نکرد. اختلال در باروری هیچ مطالعه ای در مورد باروری انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. مکمل‌های اسید فولیک و ویتامین B 12 به بیماران تحت درمان با تزریق پرلاترکسات توصیه کنید برای کاهش خطر عوارض جانبی احتمالی، اسید فولیک و ویتامین B12 مصرف کنند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. Myelosuppression بیماران را از خطر ابتلا به Myelosuppression آگاه کنید و در صورت بروز علائم عفونت، از جمله تب، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرید. به بیماران اطلاع دهید که در صورت بروز خونریزی یا علائم کم خونی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. موکوزیت بیماران را از علائم و نشانه های موکوزیت آگاه کنید. به بیماران در مورد راه‌هایی برای کاهش خطر ابتلا به آن، و راه‌های حفظ تغذیه و کنترل ناراحتی ناشی از موکوزیت در صورت بروز آن آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. واکنش های پوستی به بیماران در مورد خطرات و علائم و نشانه های واکنش های پوستی توصیه کنید. به بیماران دستور دهید در صورت بروز هرگونه واکنش پوستی فوراً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سندرم لیز تومور بیماران را در مورد خطر و علائم و نشانه های سندرم لیز تومور آگاه کنید. به بیماران باید آموزش داده شود که در صورت تجربه این علائم به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داروهای همزمان باید به بیماران آموزش داده شود که در صورت مصرف هر گونه داروی همزمان از جمله داروهای تجویزی (مانند تری متوپریم/سولفامتوکسازول و پروبنسید) و داروهای بدون نسخه (مانند داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی) به پزشک خود اطلاع دهند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7.1). مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان یا پتانسیل باروری توصیه کنید که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود را در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک مطلع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق پرلاترکسات و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق پرلاترکسات و حداقل 3 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید] شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با تزریق پرلاترکسات و به مدت 1 هفته پس از مصرف دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند. Rx Only توزیع کننده: دکتر Reddy's Laboratories Inc., Princeton, NJ, 08540 Made in India