پرالستینیب

بیماران را برای درمان با GAVRETO بر اساس وجود همجوشی ژن RET انتخاب کنید. (2.1، 14) دوز توصیه شده در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با معده خالی است (عدم مصرف غذا حداقل 2 ساعت قبل و حداقل 1 ساعت پس از مصرف GAVRETO). (2.2)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان با GAVRETO بر اساس وجود یک ترکیب ژن RET (NSCLC یا سرطان تیروئید) انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای همجوشی ژن RET (NSCLC) در http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. آزمایش تایید شده توسط FDA برای تشخیص همجوشی ژن RET (سرطان تیروئید) در حال حاضر در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده گاورتو 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با معده خالی است (عدم مصرف غذا حداقل 2 ساعت قبل و حداقل 1 ساعت پس از مصرف GAVRETO) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. درمان را تا پیشرفت بیماری یا تا سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. اگر یک دوز از GAVRETO فراموش شود، می توان آن را در اسرع وقت در همان روز مصرف کرد. برنامه دوز روزانه منظم GAVRETO را روز بعد از سر بگیرید. اگر استفراغ بعد از GAVRETO رخ داد، دوز اضافی مصرف نکنید، اما طبق برنامه با دوز بعدی ادامه دهید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده و اصلاحات دوز برای واکنش های جانبی در جدول 1 و جدول 2 ارائه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای GAVRETO برای عوارض جانبی کاهش دوز دوز توصیه شده اول 300 میلی گرم یک بار در روز دوم 200 میلی گرم یک بار در روز سوم 100 میلی گرم یک بار در روز در بیمارانی که قادر به تحمل 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز نیستند، GAVRETO را برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: تغییرات دوز توصیه شده برای GAVRETO برای واکنش‌های نامطلوب، شدت واکنش‌های نامطلوب، درجه‌بندی شده توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI-CTCAE) نسخه 4.03 اصلاح دوز عفونت‌های جدی، شامل عفونت‌های فرصت‌طلبانه، 1. 3 GAVRETO را تا زمان حل شدن متوقف کنید. با دوز کاهش یافته از سر بگیرید (جدول 1). درجه 4 GAVRETO را برای همیشه متوقف کنید. ILD/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 1 یا 2 GAVRETO را تا زمان بهبودی خودداری کنید. همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، با کاهش دوز از سر بگیرید. برای ILD/پنومونیت مکرر GAVRETO را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 GAVRETO را برای همیشه متوقف کنید. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 3 GAVRETO را برای فشار خون درجه 3 که علیرغم درمان بهینه ضد فشار خون ادامه دارد، خودداری کنید. هنگامی که فشار خون بالا کنترل شد، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4 GAVRETO را متوقف کنید. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 از GAVRETO خودداری کنید و AST/ALT را یک بار در هفته تا زمانی که به درجه 1 یا پایه کاهش پیدا کنید، کنترل کنید. از سرگیری با دوز کاهش یافته (جدول 1). برای رویدادهای مکرر در درجه 3 یا بالاتر، GAVRETO را متوقف کنید. رویدادهای هموراژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 GAVRETO را تا زمان بهبودی به حالت اولیه یا درجه 0 یا 1 متوقف کنید. سایر واکنش های نامطلوب [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 GAVRETO را تا بهبود به درجه 2 متوقف کنید. با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید (جدول 1). برای عوارض جانبی مکرر درجه 4 برای همیشه قطع شود.

2.4 اصلاح دوز برای استفاده با مهارکننده‌های CYP3A و/یا P-glycoprotein (P-gp) از مصرف همزمان GAVRETO با هر یک از موارد زیر اجتناب کنید: مهارکننده‌های قوی CYP3A مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​مهارکننده‌های P-gp ترکیبی از P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A مهارکننده‌های ترکیبی P-gp و CYP3A متوسط ​​اگر نمی‌توان از مصرف همزمان با هر یک از مهارکننده‌های بالا اجتناب کرد، دوز فعلی توصیه شده در GAVTO را کاهش دهید. پس از اینکه مهارکننده برای 3 تا 5 نیمه عمر حذف قطع شد، GAVRETO را با دوز مصرفی قبل از شروع مهارکننده از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 3: اصلاحات دوز توصیه شده برای GAVRETO برای مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A و/یا P-gp دوز فعلی GAVRETO دوز توصیه شده GAVRETO هنگام مصرف همزمان با: ترکیبی P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A مهارکننده‌های قوی CYP3A. مهارکننده های CYP3A متوسط؛ مهارکننده های P-gp؛ ترکیبی P-gp و مهارکننده های متوسط CYP3A 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز استفاده کنید. القا کننده های CYP3A از مصرف همزمان GAVRETO با هر یک از موارد زیر اجتناب کنید: القاء کننده های قوی CYP3A القاء کننده های CYP3A متوسط ​​اگر نمی توان از مصرف همزمان با هر یک از القاء کننده های فوق اجتناب کرد، دوز شروع GAVRETO را همانطور که در جدول 4 توصیه شده است از روز 7 مصرف همزمان GAVRETO با القا کننده افزایش دهید. پس از قطع مصرف القا کننده برای حداقل 14 روز، GAVRETO را با دوز مصرفی قبل از شروع القا کننده از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 4: اصلاحات دوز توصیه شده برای GAVRETO برای مصرف همزمان با القاء کننده CYP3A دوز فعلی GAVRETO دوز توصیه شده GAVRETO هنگام مصرف همزمان با: القاء کننده های قوی CYP3A القاء کننده های CYP3A متوسط ​​400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 800 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 600 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 600 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 500 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 30

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی، از جمله عفونت های فرصت طلب: علائم و نشانه های عفونت را تحت نظر داشته باشید و به طور مناسب درمان کنید. بر اساس شدت، دوز را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم GAVRETO را قطع کنید. (2.3، 5.1) بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: GAVRETO را برای واکنش‌های درجه 1 یا 2 تا زمان بهبودی خودداری کنید و سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. برای ILD/پنومونیت مکرر به طور دائم قطع شود. برای واکنش های درجه 3 یا 4 برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.2) فشار خون بالا: GAVRETO را در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده شروع نکنید. قبل از شروع GAVRETO فشار خون (BP) را بهینه کنید. پس از 1 هفته، حداقل ماهانه پس از آن و مطابق با اندیکاسیون بالینی، فشار خون را کنترل کنید. GAVRETO را بر اساس شدت، متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. (2.3، 5.3) سمیت کبدی: ALT و AST را قبل از شروع GAVRETO، هر 2 هفته در طول 3 ماه اول، سپس ماهانه پس از آن و طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. GAVRETO را بر اساس شدت، متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. ( 2.3 , 5.4 ) حوادث هموراژیک : در بیماران مبتلا به خونریزی شدید یا تهدید کننده زندگی، GAVRETO را برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.5) سندرم لیز تومور: بیماران در معرض خطر را از نزدیک تحت نظر بگیرید و طبق علائم بالینی درمان کنید. (2.3، 5.6) خطر اختلال در ترمیم زخم: حداقل 5 روز قبل از جراحی انتخابی از GAVRETO خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری GAVRETO پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.7) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر توصیه کنید. (5.8، 8.1، 8.3)

5.1 عفونت های جدی، از جمله عفونت های فرصت طلب GAVRETO ممکن است خطر ابتلا به عفونت های جدی، از جمله عفونت های کشنده و فرصت طلب را افزایش دهد. در کارآزمایی AcceleRET-Lung [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، عفونت در 72٪ بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند، از جمله 18٪ با درجه 3، 3.7٪ با درجه 4، و 7٪ با پیامدهای کشنده رخ داد. در میان بیمارانی که شیمی درمانی/ایمونوتراپی دریافت کردند، عفونت در 52% از جمله 10% با درجه 3 رخ داد. عفونت در بازوی GAVRETO شامل ذات الریه، عفونت دستگاه ادراری، عفونت های فرصت طلب (مانند پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، و عفونت های قارچی) و غیره بود. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و به طور مناسب درمان کنید. بر اساس شدت، دوز را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم GAVRETO را قطع کنید.

5.2 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت در بیماران تحت درمان با GAVRETO بیماری بینابینی ریه/پنومونیت شدید، تهدید کننده حیات و کشنده ممکن است رخ دهد. پنومونیت در 12 درصد از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند، از جمله 3.3 درصد با درجه 3-4، و 0.2 درصد با واکنش های کشنده رخ داد. علائم ریوی نشان دهنده ILD/پنومونیت را پایش کنید. GAVRETO را خودداری کنید و فوراً ILD را در هر بیماری که با علائم تنفسی حاد یا بدتر می شود که ممکن است نشان دهنده ILD باشد (مانند تنگی نفس، سرفه و تب) بررسی شود. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم GAVRETO را بر اساس شدت ILD تایید شده قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]

5.3 پرفشاری خون پرفشاری خون در 35 درصد از بیماران رخ داده است، از جمله فشار خون بالا درجه 3 در 18 درصد از بیماران [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به طور کلی، 8٪ دوز آنها قطع شد و 4.8٪ دوز آنها برای فشار خون بالا کاهش یافت. فشار خون اورژانسی درمان معمولاً با داروهای ضد فشار خون مدیریت می شد. GAVRETO را در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده شروع نکنید. قبل از شروع GAVRETO فشار خون را بهینه کنید. فشار خون را پس از 1 هفته، حداقل ماهانه پس از آن و طبق علائم بالینی کنترل کنید. درمان ضد فشار خون را در صورت لزوم شروع یا تنظیم کنید. GAVRETO را بر اساس شدت خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.4 سمیت کبدی عوارض جانبی جدی کبدی در 1.5٪ از بیماران تحت درمان با GAVRETO رخ داده است. افزایش AST در 49 درصد بیماران، از جمله درجه 3 یا 4 در 7 درصد و افزایش ALT در 37 درصد از بیماران، از جمله درجه 3 یا 4 در 4.8 درصد رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید. زمان متوسط ​​تا اولین شروع برای افزایش AST 15 روز بود (محدوده: 5 روز تا 2.5 سال) و برای افزایش ALT 24 روز (محدوده: 7 روز تا 3.7 سال) بود. AST و ALT را قبل از شروع GAVRETO، هر 2 هفته در طول 3 ماه اول، سپس ماهانه پس از آن و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم GAVRETO را بر اساس شدت قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.5 وقایع خونریزی دهنده وقایع خونریزی دهنده جدی، از جمله کشنده، می تواند با GAVRETO رخ دهد. وقایع خونریزی دهنده درجه 3 در 4.1 درصد از بیماران تحت درمان با GAVRETO از جمله یک بیمار با یک رویداد هموراژیک کشنده رخ داده است. در بیماران مبتلا به خونریزی شدید یا تهدید کننده زندگی، GAVRETO را برای همیشه قطع کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.6 سندرم لیز تومور مواردی از سندرم لیز تومور (TLS) در بیماران مبتلا به کارسینوم مدولاری تیروئید که GAVRETO دریافت می کنند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورتی که بیماران دارای تومورهای در حال رشد سریع، بار بالای تومور، اختلال عملکرد کلیه یا کم آبی بدن باشند، ممکن است در معرض خطر TLS باشند. بیماران در معرض خطر را از نزدیک تحت نظر بگیرید، پروفیلاکسی مناسب از جمله هیدراتاسیون را در نظر بگیرید و طبق علائم بالینی درمان کنید.

5.7 خطر اختلال در ترمیم زخم در بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که مسیر سیگنالینگ فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) را مهار می‌کنند، می‌تواند رخ دهد. بنابراین، GAVRETO دارای پتانسیل تأثیر نامطلوب بر بهبود زخم است. GAVRETO را حداقل 5 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری GAVRETO پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است.

5.8 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، GAVRETO می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب به جنین شود. تجویز خوراکی پرلستینیب به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌ها و مرگ جنینی در مواجهه مادر کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان با دوز بالینی 400 میلی‌گرم یک بار در روز شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با GAVRETO و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با GAVRETO و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت‌های جدی، از جمله عفونت‌های فرصت‌طلب [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] رویدادها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] خطر ابتلا به اختلال در ترمیم زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] سمیت جنینی-جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥ 25٪) درد اسکلتی عضلانی، یبوست، فشار خون بالا، اسهال، اسهال، و سرگیجه بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 (≥ 2%) کاهش لنفوسیت ها، کاهش نوتروفیل ها، کاهش هموگلوبین، کاهش فسفات، کاهش لکوسیت ها، کاهش سدیم، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، کاهش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، کاهش پلاکت ها، کاهش پلاکت ها فسفاتاز، افزایش پتاسیم، کاهش یافت پتاسیم و افزایش بیلی روبین (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Rigel Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-983-1329 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی ادغام شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض GAVRETO به عنوان یک داروی منفرد با 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در 540 بیمار در ARROW است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از بین 540 بیمار که GAVRETO دریافت کردند، 71٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 57٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 25%) درد اسکلتی عضلانی، یبوست، فشار خون بالا، اسهال، خستگی، ادم، تب و سرفه بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 (≥ 2%) کاهش لنفوسیت ها، کاهش نوتروفیل ها، کاهش هموگلوبین، کاهش فسفات، کاهش لکوسیت ها، کاهش سدیم، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، کاهش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، کاهش پلاکت ها، کاهش پلاکت ها فسفاتاز، افزایش پتاسیم، کاهش یافت پتاسیم و افزایش بیلی روبین علاوه بر 540 بیمار، بخش‌های فرعی خاصی در هشدارها و احتیاط‌ها، واکنش‌های نامطلوب مشاهده شده با قرار گرفتن در معرض GAVRETO به عنوان یک داروی منفرد را در یک مطالعه تصادفی‌شده، با برچسب باز، AcceleRET-Lung (NCT04222972)، توصیف می‌کنند که 223 بیمار مبتلا به RET غیرقابل ابتلا به بیماری را به صورت موضعی ثبت کرده است. NSCLC. سرطان ریه سلول غیر کوچک RET فیوژن مثبت ایمنی GAVRETO به عنوان یک داروی منفرد با 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در 281 بیمار مبتلا به متاستاتیک بازآرایی شده در طول ترانسفکشن (همجوشی مثبت RET) سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) در مطالعات ARROW بررسی شد (NSCLC). از بین 281 بیمار که GAVRETO دریافت کردند، 72٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 56٪ برای ≥1 سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی 60 سال (محدوده: 26 تا 87 سال) بود. 54% زن، 46% سفیدپوست، 46% آسیایی و 4% اسپانیایی/لاتین بودند. عوارض جانبی جدی در 65 درصد از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند رخ داد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی جدی (در 2% از بیماران) ذات‌الریه، کم‌خونی، ذات‌الریه، تب، سپسیس، عفونت دستگاه ادراری، عفونت کروناویروس، پلورال افیوژن، تنگی نفس، درد اسکلتی عضلانی، آمبولی ریوی و تشنج بود. عوارض جانبی کشنده در 7 درصد بیماران رخ داده است. عوارض جانبی کشنده که در بیش از 1 بیمار رخ داد شامل پنومونی (8=n)، سپسیس (3=n) و کووید (3=n) بود. قطع دائمی به دلیل یک واکنش جانبی در 20٪ از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی که در ≥ 2٪ از بیماران رخ داد شامل پنومونی (3.2٪)، و ذات الریه (2.8٪) بود. وقفه در دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 73٪ از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 2% از بیماران داشتند شامل کم خونی، پنومونی، پنومونی، نوتروپنی، فشار خون بالا، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، خستگی، تب، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، افزایش عفونت آلانین آمینوترانسفراز، هیپوترانسفراز (ALT) درد اسکلتی عضلانی، ترومبوسیتوپنی، تنگی نفس، خونریزی، لکوپنی، لنفوپنی، ادم، سپسیس و استفراغ. کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی در 51٪ از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 2٪ از بیماران داشتند شامل کم خونی، نوتروپنی، پنومونیت، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، لکوپنی، فشار خون بالا، خستگی، پنومونی و لنفوپنی بود. جدول 5 عوارض جانبی در بیماران مبتلا به NSCLC را در ARROW خلاصه می کند. جدول 5: عوارض جانبی (≥ 15%) در بیماران NSCLC با فیوژن مثبت RET که GAVRETO را در پیکان دریافت کردند واکنش نامطلوب GAVRETO N = 281 درجه 1 - 4 (%) درجات 3 یا 4 (%) اختلالات گوارشی یبوست 45 0.7 اسهال دهان D0195. 17 0 اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت ادم شامل شرایط ترجیحی است: ادم، تورم صورت، تورم محیطی، ادم عمومی، ادم محیطی، ادم صورت، ادم دور چشمی، ادم پلک، تورم، ادم موضعی اختلالات درد اسکلتی عضلانی شامل اصطلاحات ترجیحی است: میالژی، آرترالژی، درد در اندام‌ها، گردن درد، درد عضلانی-اسکلتی، کمر درد، درد قفسه سینه، درد استخوانی، سفتی عضلانی-اسکلتی 44 2.5 افزایش کراتین فسفوکیناز خون 19 9 فشار خون عروقی: 1 فشار خون بالا، 8 فشار خون را افزایش می‌دهد. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه شامل اصطلاحات ترجیحی است: سرفه، سرفه مولد، سندرم سرفه راه هوایی فوقانی 36 0.4 تنگی نفس 21 2.1 عفونت و آلودگی پنومونی شامل اصطلاحات ترجیحی است: پنومونی، پنومونی سیتومگالوویروسی، پنومونی سیتومگالوویروسی، پنومونی آتیپیک، عفونت ریه، پنومونی باکتریال، پنومونی هموفیلوس، پنومونی آنفلوآنزا، پنومونی استرپتوکوکی، پنومونی کاذب، پنومونی 413 عفونت دستگاه ادراری 16 3.6 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 18 1.1 اختلالات سیستم عصبی اختلال چشایی شامل موارد ترجیحی اصطلاحات: Dysgeusia, Ageusia 17 0 Headache شامل اصطلاحات ترجیحی: Headache, Tension Headache 15 1.1 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش شامل اصطلاحات ترجیحی است: راش، راش ماکولو-پاپولار، درماتیت آکنه فرم، اریتم، راش ژنرالیزه، راش پاپولار، راش ماکولا، راش اریتماتوز 17 0 واکنش‌های جانبی مرتبط بالینی که در <15% بیماران رخ می‌دهد شامل پنومونیت (14%)، استفراغ (14%) (14%)، ورم شکم (6%) (14%) و درد شکم (6.%) جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی را در ARROW خلاصه می کند. جدول 6: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) بدتر شدن از پایه در بیماران NSCLC با فیوژن مثبت RET که GAVRETO را در پیکان دریافت کردند. کاهش آلبومین 52 0 کاهش کلسیم (تصحیح) 50 1.8 کاهش فسفات 50 17 افزایش کراتینین 45 1.4 افزایش آلکالین فسفاتاز 43 2.5 کاهش سدیم 42 10 کاهش پتاسیم 27 4.6 افزایش پتاسیم 27 1.8 کاهش منیزیم 25 0 افزایش بیلی روبین 20 1.8 خون شناسی کاهش لکوسیت ها 79 1111 کاهش لکوسیت ها 73 32 کاهش نوتروفیل ها 70 21 کاهش پلاکت ها 33 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط بالینی که در کمتر از 20 درصد از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند افزایش یافت منیزیم (14 درصد). سرطان تیروئید تغییر یافته با RET ایمنی GAVRETO به عنوان یک داروی منفرد با 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در 138 بیمار مبتلا به سرطان تیروئید تغییر یافته با RET (از جمله 19 بیمار مبتلا به سرطان تیروئید فیوژن مثبت RET) در ARROW ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. از بین 138 بیمار که GAVRETO دریافت کردند، 68٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 40٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی 59 سال (محدوده: 18 تا 83 سال) بود. 36% زن، 74% سفیدپوست، 17% آسیایی و 6% اسپانیایی/لاتین بودند. عوارض جانبی جدی در 39 درصد از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی (در 2% از بیماران) ذات الریه، پنومونیت، عفونت دستگاه ادراری، تب، خستگی، اسهال، سرگیجه، کم خونی، هیپوناترمی و آسیت بود. واکنش جانبی کشنده در 2.2٪ از بیماران رخ داده است. عوارض جانبی کشنده که در بیش از 1 بیمار رخ داد شامل ذات الریه (2=n) بود. قطع دائم به دلیل یک واکنش نامطلوب در 9٪ از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی که در بیش از 1 بیمار رخ داد شامل خستگی، پنومونی و کم خونی بود. وقفه در دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 67٪ از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 2% از بیماران داشتند شامل نوتروپنی، فشار خون بالا، اسهال، خستگی، پنومونیت، کم خونی، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، ذات الریه، عفونت ادراری، درد اسکلتی عضلانی، استفراغ، افزایش هیپوکسی، هیپوکسی، اسکلتی، استفراغ، افزایش هیپوکسی، هیپوکسی، تشدید کننده خون ترومبوسیتوپنی، درد شکم، افزایش کراتینین خون، سرگیجه، سردرد، کاهش تعداد لنفوسیت ها، استوماتیت و سنکوپ. کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی در 44٪ از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 2٪ از بیماران داشتند شامل نوتروپنی، کم خونی، فشار خون بالا، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، کاهش تعداد لنفوسیت ها، پنومونیت، خستگی و ترومبوسیتوپنی بود. جدول 7 واکنش های نامطلوب رخ داده در بیماران سرطان تیروئید با تغییر RET را در ARROW خلاصه می کند. جدول 7: واکنش‌های نامطلوب (≥ 15%) در بیماران مبتلا به سرطان تیروئید تغییر یافته با RET که GAVRETO را در پیکان دریافت کردند. درد قفسه سینه، درد اسکلتی عضلانی، سفتی اسکلتی عضلانی، میالژی، درد گردن، درد قفسه سینه غیر قلبی، درد در اندام، درد ستون فقرات 42 0.7 فقط شامل یک واکنش نامطلوب درجه 3 یبوست گوارشی 41 0.7 اسهال اسهال شامل کولیت، اسهال 34 5 درد شکم درد شکم شامل ناراحتی شکم، درد شکم، درد شکم، درد شکم، درد شکمی، ناراحتی 17 0.7 خشکی دهان 17 0 استوماتیت استوماتیت شامل التهاب مخاطی، استوماتیت، زبان زخم 17 0.7 حالت تهوع 17 0.7 فشار خون عروقی 40 21 خستگی عمومی خستگی شامل استنی، خستگی 38 6 ادم ادم شامل ادم پلک، ادم صورت، ادم، ادم محیطی، ادم اطراف چشم، ادم پیری 29 29 تنفسی 20 سرفه، سرفه مولد، سندرم سرفه راه هوایی فوقانی 27 1.4 تنگی نفس تنگی نفس شامل تنگی نفس، تنگی نفس فعالیت 22 2.2 سیستم عصبی سردرد سردرد شامل سردرد، میگرن 24 0 نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی شامل دیسستزی، بیهوشی، بیهوشی، نورالژی، نوروپاتی محیطی، پارستزی، نوروپاتی حسی محیطی، پلی نوروپاتی 20 19 0.7 Dysgeusia Dysgeusia شامل پیری، dysgeusia 17 0 پوست و زیر جلدی راش راش شامل درماتیت، درماتیت آکنه فرم، اگزما، سندرم اریترودیسستزی، بثورات پوستی، راش اریتماتوز، راش ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، راش پوسچولار 24 0 متابولیسم و تغذیه کاهش یافته است. از بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند شامل سندرم لیز تومور و افزایش کراتین فسفوکیناز بودند. جدول 8 ناهنجاری های آزمایشگاهی رخ داده در بیماران مبتلا به سرطان تیروئید با تغییر RET را در ARROW خلاصه می کند. جدول 8: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) بدتر شدن از پایه در بیماران مبتلا به سرطان تیروئید تغییر یافته با RET که GAVRETO دریافت کردند در ARROW ناهنجاری آزمایشگاهی GAVRETO N=138 درجه‌های 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) مخرج برای هر خط آزمایشگاهی و مقدار پستی بیماران بر اساس پارامترهای پایه آزمایشگاهی موجود است. از 135 تا 138 بیمار متغیر بود. شیمی کاهش کلسیم (تصحیح) 70 9 افزایش AST 69 4.3 افزایش ALT 43 3.6 افزایش کراتینین 41 0 کاهش آلبومین 41 1.5 کاهش سدیم 28 2.2 کاهش 28 phos کاهش 28 phos 0.7 افزایش پتاسیم 26 1.4 افزایش بیلی روبین 24 1.4 افزایش آلکالن فسفاتاز 22 1.4 خون شناسی کاهش لنفوسیت ها 67 27 کاهش هموگلوبین 63 13 کاهش نوتروفیل ها کاهش پلاکت ها 31 2.9 ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط بالینی در بیمارانی که GAVRETO دریافت کردند شامل افزایش فسفات (40%) بود. سایر کارآزمایی‌های بالینی کارآزمایی AcceleRET-Lung (NCT04222972) در کارآزمایی AcceleRET-ریه (NCT04222972)، GAVRETO تک عاملی (108=n) با شیمی‌درمانی/ایمونوتراپی (n=104) در بیماران مبتلا به NSCLC مثبت فیوژن RET مقایسه شد. عوارض جانبی عفونت ها (72% در مقابل 52%)، شامل ذات الریه (29% در مقابل 6%)، عفونت دستگاه ادراری (22% در مقابل 8%) و عفونت های فرصت طلب (20% در مقابل 6%) بود. عفونت های فرصت طلب شامل پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، عفونت های قارچی، پنومونی لژیونلا، عفونت سیتومگالوویروس و هرپس سیمپلکس بود.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) استفاده در کودکان: صفحات رشد باز را در بیماران نوجوان کنترل کنید. در صورت بروز ناهنجاری، قطع یا قطع GAVRETO را در نظر بگیرید. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، GAVRETO می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف GAVRETO در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز خوراکی پرلستینیب به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌ها و مرگ جنینی در مواجهه مادر کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان با دوز بالینی 400 میلی‌گرم یک بار در روز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، تجویز خوراکی پرلستینیب روزانه یک بار در موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به از دست دادن 100% پس از لانه گزینی در سطوح دوز ≥ 20 mg/kg (تقریباً 1.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس مساحت زیر 4 میلی گرم در منحنی [AUC]) شد. از دست دادن پس از لانه گزینی نیز در سطح دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریبا 0.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی گرم) رخ داد. تجویز خوراکی پرلستینیب یک بار در روز در سطوح دوز ≥ 5 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.2 برابر AUC انسان در دوز بالینی 400 میلی گرم) منجر به افزایش ناهنجاری ها و تغییرات احشایی (کلیه و حالب کوچک یا کوچک، عدم وجود شاخ رحم، ناهنجاری یا تست کلیه های ناقص یا رتروفلتیک) شد. ناهنجاری ها و تغییرات (ناهنجاری های مهره ها و دنده ها و کاهش استخوان سازی).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود پرالستینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا تأثیر آنها بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با GAVRETO و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده‌های حیوانی، GAVRETO می‌تواند باعث مرگ جنینی و ناهنجاری‌هایی در دوزهایی شود که منجر به قرار گرفتن در معرض کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 400 میلی‌گرم در روز می‌شود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. آزمایش بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع GAVRETO بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری GAVRETO در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با GAVRETO و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. GAVRETO ممکن است داروهای ضد بارداری هورمونی را بی اثر کند. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با GAVRETO و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته های هیستوپاتولوژیک در بافت های تولید مثل موش های صحرایی نر و ماده و یک مطالعه اختصاصی باروری که در آن حیوانات هر دو جنس تحت درمان و جفت گیری با یکدیگر قرار گرفتند، GAVRETO ممکن است باروری را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی GAVRETO در بیماران کودکان 12 ساله و بالاتر برای سرطان تیروئید فیوژن مثبت RET ثابت شده است. استفاده از GAVRETO در این گروه سنی توسط شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده GAVRETO در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک جمعیتی اضافی تأیید می شود که نشان می دهد سن و وزن بدن هیچ اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک پرالستینیب ندارد، که انتظار می رود قرار گرفتن در معرض پرالستینیب بین بزرگسالان و کودکان 12 ساله مشابه باشد. مسن تر، و اینکه سیر سرطان تیروئید فیوژن مثبت RET به اندازه کافی در بزرگسالان و بیماران اطفال مشابه است تا امکان برون یابی داده ها را در بزرگسالان به بیماران کودکان فراهم کند [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی GAVRETO در کودکان مبتلا به NSCLC فیوژن مثبت RET یا در کودکان کمتر از 12 سال مبتلا به سرطان تیروئید فیوژن مثبت RET ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی در یک مطالعه سم‌شناسی با دوز تکراری 4 هفته‌ای در پستانداران غیر انسانی، دیسپلازی فیزیال در استخوان ران در دوزهایی رخ داد که منجر به مواجهه‌های مشابه با قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی 400 میلی‌گرم شد. در موش‌ها یافته‌هایی از افزایش ضخامت فیزیال در استخوان ران و جناغ جناغی و همچنین ناهنجاری‌های دندانی (شکستگی، تغییر ماتریکس عاج، دژنراسیون آملوبلاست/ادنتوبلاست، نکروز) در هر دو مطالعه 4 و 13 هفته‌ای در دوزهای بالینی که منجر به قرار گرفتن در معرض انسان با دوزهای مشابه با دوزهای 40 در AU شد مشاهده شد. میلی گرم بهبودی در مطالعه سم شناسی 13 هفته ای ارزیابی نشد، اما افزایش ضخامت فیزیال در استخوان ران و دژنراسیون انسیزور شواهدی از بهبودی کامل در مطالعه 28 روزه موش نشان نداد. صفحات رشد را در بیماران نوجوان با صفحات رشد باز کنترل کنید. قطع یا قطع درمان را بر اساس شدت هر گونه ناهنجاری صفحه رشد و بر اساس ارزیابی ریسک و فایده فردی در نظر بگیرید.

8.5 استفاده در سالمندان از 540 بیمار در ARROW که دوز توصیه شده GAVRETO را 400 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند، 31٪ 65 سال یا بیشتر بودند، در حالی که 7٪ 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در فارماکوکینتیک (PK)، ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوانتر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی برای بیماران با خفیف (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN یا بیلی روبین تام > 1 تا 1.5 × ULN و هر AST)، متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN و هر ULN × هر ULN شدید و هر ULN × هر AST) نیازی به تنظیم دوز نیست. AST) نارسایی کبدی.

12.1 مکانیسم اثر Pralsetinib یک مهارکننده کیناز از نوع وحشی RET و همجوشی RET انکوژنیک (CCDC6- RET) و جهش (RET V804L، RET V804M و RET M918T) با نیمی از حداکثر غلظت مهاری کمتر از 50.0M. در سنجش آنزیمی خالص، پرلستینیب DDR1، TRKC، FLT3، JAK1-2، TRKA، VEGFR2، PDGFRB و FGFR1 را در غلظت‌های بالاتری که هنوز از نظر بالینی در Cmax قابل دستیابی بود، مهار کرد. در سنجش های سلولی، پرلستینیب RET را به ترتیب در غلظت های تقریباً 14، 40 و 12 برابر کمتر از VEGFR2، FGFR2 و JAK2 مهار کرد. برخی پروتئین‌های همجوشی RET و جهش‌های نقطه‌ای فعال‌کننده می‌توانند پتانسیل تومورزایی را از طریق بیش فعال‌سازی مسیرهای سیگنال‌دهی پایین‌دستی که منجر به تکثیر سلولی کنترل‌نشده می‌شوند، هدایت کنند. Pralsetinib فعالیت ضد توموری را در سلول‌های کشت‌شده و مدل‌های کاشت تومور حیوانی نشان داد که حاوی ترکیبات یا جهش‌های RET سرطان زا از جمله KIF5B- RET، CCDC6- RET، RET M918T، RET C634W، RET V804E، RET V80804L و RET است. علاوه بر این، پرالستینیب بقای طولانی‌مدت در موش‌های کاشته‌شده داخل جمجمه با مدل‌های توموری با بیان KIF5B-RET یا CCDC6-RET را افزایش داد.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ پرالستینیب و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب پتانسیل افزایش فاصله QT پرلستینیب در 34 بیمار مبتلا به تومورهای جامد تغییر یافته با RET که GAVRETO در دوز توصیه شده تجویز شده بودند، ارزیابی شد. هیچ افزایش متوسط ​​زیادی در QTc (بیش از 20 میلی ثانیه) در مطالعه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک در 400 میلی گرم GAVRETO یک بار در روز در شرایط ناشتا، میانگین حالت پایدار [% ضریب تغییرات (CV%)] حداکثر غلظت مشاهده شده پلاسما (Cmax) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC 0-24h) پرالستینیب 2470/5% و 76/7% بود. ساعت

• ng/ml به ترتیب. Pralsetinib C max و AUC در محدوده دوز 60 تا 600 میلی گرم یک بار در روز (0.15 تا 1.5 برابر دوز توصیه شده) به طور متناقضی افزایش یافت. غلظت پلاسمایی پرالستینیب طی 3 تا 5 روز به حالت ثابت رسید. میانگین نسبت تجمع پس از مصرف خوراکی یک بار در روز تقریباً 2 برابر بود. جذب زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت (Tmax) از 2 تا 4 ساعت پس از دوزهای تک دوز پرالستینیب 60 میلی گرم تا 600 میلی گرم متغیر بود. اثر غذایی پس از تجویز یک دوز 200 میلی گرمی همراه با یک وعده غذایی پرچرب، (تقریباً 800 تا 1000 کالری با 50 تا 60 درصد کالری از چربی)، میانگین Cmax پرلستینیب 2.0 برابر افزایش یافت، میانگین AUC 0-INF برابر و 2 برابر شد. در مقایسه با حالت ناشتا بین 4 تا 8.5 ساعت به تاخیر افتاد. توزیع میانگین (CV%) حجم ظاهری توزیع (Vd/F) پرالستینیب 303 لیتر (68%) است. اتصال پروتئین پرالستینیب 97 درصد است و مستقل از غلظت است. نسبت خون به پلاسما 0.6 تا 0.7 است. حذف میانگین (±انحراف استاندارد) نیمه عمر حذف پلاسمایی پرالستینیب (T ½) 16 ساعت (10) پس از مصرف تک دوز و 20 ساعت (12) پس از دوزهای متعدد پرالستینیب است. میانگین (CV%) کلیرانس ظاهری خوراکی (CL/F) پرالستینیب 11 L/h (66%) در حالت پایدار است. متابولیسم Pralsetinib عمدتاً توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP2D6 و CYP1A2 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. پس از یک دوز خوراکی 310 میلی گرم پرالستینیب نشاندار شده رادیویی، متابولیت های پرالستینیب از اکسیداسیون و گلوکورونیداسیون 5 درصد یا کمتر تشخیص داده شد. دفع تقریباً 73٪ (66٪ بدون تغییر) از کل دوز رادیواکتیو تجویز شده [14 C] پرلستینیب در مدفوع و 6٪ (4.8٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در PK پرلستینیب بر اساس سن (19 تا 87 سال)، جنس، نژاد (سفید، سیاه، یا آسیایی)، و وزن بدن (32 تا 128 کیلوگرم) مشاهده نشد. نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​(CLcr 30 - 89 میلی لیتر در دقیقه) تأثیری بر مواجهه با پرلستینیب نداشت. Pralsetinib در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 15 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکرد مبتنی بر مدل مهارکننده‌های CYP3A: تجویز همزمان دوزهای متعدد از مهارکننده‌های CYP3A باعث افزایش Cmax و AUC پرلستینیب می‌شود. جدول 9: افزایش مشاهده شده یا پیش بینی شده قرار گرفتن در معرض پرالستینیب پس از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A نوع مهارکننده مهارکننده CYP3A مصرف همزمان افزایش در پرالستینیب C max افزایش در پرالستینیب AUC مشاهده شده P-gp و P-gp مشاهده شده و به دنبال آن مهارکننده CYP3010 قوی روزانه دو بار در روز (به دنبال آن مهارکننده CYP30ra22) 200 میلی گرم یک بار در روز) 1.8 برابر 3.5 برابر مهارکننده های قوی CYP3A وریکونازول (400 میلی گرم دو بار) پیش بینی شده روزانه در روز 1، و به دنبال آن 200 میلی گرم دو بار در روز) 1.2 برابر 2.2 برابر P-gp ترکیبی و مهارکننده های CYP3A متوسط وراپامیل (80 میلی گرم سه بار در روز) 1.6 برابر 2.1 برابر مهارکننده های CYP3A متوسط 2.1 برابر فلوکونازول 1 برابر فلوکونازول 2-1 برابر یک بار در روز (40 برابر) مهارکننده های P-gp: تجویز همزمان سیکلوسپورین (تک دوز 600 میلی گرم) با دوز 200 میلی گرمی پرالستینیب در افراد سالم، AUC 0-inf پرلستینیب را 1.8 برابر و C max را 1.5 برابر نسبت به دوز 200 میلی گرمی پرالستینیب که به تنهایی تجویز می شود، افزایش داد. القا کننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز با یک دوز 400 میلی گرمی GAVRETO باعث کاهش AUC 0-INF پرلستینیب تا 68 درصد و C max تا 30 درصد شد. القاء کننده CYP3A متوسط: تجویز همزمان دوزهای متعدد افاویرنز (600 میلی گرم یک بار در روز) AUC پرلستینیب را تا 45% و Cmax را تا 18% کاهش می دهد. القا کننده های خفیف CYP3A: هنگامی که GAVRETO با القا کننده های خفیف CYP3A تجویز شد، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در PK پرلستینیب شناسایی نشد. عوامل کاهنده اسید: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در PK پرالستینیب در هنگام تجویز همزمان GAVRETO با عوامل کاهش دهنده اسید معده مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): پرلستینیب یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A و یک مهارکننده CYP2C8، CYP2C9، و CYP3A است، اما مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C19 یا CYP2D6 در غلظت‌های مرتبط بالینی نیست. پرالستینیب القاکننده CYP2C8، CYP2C9، و CYP3A است، اما القاکننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP2C19 در غلظت‌های مرتبط بالینی نیست. سیستم های حمل و نقل: پرالستینیب سوبسترای P-gp و BCRP است، اما سوبسترای BSEP، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، MATE2-K، OAT1 یا OAT3 نیست. Pralsetinib یک مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، MATE1، MATE2-K، و BSEP است، اما مهارکننده OCT1، OCT2 و OAT1A3 در غلظت‌های مرتبط بالینی نیست.