پرامیپکسول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• به خواب رفتن در طول فعالیت های روزمره زندگی: شروع ناگهانی خواب ممکن است بدون هشدار رخ دهد. به بیماران توصیه کنید علائم را به تجویز کننده گزارش دهند. (5.1)
• افت فشار خون ارتواستاتیک علامتدار. مانیتور در طول افزایش دوز (5.2)
• کنترل تکانه/رفتارهای اجباری: بیماران ممکن است رفتارهای اجباری و سایر تمایلات شدید را تجربه کنند (5.3)
• توهم: ممکن است رخ دهد. خطر با افزایش سن افزایش می یابد. (5.4)
• دیسکینزی: ممکن است توسط قرص PRAMIPEXOLE DIHYDROCHLORIDE ایجاد یا تشدید شود (5.5)
• نارسایی کلیوی: نیاز به کاهش دوز دارد (2.2، 12.3)
• رویدادهای گزارش شده با درمان دوپامینرژیک: شامل هیپرپیرکسی و گیجی، عوارض فیبروتیک و ملانوم (5.9)

5.1 به خواب رفتن در طول فعالیت های زندگی روزانه بیماران تحت درمان با پرامیپکسول گزارش کرده اند که در حال انجام فعالیت های روزمره زندگی، از جمله کارکرد وسایل نقلیه موتوری که گاهی منجر به تصادف می شود، به خواب رفته اند. اگرچه بسیاری از این بیماران هنگام مصرف قرص پرامیپکسول خواب آلودگی را گزارش کردند، برخی متوجه شدند که هیچ علامت هشدار دهنده ای مانند خواب آلودگی بیش از حد ندارند و معتقد بودند که بلافاصله قبل از رویداد هوشیار بودند. برخی از این رویدادها تا یک سال پس از شروع درمان گزارش شده بود. خواب آلودگی در بیمارانی که پرامیپکسول را با دوزهای بالاتر از 1.5 میلی گرم در روز (0.5 میلی گرم TID) برای بیماری پارکینسون دریافت می کنند، یک اتفاق رایج است. بسیاری از متخصصان بالینی بر این باورند که به خواب رفتن در حین انجام فعالیت‌های روزمره همیشه در شرایطی از خواب‌آلودگی از قبل وجود دارد، اگرچه بیماران ممکن است چنین سابقه‌ای را ارائه ندهند. به همین دلیل، تجویزکنندگان باید به طور مستمر بیماران را از نظر خواب آلودگی یا خواب آلودگی مجدداً ارزیابی کنند، به خصوص که برخی از رویدادها پس از شروع درمان رخ می دهند. پزشکان تجویز کننده همچنین باید توجه داشته باشند که بیماران ممکن است خواب آلودگی یا خواب آلودگی را تا زمانی که مستقیماً در مورد خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی در طول فعالیت‌های خاص مورد سؤال قرار نگیرند، تأیید نکنند. قبل از شروع درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید، به بیمارانی که احتمال ابتلا به خواب آلودگی را دارند توصیه کنید و به طور خاص در مورد عواملی که ممکن است خطر ابتلا به قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید را افزایش دهند، مانند استفاده همزمان از داروهای آرام بخش یا الکل، وجود اختلالات خواب، و داروهای همزمان که سطح پرامی پکسول را افزایش می دهند، سوال کنید. (به عنوان مثال، سایمتیدین) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر بیمار در طول فعالیت‌هایی که نیاز به مشارکت فعال دارند (مانند گفتگو، غذا خوردن و غیره) دچار خواب‌آلودگی قابل توجه در طول روز یا دوره‌های به خواب رفتن شود، معمولاً مصرف قرص پرامی‌پکسول دی هیدروکلراید باید قطع شود. اگر تصمیم به ادامه قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید گرفته شد، به بیماران توصیه کنید از رانندگی خودداری کنند و از سایر فعالیت های بالقوه خطرناک خودداری کنند. در حالی که کاهش دوز میزان خواب‌آلودگی را کاهش می‌دهد، اطلاعات کافی برای اثبات اینکه کاهش دوز باعث از بین رفتن دوره‌های به خواب رفتن در حین انجام فعالیت‌های روزمره می‌شود، وجود ندارد.

5.2 هیپوتانسیون ارتواستاتیک علامت دار آگونیست های دوپامین، در مطالعات بالینی و تجربیات بالینی، به نظر می رسد که تنظیم سیستمیک فشار خون را مختل می کنند و در نتیجه افت فشار خون ارتواستاتیک، به ویژه در طول افزایش دوز، ایجاد می شود. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون توانایی پاسخگویی به چالش‌های ارتوستاتیک را مختل می‌کنند. به این دلایل، بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون که با آگونیست‌های دوپامینرژیک درمان می‌شوند، معمولاً به نظارت دقیق برای علائم و نشانه‌های افت فشار خون ارتواستاتیک، به‌ویژه در هنگام افزایش دوز، نیاز دارند و باید از این خطر مطلع شوند. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی پرامی‌پکسول، و علی‌رغم اثرات ارتواستاتیک واضح در داوطلبان عادی، بروز افت فشار خون ارتواستاتیک بالینی قابل‌توجهی در بین افرادی که برای قرص‌های پرامی‌پکسول تخصیص داده شده بودند، بیشتر از آنهایی نبود که به دارونما اختصاص داده شده بودند. این نتیجه، به ویژه با دوزهای بالاتر مورد استفاده در بیماری پارکینسون، با توجه به تجربه قبلی در مورد خطرات درمان آگونیست دوپامین، به وضوح غیرمنتظره است. در حالی که این یافته می تواند منعکس کننده ویژگی منحصر به فرد پرامی پکسول باشد، ممکن است با شرایط مطالعه و ماهیت جمعیت ثبت نام شده در کارآزمایی های بالینی نیز توضیح داده شود. بیماران با دقت زیادی تیتر شدند و بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی فعال یا افت فشار خون ارتواستاتیک قابل توجه در ابتدا از مطالعه خارج شدند.

5.3 کنترل تکانه/رفتارهای اجباری گزارش‌های موردی و نتایج یک مطالعه مقطعی نشان می‌دهد که بیماران می‌توانند تمایل شدید به قمار، افزایش میل جنسی، میل شدید به خرج کردن پول غیرقابل کنترل، پرخوری، و/یا سایر هوس‌های شدید و ناتوانی در کنترل این میل‌ها را تجربه کنند. دی هیدروکلراید قرص هایی که تون دوپامینرژیک مرکزی را افزایش می دهند و معمولاً برای درمان بیماری پارکینسون استفاده می شوند. در برخی موارد، اگرچه نه همه، این اصرارها با کاهش دوز یا قطع دارو متوقف شده است. از آنجایی که بیماران ممکن است این رفتارها را غیرطبیعی تشخیص ندهند، برای تجویزکنندگان مهم است که در حین درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید، به طور خاص از بیماران یا مراقبانشان در مورد ایجاد میل جدید یا افزایش یافته به قمار، میل های جنسی، هزینه های کنترل نشده یا سایر تمایلات بپرسند. اگر بیمار در حین مصرف قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید دچار چنین اصراری شد، پزشکان باید کاهش دوز یا قطع دارو را در نظر بگیرند.

5.4 توهمات و رفتار شبه روان پریشی در سه کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماری پارکینسون اولیه، توهم در 9٪ (35 از 388) بیمارانی که قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید دریافت می کردند، مشاهده شد، در مقایسه با 2.6٪ (6 از 235) از بیماران دریافت کننده دارو، توهمات مشاهده شد. در چهار کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماری پارکینسون پیشرفته، که در آن بیماران قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید و همزمان لوودوپا دریافت کردند، توهم در 16.5٪ (43 از 260) از بیماران دریافت کننده قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقایسه با 3.8٪ از بیماران دریافت کننده پلاسبو (2640) مشاهده شد. توهمات در 3.1 درصد از بیماران اولیه بیماری پارکینسون و 2.7 درصد از بیماران پیشرفته پارکینسون در مقایسه با حدود 0.4 درصد از بیماران دارونما در هر دو جمعیت، شدت کافی برای قطع درمان داشتند. به نظر می رسد سن خطر توهمات مربوط به پرامیپکسول را افزایش می دهد. در بیماران اولیه بیماری پارکینسون، خطر توهم 1.9 برابر بیشتر از دارونما در بیماران کمتر از 65 سال و 6.8 برابر بیشتر از دارونما در بیماران بالای 65 سال بود. در بیماران پیشرفته پارکینسون، خطر توهم 3.5 برابر بیشتر از دارونما در بیماران کمتر از 65 سال و 5.2 برابر بیشتر از دارونما در بیماران بالای 65 سال بود. گزارش های پس از بازاریابی با داروهای مورد استفاده برای درمان بیماری پارکینسون، از جمله پرامی پکسول، نشان می دهد که بیماران ممکن است وضعیت روانی و تغییرات رفتاری جدید یا بدتری را تجربه کنند، که ممکن است شدید باشد، از جمله رفتارهای روان پریشی در طول درمان با پرامی پکسول یا پس از شروع یا افزایش دوز پرامی پکسول. سایر داروهایی که برای بهبود علائم بیماری پارکینسون تجویز می شوند، می توانند اثرات مشابهی بر تفکر و رفتار داشته باشند. این تفکر و رفتار غیرعادی می‌تواند شامل یک یا چند تظاهرات مختلف از جمله افکار پارانوئید، هذیان، توهم، سردرگمی، رفتارهای روان‌پریشی، بی‌حسی، رفتار پرخاشگرانه، بیقراری و هذیان باشد. بیماران مبتلا به اختلال روانپریشی عمده معمولاً نباید با آگونیست های دوپامین، از جمله پرامیپکسول، درمان شوند، زیرا خطر تشدید روان پریشی وجود دارد. علاوه بر این، برخی از داروهای مورد استفاده برای درمان روان پریشی ممکن است علائم بیماری پارکینسون را تشدید کند و ممکن است اثربخشی پرامیپکسول را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.5 دیسکینزی قرص پرامیپکسول دی هیدروکلراید ممکن است عوارض جانبی دوپامینرژیک لوودوپا را تشدید کند و ممکن است باعث ایجاد یا تشدید دیسکینزی قبلی شود.

5.6 نارسایی کلیوی از آنجایی که پرامیپکسول از طریق کلیه ها دفع می شود، هنگام تجویز قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید احتیاط کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.] (12).

5.7 رابدومیولیز یک مورد از رابدومیولیز در یک مرد 49 ساله مبتلا به بیماری پارکینسون پیشرفته که با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید درمان شده بود رخ داد. بیمار با CPK بالا (10631 IU/L) در بیمارستان بستری شد. علائم با قطع دارو برطرف شد.

5.8 آسیب شناسی شبکیه داده های انسانی یک مطالعه دو ساله با برچسب باز، تصادفی و گروه موازی ایمنی در مورد زوال شبکیه و بینایی، قرص های پرامی پکسول دی هیدروکلراید و روپینیرول رهش فوری را مقایسه کرد. دویست و سی و چهار بیمار بیماری پارکینسون (115 نفر در پرامی پکسول، میانگین دوز 3.0 میلی گرم در روز و 119 نفر در روپینیرول، میانگین دوز 9.5 میلی گرم در روز) با استفاده از یک پانل ارزیابی های بالینی چشم پزشکی مورد ارزیابی قرار گرفتند. از 234 بیمار که قابل ارزیابی بودند، 196 بیمار به مدت دو سال تحت درمان قرار گرفته بودند و 29 مورد به ناهنجاری های بالینی مبتلا بودند که معنی دار تلقی می شدند (19 بیمار در هر بازوی درمانی کمتر از دو سال درمان دریافت کرده بودند). تفاوت آماری در زوال شبکیه بین گروه های درمانی وجود نداشت. با این حال، مطالعه تنها قادر به تشخیص تفاوت بسیار بزرگ بین درمان بود. علاوه بر این، از آنجایی که این مطالعه شامل یک گروه مقایسه نشده (تحت درمان با دارونما) نمی‌شود، ناشناخته است که آیا یافته‌های گزارش‌شده در بیمارانی که با هر یک از این دو دارو درمان می‌شوند بیشتر از میزان پس‌زمینه در یک جمعیت مسن است یا خیر. داده های حیوانی تغییرات پاتولوژیک (دژنراسیون و از دست دادن سلول های گیرنده نور) در شبکیه موش های صحرایی آلبینو در مطالعه سرطان زایی 2 ساله مشاهده شد. در حالی که انحطاط شبکیه در موش‌های رنگدانه‌دار تحت درمان به مدت 2 سال تشخیص داده نشد، نازک شدن لایه هسته‌ای بیرونی شبکیه در موش‌هایی که دارو دریافت کردند در مقایسه با گروه کنترل کمی بیشتر بود. ارزیابی شبکیه موش‌های آلبینو، میمون‌ها و خوک‌های کوچک تغییرات مشابهی را نشان نداد. اهمیت بالقوه این اثر در انسان ثابت نشده است، اما نمی توان آن را نادیده گرفت زیرا ممکن است اختلال در مکانیسمی که به طور کلی در مهره داران وجود دارد (یعنی ریزش دیسک) درگیر باشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید].

5.9 رویدادهای گزارش شده با درمان دوپامینرژیک اگرچه رویدادهای برشمرده شده در زیر ممکن است در ارتباط با استفاده از پرامی پکسول در برنامه توسعه آن گزارش نشده باشد، اما با استفاده از سایر داروهای دوپامینرژیک مرتبط است. با این حال، بروز مورد انتظار این وقایع آنقدر کم است که حتی اگر پرامی پکسول این حوادث را با نرخ هایی مشابه با سایر درمان های دوپامینرژیک ایجاد کند، بعید است که حتی یک مورد در گروهی به اندازه در معرض پرامی پکسول در مطالعات تا به امروز رخ داده باشد. هیپرپیرکسی و گیجی ترک-اضطراری اگرچه با پرامیپکسول در برنامه توسعه بالینی گزارش نشده است، یک مجموعه علائم شبیه به سندرم بدخیم نورولپتیک (که با درجه حرارت بالا، سفتی عضلانی، تغییر هوشیاری و بی‌ثباتی اتونوم مشخص می‌شود)، بدون هیچ دلیل آشکار دیگری با کاهش دوز، گزارش شده است. یا تغییرات در درمان ضد پارکینسونی عوارض فیبروتیک مواردی از فیبروز خلفی صفاقی، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور، ضخیم شدن پلور، پریکاردیت و دریچه‌دریچه قلبی در بیماران تحت درمان با عوامل دوپامینرژیک مشتق از ارگوت گزارش شده است. در حالی که این عوارض ممکن است با قطع دارو برطرف شوند، اما همیشه بهبودی کامل رخ نمی دهد. اگرچه اعتقاد بر این است که این عوارض جانبی مربوط به ساختار ارگولین این ترکیبات است، اما اینکه آیا سایر آگونیست های دوپامین مشتق شده از ارگوت می توانند باعث ایجاد آنها شوند یا خیر، ناشناخته است. مواردی از عوارض احتمالی فیبروتیک، از جمله فیبروز صفاقی، فیبروز پلور، و فیبروز ریوی در تجربه پس از بازاریابی با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید گزارش شده است. در حالی که شواهد برای ایجاد رابطه علی بین قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید و این عوارض فیبروتیک کافی نیست، سهم قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید را نمی توان به طور کامل رد کرد. ملانوما مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده است که بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون نسبت به جمعیت عمومی در معرض خطر بیشتری (2 تا تقریباً 6 برابر بیشتر) برای ابتلا به ملانوم هستند. مشخص نیست که آیا افزایش خطر مشاهده شده ناشی از بیماری پارکینسون است یا عوامل دیگر، مانند داروهای مورد استفاده برای درمان بیماری پارکینسون. به دلایلی که در بالا ذکر شد، به بیماران و ارائه دهندگان توصیه می شود هنگام استفاده از قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید برای هر نشانه ای، به طور مکرر و به طور منظم از نظر ملانوما نظارت کنند. در حالت ایده آل، معاینات پوستی دوره ای باید توسط افراد واجد شرایط (مثلاً متخصصان پوست) انجام شود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• به خواب رفتن در طول فعالیت های زندگی روزانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• هیپوتانسیون ارتواستاتیک علامتدار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• کنترل تکانه/رفتارهای اجباری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• توهمات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• دیسکینزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
• نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].
• رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].
• آسیب شناسی شبکیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].
• رویدادهای گزارش شده با درمان دوپامینرژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بروز> 5% و بیشتر از دارونما):
• PD اولیه بدون لوودوپا: تهوع، سرگیجه، خواب آلودگی، بی خوابی، یبوست، آستنی و توهم (6.1).
• PD پیشرفته همراه با لوودوپا: افت فشار خون وضعیتی (ارتواستاتیک)، دیسکینزی، سندرم خارج هرمی، بی خوابی، سرگیجه، توهم، آسیب تصادفی، ناهنجاری های رویا، گیجی، یبوست، آستنیا، خواب آلودگی، دیستونی، اختلالات راه رفتن. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hetero Labs Limited به شماره 866-495-1995 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ عوارض جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های کارآزمایی‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. بیماری پارکینسون در طول توسعه پیش از بازاریابی پرامی پکسول، بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون اولیه یا پیشرفته در آزمایشات بالینی ثبت نام کردند. جدای از شدت و مدت بیماری، این دو جمعیت در استفاده از درمان همزمان با لوودوپا تفاوت داشتند. بیماران مبتلا به بیماری اولیه، درمان همزمان با لوودوپا را در طول درمان با پرامیپکسول دریافت نکردند. افراد مبتلا به بیماری پارکینسون پیشرفته همگی درمان همزمان لوودوپا دریافت کردند. از آنجایی که این دو جمعیت ممکن است خطرات متفاوتی برای عوارض جانبی مختلف داشته باشند، این بخش، به طور کلی، داده های عوارض جانبی را برای این دو جمعیت به طور جداگانه ارائه می کند. از آنجایی که کارآزمایی‌های کنترل‌شده‌ای که در طول توسعه قبل از بازاریابی انجام شد، همگی از یک طرح تیتراسیون استفاده کردند و در نتیجه زمان و دوز را مخدوش کردند، ارزیابی کافی اثرات دوز بر بروز عوارض جانبی غیرممکن بود. بیماری پارکینسون اولیه در سه کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون اولیه، شایع‌ترین عوارض جانبی مشاهده شده (بیش از 5%) که از نظر عددی در گروهی که با قرص پرامی‌پکسول دی هیدروکلراید درمان می‌شدند بیشتر بود، تهوع، سرگیجه، خواب‌آلودگی، بی‌خوابی، بی‌خوابی، بی‌خوابی، بی‌خوابی، بی‌خوابی. تقریباً 12٪ از 388 بیمار مبتلا به بیماری پارکینسون اولیه و تحت درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید که در کارآزمایی های دوسوکور و کنترل شده با دارونما شرکت کردند، درمان را به دلیل عوارض جانبی متوقف کردند در مقایسه با 11٪ از 235 بیمار که دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی که اغلب باعث قطع درمان می‌شود مربوط به سیستم عصبی بود (توهم [3.1٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 0.4٪ در دارونما]؛ سرگیجه [2.1٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 1٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 1٪ در دارونما]؛ خواب آلودگی 6٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل دارونما. 0٪ در دارونما]؛ سندرم اکستراپیرامیدال [1.6٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 6.4٪ در دارونما]؛ سردرد و گیجی [1.3٪ و 1.0٪، به ترتیب، در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 0٪ در دارونما]). و دستگاه گوارش (تهوع [2.1٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 0.4٪ در دارونما]). بروز عوارض جانبی در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماری پارکینسون اولیه: جدول 4 عوارض جانبی اضطراری درمان را که در مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماری پارکینسون اولیه رخ داده است، فهرست می کند که توسط بیش از 1٪ از بیماران تحت درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید گزارش شده و از نظر عددی بیشتر از گروه دارونما بوده است. در این مطالعات، بیماران لوودوپا همزمان دریافت نکردند. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. تجویز کننده باید توجه داشته باشد که این ارقام را نمی توان برای پیش بینی بروز عوارض جانبی در دوره معمول پزشکی استفاده کرد، جایی که ویژگی های بیمار و سایر عوامل با آنچه در مطالعات بالینی غالب بود متفاوت است. به طور مشابه، فرکانس‌های ذکر شده را نمی‌توان با ارقام به‌دست‌آمده از سایر تحقیقات بالینی که شامل درمان‌ها، کاربردها و محققین مختلف است، مقایسه کرد. با این حال، ارقام ذکر شده مبنایی را برای تخمین سهم نسبی عوامل دارویی و غیردارویی در میزان بروز عوارض جانبی در جمعیت مورد مطالعه به پزشک تجویزکننده ارائه می‌کند. جدول 4 درمان-عوارض جانبی اضطراری* بروز در کارآزمایی های دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماری پارکینسون اولیه (رویدادهای ≥1٪ از بیماران تحت درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید و از نظر عددی بیشتر از گروه دارونما، قرص Evhydrochloride) Body System/Ad. (N=388) % دارونما (N=235) % بدن به طور کلی آستنیا 14 12 ادم عمومی 5 3 بدبختی 2 1 واکنش غیر قابل ارزیابی 2 1 تب 1 0 دستگاه گوارش تهوع 28 18 یبوست 14 6 بی اشتهایی 4 2 دیسفاژی 2 0 سیستم متابولیک و تغذیه ادم محیطی 5 4 کاهش وزن 2 0 کسالت 2 اعصاب2 9 بی خوابی 17 12 توهم 9 3 گیجی 4 1 فراموشی 4 2 هیپستزی 3 1 دیستونی 2 1 آکاتیزیا 2 0 ناهنجاری های فکری 2 0 کاهش میل جنسی 1 0 میوکلونوس 1 0 ناهنجاری های بینایی حواس خاص 3 0 ناتوانی جنسی دستگاه ادراری تناسلی 2 1 *بیماران ممکن است چندین تجارب نامطلوب را در طول مطالعه یا پس از قطع مصرف گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از یک دسته قرار گیرند. سایر موارد گزارش شده توسط 1% یا بیشتر از بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون اولیه و تحت درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید، اما به طور مساوی یا بیشتر در گروه دارونما گزارش شده است: عفونت، آسیب تصادفی، سردرد، درد، لرزش، کمردرد، سنکوپ، افت فشار خون وضعیتی، هیپرتونی، افسردگی، درد شکمی، اضطراب، درد شدید شکمی، اضطراب شدید، ناراحتی شدید دهان، سندرم خارج هرمی، گرفتگی عضلات پا، پرش، فارنژیت، سینوزیت، تعریق، رینیت، عفونت ادراری، اتساع عروق، سندرم آنفولانزا، افزایش بزاق، بیماری دندان، تنگی نفس، افزایش سرفه، ناهنجاری‌های راه رفتن، تکرر ادرار، افزایش دفع ادرار، پر ادراری، استفراغ کراتین PK، عصبی بودن، ناهنجاری های رویا، درد قفسه سینه، درد گردن، پارستزی، تاکی کاردی، سرگیجه، تغییر صدا، ورم ملتحمه، فلج، اختلالات اقامتی، وزوز گوش، دوبینی و انحرافات چشایی. در یک مطالعه با دوز ثابت در بیماری پارکینسون اولیه، با افزایش دوز در محدوده 1.5 میلی گرم در روز به 6 میلی گرم در روز، وقوع رویدادهای زیر در فرکانس افزایش یافت: افت فشار خون وضعیتی، تهوع، یبوست، خواب آلودگی، و فراموشی. فراوانی این رویدادها عموماً 2 برابر بیشتر از دارونما برای دوزهای پرامیپکسول بیشتر از 3 میلی گرم در روز بود. بروز خواب آلودگی با پرامی پکسول در دوز 1.5 میلی گرم در روز با آنچه که برای دارونما گزارش شده بود، قابل مقایسه بود. بیماری پارکینسون پیشرفته در چهار کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون پیشرفته، شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از 5%) که از نظر عددی در گروهی که با قرص پرامی‌پکسول دی هیدروکلراید و همزمان لوودوپا درمان می‌شدند، افت فشار خون وضعیتی (ارتواستاتیک)، سندروم دی‌هیدروپومی، هیپوتانسیون فوق‌العاده، شایع‌تر بود. سرگیجه، توهم، آسیب تصادفی، ناهنجاری رویا، گیجی، یبوست، آستنیا، خواب آلودگی، دیستونی، ناهنجاری راه رفتن، هیپرتونی، خشکی دهان، فراموشی و تکرر ادرار. تقریباً 12٪ از 260 بیمار مبتلا به بیماری پارکینسون پیشرفته که قرص پرامیپکسول دی هیدروکلراید و لوودوپا را همزمان در کارآزمایی های دوسوکور کنترل شده با دارونما دریافت کردند، درمان را به دلیل عوارض جانبی متوقف کردند در مقایسه با 16٪ از 264 بیمار که دارونما و لوودو همزمان دریافت کردند. وقایعی که اغلب باعث قطع درمان می شود مربوط به سیستم عصبی (توهم [2.7٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 0.4٪ در دارونما]؛ دیسکینزی [1.9٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 0.8٪ در قرص اکستراپیرامیدال دی هیدروکلراید 0.8٪ در دارونما]، در قرص اکستراپیرامیدال دی هیدروکلراید 1.5٪] در مقابل 4.9٪ در دارونما]؛ سرگیجه [1.2٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 1.5٪ در دارونما]؛ سردرگمی [1.2٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 2.3٪ در دارونما]). و سیستم قلبی عروقی (افت فشار خون وضعیتی [ارتواستاتیک] [2.3٪ در قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید در مقابل 1.1٪ در دارونما]). بروز عوارض جانبی در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماری پارکینسون پیشرفته: جدول 5 عوارض جانبی اضطراری درمان را که در مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماری پارکینسون پیشرفته رخ داده است، فهرست می کند که توسط ≥1٪ از بیماران تحت درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید گزارش شده و از نظر عددی بیشتر از گروه دارونما بوده است. در این مطالعات، قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید یا دارونما به بیمارانی که همزمان لوودوپا نیز دریافت می کردند، تجویز شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. تجویز کننده باید توجه داشته باشد که این ارقام را نمی توان برای پیش بینی بروز عوارض جانبی در دوره معمول پزشکی استفاده کرد، جایی که ویژگی های بیمار و سایر عوامل با آنچه در مطالعات بالینی غالب بود متفاوت است. به طور مشابه، فرکانس‌های ذکر شده را نمی‌توان با ارقام به‌دست‌آمده از سایر تحقیقات بالینی که شامل درمان‌ها، کاربردها و محققین مختلف است، مقایسه کرد. با این حال، ارقام ذکر شده مبنایی را برای تخمین سهم نسبی عوامل دارویی و غیردارویی در میزان بروز عوارض جانبی در جمعیت مورد مطالعه به پزشک تجویزکننده ارائه می‌کند. جدول 5 درمان-عوارض جانبی اضطراری* بروز در کارآزمایی های دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماری پارکینسون پیشرفته (رویدادهای ≥1٪ از بیماران تحت درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید و از نظر عددی بیشتر از گروه دارونما، قرص Evhydrochlormiide) Body System/Ad. (N=260) % دارونما† (N=264) % صدمات تصادفی کل بدن 17 15 آستنیا 10 8 ادم عمومی 4 3 درد قفسه سینه 3 2 ضعف 3 2 سیستم قلبی عروقی افت فشار خون وضعیتی 53 48 دستگاه گوارش یبوست 10 9 خشکی دهان 7 3 سیستم متابولیک و تغذیه سیستم ادم محیطی 2 1 افزایش کراتین سیستم PK1 PK1. پرش 2 0 بورسیت 2 0 میاستنی 1 0 دیسکینزی سیستم عصبی 47 31 سندرم اکستراپیرامیدال 28 26 بی خوابی 27 22 سرگیجه 26 25 توهم 17 4 ناهنجاری رویا 11 10 گیجی 10 7 خواب آلودگی 9 6 دیستونی 8 7 ناهنجاری راه رفتن 7 5 هیپرتونی 7 6 فراموشی 6 4 آکاتیزیا 3 2 ناهنجاری های فکری 3 2 واکنش های پارانوئیدی اختلالات تنفسی 10 تنگی نفس 4 3 رینیت 3 1 ذات الریه 2 0 پوست و ضمائم اختلالات پوستی 2 1 اختلالات تطبیق حواس خاص 4 2 ناهنجاری های بینایی 3 1 دوبینی 1 0 دستگاه ادراری تناسلی تکرر ادرار 6 3 عفونت دستگاه ادراری 4 3 بی اختیاری ادرار 2 1 *بیماران ممکن است چندین تجارب نامطلوب را در طول مطالعه یا پس از قطع مصرف گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از یک دسته قرار گیرند. †بیماران همزمان لوودوپا دریافت کردند سایر موارد گزارش شده توسط 1% یا بیشتر از بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون پیشرفته و تحت درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید، اما به طور مساوی یا بیشتر در گروه دارونما گزارش شده است: تهوع، درد، عفونت، سردرد، افسردگی، لرزش، هیپوکینزی، بی اشتهایی، آتاکسی، درد کمر سینوزیت، اسهال، دردهای عضلانی، درد شکم، اضطراب، بثورات پوستی، پارستزی، فشار خون، افزایش بزاق، اختلال دندان، بی تفاوتی، افت فشار خون، تعریق، اتساع عروق، استفراغ، افزایش سرفه، عصبی بودن، خارش، هیپستزی، درد گردن، سنکوپ، آرترالژی، دیسفاژیپال، التهاب مفاصل، دیسفاژیاری، گرفتگی عضلات، ورم ملتحمه و اختلالات اشکی. عوارض عمومی: ارتباط با سن، جنسیت و نژاد در میان عوارض جانبی اورژانسی درمان در بیماران تحت درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید، به نظر می رسد که توهم رابطه مثبتی با سن در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون نشان می دهد. هیچ تفاوت جنسی در بیماران مبتلا به پارکینسون مشاهده نشد. کمتر از 4٪ از بیماران ثبت نام شده غیر قفقازی بودند: بنابراین، ارزیابی عوارض جانبی مربوط به نژاد امکان پذیر نیست. تست‌های آزمایشگاهی در طول ساخت قرص‌های پرامی‌پکسول دی هیدروکلراید، هیچ ناهنجاری سیستماتیک در آزمایش‌های معمول آزمایشگاهی مشاهده نشد. بنابراین، هیچ راهنمایی خاصی در مورد نظارت معمول ارائه نشده است. پزشک مسئولیت تعیین بهترین نحوه نظارت بر بیمار تحت مراقبت خود را بر عهده دارد. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول فاز 2 و 3 کارآزمایی بالینی قرص پرامیپکسول دی هیدروکلراید به 1620 بیمار مبتلا به بیماری پارکینسون در فاز 2 و 3 کارآزمایی بالینی تجویز شده است. در طول این کارآزمایی‌ها، تمام عوارض جانبی توسط محققین بالینی با استفاده از اصطلاحات انتخابی خودشان ثبت شد. انواع مشابه رویدادها با استفاده از اصطلاحات فرهنگ لغت MedDRA در تعداد کمتری از دسته های استاندارد شده گروه بندی شدند. این دسته بندی ها در فهرست زیر استفاده می شوند. عوارض جانبی که در بالا ذکر نشده‌اند، اما حداقل در دو مورد (یک مورد اگر رویداد جدی بود) در 2509 فرد در معرض قرص پرامی‌پکسول دی هیدروکلراید رخ داده‌اند، در زیر فهرست شده‌اند. رویدادهای گزارش شده در زیر بدون توجه به تعیین رابطه علت و معلولی با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید گنجانده شده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، کم خونی فقر آهن، لکوسیتوز، لکوپنی، لنفادنیت، لنفادنوپاتی، ترومبوسیتمی، ترومبوسیتوپنی اختلالات قلبی: آنژین صدری، آریتمی فوق بطنی، فیبریلاسیون دهلیزی، بلوک دهلیزی بطنی درجه یک، بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم، برادی کاردی، بلوک شاخه ای، ایست قلبی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلب، کاردیومگالی، انسداد عروق کرونر، نارسایی انسداد عروق کرونر، سیانوزیس چپ، آریتمی گرهی، آریتمی سینوسی، سینوسی برادی کاردی، تاکی کاردی سینوسی، اکستراسیستول فوق بطنی، تاکی کاردی فوق بطنی، تاکی کاردی، فیبریلاسیون بطنی، اکستراسیستول بطنی، هیپرتروفی بطنی اختلالات مادرزادی، خانوادگی و ژنتیکی: نقص سپتوم دهلیزی، ناهنجاری مادرزادی ناهنجاری پا ناشنوایی، گوش درد، کم شنوایی، هیپواکوزیس، بیماری حرکت، آتاکسی دهلیزی اختلالات غدد درون ریز: گواتر، پرکاری تیروئید، کم کاری تیروئید اختلالات چشمی: amaurosis fugax، بلفاریت، بلفارواسپاسم، آب مروارید، داکریوستنوز اکتسابی، خشکی چشم، خونریزی چشم، سوزش چشم، درد چشم، ادم پلک، پتوز پلک، گلوکوم، کراتیت، دژنراسیون ماکولا، نزدیک بینی، فتوفوبیا، اختلال بینایی، اختلال بینایی، اختلال بینایی شبکیه کاهش حدت، شناورهای زجاجیه اختلالات گوارشی: ناراحتی شکمی، اتساع شکم، استوماتیت آفتی، آسیت، کیلیت، کولیت، کولیت اولسراتیو، زخم اثنی عشر، خونریزی زخم اثنی عشر، انتریت، برآمدگی، بی اختیاری مدفوع، زخم معده، زخم معده، خونریزی معده، هموراژ معده، خونریزی معده بیماری ریفلاکس معده، ژنژیویت، هماتمز، هماتوشزی، هموروئید، فتق هیاتوس، هیپرکلرهیدریا، ایلئوس، فتق مغبنی، انسداد روده، سندرم روده تحریک پذیر، اسپاسم مری، تنگی مری، ازوفاژیت، پانکراتیت، پریودنتیت، خونریزی رکتوم، رفلاکس ازوفاژیت، ادم زبانی، ادم عمومی زبان، ورم صفراوی زبان: ناراحتی قفسه سینه، لرز، مرگ، سندرم ترک دارو، ادم صورت، احساس سرما، احساس گرما، احساس لرزش، اختلال در راه رفتن، اختلال در التیام، بیماری شبه آنفولانزا، تحریک پذیری، ادم موضعی، ادم، ادم حفره دار، تشنگی، التهاب مزمن هپاتوبیلیاری، کولیکیت بیلیاریست، اختلالات کولیک هپاتوبیلیاریست کللیتیازیس اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت دارویی عفونت ها و آلودگی ها: آبسه، لوزه حاد، آپاندیسیت، برونشیت، برونشیت، برونشوپنومونی، سلولیت، سیستیت، پوسیدگی دندان، دیورتیکولیت، عفونت گوش، عفونت چشم، فولیکولیت، عفونت قارچی، قارچ، قانقاریا، گاستروانتریت، عفونت لثه ساده، هرپسول، هرپس دیسکیت بین مهره ای، لارنژیت، پنومونی لوبار، عفونت ناخن، اونیکومیکوزیس، دهان کاندیدیاز، اورکیت، استئومیلیت، اوتیت خارجی، اوتیت میانی، پارونیشیا، پیلونفریت، پیودرما، سپسیس، عفونت پوست، التهاب لوزه، آبسه دندان، عفونت دندان، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اورتریت، کاندیدیازیس واژن، عفونت واژینال، عفونت‌های ویروسی و زخمی، سقوط تصادفی، اپی کندیلیت سمیت دارویی، تصادف جاده ای، آفتاب سوختگی، پارگی تاندون اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاشکسی، کاهش اشتها، کم آبی بدن، دیابت شیرین، احتباس مایعات، نقرس، کلسترول خون، هیپرگلیسمی، هیپرلیپیدمی، هیپراوریسمی، هیپوکلسمی، هیپوگلیسمی، هیپوکالمی، هیپوناترمی، هیپوویتامینوز، افزایش اشتها، آلکالوز متابولیک اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: درد استخوان، فاسیایت، درد پهلو، اختلال دیسک بین مهره ای، بیرون زدگی دیسک بین مهره ای، افیوژن مفصل، سفتی مفاصل، تورم مفاصل، مون آرتریت، سفتی عضلانی، اسپاسم عضلانی، سفتی عضلانی-اسکلتی، میوپاتی، میوزیت، استئوآریت پوکی استخوان، استئوآریت پوکی استخوان، سفتی استخوان، پوکی استخوان آرتریت روماتوئید، درد شانه، آرتروز ستون فقرات، تاندونیت، تنوسینوویت نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص: نئوپلاسم شکم، آدنوکارسینوم، آدنوم خوش خیم، کارسینوم سلول بازال، سرطان مثانه، سرطان سینه، نئوپلاسم پستان، لوسمی لنفوسیتی مزمن، سرطان روده بزرگ، سرطان کولورکتال، سرطان آندومتر، سرطان کیسه صفرا، سرطان معده، نئوپلاسم دستگاه گوارش، نئوپلاسم کبدی و کبدی، سرطان کبد سرطان حفره، نئوپلاسم بدخیم ریه، سرطان ریه متاستاتیک، لنفوم، ملانوم بدخیم، نایووس ملانوسیتی، متاستاز به ریه، مولتیپل میلوم، نئوپلاسم دهان خوش خیم، نئوپلاسم، نئوپلاسم بدخیم، نئوپلاسم پروستات، نئوپلاسم پوست، نوروم، سرطان تخمدان، سرطان پروستات، آدنوم پروستات، آدنوم کاذب پوستی، سرطان پوستی کاذب پالوما کارسینوم سلول سنگفرشی، نئوپلاسم تیروئید، لیومیوم رحم اختلالات سیستم عصبی: پیری، آکینزی، سندرم آنتی کولینرژیک، آفازی، اختلال تعادل، ادم مغزی، انسداد شریان کاروتید، سندرم تونل کارپال، آمبولی شریان مغزی، خونریزی مغزی، انفارکتوس مغزی، ایسکمی مغزی، کوره، اختلال هماهنگی مغزی، اختلال فشار شناختی، سطح هوشیاری، اختلال در توجه، سرگیجه وضعیتی، دیس آرتری، دیس گرافی، فلج صورت، تشنج بزرگ، همی پلژی، هایپراستزی، هایپرکینزی، هایپررفلکسی، هیپورفلکسی، هیپوتونی، بی حالی، از دست دادن هوشیاری، اختلال حافظه، میگرن، انقباضات غیر ارادی عضلانی، نارکولپسی، نورالژی، نوروپاتی، نیستاگموروزمی، سایکورتیو، هیپرفعالیتی آرام بخش، اختلال حسی، اختلال ریتم فاز خواب، صحبت کردن در خواب، بی حسی، سنکوپ وازوواگال، سردرد تنشی اختلالات روانی: بر ناتوانی، پرخاشگری، بی قراری، برادیفرنی، دندان قروچه، خودکشی، هذیان، اختلال هذیانی، نوع آزار و اذیت، سرگردانی، گسستگی، پریشانی عاطفی، خلق سرخوشی، توهم شنیداری، توهم دیداری، بی خوابی اولیه، افزایش میل جنسی، شیدایی، بی خوابی میانی، کسالت شبانه اختلال وسواس اجباری، واکنش هراس، پاراسومنیا، اختلال شخصیت، اختلال روان پریشی، بی قراری، راه رفتن در خواب، افکار خودکشی اختلالات کلیوی و ادراری: کروماچوری، دیسوری، گلیکوزوری، هماچوری، فوریت، نفرولیتیازیس، مثانه نوروژنیک، شب ادراری، اولیگوری، پولاکیوری، پروتئینوری، نارسایی مجدد عروق کلیوی، تنگی مجدد شریان کلیوی، c. اختلال، احتباس ادرار اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: آمنوره، درد پستان، دیسمنوره، اپیدیدیمیت، ژنیکوماستی، علائم یائسگی، منوراژی، متروراژی، کیست تخمدان، پریاپیسم، پروستاتیت، اختلال عملکرد جنسی، خونریزی رحمی، ترشحات واژن، اختلالات تنفسی واژینال، خونریزی داخلی واژینال آپنه، آسپیراسیون، آسم، خفگی، بیماری مزمن انسدادی ریه، خشکی گلو، دیسفونی، تنگی نفس فعالیت، اپیستاکسی، هموپتیزی، سکسکه، تهویه بیش از حد، افزایش ترشح برونش، اسپاسم حنجره، خشکی بینی، پولیپ بینی، درد انسدادی راه هوایی، پولیپ بینی، درد انسدادی راه هوایی آسپیراسیون ذات الریه، پنوموتوراکس، چکه پس از بینی، سرفه مولد، آمبولی ریه، ادم ریوی، آلکالوز تنفسی، دیسترس تنفسی، نارسایی تنفسی، احتقان دستگاه تنفسی، رینیت آلرژیک، رینوره، احتقان سینوسی، سندرم آپنه خواب، عطسه، خروپف، تاکی پنه، خس خس اختلالات بافت زیر جلدی: آکنه، آلوپسی، عرق سرد، کیست پوستی، درماتیت، درماتیت تاولی، درماتیت تماسی، خشکی پوست، اکیموز، اگزما، اریتم، هیپرکراتوزیس، لایودو رتیکولاریس، تعریق شبانه، ادم اطراف چشم، پتشی، حساسیت به نور، واکنش آلرژیک راش، راش، حساسیت به نور، واکنش آلرژیک راش، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، روزاسه، سبوره، درماتیت سبورئیک، احساس سوزش پوست، پوست تغییر رنگ، لایه برداری پوست، هایپرپیگمانتاسیون پوست، هیپرتروفی پوست، تحریک پوست، ندول پوست، بوی غیر طبیعی پوست، زخم پوست، کهیر اختلالات عروقی: آنوریسم، آنژیوپاتی، تصلب شرایین، فروپاشی گردش خون، ترومبوز ورید عمقی، آمبولی، هماتوم، گرگرفتگی، بحران فشار خون بالا، ادم لنفاوی، رنگ پریدگی، فلبیت، پدیده رینود، شوک، ترومبوفلبیت، ترومبوز، اضافه شدن وقایع پس از واریس. در طول آزمایشات بالینی، عوارض جانبی زیر در طول مدت شناسایی شده است استفاده پس از تایید قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید، عمدتا در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تصمیم‌گیری برای گنجاندن این واکنش‌ها در برچسب‌گذاری معمولاً بر اساس یک یا چند عامل زیر است: (1) جدیت واکنش، (2) فراوانی گزارش، یا (3) قدرت ارتباط علّی با قرص‌های پرامی‌پکسول. انواع مشابهی از واکنش‌ها با استفاده از اصطلاح MedDRA به تعداد کمتری از دسته‌های استاندارد شده گروه‌بندی شدند: رفتار غیرطبیعی، رویاهای غیرطبیعی، تصادفات (از جمله افتادن)، خاموشی، خرید اجباری، خستگی، توهم (انواع)، سردرد، افت فشار خون (از جمله افت فشار خون وضعیتی)، ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار (SIADH)، واکنش های پوستی (شامل اریتم، افزایش وزن، راش، راش، استفراغ، سیندرژی، سیندرژی، و...

12.1 مکانیسم اثر پرامیپکسول یک آگونیست دوپامین غیر ارگوت با ویژگی نسبی بالا در شرایط آزمایشگاهی و فعالیت ذاتی کامل در زیرخانواده گیرنده‌های دوپامینی D2 است که با میل ترکیبی بالاتری به D3 نسبت به زیرگروه‌های گیرنده D2 یا D4 متصل می‌شود. بیماری پارکینسون مکانیسم دقیق عمل پرامیپکسول به عنوان یک درمان برای بیماری پارکینسون ناشناخته است، اگرچه اعتقاد بر این است که این مکانیسم به توانایی آن در تحریک گیرنده های دوپامین در جسم مخطط مربوط می شود. این نتیجه‌گیری توسط مطالعات الکتروفیزیولوژیک در حیوانات که نشان داده‌اند پرامی‌پکسول از طریق فعال‌سازی گیرنده‌های دوپامین در جسم مخطط و جسم سیاه، محل نورون‌هایی که برآمدگی‌ها را به جسم مخطط می‌فرستند، بر نرخ شلیک عصبی جسم مخطط تأثیر می‌گذارد، تأیید می‌شود. ارتباط اتصال گیرنده D3 در بیماری پارکینسون ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک اثر پرامی پکسول بر فاصله QT ECG در یک مطالعه بالینی بر روی 60 داوطلب مرد و زن سالم مورد بررسی قرار گرفت. همه افراد درمان را با 0.375 میلی گرم قرص پرامی پکسول رهش طولانی مدت یک بار در روز شروع کردند و هر 3 روز یک بار به 2.25 میلی گرم و 4.5 میلی گرم در روز تیتر شدند. هیچ اثر مرتبط با دوز یا قرار گرفتن در معرض در میانگین فواصل QT مشاهده نشد. با این حال مطالعه ارزیابی معتبری از حساسیت سنجش نداشت. اثر پرامی پکسول بر فواصل QTc در مواجهه های بالاتر یا به دلیل تداخلات دارویی (به عنوان مثال با سایمتیدین)، نارسایی کلیوی یا در دوزهای بالاتر به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. اگرچه میانگین مقادیر در طول مطالعه در محدوده مرجع طبیعی باقی ماند، فشار خون سیستولیک به پشت خوابیده (SBP)، فشار خون دیاستولیک (DBP) و ضربان نبض برای افراد تحت درمان با پرامی پکسول به طور کلی در طول مرحله افزایش سریع تیتراسیون، به ترتیب 10 میلی‌متر جیوه، 7 میلی‌متر جیوه و 10 ضربه در دقیقه بیشتر از دارونما افزایش یافت. SBP، DBP، و نرخ نبض بالاتر در مقایسه با دارونما تا زمانی که دوزهای پرامیپکسول کاهش یافت حفظ شد. مقادیر در آخرین روز کاهش به طور کلی مشابه مقادیر پایه بود. چنین اثراتی در مطالعات بالینی با بیماران پارکینسون که بر اساس توصیه‌های برچسب‌گذاری شده تیتر شده بودند، مشاهده نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک پرامیپکسول فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز بالینی نشان می دهد. نیمه عمر نهایی آن در داوطلبان جوان سالم حدود 8 ساعت و در داوطلبان مسن حدود 12 ساعت است. غلظت حالت پایدار در عرض 2 روز پس از مصرف به دست می آید. جذب پرامیپکسول به سرعت جذب می شود و در عرض 2 ساعت به حداکثر غلظت می رسد. فراهمی زیستی مطلق پرامیپکسول بیش از 90 درصد است که نشان می دهد به خوبی جذب می شود و متابولیسم پیش سیستمیک کمی را متحمل می شود. غذا بر میزان جذب پرامیپکسول تأثیر نمی گذارد، اگرچه زمان حداکثر غلظت پلاسمایی (T max ) در هنگام مصرف دارو با غذا حدود 1 ساعت افزایش می یابد. توزیع پرامیپکسول به طور گسترده توزیع می شود و حجم توزیع آن حدود 500 لیتر است (ضریب تغییرات [CV] = 20٪). حدود 15 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. پرامیپکسول همانطور که با نسبت گلبول های قرمز به پلاسما تقریباً 2 نشان می دهد در گلبول های قرمز توزیع می شود. هیچ متابولیت فعال خاصی در پلاسما یا ادرار انسان شناسایی نشده است. دفع دفع ادرار اصلی ترین راه دفع پرامی پکسول است که 90 درصد از دوز پرامی پکسول در ادرار بازیابی می شود، تقریباً همگی به صورت داروی بدون تغییر. کلیرانس کلیوی پرامیپکسول تقریباً 400 میلی لیتر در دقیقه (CV=25%) است که تقریباً سه برابر بیشتر از میزان فیلتراسیون گلومرولی است. بنابراین، پرامیپکسول توسط لوله های کلیوی، احتمالاً توسط سیستم انتقال کاتیون آلی ترشح می شود. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص از آنجا که درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید با دوز کم شروع می شود و به تدریج بر اساس تحمل بالینی برای به دست آوردن اثر درمانی بهینه به سمت بالا تیتر می شود، تنظیم دوز اولیه بر اساس جنسیت، وزن، نژاد یا سن ضروری نیست. با این حال، نارسایی کلیوی، که می تواند باعث کاهش زیادی در توانایی حذف پرامیپکسول شود، ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. جنس ترخیص کالا از گمرک پرامیپکسول در زنان حدود 30 درصد کمتر از مردان است، اما این تفاوت را می توان با تفاوت در وزن بدن به حساب آورد. هیچ تفاوتی در نیمه عمر بین نر و ماده وجود ندارد. سن کلیرانس پرامیپکسول با افزایش سن کاهش می یابد زیرا نیمه عمر و کلیرانس به ترتیب در افراد مسن (65 سال یا بالاتر) در مقایسه با داوطلبان سالم جوان (سن کمتر از 40 سال) حدود 40 درصد بیشتر و 30 درصد کمتر است. این تفاوت به احتمال زیاد به دلیل کاهش عملکرد کلیه با افزایش سن است، زیرا کلیرانس پرامیپکسول با عملکرد کلیوی در ارتباط است، همانطور که با کلیرانس کراتینین اندازه گیری می شود. نژاد هیچ تفاوت نژادی در متابولیسم و ​​حذف مشخص نشده است. بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون مقایسه مطالعات متقابل داده ها نشان می دهد که کلیرانس پرامیپکسول ممکن است حدود 30 درصد در بیماران مبتلا به پارکینسون در مقایسه با داوطلبان سالمند سالم کاهش یابد. به نظر می رسد دلیل این تفاوت کاهش عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به پارکینسون باشد که ممکن است به سلامت عمومی ضعیف آنها مرتبط باشد. فارماکوکینتیک پرامیپکسول بین بیماران مبتلا به پارکینسون اولیه و پیشرفته قابل مقایسه بود. نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک پرامیپکسول ارزیابی نشده است. از آنجایی که تقریباً 90٪ از دوز بازیافت شده به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود، انتظار نمی رود که اختلال کبدی تأثیر قابل توجهی بر دفع پرامی پکسول داشته باشد. نارسایی کلیوی پاکسازی پرامیپکسول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین تقریباً 20 میلی لیتر در دقیقه) حدود 75 درصد کمتر و در بیماران با نارسایی متوسط (کلیرانس کراتینین تقریباً 40 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با داوطلبان سالم کمتر بود. (2.2)]. در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی، کلیرانس پرامیپکسول به خوبی با کلیرانس کراتینین ارتباط دارد. بنابراین، کلیرانس کراتینین را می توان به عنوان پیش بینی کننده میزان کاهش کلیرانس پرامی پکسول استفاده کرد. تداخلات دارویی کاربیدوپا/لوودوپا: کاربیدوپا/لوودوپا بر فارماکوکینتیک پرامیپکسول در داوطلبان سالم تأثیری نداشت (10=N). پرامیپکسول میزان جذب (AUC) یا حذف کاربیدوپا/لوودوپا را تغییر نداد، اگرچه باعث افزایش Cmax لوودوپا تا حدود 40٪ و کاهش Tmax از 2.5 به 0.5 ساعت شد. سلژیلین: در داوطلبان سالم (N=11)، سلژیلین بر فارماکوکینتیک پرامیپکسول تأثیری نداشت. آمانتادین: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که آمانتادین ممکن است کمی ترخیص کالا از گمرک خوراکی پرامیپکسول را کاهش دهد. سایمتیدین: سایمتیدین، یک مهارکننده شناخته شده ترشح لوله های کلیوی بازهای آلی از طریق سیستم انتقال کاتیونی، باعث افزایش 50 درصدی AUC پرامیپکسول و افزایش 40 درصدی نیمه عمر (N=12) شد. پروبنسید: پروبنسید، یک مهارکننده شناخته شده ترشح لوله کلیوی اسیدهای آلی از طریق ناقل آنیونی، تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک پرامیپکسول (N = 12) نداشت. سایر داروهایی که از طریق ترشح کلیوی حذف می شوند: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می‌دهد که مصرف همزمان داروهایی که توسط سیستم انتقال کاتیونی ترشح می‌شوند (مانند سایمتیدین، رانیتیدین، دیلتیازم، تریامترن، وراپامیل، کینیدین و کینین) باعث کاهش کلیرانس خوراکی پرامی‌پکسول تا حدود 20 درصد می‌شود، در حالی که داروهایی که توسط سیستم انتقال‌دهنده پنی سیلوگنی، سیلوگنی‌ها، سیلوگانی‌ها، اسپورین‌ها، سایمتیدین‌ها، سیلوآنی‌ها و سیلوآنی‌ها منتقل می‌شوند. ایندومتاسین، هیدروکلروتیازید، و کلرپروپامید) احتمالاً تأثیر کمی بر کلیرانس خوراکی پرامیپکسول دارند. سایر بسترهای انتقال کاتیون آلی و/یا مهارکننده های شناخته شده (مانند سیس پلاتین و پروکائین آمید) نیز ممکن است پاکسازی پرامی پکسول را کاهش دهند. تعاملات CYP: انتظار نمی رود مهارکننده های آنزیم های سیتوکروم P450 بر حذف پرامیپکسول تأثیر بگذارند زیرا پرامیپکسول به طور قابل ملاحظه ای توسط این آنزیم ها در داخل بدن یا در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه نمی شود. پرامیپکسول آنزیم های CYP CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2E1 و CYP3A4 را مهار نمی کند. مهار CYP2D6 با Ki ظاهری 30 میکرومولار مشاهده شد، که نشان می‌دهد پرامیپکسول آنزیم‌های CYP را در غلظت‌های پلاسمایی مشاهده شده پس از دوز بالینی 4.5 میلی‌گرم در روز (1.5 میلی‌گرم TID) مهار نمی‌کند.

پرامیپکسول فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز بالینی نشان می دهد. نیمه عمر نهایی آن در داوطلبان جوان سالم حدود 8 ساعت و در داوطلبان مسن حدود 12 ساعت است. غلظت حالت پایدار در عرض 2 روز پس از مصرف به دست می آید. جذب پرامیپکسول به سرعت جذب می شود و در عرض 2 ساعت به حداکثر غلظت می رسد. فراهمی زیستی مطلق پرامیپکسول بیش از 90 درصد است که نشان می دهد به خوبی جذب می شود و متابولیسم پیش سیستمیک کمی را متحمل می شود. غذا بر میزان جذب پرامیپکسول تأثیر نمی گذارد، اگرچه زمان حداکثر غلظت پلاسمایی (T max ) در هنگام مصرف دارو با غذا حدود 1 ساعت افزایش می یابد. توزیع پرامیپکسول به طور گسترده توزیع می شود و حجم توزیع آن حدود 500 لیتر است (ضریب تغییرات [CV] = 20٪). حدود 15 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. پرامیپکسول همانطور که با نسبت گلبول های قرمز به پلاسما تقریباً 2 نشان می دهد در گلبول های قرمز توزیع می شود. هیچ متابولیت فعال خاصی در پلاسما یا ادرار انسان شناسایی نشده است. دفع دفع ادرار اصلی ترین راه دفع پرامی پکسول است که 90 درصد از دوز پرامی پکسول در ادرار بازیابی می شود، تقریباً همگی به صورت داروی بدون تغییر. کلیرانس کلیوی پرامیپکسول تقریباً 400 میلی لیتر در دقیقه (CV=25%) است که تقریباً سه برابر بیشتر از میزان فیلتراسیون گلومرولی است. بنابراین، پرامیپکسول توسط لوله های کلیوی، احتمالاً توسط سیستم انتقال کاتیون آلی ترشح می شود. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص از آنجا که درمان با قرص پرامی پکسول دی هیدروکلراید با دوز کم شروع می شود و به تدریج بر اساس تحمل بالینی برای به دست آوردن اثر درمانی بهینه به سمت بالا تیتر می شود، تنظیم دوز اولیه بر اساس جنسیت، وزن، نژاد یا سن ضروری نیست. با این حال، نارسایی کلیوی، که می تواند باعث کاهش زیادی در توانایی حذف پرامیپکسول شود، ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. جنس ترخیص کالا از گمرک پرامیپکسول در زنان حدود 30 درصد کمتر از مردان است، اما این تفاوت را می توان با تفاوت در وزن بدن به حساب آورد. هیچ تفاوتی در نیمه عمر بین نر و ماده وجود ندارد. سن کلیرانس پرامیپکسول با افزایش سن کاهش می یابد زیرا نیمه عمر و کلیرانس به ترتیب در افراد مسن (65 سال یا بالاتر) در مقایسه با داوطلبان سالم جوان (سن کمتر از 40 سال) حدود 40 درصد بیشتر و 30 درصد کمتر است. این تفاوت به احتمال زیاد به دلیل کاهش عملکرد کلیه با افزایش سن است، زیرا کلیرانس پرامیپکسول با عملکرد کلیوی در ارتباط است، همانطور که با کلیرانس کراتینین اندازه گیری می شود. نژاد هیچ تفاوت نژادی در متابولیسم و ​​حذف مشخص نشده است. بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون مقایسه مطالعات متقابل داده ها نشان می دهد که کلیرانس پرامیپکسول ممکن است حدود 30 درصد در بیماران مبتلا به پارکینسون در مقایسه با داوطلبان سالمند سالم کاهش یابد. به نظر می رسد دلیل این تفاوت کاهش عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به پارکینسون باشد که ممکن است به سلامت عمومی ضعیف آنها مرتبط باشد. فارماکوکینتیک پرامیپکسول بین بیماران مبتلا به پارکینسون اولیه و پیشرفته قابل مقایسه بود. نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک پرامیپکسول ارزیابی نشده است. از آنجایی که تقریباً 90٪ از دوز بازیافت شده به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود، انتظار نمی رود که اختلال کبدی تأثیر قابل توجهی بر دفع پرامی پکسول داشته باشد. نارسایی کلیوی پاکسازی پرامیپکسول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین تقریباً 20 میلی لیتر در دقیقه) حدود 75 درصد کمتر و در بیماران با نارسایی متوسط (کلیرانس کراتینین تقریباً 40 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با داوطلبان سالم کمتر بود. (2.2)]. در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی، کلیرانس پرامیپکسول به خوبی با کلیرانس کراتینین ارتباط دارد. بنابراین، کلیرانس کراتینین را می توان به عنوان پیش بینی کننده میزان کاهش کلیرانس پرامی پکسول استفاده کرد. تداخلات دارویی کاربیدوپا/لوودوپا: کاربیدوپا/لوودوپا بر فارماکوکینتیک پرامیپکسول در داوطلبان سالم تأثیری نداشت (10=N). پرامیپکسول میزان جذب (AUC) یا حذف کاربیدوپا/لوودوپا را تغییر نداد، اگرچه باعث افزایش Cmax لوودوپا تا حدود 40٪ و کاهش Tmax از 2.5 به 0.5 ساعت شد. سلژیلین: در داوطلبان سالم (N=11)، سلژیلین بر فارماکوکینتیک پرامیپکسول تأثیری نداشت. آمانتادین: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که آمانتادین ممکن است کمی ترخیص کالا از گمرک خوراکی پرامیپکسول را کاهش دهد. سایمتیدین: سایمتیدین، یک مهارکننده شناخته شده ترشح لوله های کلیوی بازهای آلی از طریق سیستم انتقال کاتیونی، باعث افزایش 50 درصدی AUC پرامیپکسول و افزایش 40 درصدی نیمه عمر (N=12) شد. پروبنسید: پروبنسید، یک مهارکننده شناخته شده ترشح لوله کلیوی اسیدهای آلی از طریق ناقل آنیونی، تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک پرامیپکسول (N = 12) نداشت. سایر داروهایی که از طریق ترشح کلیوی حذف می شوند: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می‌دهد که مصرف همزمان داروهایی که توسط سیستم انتقال کاتیونی ترشح می‌شوند (مانند سایمتیدین، رانیتیدین، دیلتیازم، تریامترن، وراپامیل، کینیدین و کینین) باعث کاهش کلیرانس خوراکی پرامی‌پکسول تا حدود 20 درصد می‌شود، در حالی که داروهایی که توسط سیستم انتقال‌دهنده پنی سیلوگنی، سیلوگنی‌ها، سیلوگانی‌ها، اسپورین‌ها، سایمتیدین‌ها، سیلوآنی‌ها و سیلوآنی‌ها منتقل می‌شوند. ایندومتاسین، هیدروکلروتیازید، و کلرپروپامید) احتمالاً تأثیر کمی بر کلیرانس خوراکی پرامیپکسول دارند. سایر بسترهای انتقال کاتیون آلی و/یا مهارکننده های شناخته شده (مانند سیس پلاتین و پروکائین آمید) نیز ممکن است پاکسازی پرامی پکسول را کاهش دهند. تعاملات CYP: انتظار نمی رود مهارکننده های آنزیم های سیتوکروم P450 بر حذف پرامیپکسول تأثیر بگذارند زیرا پرامیپکسول به طور قابل ملاحظه ای توسط این آنزیم ها در داخل بدن یا در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه نمی شود. پرامیپکسول آنزیم های CYP CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2E1 و CYP3A4 را مهار نمی کند. مهار CYP2D6 با Ki ظاهری 30 میکرومولار مشاهده شد، که نشان می‌دهد پرامیپکسول آنزیم‌های CYP را در غلظت‌های پلاسمایی مشاهده شده پس از دوز بالینی 4.5 میلی‌گرم در روز (1.5 میلی‌گرم TID) مهار نمی‌کند.