پراملینتید استات

نمای کلی

ماده موثره: پراملینتید استات
راه مصرف: زیر جلدی
تاریخ برچسب: 2019-12-18

جعبه هشدار

هشدار: استفاده از هيپوگليسمي شديد SYMLIN همراه با انسولين، خطر افت قند خون شديد را به ويژه در بيماران مبتلا به ديابت نوع 1 افزايش مي دهد. هنگامی که هیپوگلیسمی شدید رخ می دهد، در عرض 3 ساعت پس از تزریق SYMLIN مشاهده می شود. اگر هیپوگلیسمی شدید در حین کار با وسیله نقلیه موتوری، ماشین آلات سنگین یا در حال انجام سایر فعالیت های پرخطر رخ دهد، ممکن است صدمات جدی ایجاد شود. انتخاب مناسب بیمار، آموزش دقیق بیمار، و کاهش دوز انسولین عناصر حیاتی برای کاهش این خطر هستند. هشدار: هیپوگلیسمی شدید برای هشدار کامل در جعبه به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید.

استفاده از SYMLIN همراه با انسولین با افزایش خطر هیپوگلیسمی شدید، به ویژه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 همراه است.
خطر هیپوگلیسمی ممکن است با انتخاب بیمار مناسب، آموزش دقیق بیمار و کاهش دوز انسولین کاهش یابد (5.1، 5.2).

موارد مصرف

SYMLIN به عنوان یک درمان کمکی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا نوع 2 که از انسولین درمانی در وعده غذایی استفاده می کنند و علیرغم درمان بهینه انسولین نتوانسته اند به کنترل گلوکز مطلوب دست یابند، نشان داده می شود. SYMLIN یک آنالوگ آمیلین است که برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا نوع 2 که از انسولین هنگام غذا استفاده می کنند و علیرغم درمان بهینه انسولین نتوانسته اند به کنترل قند خون مطلوب دست یابند، تجویز می شود (1).

دوز و روش مصرف

با شروع SYMLIN، دوز انسولین هنگام غذا را تا 50 درصد کاهش دهید. گلوکز را به طور مکرر پایش کنید و تنظیمات بعدی دوز انسولین را به صورت جداگانه انجام دهید (2.1).
دیابت نوع 1: با 15 میکروگرم زیر جلدی قبل از وعده های غذایی اصلی شروع کنید. افزایش 15 میکروگرم تا حداکثر دوز قبل از غذا 30 یا 60 میکروگرم. در صورت عدم تحمل، مقدار قابل تحمل را به 30 میکروگرم کاهش دهید (2.2).
دیابت نوع 2: از 60 میکروگرم زیر جلدی قبل از وعده های غذایی اصلی شروع کنید و در صورت تحمل به 120 میکروگرم قبل از غذا افزایش دهید (2.2).
حداقل 3 روز بین تیتراسیون دوز صبر کنید تا حالت تهوع به حداقل برسد (2.1).

2.1 ملاحظات مهم مربوط به SYMLIN و تنظیم دوز انسولین دوز SYMLIN بسته به اینکه بیمار دیابت نوع 1 یا 2 داشته باشد، متفاوت است [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. SYMLIN باید فقط در بیمارانی استفاده شود که می توانند تنظیمات مناسب انسولین و نظارت بر گلوکز را به طور کامل درک کنند و به آن پایبند باشند. تنظیم دوز انسولین و SYMLIN فقط باید طبق دستور پزشک متخصص در استفاده از انسولین انجام شود. هنگام شروع SYMLIN، دوزهای انسولین هنگام غذا، از جمله انسولین های مخلوط شده را تا 50 درصد کاهش دهید تا خطر هیپوگلیسمی کاهش یابد. برای کاهش خطر تهوع، حداقل 3 روز قبل از تیتر کردن SYMLIN تا افزایش دوز بعدی صبر کنید. قند خون را مرتباً کنترل کنید، از جمله قبل و بعد از غذا و قبل از خواب، به ویژه هنگام شروع SYMLIN یا افزایش دوز SYMLIN. پس از کاهش 50 درصدی اولیه دوز انسولین در زمان صرف غذا، تنظیم دوز انسولین را بر اساس کنترل قند خون و تحمل پذیری فردی انجام دهید (به عنوان مثال، اگر حالت تهوع رخ دهد ممکن است بر دوز انسولین مورد نیاز تأثیر بگذارد). افزایش فراوانی هیپوگلیسمی خفیف تا متوسط باید به عنوان یک علامت هشدار دهنده از افزایش خطر هیپوگلیسمی شدید در نظر گرفته شود. اگر درمان با SYMLIN به هر دلیلی (مثلاً جراحی یا بیماری) قطع شود، هنگام شروع مجدد درمان با SYMLIN باید از همان پروتکل شروع پیروی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید.

2.2 بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از انسولین زمان صرف غذا، دوزهای انسولین زمان غذا (از جمله انسولین های مخلوط شده) را تا 50 درصد کاهش دهید، سپس SYMLIN را با 60 میکروگرم زیر جلدی شروع کنید، بلافاصله قبل از هر وعده غذایی اصلی تزریق کنید. دوز SYMLIN را از 60 به 120 میکروگرم قبل از هر وعده غذایی اصلی افزایش دهید، زمانی که حداقل 3 روز حالت تهوع قابل توجه بالینی رخ نداده باشد. اگر تهوع قابل توجه در دوز 120 میکروگرم ادامه داشت، دوز SYMLIN باید به 60 میکروگرم کاهش یابد.

2.3 بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 دوزهای انسولین هنگام غذا را تا 50% کاهش دهید، سپس SYMLIN را با 15 میکروگرم زیر جلدی شروع کنید و بلافاصله قبل از هر وعده غذایی اصلی تزریق کنید. دوز SYMLIN را به افزایش بعدی (30، 45 یا 60 میکروگرم) افزایش دهید، زمانی که حداقل 3 روز حالت تهوع قابل توجه بالینی رخ نداده باشد. اگر حالت تهوع قابل توجه در سطح دوز 45 یا 60 میکروگرم ادامه داشت، دوز SYMLIN باید به 30 میکروگرم کاهش یابد. اگر دوز 30 میکروگرم تحمل نشود، باید درمان با SYMLIN را قطع کرد.

2.4 تجویز SYMLIN باید بلافاصله قبل از هر وعده غذایی اصلی (≥250 کیلو کالری یا حاوی ≥30 گرم کربوهیدرات) به صورت زیر جلدی تجویز شود. SYMLIN باید قبل از تزریق در دمای اتاق باشد تا واکنش های احتمالی در محل تزریق کاهش یابد. هر دوز SYMLIN باید به صورت زیر جلدی در شکم یا ران تجویز شود. تجویز در بازو به دلیل جذب متغیر توصیه نمی شود. محل های تزریق باید چرخانده شوند تا از همان محل به طور مکرر استفاده نشود. محل تزریق انتخاب شده نیز باید از محل انتخاب شده برای هر تزریق همزمان انسولین متمایز باشد. SYMLIN و انسولین باید همیشه به صورت تزریق جداگانه تجویز شوند. SYMLIN نباید با هر نوع انسولین مخلوط شود. اگر یک دوز SYMLIN فراموش شد، تا نوبت برنامه ریزی شده بعدی صبر کنید و مقدار معمول را تجویز کنید.

2.5 قطع درمان در صورت وجود موارد زیر، درمان با SYMLIN باید قطع شود:

هیپوگلیسمی مکرر غیر قابل توضیح که نیاز به کمک پزشکی دارد.
حالت تهوع مداوم از نظر بالینی
عدم رعایت خود پایش غلظت گلوکز خون.
عدم انطباق با تنظیم دوز انسولین
عدم رعایت تماس های برنامه ریزی شده ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا بازدیدهای توصیه شده از کلینیک.

2.6 آماده سازی و استفاده از SYMLIN باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر ذرات یا تغییر رنگ به صورت بصری بررسی شود.

اشکال و قدرت‌های دارویی

SYMLIN به صورت تزریقی استریل در اشکال دوز زیر عرضه می شود:

قلم تزریقی SymlinPen ® 60 چند دوز 1.5 میلی لیتری حاوی 1000 میکروگرم بر میلی لیتر پراملینتید (به صورت استات).
قلم تزریقی SymlinPen ® 120 یکبار مصرف 2.7 میلی لیتری حاوی 1000 میکروگرم بر میلی لیتر پراملینتید (به صورت استات).
1.5 میلی لیتر قلم تزریقی چند دوز یکبار مصرف SymlinPen® 60، (1000 میکروگرم در میلی لیتر) برای دوزهای 15، 30، 45 و 60 میکروگرم (3).
2.7 میلی لیتر SymlinPen ® 120 قلم تزریقی چند دوز یکبار مصرف، (1000 میکروگرم در میلی لیتر) برای دوزهای 60 و 120 میکروگرم (3).

موارد منع مصرف

SYMLIN در بیماران مبتلا به هر یک از موارد زیر منع مصرف دارد:

واکنش شدید حساسیت به SYMLIN یا هر یک از اجزای محصول آن.
عدم آگاهی از هیپوگلیسمی
گاستروپارزی تایید شده
واکنش حساسیت مفرط جدی قبلی به SYMLIN یا ترکیبات آن (4)
عدم آگاهی از هیپوگلیسمی (4)
گاستروپارزی تایید شده (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

هیپوگلیسمی شدید: افزایش خطر به ویژه برای دیابت نوع 1. با شروع SYMLIN، دوز انسولین هنگام غذا را تا 50% کاهش دهید و قند خون را مرتباً کنترل کنید (5.2).
هرگز SymlinPen را بین بیماران به اشتراک نگذارید، حتی اگر سوزن آن عوض شده باشد (5.3).
SYMLIN و انسولین را مخلوط نکنید: مخلوط کردن می تواند فارماکوکینتیک هر دو محصول را تغییر دهد. به صورت تزریق جداگانه (5.4، 7.1) تجویز شود.
تخلیه معده را کند می کند: اگر شروع سریع یا غلظت آستانه حیاتی است، داروهای خوراکی همزمان را حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از SYMLIN تجویز کنید (5.6، 7.2).

5.1 انتخاب بیمار انتخاب صحیح بیمار برای استفاده ایمن و مؤثر از SYMLIN بسیار مهم است. قبل از شروع SYMLIN، HbA1c بیمار، داده های اخیر پایش گلوکز خون، سابقه هیپوگلیسمی ناشی از انسولین، رژیم فعلی انسولین و وزن بدن باید بررسی شود. درمان با SYMLIN فقط باید در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از انسولین هنگام غذا که دارای معیارهای زیر هستند در نظر گرفته شود:

علیرغم مدیریت فردی انسولین، نتوانسته اند به کنترل قند خون کافی دست یابند.
تحت راهنمایی یک متخصص مراقبت های بهداشتی ماهر در استفاده از انسولین و تحت حمایت خدمات مربی(های) دیابت، مراقبت مداوم دریافت می کنند. بیمارانی که هر یک از معیارهای زیر را دارند نباید برای درمان SYMLIN در نظر گرفته شوند:
انطباق ضعیف با رژیم انسولین فعلی
انطباق ضعیف با پایش خود تجویز شده گلوکز خون.
دارای HbA1c > 9٪.
هیپوگلیسمی شدید مکرر که در 6 ماه گذشته نیاز به کمک دارد.
وجود ناآگاهی از هیپوگلیسمی
تشخیص قطعی گاستروپارزی
نیاز به استفاده از داروهای تحریک کننده حرکت دستگاه گوارش است.
بیماران اطفال SYMLIN باید با احتیاط برای افرادی که دارای اختلال بینایی یا مهارت هستند تجویز شود.

5.2 هیپوگلیسمی SYMLIN به تنهایی باعث هیپوگلیسمی نمی شود. با این حال، نشان داده شده است که SYMLIN با انسولین درمانی در زمان غذا تجویز می شود، و در این شرایط خطر افزایش هیپوگلیسمی شدید، به ویژه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 وجود دارد. اگر هیپوگلیسمی شدید همراه با SYMLIN رخ دهد، معمولاً در 2 تا 3 ساعت اول پس از تزریق SYMLIN دیده می شود. اگر هیپوگلیسمی شدید حین کار با وسیله نقلیه موتوری، ماشین آلات سنگین یا در حین انجام سایر فعالیت های پرخطر رخ دهد، ممکن است صدمات جدی یا مرگ رخ دهد. بنابراین، هنگام معرفی SYMLIN درمانی، لازم است اقدامات احتیاطی مناسب برای جلوگیری از افزایش خطر هیپوگلیسمی شدید انجام شود. این اقدامات احتیاطی شامل نظارت مکرر گلوکز قبل و بعد از غذا همراه با کاهش 50 درصدی اولیه دوز انسولین در زمان غذا است [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) مراجعه کنید. علائم هشدار دهنده اولیه هیپوگلیسمی ممکن است تحت شرایط خاصی، مانند دیابت طولانی مدت، متفاوت یا کمتر مشخص باشد. نوروپاتی دیابتی؛ استفاده از داروهایی مانند بتا بلوکرها، کلونیدین، گوانتیدین یا رزرپین؛ یا تشدید کنترل قند خون افزودن هر داروی ضد دیابت، مانند SYMLIN، به رژیم موجود از یک یا چند داروی ضد دیابت (مانند سولفونیل اوره)، یا سایر داروهایی که می تواند خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهد، ممکن است نیاز به تنظیم بیشتر دوز انسولین و به ویژه نظارت دقیق بر گلوکز خون داشته باشد.

5.3 هرگز SymlinPen را بین بیماران به اشتراک نگذارید SymlinPen هرگز نباید بین بیماران مشترک باشد، حتی اگر سوزن عوض شده باشد. اشتراک گذاری قلم خطر انتقال پاتوژن های منتقله از خون را به همراه دارد.

5.4 هرگز SYMLIN و انسولین را مخلوط نکنید مخلوط کردن SYMLIN و انسولین می تواند فارماکوکینتیک هر دو محصول را تغییر دهد که ممکن است منجر به کنترل ناکافی گلوکز یا هیپوگلیسمی شود. بنابراین، SYMLIN و انسولین باید همیشه به صورت تزریق جداگانه تجویز شوند و هرگز نباید با هم ترکیب شوند [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.5 داروهای خوراکی مصرف همزمان SYMLIN تخلیه معده را کند می کند، که ممکن است جذب داروهای خوراکی تجویز شده همزمان را به تاخیر بیندازد. در صورتی که شروع سریع یا غلظت آستانه داروی همزمان عامل تعیین کننده ای در اثربخشی آن باشد (مانند داروهای ضددرد، آنتی بیوتیک ها و داروهای ضد بارداری خوراکی (داروهای ضد بارداری و داروهای ضد بارداری خوراکی) داروی خوراکی همزمان را حداقل 1 ساعت قبل از تزریق SYMLIN یا 2 ساعت پس از تزریق SYMLIN تجویز کنید. (12.3) ].

5.6 داروهایی که بر تحرک دستگاه گوارش تأثیر می گذارند SYMLIN تخلیه معده را کند می کند. SYMLIN برای بیمارانی که از داروهای دیگری که تحرک دستگاه گوارش را تغییر می دهند مصرف می کنند توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.7 آلرژی آلرژی موضعی بیماران ممکن است اریتم، ادم یا خارش را در محل تزریق تجربه کنند. این واکنش های جزئی معمولا در عرض چند روز تا چند هفته برطرف می شوند. در برخی موارد، این واکنش‌ها ممکن است به عواملی غیر از SYMLIN مرتبط باشند، مانند محرک‌های موجود در یک ماده پاک‌کننده پوست یا تکنیک تزریق نامناسب.

تداخلات دارویی

7.1 انسولین پارامترهای فارماکوکینتیک پراملینتید هنگامی که SYMLIN در همان سرنگ با فرمولاسیون های معمولی، NPH و 70/30 از پیش مخلوط انسولین نوترکیب انسانی مخلوط می شود، تغییر می کند. SYMLIN و انسولین نباید مخلوط شوند و باید به صورت تزریق جداگانه تجویز شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 داروهای خوراکی SYMLIN این پتانسیل را دارد که جذب داروهای خوراکی تجویز شده همزمان را به تاخیر بیندازد. هنگامی که شروع سریع یا غلظت آستانه یک داروی خوراکی تجویز شده همزمان یک عامل تعیین کننده موثر در اثربخشی است (مانند مسکن ها، آنتی بیوتیک ها و داروهای ضد بارداری خوراکی)، دارو باید حداقل 1 ساعت قبل از تزریق SYMLIN یا 2 ساعت پس از تزریق SYMLIN تجویز شود. فارماکولوژی (12.3) ].

7.3 داروهای مؤثر بر تحرک دستگاه گوارش به دلیل اثراتی که بر تخلیه معده دارد، SYMLIN نباید برای بیمارانی که از داروهایی که تحرک دستگاه گوارش را تغییر می دهند (مانند عوامل آنتی کولینرژیک مانند آتروپین) یا داروهایی که جذب روده ای مواد مغذی. بیمارانی که از این داروها استفاده می کنند در کارآزمایی های بالینی SYMLIN مورد مطالعه قرار نگرفته اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

7.4 داروهای مؤثر بر متابولیسم گلوکز موارد زیر نمونه‌هایی از داروهایی هستند که ممکن است حساسیت به هیپوگلیسمی را در صورت تجویز با SYMLIN افزایش دهند: محصولات ضد دیابت، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دی‌سوپیرامید، فیبرات‌ها، فلوکستین، مونوآمین‌بیتیل‌ها، پنی‌فی‌آمین‌اکسیدین‌اکسی‌توز، آنالوگ های سوماتواستاتین و آنتی بیوتیک های سولفونامید. SYMLIN و این داروها باید با احتیاط تجویز شوند.

عوارض جانبی

از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند.

شایع ترین عوارض جانبی (شود ≥5٪ و بروز بیشتر از دارونما): تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، سردرد (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca به شماره 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی واکنش‌های جانبی (به استثنای هیپوگلیسمی) واکنش‌های جانبی (به استثنای هیپوگلیسمی، که در زیر به طور جداگانه مورد بحث قرار می‌گیرد) که معمولاً با SYMLIN در هنگام تجویز همزمان با دوز ثابت انسولین در هفته‌های 26 تا 52، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 با دارونما در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 با دارونما همراه است. در جدول 1 ارائه شده است و جدول 2 به ترتیب. جدول 1: بیماران مبتلا به دیابت نوع 1: عوارض جانبی متداول (بروز ≥5٪ و بروز بیشتر با SYMLIN در مقایسه با دارونما) در 3 کارآزمایی تلفیقی کنترل شده با دارونما مطالعه طولانی مدت، کنترل شده با دارونما SYMLIN 30 یا 60 میکروگرم 3 بار در روز (8% N = 5 انسولین + 7 دارونما) 48 17 بی اشتهایی 17 2 آسیب وارد شده نمونه هایی از آسیب وارد شده شامل ساییدگی، کبودی، سوختگی، شکستگی، پارگی، و کشیدگی عضلات 14 10 استفراغ 11 7 آرترالژی 7 5 خستگی 7 4 واکنش آلرژیک 6 5 سرگیجه 5 4 جدول 2: بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 تحت انسولین: عوارض جانبی رایج (بروز ≥5٪ و بروز بیشتر با SYMLIN در مقایسه با دارونما) در 2 کارآزمایی تلفیقی کنترل شده با دارونما مطالعه طولانی مدت، کنترل شده با دارونما SYMLIN 120 میکروگرم 2 بار در روز + انسولین دارونما + انسولین 8% N222 = انسولین 4% 12 سردرد 13 7 بی اشتهایی 9 2 استفراغ 8 4 درد شکم 8 7 خستگی 7 4 سرگیجه 6 4 سرفه 6 4 فارنژیت 5 2 بیشترین عوارض جانبی ماهیت گوارشی بروز تهوع در ابتدای درمان با SYMLIN بیشتر است و با گذشت زمان در اکثر بیماران کاهش می یابد. تیتراسیون تدریجی دوز SYMLIN بروز و شدت تهوع را به حداقل می رساند [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. هیپوگلیسمی شدید مصرف همزمان SYMLIN با انسولین هنگام غذا، خطر هیپوگلیسمی شدید، به ویژه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 را افزایش می دهد [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه (5.1) مراجعه کنید]. دو تعریف از هیپوگلیسمی شدید در کارآزمایی‌های بالینی SYMLIN استفاده شد. هیپوگلیسمی شدید تشخیص داده شده توسط بیمار به عنوان دوره ای از هیپوگلیسمی که نیاز به کمک فرد دیگری (از جمله کمک در تجویز کربوهیدرات خوراکی) یا نیاز به تجویز گلوکاگون، گلوکز وریدی یا سایر مداخلات پزشکی دارد، تعریف شد. هیپوگلیسمی شدید با کمک پزشکی به عنوان دوره ای از هیپوگلیسمی تعریف می شود که توسط محقق به عنوان یک رویداد جدی طبقه بندی می شود یا نیاز به گلوکاگون، گلوکز داخل وریدی، بستری شدن در بیمارستان، کمک بهیار یا مراجعه به اتاق اورژانس دارد. بروز هیپوگلیسمی شدید در طول برنامه توسعه بالینی SYMLIN در جدول 3 و جدول 4 خلاصه شده است. جدول 3: بروز و نرخ رویداد هیپوگلیسمی شدید در شش ماه، کارآزمایی های کنترل شده با دارونما و کارآزمایی تیتراسیون دوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 مطالعات طولانی مدت، کنترل شده با دارونما (بدون کاهش دوز انسولین در طول شروع) SYMLIN + انسولین دارونما + انسولین هیپوگلیسمی شدید 0 تا 3 ماه (716=n) > 3 تا 6 ماه (n=576) 0 تا 3 ماه (n=538) > 3 تا 6 ماه (n=470) 0 تا 3 ماه (n=148) > 3 تا 6 ماه (n=133) 0 تا 3 ماه (n=147) > 3 تا 6 ماه (بیمار مبتلا به هیپوگلیسمی شدید: n=138) نیاز به کمک فرد دیگری (از جمله کمک به خوردن کربوهیدرات خوراکی) و/یا نیاز به تزریق گلوکاگون، گلوکز داخل وریدی یا سایر مداخلات پزشکی. میزان رویداد (رویدادها/بیمار-سال) 1.55 0.82 1.33 1.06 0.69 0.49 0.28 0.3 بروز موضوع (%) 16.8 11.1 10.8 8.7 13.5 10.5 6.1 هيپوگليسماي پزشكي 5. نیاز به گلوکاگون، گلوکز داخل وریدی، بستری شدن در بیمارستان، کمک های اورژانس، ویزیت اورژانس، و/یا به عنوان یک عارضه جانبی جدی توسط محقق ارزیابی می شود. میزان رویداد (رویدادها/بیمار-سال) 0.50 0.27 0.19 0.24 0.14 0.20 0.08 0.15 بروز موضوع (%) 7.3 5.2 3.3 4.3 3.4 4.5 2.0 2.9 جدول 4 بروز و نرخ رویداد هیپوگلیسمی شدید در کارآزمایی‌های شش ماهه کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مطالعات طولانی‌مدت با انسولین (بدون کاهش دوز انسولین در طول شروع) (n=292) > 3 تا 6 ماه (n=255) 0 تا 3 ماه (n=284) > 3 تا 6 ماه (n=251) بیمار مشخص شده هیپوگلیسمی شدید توسط بیمار: نیاز به کمک فرد دیگری (از جمله کمک به مصرف کربوهیدرات خوراکی) و/یا نیاز به تزریق گلوکاگون، گلوکز داخل وریدی یا سایر مداخلات پزشکی. میزان رویداد (رویدادها/بیمار-سال) 0.45 0.39 0.24 0.13 بروز موضوع (%) 8.2 4.7 2.1 2.4 هیپوگلیسمی شدید با کمک پزشکی: نیاز به گلوکاگون، گلوکز داخل وریدی، بستری شدن در بیمارستان، کمک های اورژانس، ویزیت اورژانس، و/یا به عنوان یک عارضه جانبی جدی توسط محقق ارزیابی می شود. نرخ رویداد (رویدادها/بیمار-سال) 0.09 0.02 0.06 0.07 بروز موضوع (%) 1.7 0.4 0.7 1.2 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید SYMLIN شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

واکنش های محل تزریق
پانکراتیت

مصرف بیش از حد

دوزهای 10 میلی گرمی SYMLIN (83 برابر حداکثر دوز توصیه شده 120 میکروگرم برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2) به 3 داوطلب سالم تجویز شد. هر 3 نفر تهوع شدید همراه با استفراغ، اسهال، اتساع عروق و سرگیجه را گزارش کردند. هیپوگلیسمی گزارش نشد. پراملینتید نیمه عمر کوتاهی دارد (تقریباً 48 دقیقه در افراد سالم). در صورت مصرف بیش از حد، اقدامات حمایتی را آغاز کنید.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از تعداد کمی از گزارش‌های موجود در پایگاه داده ایمنی سازنده در مورد استفاده از SYMLIN در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات ex-vivo با استفاده از جفت پرفیوژن ترم انسان، خرگوش و موش نشان می‌دهد که SYMLIN پتانسیل پایینی برای عبور از سد جفتی مادر/جنین دارد. در مطالعات تولید مثل حیوانات، ناهنجاری‌های مادرزادی در جنین‌های موش‌های باردار مشاهده شد، اما در جنین‌های خرگوش‌های باردار که در طول ارگانوژنز در معرض پراملینتید با دوز بالینی 360 میکروگرم در روز قرار گرفتند، بر اساس مواجهه مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c> 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی مطالعات سمیت رشد و تولید مثل با SYMLIN در موش‌ها و خرگوش‌های باردار انجام شد. افزایش ناهنجاری های مادرزادی (نقص لوله عصبی، شکاف کام، اگزانسفالی) در جنین موش های باردار مشاهده شد که پراملینتاید به صورت زیر جلدی در طول اندام زایی با دوز 0.3 و 1 mg/kg/day (10 و 47 برابر دوز انسانی 360 بر اساس mcg/روز)، اما نه بر اساس mcg/روز، مشاهده شد. 3mg/kg/day. تجویز پراملینتید به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سمیت مادری شد اما ناهنجاری‌های جنینی را در دوزهای 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (9 برابر دوز 360 میکروگرم در روز انسان بر اساس AUC) افزایش نداد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پراملینتید در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SYMLIN و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از SYMLIN یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SYMLIN در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان SYMLIN در بیماران در محدوده سنی 15 تا 84 سال، شامل 769 بیمار ≥65 تا 75 سال و 87 بیمار بالای 75 سال مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تفاوت ثابتی در اثربخشی و ایمنی SYMLIN در بیماران مسن‌تر مشاهده نشده است، اما حساسیت بیشتر در برخی افراد مسن را نمی‌توان رد کرد. همانطور که برای همه بیماران توصیه می شود، رژیم های SYMLIN و انسولین باید با دقت مدیریت شوند تا خطر هیپوگلیسمی شدید به حداقل برسد.

8.6 نارسایی کلیوی الزامات دوز برای SYMLIN در بیماران با نارسایی خفیف (کلیرانس کراتینین [Cl Cr] 60-89 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (Cl Cr 30-59 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی شدید کلیوی (Cl Cr 15-29 میلی لیتر در دقیقه) تغییر نمی کند. SYMLIN در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی استفاده از SYMLIN در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 جنسیت هیچ تفاوت ثابتی در اثربخشی و ایمنی SYMLIN بین مردان و زنان در کارآزمایی‌های بالینی SYMLIN مشاهده نشده است (n=2799 برای مرد و n=2085 برای زن).

8.9 نژاد/قومیت هیچ تفاوت ثابتی در اثربخشی و ایمنی SYMLIN در میان بیماران با نژاد/قومیت متفاوت در کارآزمایی‌های بالینی SYMLIN مشاهده نشده است (n=4257 برای قفقازی، n=229 برای سیاه‌پوست، n=337 برای اسپانیایی یا لاتین، و یک نژاد کوچک‌تر برای نمونه آسیایی 61 نفر). غیر قفقازی ها، به ویژه آسیایی ها، نتیجه گیری را محدود می کنند.

بارداری

خلاصه خطر داده‌های موجود از تعداد کمی از گزارش‌های موجود در پایگاه‌داده ایمنی سازنده در مورد استفاده از SYMLIN در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات ex-vivo با استفاده از جفت پرفیوژن ترم انسان، خرگوش و موش نشان می‌دهد که SYMLIN پتانسیل پایینی برای عبور از سد جفتی مادر/جنین دارد. در مطالعات تولید مثل حیوانات، ناهنجاری‌های مادرزادی در جنین‌های موش‌های باردار مشاهده شد، اما در جنین‌های خرگوش‌های باردار که در طول ارگانوژنز در معرض پراملینتید با دوز بالینی 360 میکروگرم در روز قرار گرفتند، بر اساس مواجهه مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c> 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی مطالعات سمیت رشد و تولید مثل با SYMLIN در موش‌ها و خرگوش‌های باردار انجام شد. افزایش ناهنجاری های مادرزادی (نقص لوله عصبی، شکاف کام، اگزانسفالی) در جنین موش های باردار مشاهده شد که پراملینتاید به صورت زیر جلدی در طول اندام زایی با دوز 0.3 و 1 mg/kg/day (10 و 47 برابر دوز انسانی 360 بر اساس mcg/روز)، اما نه بر اساس mcg/روز، مشاهده شد. 3mg/kg/day. تجویز پراملینتید به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سمیت مادری شد اما ناهنجاری‌های جنینی را در دوزهای 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (9 برابر دوز 360 میکروگرم در روز انسان بر اساس AUC) افزایش نداد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی SYMLIN در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

SYMLIN در بیمارانی در محدوده سنی 15 تا 84 سال، از جمله 769 بیمار ≥65 تا 75 سال و 87 بیمار ≥75 سال مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تفاوت ثابتی در اثربخشی و ایمنی SYMLIN در بیماران مسن‌تر مشاهده نشده است، اما حساسیت بیشتر در برخی افراد مسن را نمی‌توان رد کرد. همانطور که برای همه بیماران توصیه می شود، رژیم های SYMLIN و انسولین باید با دقت مدیریت شوند تا خطر هیپوگلیسمی شدید به حداقل برسد.

توضیحات

تزریق SYMLIN® (پراملینتید استات) یک داروی ضد دیابت برای استفاده در بیماران دیابتی تحت درمان با انسولین است. پراملینتید یک آنالوگ مصنوعی آمیلین انسانی است، یک هورمون عصبی غدد درون ریز طبیعی که توسط سلول های بتای پانکراس سنتز می شود و به کنترل گلوکز در طول دوره پس از غذا کمک می کند. پراملینتید به عنوان نمک استات پلی پپتید 37 اسید آمینه مصنوعی ارائه می شود که با جایگزینی با پرولین در موقعیت های 25 (آلانین)، 28 (سرین) و 29 (سرین) از نظر توالی اسید آمینه با آمیلین انسانی متفاوت است. فرمول ساختاری پراملینتید استات در زیر نشان داده شده است: پراملینتید استات پودری سفید رنگ است که دارای فرمول مولکولی C 171 H 267 N 51 O 53 S 2 است.

× C 2 H 4 O 2 (3≤ × ≤8); وزن مولکولی 3949.4 است. استات پراملینتید در آب محلول است. SYMLIN به عنوان یک محلول شفاف، ایزوتونیک و استریل برای تجویز زیر جلدی فرموله شده است. قلم تزریقی چند دوز SymlinPen® حاوی 1000 میکروگرم در میلی لیتر پراملینتید (به صورت استات) است. این فرمول حاوی 2.25 میلی گرم در میلی لیتر متاکرسول به عنوان نگهدارنده، D-مانیتول به عنوان اصلاح کننده تونیک، اسید استیک، استات سدیم به عنوان اصلاح کننده pH و آب برای تزریق است. SYMLIN دارای pH تقریباً 4.0 است. ساختار شیمیایی پراملینتید استات

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر Pramlintide آنالوگ آمیلین انسانی است. آمیلین در گرانول های ترشحی با انسولین قرار می گیرد و در پاسخ به دریافت غذا با انسولین توسط سلول های بتا پانکراس ترشح می شود. آمیلین و انسولین الگوهای روزه داری و پس از صرف غذا را در افراد سالم نشان می دهند (شکل 1). شکل 1: نمایه ترشح آمیلین و انسولین در بزرگسالان سالم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و نوع 2، ترشح انسولین و آمیلین از سلول های بتای پانکراس در پاسخ به غذا کاهش می یابد. آمیلین بر میزان ظاهر گلوکز پس از غذا از طریق مکانیسم های مختلفی که توسط مطالعات غیر بالینی تعیین می شود، تأثیر می گذارد. آمیلین تخلیه معده را کند می کند (یعنی سرعت رها شدن غذا از معده به روده کوچک) بدون تغییر در جذب کلی مواد مغذی. علاوه بر این، آمیلین ترشح گلوکاگون را سرکوب می کند (به تنهایی با انسولین عادی نمی شود)، که منجر به سرکوب خروجی گلوکز درون زا از کبد می شود. آمیلین همچنین به دلیل تعدیل اشتها با واسطه مرکزی، مصرف غذا را تنظیم می کند. در مطالعات انسانی، پراملینتید، به عنوان آنالوگ آمیلین عمل می کند، تخلیه معده را کند می کند، افزایش گلوکاگون پلاسما پس از غذا را کاهش می دهد، و سیری را تعدیل می کند که منجر به کاهش دریافت کالری می شود. شکل 1 12.2 فارماکودینامیک در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از انسولین هنگام غذا، SYMLIN میانگین غلظت گلوکز پس از غذا را کاهش داد، نوسانات گلوکز را کاهش داد و مصرف غذا را کاهش داد. کاهش غلظت گلوکز پس از غذا در یک مطالعه متقاطع تصادفی، تک سوکور، کنترل شده با دارونما، 19 فرد مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از انسولین لیسپرو، 19 فرد مبتلا به دیابت نوع 1 با استفاده از انسولین معمولی انسانی، و 21 فرد مبتلا به دیابت نوع 1 با استفاده از انسولین لیسپرو تحت آزمایش ترکیبی قرار گرفتند. SYMLIN که بلافاصله قبل از غذا به صورت زیر جلدی تجویز می شود، غلظت گلوکز پلاسما را پس از غذا در صورت استفاده همراه با انسولین هنگام غذا (آنالوگ های انسولین سریع الاثر یا انسولین معمولی انسانی) کاهش می دهد (شکل 2). هنگامی که از آنالوگ های انسولین سریع الاثر استفاده می شد، غلظت گلوکز پلاسما در فاصله 150 دقیقه پس از تزریق SYMLIN و وعده غذایی بعدی افزایش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. شکل 2: پروفایل گلوکز پلاسما پس از غذا در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا دیابت نوع 2 دریافت کننده SYMLIN و انسولین در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی انسولین دریافت می کنند در حالی که SYMLIN گلوکز پس از غذا را کاهش می دهد، مطالعات بالینی که از یک چالش کنترل شده هیپوگلیسمی استفاده می کنند نشان داده اند که SYMLIN کاهش دهنده هورمونی در مقابله با SYMLIN است. هیپوگلیسمی به همین ترتیب، در بیماران تحت درمان با SYMLIN، درک علائم هیپوگلیسمی با غلظت گلوکز پلاسما به کمتر از 45 میلی گرم در دسی لیتر تغییر نمی کند. در یک کارآزمایی بالینی جداگانه، پراملینتید همچنین نوسانات گلوکز 24 ساعته را بر اساس نظارت 24 ساعته گلوکز کاهش داد. شکل 2 کاهش مصرف غذا یک دوز زیر جلدی 30 میکروگرم از SYMLIN برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و 120 میکروگرم از SYMLIN برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که 1 ساعت قبل از یک وعده غذایی بوفه نامحدود تجویز شده بود، با کاهش در کل کالری دریافتی و 21% تغییرات در جذب کل کالری همراه بود. به ترتیب)، که بدون کاهش مدت زمان وعده غذایی رخ داد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب فراهمی زیستی مطلق پراملینتید پس از یک دوز زیر جلدی SYMLIN تقریباً 30 تا 40 درصد است. تجویز زیر جلدی دوزهای مختلف SYMLIN در ناحیه شکم یا ران افراد سالم افزایش خطی و وابسته به دوز را در حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) نشان داد (جدول 5). جدول 5: میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوز زیر جلدی SYMLIN دوز زیر جلدی SYMLIN (mcg) AUC (0-∞) (pmol*min/L) C max (pmol/L) T max (min) حذف t ½ (min) 30 3750 359 249 30 3750 359 249 0-∞ 90 8507 102 19 51 120 11970 147 21 48 تزریق SYMLIN به بازو در بیماران چاق مبتلا به دیابت نوع 1 یا نوع 2، قرار گرفتن در معرض کلی بالاتر (36-20 درصد) با بیشتر را نشان داد. تنوع (% CV برای AUC: 73%-106%)، در مقایسه با قرار گرفتن در معرض پس از تزریق SYMLIN در ناحیه شکم یا ران. فراهمی زیستی نسبی پراملینتاید بین بیماران چاق و غیر چاق و بر اساس BMI یا ضخامت چین پوست تفاوت معنی داری نداشت. تزریق با سوزن های 6.0 میلی متری و 12.7 میلی متری فراهمی زیستی مشابهی را به همراه داشت. توزیع SYMLIN به طور گسترده به گلبول های قرمز خون یا آلبومین متصل نمی شود (تقریباً 40٪ از دارو در پلاسما متصل نمی شود). متابولیسم و دفع در افراد سالم، نیمه عمر پراملینتاید تقریباً 48 دقیقه است. متابولیت اولیه، Des-lys 1 pramlintide (2-37 pramlintide)، از نظر بیولوژیکی در شرایط آزمایشگاهی فعال است. قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) با پراملینتید با دوز مجدد SYMLIN نسبتاً ثابت است، که نشان دهنده عدم تجمع زیستی است. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی انجام نشده است. در یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، 60 میکروگرم از SYMLIN به 4 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (Cl Cr > 90 میلی لیتر در دقیقه)، 9 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (Cl Cr 60-89 میلی لیتر در دقیقه)، 5 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (3-mL/min) و نارسایی کلیوی 30-mL/min/5r استفاده شد. 3 بیمار با نارسایی شدید کلیوی (Cl Cr 15-29 میلی لیتر در دقیقه). تفاوت آماری معنی داری در مجموع (AUC 0-∞) و حداکثر (C max) قرار گرفتن در معرض پراملینتید برای دسته های نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد. اگرچه، تنوع بین بیماران در پارامترهای فارماکوکینتیک بالا بود. نارسایی کبدی مطالعات فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. مطالعات فارماکوکینتیک سالمندان در جمعیت سالمندان انجام نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. کودکان اثربخشی و ایمنی SYMLIN در جمعیت کودکان ثابت نشده است. استفاده از SYMLIN در بیماران اطفال به دلیل خطر هیپوگلیسمی شدید توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. جنسیت هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اثر جنسیت بر فارماکوکینتیک پراملینتاید انجام نشده است. نژاد/قومیت هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اثر قومیت بر فارماکوکینتیک پراملینتید انجام نشده است. اثرات متقابل دارویی اثر پیش مخلوط SYMLIN با انسولین پروفایل های فارماکوکینتیک پراملینتید و انسولین ها پس از تجویز همزمان 30 میکروگرم SYMLIN با انسولین های مختلف (به طور منظم، NPH و 70/30 فرمول های پیش مخلوط انسولین نوترکیب انسانی) به عنوان یک تزریق زیر جلدی با تزریق زیر جلدی مقایسه شد. تجویز همزمان SYMLIN و متفاوت انسولین هایی که به صورت تزریق زیر جلدی جداگانه تجویز می شوند. اثرات پیش اختلاط بر فارماکوکینتیک پراملینتید در محصولات مختلف انسولین با حداکثر کاهش 40 درصدی در پراملینتید C max و حداکثر افزایش 36 درصدی در پراملینتید AUC 0-∞ متفاوت بود. به طور مشابه، اثرات پیش اختلاط بر فارماکوکینتیک انسولین در محصولات مختلف انسولین با حداکثر افزایش 15٪ در انسولین C max و تا 20٪ افزایش در AUC انسولین 0-600 دقیقه متفاوت بود. همیشه SYMLIN و انسولین را به صورت تزریق جداگانه تجویز کنید و هرگز مخلوط نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. استامینوفن هنگامی که 1000 میلی گرم استامینوفن ظرف 0، 1 و 2 ساعت پس از تزریق 120 میکروگرم SYMLIN در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (24 نفر) تجویز شد، استامینوفن C max به ترتیب در مقایسه با دارونما به ترتیب 29، 23 و 20 درصد کاهش یافت. زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما یا T max به ترتیب 72، 48 و 48 دقیقه افزایش یافت. هنگامی که استامینوفن 1 تا 2 ساعت قبل از تزریق SYMLIN تجویز شد، SYMLIN تأثیر معنی‌داری بر استامینوفن T max یا C max نداشت. SYMLIN بدون توجه به زمان تجویز استامینوفن در رابطه با تزریق SYMLIN بر AUC استامینوفن تأثیری نداشت. داروهای ضد بارداری خوراکی هنگامی که یک دوز واحد از یک محصول ضد بارداری خوراکی ترکیبی، حاوی 30 میکروگرم اتینیل استرادیول و 300 میکروگرم نورژسترل، 15 دقیقه پس از تزریق SYMLIN (دوز 90 میکروگرم) در افراد زن سالم تجویز شد، هیچ تغییر معنی داری از نظر آماری در e-e-stradiol max در AUC وجود نداشت. با این حال، نورژسترل C max حدود 30٪ کاهش یافت و T max با 45 دقیقه به تعویق افتاد. هیچ تاثیری بر AUC نورژسترل وجود نداشت. ارتباط بالینی این تغییر ناشناخته است. آمپی سیلین اثر تجویز همزمان SYMLIN و آمپی سیلین در داوطلبان سالم مورد بررسی قرار گرفت. تجویز یک دوز خوراکی 500 میلی گرمی آمپی سیلین 15 دقیقه پس از یک دوز واحد SYMLIN (90 میکروگرم) Cmax یا AUC آمپی سیلین را تغییر نداد. با این حال، T max برای آمپی سیلین تقریبا 60 دقیقه به تاخیر افتاد.

مکانیسم اثر

پراملینتید آنالوگ آمیلین انسانی است. آمیلین در گرانول های ترشحی با انسولین قرار می گیرد و در پاسخ به دریافت غذا با انسولین توسط سلول های بتا پانکراس ترشح می شود. آمیلین و انسولین الگوهای روزه داری و پس از صرف غذا را در افراد سالم نشان می دهند (شکل 1). شکل 1: نمایه ترشح آمیلین و انسولین در بزرگسالان سالم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و نوع 2، ترشح انسولین و آمیلین از سلول های بتای پانکراس در پاسخ به غذا کاهش می یابد. آمیلین بر میزان ظاهر گلوکز پس از غذا از طریق مکانیسم های مختلفی که توسط مطالعات غیر بالینی تعیین می شود، تأثیر می گذارد. آمیلین تخلیه معده را کند می کند (یعنی سرعت رها شدن غذا از معده به روده کوچک) بدون تغییر در جذب کلی مواد مغذی. علاوه بر این، آمیلین ترشح گلوکاگون را سرکوب می کند (به تنهایی با انسولین عادی نمی شود)، که منجر به سرکوب خروجی گلوکز درون زا از کبد می شود. آمیلین همچنین به دلیل تعدیل اشتها با واسطه مرکزی، مصرف غذا را تنظیم می کند. در مطالعات انسانی، پراملینتید، به عنوان آنالوگ آمیلین عمل می کند، تخلیه معده را کند می کند، افزایش گلوکاگون پلاسما پس از غذا را کاهش می دهد، و سیری را تعدیل می کند که منجر به کاهش دریافت کالری می شود. شکل 1

فارماکودینامیک

در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از انسولین هنگام غذا، SYMLIN میانگین غلظت گلوکز پس از غذا را کاهش داد، نوسانات گلوکز را کاهش داد و مصرف غذا را کاهش داد. کاهش غلظت گلوکز پس از غذا در یک مطالعه متقاطع تصادفی، تک سوکور، کنترل شده با دارونما، 19 فرد مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از انسولین لیسپرو، 19 فرد مبتلا به دیابت نوع 1 با استفاده از انسولین معمولی انسانی، و 21 فرد مبتلا به دیابت نوع 1 با استفاده از انسولین لیسپرو تحت آزمایش ترکیبی قرار گرفتند. SYMLIN که بلافاصله قبل از غذا به صورت زیر جلدی تجویز می شود، غلظت گلوکز پلاسما را پس از غذا در صورت استفاده همراه با انسولین هنگام غذا (آنالوگ های انسولین سریع الاثر یا انسولین معمولی انسانی) کاهش می دهد (شکل 2). هنگامی که از آنالوگ های انسولین سریع الاثر استفاده می شد، غلظت گلوکز پلاسما در فاصله 150 دقیقه پس از تزریق SYMLIN و وعده غذایی بعدی افزایش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. شکل 2: پروفایل گلوکز پلاسما پس از غذا در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا دیابت نوع 2 دریافت کننده SYMLIN و انسولین در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی انسولین دریافت می کنند در حالی که SYMLIN گلوکز پس از غذا را کاهش می دهد، مطالعات بالینی که از یک چالش کنترل شده هیپوگلیسمی استفاده می کنند نشان داده اند که SYMLIN کاهش دهنده هورمونی در مقابله با SYMLIN است. هیپوگلیسمی به همین ترتیب، در بیماران تحت درمان با SYMLIN، درک علائم هیپوگلیسمی با غلظت گلوکز پلاسما به کمتر از 45 میلی گرم در دسی لیتر تغییر نمی کند. در یک کارآزمایی بالینی جداگانه، پراملینتید همچنین نوسانات گلوکز 24 ساعته را بر اساس نظارت 24 ساعته گلوکز کاهش داد. شکل 2 کاهش مصرف غذا یک دوز زیر جلدی 30 میکروگرم از SYMLIN برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و 120 میکروگرم از SYMLIN برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که 1 ساعت قبل از یک وعده غذایی بوفه نامحدود تجویز شده بود، با کاهش در کل کالری دریافتی و 21% تغییرات در جذب کل کالری همراه بود. به ترتیب)، که بدون کاهش مدت زمان وعده غذایی رخ داد.

فارماکوکینتیک

جذب فراهمی زیستی مطلق پراملینتید پس از یک دوز زیر جلدی SYMLIN تقریباً 30 تا 40 درصد است. تجویز زیر جلدی دوزهای مختلف SYMLIN در ناحیه شکم یا ران افراد سالم افزایش خطی و وابسته به دوز را در حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) نشان داد (جدول 5). جدول 5: میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوز زیر جلدی SYMLIN دوز زیر جلدی SYMLIN (mcg) AUC (0-∞) (pmol*min/L) C max (pmol/L) T max (min) حذف t ½ (min) 30 3750 359 249 30 3750 359 249 0-∞ 90 8507 102 19 51 120 11970 147 21 48 تزریق SYMLIN به بازو در بیماران چاق مبتلا به دیابت نوع 1 یا نوع 2، قرار گرفتن در معرض کلی بالاتر (36-20 درصد) با بیشتر را نشان داد. تنوع (% CV برای AUC: 73%-106%)، در مقایسه با قرار گرفتن در معرض پس از تزریق SYMLIN در ناحیه شکم یا ران. فراهمی زیستی نسبی پراملینتاید بین بیماران چاق و غیر چاق و بر اساس BMI یا ضخامت چین پوست تفاوت معنی داری نداشت. تزریق با سوزن های 6.0 میلی متری و 12.7 میلی متری فراهمی زیستی مشابهی را به همراه داشت. توزیع SYMLIN به طور گسترده به گلبول های قرمز خون یا آلبومین متصل نمی شود (تقریباً 40٪ از دارو در پلاسما متصل نمی شود). متابولیسم و دفع در افراد سالم، نیمه عمر پراملینتاید تقریباً 48 دقیقه است. متابولیت اولیه، Des-lys 1 pramlintide (2-37 pramlintide)، از نظر بیولوژیکی در شرایط آزمایشگاهی فعال است. قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) با پراملینتید با دوز مجدد SYMLIN نسبتاً ثابت است، که نشان دهنده عدم تجمع زیستی است. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی انجام نشده است. در یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، 60 میکروگرم از SYMLIN به 4 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (Cl Cr > 90 میلی لیتر در دقیقه)، 9 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (Cl Cr 60-89 میلی لیتر در دقیقه)، 5 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (3-mL/min) و نارسایی کلیوی 30-mL/min/5r استفاده شد. 3 بیمار با نارسایی شدید کلیوی (Cl Cr 15-29 میلی لیتر در دقیقه). تفاوت آماری معنی داری در مجموع (AUC 0-∞) و حداکثر (C max) قرار گرفتن در معرض پراملینتید برای دسته های نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد. اگرچه، تنوع بین بیماران در پارامترهای فارماکوکینتیک بالا بود. نارسایی کبدی مطالعات فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. مطالعات فارماکوکینتیک سالمندان در جمعیت سالمندان انجام نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. کودکان اثربخشی و ایمنی SYMLIN در جمعیت کودکان ثابت نشده است. استفاده از SYMLIN در بیماران اطفال به دلیل خطر هیپوگلیسمی شدید توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. جنسیت هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اثر جنسیت بر فارماکوکینتیک پراملینتاید انجام نشده است. نژاد/قومیت هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اثر قومیت بر فارماکوکینتیک پراملینتید انجام نشده است. اثرات متقابل دارویی اثر پیش مخلوط SYMLIN با انسولین پروفایل های فارماکوکینتیک پراملینتید و انسولین ها پس از تجویز همزمان 30 میکروگرم SYMLIN با انسولین های مختلف (به طور منظم، NPH و 70/30 فرمول های پیش مخلوط انسولین نوترکیب انسانی) به عنوان یک تزریق زیر جلدی با تزریق زیر جلدی مقایسه شد. تجویز همزمان SYMLIN و متفاوت انسولین هایی که به صورت تزریق زیر جلدی جداگانه تجویز می شوند. اثرات پیش اختلاط بر فارماکوکینتیک پراملینتید در محصولات مختلف انسولین با حداکثر کاهش 40 درصدی در پراملینتید C max و حداکثر افزایش 36 درصدی در پراملینتید AUC 0-∞ متفاوت بود. به طور مشابه، اثرات پیش اختلاط بر فارماکوکینتیک انسولین در محصولات مختلف انسولین با حداکثر افزایش 15٪ در انسولین C max و تا 20٪ افزایش در AUC انسولین 0-600 دقیقه متفاوت بود. همیشه SYMLIN و انسولین را به صورت تزریق جداگانه تجویز کنید و هرگز مخلوط نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. استامینوفن هنگامی که 1000 میلی گرم استامینوفن ظرف 0، 1 و 2 ساعت پس از تزریق 120 میکروگرم SYMLIN در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (24 نفر) تجویز شد، استامینوفن C max به ترتیب در مقایسه با دارونما به ترتیب 29، 23 و 20 درصد کاهش یافت. زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما یا T max به ترتیب 72، 48 و 48 دقیقه افزایش یافت. هنگامی که استامینوفن 1 تا 2 ساعت قبل از تزریق SYMLIN تجویز شد، SYMLIN تأثیر معنی‌داری بر استامینوفن T max یا C max نداشت. SYMLIN بدون توجه به زمان تجویز استامینوفن در رابطه با تزریق SYMLIN بر AUC استامینوفن تأثیری نداشت. داروهای ضد بارداری خوراکی هنگامی که یک دوز واحد از یک محصول ضد بارداری خوراکی ترکیبی، حاوی 30 میکروگرم اتینیل استرادیول و 300 میکروگرم نورژسترل، 15 دقیقه پس از تزریق SYMLIN (دوز 90 میکروگرم) در افراد زن سالم تجویز شد، هیچ تغییر معنی داری از نظر آماری در e-e-stradiol max در AUC وجود نداشت. با این حال، نورژسترل C max حدود 30٪ کاهش یافت و T max با 45 دقیقه به تعویق افتاد. هیچ تاثیری بر AUC نورژسترل وجود نداشت. ارتباط بالینی این تغییر ناشناخته است. آمپی سیلین اثر تجویز همزمان SYMLIN و آمپی سیلین در داوطلبان سالم مورد بررسی قرار گرفت. تجویز یک دوز خوراکی 500 میلی گرمی آمپی سیلین 15 دقیقه پس از یک دوز واحد SYMLIN (90 میکروگرم) Cmax یا AUC آمپی سیلین را تغییر نداد. با این حال، T max برای آمپی سیلین تقریبا 60 دقیقه به تاخیر افتاد.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری یک مطالعه سرطان زایی دو ساله در موش های CD-1 با دوزهای 0.2، 0.5 و 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پراملینتید (32، 67 و 159 برابر بیشتر از میزان قرار گرفتن در معرض غلظت پلاسمایی ناشی از غلظت پلاسمای انسانی بر اساس دوز زیر mg/3 0/3) بر روی موش های CD-1 انجام شد. AUC، به ترتیب). هیچ تومور ناشی از دارو مشاهده نشد. یک مطالعه سرطان‌زایی دو ساله در موش‌های Sprague-Dawley با دوزهای 0.04، 0.2 و 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز پراملینتید (به ترتیب 3، 9 و 25 برابر قرار گرفتن در معرض دوز 360 میکروگرم در روز انسان بر اساس AUC) انجام شد. هیچ تومور ناشی از دارو در هیچ اندامی مشاهده نشد. جهش زایی پراملینتید در تست ایمز جهش زا نبود و انحراف کروموزومی را در سنجش لنفوسیت های انسانی افزایش نداد. پراملینتید در تست میکرونوکلئوس موش in vivo یا در روش انحراف کروموزومی با استفاده از سلول‌های تخمدان همستر چینی کلاستوژنیک نبود. اختلال در تجویز باروری 0.3، 1، یا 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پراملینتید (تا 140 برابر دوز انسانی 360 میکروگرم در روز بر اساس قرار گرفتن در معرض) قبل و در طول جفت گیری هیچ تأثیر قابل توجهی بر باروری در موش های صحرایی نر یا ماده نداشت. بالاترین دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز منجر به دیستوشی در 12/8 موش ماده ثانویه به سمیت مادری و کاهش معنی دار سطح کلسیم سرم شد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. خطر هیپوگلیسمی در مورد خطر و عواقب هیپوگلیسمی و رویکردهایی برای به حداقل رساندن وقوع آن بحث کنید. بیماران را در مورد اهمیت شیوه های خود مدیریتی از جمله پایش گلوکز و زمان مصرف دارو آگاه کنید. علاوه بر این، اهمیت پایبندی به برنامه ریزی غذایی، فعالیت بدنی، شناخت و مدیریت هیپوگلیسمی و هیپرگلیسمی و ارزیابی عوارض دیابت را تقویت کنید. هرگز یک SymlinPen را بین بیماران به اشتراک نگذارید به بیماران توصیه کنید که هرگز نباید یک SymlinPen را با شخص دیگری به اشتراک بگذارند، حتی اگر سوزن تعویض شود، زیرا انجام این کار خطر انتقال عوامل بیماری زا از طریق خون را به همراه دارد. هرگز SYMLIN و انسولین را مخلوط نکنید به بیماران اطلاع دهید که SYMLIN و انسولین باید همیشه به صورت تزریق جداگانه تجویز شوند و هرگز با هم مخلوط نشوند. به بیماران نشان دهید که چگونه SYMLIN را با استفاده از قلم تزریق کنند. به بیماران توصیه کنید برای هر تزریق از یک سوزن جدید استفاده کنند. دستورالعمل ها به بیماران در مورد تکنیک تزریق مناسب و ذخیره سازی مناسب SYMLIN آموزش دهید. برای اطلاعات بیشتر، بیماران را به راهنمای دارویی SYMLIN و دستورالعمل‌های استفاده از بیمار ارجاع دهید. توزیع شده توسط: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington، DE 19850 SYMLIN و SymlinPen علائم تجاری ثبت شده گروه شرکت های AstraZeneca هستند.

شرایط نگهداری

قلم انژکتورهای SYMLIN استفاده نمی شود: در یخچال (2 تا 8 درجه سانتی گراد؛ 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید و از نور محافظت کنید. یخ نزنید. اگر محصول فریز شده است از آن استفاده نکنید. SYMLIN استفاده نشده (باز یا باز نشده) نباید بعد از تاریخ انقضا (EXP) چاپ شده روی کارتن و برچسب استفاده شود. قلم انژکتورهای SYMLIN در حال استفاده: پس از اولین استفاده، آن را در یخچال یا در دمایی که بیش از 86 درجه فارنهایت (30 درجه سانتیگراد) نباشد به مدت 30 روز نگهداری کنید. در مدت 30 روز استفاده شود، چه در یخچال باشد یا نه. شرایط نگهداری در جدول 9 خلاصه شده است. جدول 9: شرایط نگهداری فرم دوز باز نشده (در حال استفاده) در یخچال باز (در حال استفاده) در یخچال یا دمای تا 86 درجه فارنهایت (30 درجه سانتیگراد) 1.5 میلی لیتر قلم انژکتور تا تاریخ انقضا استفاده در 30 میلی لیتر قلم.