آلی ترتینوئین

1.1 سارکوم کاپوزی PANRETIN GEL برای درمان موضعی ضایعات جلدی در بزرگسالان مبتلا به سارکوم کاپوزی (KS) مرتبط با ایدز اندیکاسیون دارد. محدودیت های استفاده: PANRETIN GEL در صورت نیاز به درمان سیستمیک ضد KS (شامل بیش از 10 ضایعه جدید KS در ماه قبل، لنف ادم علامت دار، KS علامت دار ریوی یا درگیری احشایی علامت دار) نشان داده نمی شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. PANRETIN GEL یک رتینوئید است که برای درمان موضعی ضایعات جلدی در بزرگسالان مبتلا به سارکوم کاپوزی (KS) مرتبط با ایدز تجویز می شود. محدودیت های استفاده: ژل PANRETIN در صورت نیاز به سارکوم درمانی سیستمیک ضد کاپوزی نشان داده نمی شود.

ژل PANRETIN فقط برای استفاده موضعی است. از پانسمان های انسدادی با PANRETIN GEL استفاده نکنید. ژل PANRETIN را دو بار در روز برای پوشاندن کل ضایعات پوستی سارکوم کاپوزی استفاده کنید. به تدریج تعداد دفعات مصرف را تا چهار (4) بار در روز در صورت تحمل افزایش دهید. ژل PANRETIN را تا زمانی که بیمار از مزایای آن بهره مند است ادامه دهید. دفعات کاربرد را برای سمیت محل کاربرد کاهش دهید. قطع درمان برای تحریک شدید؛ پس از بهبود علائم ممکن است با دفعات مصرف کاهش یافته از سر گرفته شود. از استفاده از ژل روی پوست معمولی خودداری کنید و روی سطوح مخاطی یا نزدیک آن استفاده نکنید. دست ها را بعد از استفاده بشویید مگر اینکه ژل روی ضایعات سارکوم کاپوزی روی دست ها اعمال شود. قبل از پوشاندن با لباس، اجازه دهید ژل به مدت سه تا پنج دقیقه خشک شود.

• دو بار در روز روی ضایعات آسیب دیده بمالید. در صورت تحمل به 4 بار در روز افزایش دهید. (2)
• فقط برای استفاده موضعی. (2)

ژل موضعی: آلیترتینوئین 0.1% (ژل زرد شفاف) در یک لوله 60 گرمی. ژل 0.1%

ژل PANRETIN در بیمارانی که حساسیت مفرط شناخته شده به رتینوئیدها یا هر یک از ترکیبات محصول دارند، منع مصرف دارد. حساسیت به رتینوئیدها یا هر جزء از PANRETIN GEL (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. (5.1. 8.1، 8.3)
• حساسیت به نور: قرار گرفتن در معرض نور خورشید و نور خورشید را به حداقل برسانید. (5.2)
• سمیت DEET: از محصولات حاوی DEET استفاده نکنید (5.3)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حاصل از مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، PANRETIN GEL در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. تجویز خوراکی آلیترتینوئین به حیوانات باردار در طول دوره اندام زایی در مواجهه 5 برابر دوز موضعی روزانه انسان، تراتوژن و کشنده جنین بود. زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ژل PANRETIN و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.2 حساسیت به نور رتینوئیدها به عنوان یک کلاس با حساسیت به نور مرتبط هستند. به بیماران توصیه کنید در طول استفاده از ژل PANRETIN، نواحی تحت درمان را در معرض نور خورشید و لامپ های خورشیدی به حداقل برسانند.

5.3 سمیت با محصولات حاوی DEET مطالعات سم شناسی حیوانی افزایش سمیت DEET را هنگامی که DEET به عنوان بخشی از فرمولاسیون گنجانده شد، نشان داد. به بیماران توصیه کنید که از PANRETIN GEL همزمان با محصولات حاوی DEET (N,N-diethyl-m-toluamide) که جزء رایج محصولات دافع حشرات است استفاده نکنند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• حساسیت به نور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (> 5٪) در محل استفاده عبارتند از: بثورات پوستی، درد، پارستزی، خارش، درماتیت لایه بردار، ادم و اختلالات پوستی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Advanz Pharma (US) Corp. به شماره 1-877-370-1142 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی PANRETIN GEL در دو کارآزمایی چند مرکزی، آینده نگر، تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با وسیله نقلیه (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) در بیماران مبتلا به ضایعات جلدی KS مرتبط با ایدز [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] ارزیابی شد. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از هر دو کارآزمایی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در ≥ 5 درصد از بیماران، بثورات پوستی، درد، پارستزی، خارش، درماتیت لایه‌بردار، ادم و اختلالات پوستی بود. در کارآزمایی 1، عوارض جانبی موضعی شدید پوستی (اریتم و ادم با یا بدون وزیکولاسیون) در 10٪ از بیماران در طول 12 هفته اول درمان (در مقابل 0٪ در گروه کنترل وسیله نقلیه) رخ داد. عوارض جانبی منجر به خروج از مطالعه در 7 درصد از بیماران شد. در کارآزمایی 2، واکنش‌های نامطلوب موضعی پوستی شدید (اریتم و ادم با یا بدون وزیکولاسیون) در 6٪ از بیماران در طول 12 هفته اول درمان (در مقابل 0٪ در گروه کنترل وسیله نقلیه) رخ داد و 1 بیمار به دلیل تحریک شدید پوست کنار رفت. جدول 1 شایع ترین واکنش های جانبی محل مصرف را که در حداقل 5 درصد از بیماران در طول فاز دوسوکور که PANRETIN GEL را در هر یک از دو مطالعه کنترل شده دریافت کرده بودند، نشان می دهد. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب در محل استفاده در کارآزمایی 1 و 2 در ≥ 5% از بیماران تحت درمان با ژل PANRETIN. درد 2 34 7 0 4 خارش 3 11 4 8 4 درماتیت لایه بردار 4 9 2 3 0 اختلال پوستی 5 8 1 0 0 ادم 6 8 3 3 0 پرتزی 7 3 0 22 7 شامل اصطلاحات محقق: 1 اریتم، پوسته پوسته شدن، تحریک، قرمزی، بثورات پوستی، درماتیت 2 سوزش، درد 3 خارش، خارش 4 پوسته پوسته شدن، لایه برداری، پوسته پوسته شدن، لایه برداری

• بارداری: می تواند باعث آسیب جنین شود (8.1)
• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، PANRETIN GEL می‌تواند در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. تجویز خوراکی آلیترتینوئین به حیوانات باردار در طول دوره اندام زایی در مواجهه با حداقل 5 برابر دوز موضعی روزانه انسان، تراتوژن و کشنده جنین بود (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعاتی در مورد استفاده از PANRETIN GEL در زنان باردار وجود ندارد. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی آلی‌ترتینوئین به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به تحلیل‌های اولیه، از دست دادن پس از لانه‌گزینی و نقایص جنینی (دست و پا، جمجمه و صورت، استرنبرای ذوب شده) در دوزهای ≥ 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 5 برابر سطح کامل بدن انسان) شد. جذب آلیترتینوئین، زمانی که ژل PANRETIN به صورت یک لوله 60 گرمی به مدت 1 ماه در یک انسان 60 کیلوگرمی تجویز می شود. تحلیل‌های اولیه و از دست دادن پس از لانه گزینی نیز در موش‌هایی که آلی‌ترتینوئین خوراکی با دوزهای ≥5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 25 برابر دوز موضعی روزانه تخمین زده‌شده بر اساس سطح بدن) تجویز کردند، رخ داد. نقایص اندام و جمجمه صورت نیز در موش هایی که آلیترتینوئین خوراکی را در روز یازدهم بارداری با دوزهای تک ≥50 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 127 برابر دوز موضعی روزانه تخمین زده شده بر اساس سطح بدن) مصرف کردند، رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا آلیترتینوئین یا متابولیت های آن در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی PANRETIN GEL در کودک شیرده، به بیماران توصیه می شود که در طول درمان با PANRETIN GEL و تا یک هفته پس از آخرین دوز، شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع PANRETIN GEL وضعیت بارداری زنان دارای پتانسیل باروری را بررسی کنید. پیشگیری از بارداری زنان PANRETIN GEL می تواند باعث آسیب جنین و جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ژل PANRETIN و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PANRETIN GEL و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی PANRETIN GEL در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی PANRETIN GEL تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بزرگسال جوان پاسخ می دهند، شامل نمی شود.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، PANRETIN GEL می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. تجویز خوراکی آلیترتینوئین به حیوانات باردار در طول دوره اندام زایی در مواجهه با حداقل 5 برابر دوز موضعی روزانه انسان، تراتوژن و کشنده جنین بود (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعاتی در مورد استفاده از PANRETIN GEL در زنان باردار وجود ندارد. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی آلی‌ترتینوئین به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به تحلیل‌های اولیه، از دست دادن پس از لانه‌گزینی و نقایص جنینی (دست و پا، جمجمه و صورت، استرنبرای ذوب شده) در دوزهای ≥ 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 5 برابر سطح کامل بدن انسان) شد. جذب آلیترتینوئین، زمانی که ژل PANRETIN به صورت یک لوله 60 گرمی به مدت 1 ماه در یک انسان 60 کیلوگرمی تجویز می شود. تحلیل‌های اولیه و از دست دادن پس از لانه گزینی نیز در موش‌هایی که آلی‌ترتینوئین خوراکی با دوزهای ≥5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 25 برابر دوز موضعی روزانه تخمین زده‌شده بر اساس سطح بدن) تجویز کردند، رخ داد. نقایص اندام و جمجمه صورت نیز در موش هایی که آلیترتینوئین خوراکی را در روز یازدهم بارداری با دوزهای تک ≥50 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 127 برابر دوز موضعی روزانه تخمین زده شده بر اساس سطح بدن) مصرف کردند، رخ داد.

ایمنی و اثربخشی PANRETIN GEL در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی PANRETIN GEL شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان پاسخ می دهند یا خیر، انجام نشد.

ژل PANRETIN یک رتینوئید است. ژل PANRETIN 0.1٪ حاوی آلیترتینوئین است و فقط برای استفاده موضعی در نظر گرفته شده است. نام شیمیایی (2E,4E,6Z,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic اسید است که به عنوان اسید 9-cis-retinoic نیز شناخته می شود. آلیترتینوئین از نظر شیمیایی با ویتامین A مرتبط است. این پودر زرد رنگ با وزن مولکولی 300.44 و فرمول مولکولی C 20 H 28 O 2 است. کمی در اتانول (7.01 میلی گرم بر گرم در دمای 25 درجه سانتیگراد) محلول و در آب نامحلول است. فرمول ساختاری آلیترتینوئین به شرح زیر است: ژل PANRETIN یک ژل شفاف و زرد رنگ حاوی 0.1٪ (وزنی/وزنی) آلیترتینوئین است. هر گرم PANRETIN GEL حاوی 1 میلی گرم آلیترتینوئین است. ژل PANRETIN حاوی مواد غیر فعال زیر است: هیدروکسی تولوئن بوتیله NF، الکل دهیدراته USP 92٪، هیدروکسی پروپیل سلولز NF، و پلی اتیلن گلیکول 400 NF. آلیترتینیون

12.1 مکانیسم اثر آلیترتینوئین (9-cis-retinoic acid) یک رتینوئید درون زا است که به طور طبیعی وجود دارد که به همه زیرگروه های شناخته شده گیرنده رتینوئید داخل سلولی (RARα، RARβ، RARγ، RXRα، RXRβ و RXRγ) متصل شده و فعال می کند. پس از فعال شدن این گیرنده ها به عنوان فاکتورهای رونویسی عمل می کنند که بیان ژن هایی را که فرآیند تمایز و تکثیر سلولی را در سلول های نرمال و نئوپلاستیک کنترل می کنند، تنظیم می کنند. آلی‌ترتینوئین رشد سلول‌های سارکوم کاپوزی (KS) را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه با آلیترتینوئین و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک محدوده غلظت پلاسمایی اسید 9-سیس-رتینوئیک در بیماران مبتلا به ضایعات جلدی KS مرتبط با ایدز پس از استفاده روزانه چندگانه از ژل PANRETIN تا 60 هفته مشابه محدوده غلظت های پلاسمایی سالم بدون اسید 9-سیس-رتینوئیک اسید در گردش بود. متابولیسم حذف 9-سیس-رتینوئیک اسید به 4-هیدروکسی-9-سیس-رتینوئیک اسید و 4-oxo-9-سیس-رتینوئیک اسید توسط CYP2C9، 3A4، 1A1 و 1A2 متابولیزه می شود. اسید 4-oxo-9-cis-retinoic متابولیت اصلی در گردش پس از تجویز خوراکی 9-cis-retinoic اسید است.

آلیترتینوئین (9-cis-retinoic acid) یک رتینوئید درون زا است که به طور طبیعی وجود دارد که به همه زیرگروه های شناخته شده گیرنده رتینوئید داخل سلولی (RARα، RARβ، RARγ، RXRα، RXRβ و RXRγ) متصل شده و فعال می کند. پس از فعال شدن این گیرنده ها به عنوان فاکتورهای رونویسی عمل می کنند که بیان ژن هایی را که فرآیند تمایز و تکثیر سلولی را در سلول های نرمال و نئوپلاستیک کنترل می کنند، تنظیم می کنند. آلی‌ترتینوئین رشد سلول‌های سارکوم کاپوزی (KS) را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند.

روابط قرار گرفتن در معرض آلیترتینوئین و پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است.

محدوده غلظت پلاسمایی 9-سیس-رتینوئیک اسید در بیماران مبتلا به ضایعات جلدی KS مرتبط با ایدز پس از استفاده روزانه چندگانه از ژل PANRETIN تا 60 هفته مشابه محدوده غلظت پلاسمایی 9-سیس-رتینوئیک اسید در گردش خون در شرکت کنندگان سالم درمان نشده بود. متابولیسم حذف 9-سیس-رتینوئیک اسید به 4-هیدروکسی-9-سیس-رتینوئیک اسید و 4-oxo-9-سیس-رتینوئیک اسید توسط CYP2C9، 3A4، 1A1 و 1A2 متابولیزه می شود. اسید 4-oxo-9-cis-retinoic متابولیت اصلی در گردش پس از تجویز خوراکی 9-cis-retinoic اسید است.

جهش زایی، اختلال باروری مطالعات سرطان زایی با آلیترتینوئین انجام نشده است. آلی‌ترتینوئین در شرایط آزمایشگاهی (آزمایش باکتری، سنجش جهش HGPRT تخمدان همستر چینی) جهش‌زا نبود و در شرایط آزمایشگاهی (تست انحراف کروموزوم در لنفوسیت‌های انسانی) یا in vivo (آزمایش میکرونوکلئوس موش) clastogenic نبود.