پراسوگرل

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خونریزی مرتبط با CABG: خطر در بیماران دریافت کننده قرص پراسوگرل که تحت CABG قرار می گیرند، افزایش می یابد (5.2).
• قطع قرص پراسوگرل: قطع زودهنگام خطر ترومبوز استنت، MI و مرگ را افزایش می دهد (5.3).
• پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP): TTP با قرص های پراسوگرل گزارش شده است (5.4).
• حساسیت مفرط: حساسیت مفرط از جمله آنژیوادم با قرص های پراسوگرل از جمله در بیماران با سابقه واکنش حساسیت به سایر تینوپیریدین ها گزارش شده است (5.5).

5.1 خطر کلی خونریزی تینوپیریدین ها، از جمله قرص پراسوگرل، خطر خونریزی را افزایش می دهند. با رژیم های دوز مورد استفاده در TRITON-TIMI 38، TIMI (ترومبولیز در انفارکتوس میوکارد) ماژور (خونریزی آشکار بالینی همراه با کاهش هموگلوبین ≥ 5 گرم در دسی لیتر، یا خونریزی داخل جمجمه) و TIMI Minor (خونریزی آشکار همراه با ریزش گلوبین <3 / ≥ hemo گرم در دسی لیتر)، حوادث خونریزی در قرص های پراسوگرل بیشتر از کلوپیدوگرل بود [به واکنش های نامطلوب (6.1 مراجعه کنید) ] . همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است، خطر خونریزی در ابتدا بالاتر است (رویدادها تا 450 روز؛ درج رویدادها را تا 7 روز نشان می دهد). شکل 1: غیرمرتبط با TIMI رویدادهای خونریزی عمده یا خفیف خونریزی مشکوک در هر بیماری که افت فشار خون دارد و اخیراً تحت آنژیوگرافی عروق کرونر، PCI، CABG یا سایر روش های جراحی قرار گرفته است، حتی اگر بیمار علائم آشکار خونریزی نداشته باشد. از قرص پراسوگرل در بیماران مبتلا به خونریزی فعال، TIA قبلی یا سکته مغزی استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4.1، 4.2) مراجعه کنید]. سایر عوامل خطر برای خونریزی عبارتند از:

• سن ≥ 75 سال. به دلیل خطر خونریزی (از جمله خونریزی کشنده) و اثر نامشخص در بیماران بالای 75 سال، استفاده از قرص پراسوگرل به طور کلی در این بیماران توصیه نمی شود، به جز در موقعیت های پرخطر (بیماران مبتلا به دیابت یا سابقه سکته قلبی) که به نظر می رسد اثر آنها بیشتر است و استفاده از آنها ممکن است عوارض جانبی در نظر گرفته شود (6،1). جمعیت های خاص (8.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) ].
• CABG یا سایر روش های جراحی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• وزن بدن <60 کیلوگرم دوز نگهدارنده کمتر (5 میلی گرم) را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2)، عوارض جانبی (6.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].
• تمایل به خونریزی (به عنوان مثال، ضربه اخیر، جراحی اخیر، خونریزی اخیر یا مکرر دستگاه گوارش (GI)، بیماری زخم معده فعال، نارسایی شدید کبدی، یا نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید) [به واکنش های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8.7).
• داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند (مانند داروهای ضد انعقاد خوراکی، استفاده مزمن از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی [NSAIDs] و عوامل فیبرینولیتیک). آسپرین و هپارین معمولاً در TRITON-TIMI 38 استفاده می‌شد [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2، 7.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. تینوپیریدین ها تجمع پلاکتی را در طول عمر پلاکت (7-10 روز) مهار می کنند، بنابراین خودداری از دوز در مدیریت یک رویداد خونریزی یا خطر خونریزی مرتبط با یک روش تهاجمی مفید نخواهد بود. از آنجایی که نیمه عمر متابولیت فعال پراسوگرل نسبت به طول عمر پلاکت کوتاه است، ممکن است بتوان هموستاز را با تجویز پلاکت‌های بیرونی بازیابی کرد. با این حال، تزریق پلاکت در 6 ساعت پس از دوز بارگیری یا 4 ساعت پس از دوز نگهدارنده ممکن است کمتر موثر باشد. شکل 1: رویدادهای خونریزی عمده یا جزئی TIMI غیر مرتبط با CABG.

5.2 خونریزی مرتبط با جراحی پیوند عروق کرونر خطر خونریزی در بیمارانی که قرص پراسوگرل دریافت می کنند و تحت CABG قرار می گیرند افزایش می یابد. در صورت امکان، قرص پراسوگرل باید حداقل 7 روز قبل از CABG قطع شود. از 437 بیمار که در طول TRITON-TIMI 38 تحت CABG قرار گرفتند، میزان خونریزی TIMI ماژور یا خفیف مرتبط با CABG در گروه قرص پراسوگرل 14.1 درصد و در گروه کلوپیدوگرل 4.5 درصد بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر بالاتر برای حوادث خونریزی در بیماران تحت درمان با قرص پراسوگرل تا 7 روز از آخرین دوز داروی مورد مطالعه ادامه داشت. برای بیمارانی که طی 3 روز قبل از CABG تینوپیریدین دریافت می‌کنند، فراوانی خونریزی‌های عمده یا خفیف TIMI در گروه قرص‌های پراسوگرل 26.7 درصد (12 از 45 بیمار) بود، در حالی که در گروه کلوپیدوگرل 5.0 درصد (3 از 60 بیمار) بود. برای بیمارانی که آخرین دوز تینوپیریدین را طی 4 تا 7 روز قبل از CABG دریافت کردند، فرکانس ها به 11.3٪ (9 از 80 بیمار) در گروه پراسوگرل و 3.4٪ (3 از 89 بیمار) در گروه کلوپیدوگرل کاهش یافت. قرص پراسوگرل را در بیمارانی که احتمال دارد تحت CABG فوری قرار گیرند، شروع نکنید. خونریزی مربوط به CABG ممکن است با انتقال فرآورده های خونی، از جمله گلبول های قرمز و پلاکت های پر شده، درمان شود. با این حال، تزریق پلاکت در 6 ساعت پس از دوز بارگیری یا 4 ساعت پس از دوز نگهدارنده ممکن است کمتر موثر باشد.

5.3 قطع قرص پراسوگرل تینوپیریدین ها، از جمله قرص پراسوگرل را برای خونریزی فعال، جراحی انتخابی، سکته مغزی یا TIA قطع کنید. مدت زمان بهینه درمان با تینوپریدین ناشناخته است. در بیمارانی که با PCI و قرار دادن استنت مدیریت می‌شوند، قطع زودهنگام هر داروی ضد پلاکتی، از جمله تینوپیریدین‌ها، خطر ترومبوز استنت، انفارکتوس میوکارد و مرگ را افزایش می‌دهد. بیمارانی که نیاز به قطع زودهنگام تینوپیریدین دارند در معرض خطر بروز حوادث قلبی هستند. از وقفه در درمان باید اجتناب شود، و اگر تینوپیریدین ها باید به دلیل یک عارضه جانبی موقتاً قطع شوند، باید در اسرع وقت شروع مجدد شوند [منع مصرف (4.1، 4.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) را ببینید].

5.4 پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) TTP با استفاده از قرص پراسوگرل گزارش شده است. TTP ممکن است پس از قرار گرفتن در معرض کوتاه مدت (< 2 هفته) رخ دهد. TTP یک بیماری جدی است که می تواند کشنده باشد و نیاز به درمان فوری از جمله پلاسمافرزیس (تبادل پلاسما) دارد. TTP با ترومبوسیتوپنی، کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک (شیستوسیت ها [گلبول های قرمز قطعه ای] که در اسمیر محیطی مشاهده می شود)، یافته های عصبی، اختلال عملکرد کلیه و تب مشخص می شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.5 حساسیت مفرط از جمله آنژیوادم حساسیت مفرط از جمله آنژیوادم در بیمارانی که قرص پراسوگرل دریافت می کنند گزارش شده است، از جمله بیمارانی که سابقه واکنش حساسیت به سایر تینوپیریدین ها را دارند [به موارد منع مصرف (4.3) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

مواد افیونی: کاهش مواجهه با پراسوگرل. استفاده از عامل ضد پلاکت تزریقی را در نظر بگیرید (7.3).

7.1 وارفارین مصرف همزمان قرص پراسوگرل و وارفارین خطر خونریزی را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی مصرف همزمان قرص های پراسوگرل و NSAID ها (که به طور مزمن استفاده می شوند) ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

7.3 مواد افیونی مانند سایر مهارکننده های خوراکی P2Y 12، تجویز همزمان آگونیست های اپیوئیدی احتمالاً به دلیل کند شدن تخلیه معده، جذب متابولیت فعال پراسوگرل را به تاخیر می اندازد و کاهش می دهد. استفاده از یک عامل ضد پلاکت تزریقی را در بیماران مبتلا به سندرم کرونری حاد که نیاز به تجویز همزمان مورفین یا سایر آگونیست های اپیوئیدی دارند، در نظر بگیرید.

7.4 سایر داروهای همزمان قرص پراسوگرل را می توان با داروهایی تجویز کرد که القاء کننده یا مهارکننده آنزیم های سیتوکروم P450 هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص های پراسوگرل را می توان همراه با آسپرین (75 میلی گرم تا 325 میلی گرم در روز)، هپارین، مهارکننده های GPIIb/IIIa، استاتین ها، دیگوکسین و داروهایی که pH معده را افزایش می دهند، از جمله مهارکننده های پمپ پروتون و مسدود کننده های H 2 تجویز کرد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3).

مطالعات تداخل دارویی احتمال تأثیر سایر داروها بر مهارکننده‌های پراسوگرل CYP3A کتوکونازول (400 میلی‌گرم در روز)، یک مهارکننده انتخابی و قوی CYP3A4 و CYP3A5، بر مهار تجمع پلاکتی با واسطه پراسوگرل، کاهش maxAUX پلاکت‌ها یا کاهش maxAUC و متابولیت فعال maxAUC تأثیری نداشت. 34 تا 46 درصد بنابراین انتظار نمی رود که مهارکننده های CYP3A مانند وراپامیل، دیلتیازم، ایندیناویر، سیپروفلوکساسین، کلاریترومایسین و آب گریپ فروت اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک متابولیت فعال پراسوگرل داشته باشند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. القاکننده‌های سیتوکروم P450 ریفامپیسین (600 میلی‌گرم در روز)، یک القاکننده قوی CYP3A و CYP2B6 و یک القاکننده CYP2C9، CYP2C19، و CYP2C8، تغییر قابل‌توجهی در فارماکوکینتیک متابولیت فعال پلاکتی پراسوگرل در متابولیت فعال پلاکتی پراسوگرل یا متابولیت فعال آن ایجاد نکرد. بنابراین، انتظار نمی رود که القاء کننده های شناخته شده CYP3A مانند ریفامپیسین، کاربامازپین و سایر القا کننده های سیتوکروم P450 اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک متابولیت فعال پراسوگرل داشته باشند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. داروهایی که pH معده را افزایش می دهند مصرف همزمان رانیتیدین (یک مسدود کننده H2) یا لانزوپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) Cmax متابولیت فعال پراسوگرل را به ترتیب 14% و 29% کاهش داد، اما تغییری در AUC و Tmax متابولیت فعال ایجاد نکرد. در TRITON-TIMI 38، قرص های پراسوگرل بدون توجه به تجویز همزمان یک مهارکننده پمپ پروتون یا مسدود کننده H 2 تجویز شد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. استاتین آتورواستاتین (80 میلی گرم روزانه)، دارویی که توسط CYP450 3A4 متابولیزه می شود، فارماکوکینتیک متابولیت فعال پراسوگرل یا مهار تجمع پلاکتی آن را تغییر نداد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. هپارین یک دوز منفرد داخل وریدی هپارین شکسته نشده (100 واحد بر کیلوگرم) به طور قابل توجهی انعقاد یا مهار تجمع پلاکتی با واسطه پراسوگرل را تغییر نداد. با این حال، زمان خونریزی در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی افزایش یافته بود [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. آسپرین آسپرین 150 میلی گرم در روز، مهار تجمع پلاکتی با واسطه پراسوگرل را تغییر نداد. با این حال، زمان خونریزی در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی افزایش یافته بود [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. وارفارین زمانی که پراسوگرل همراه با 15 میلی گرم وارفارین تجویز شد، طولانی شدن زمان خونریزی مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. پتانسیل پراسوگرل برای اثرگذاری بر سایر داروها مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان می‌دهد که متابولیت‌های اصلی در گردش پراسوگرل احتمالاً باعث مهار بالینی قابل توجهی از CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A یا القای CYP1A2 یا CYP1A2 نمی‌شوند. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2B6 Prasugrel یک مهار کننده ضعیف CYP2B6 است. در افراد سالم، پراسوگرل قرار گرفتن در معرض هیدروکسی بوپروپیون، یک متابولیت بوپروپیون با واسطه CYP2B6 را تا 23 درصد کاهش داد، مقداری که از نظر بالینی قابل توجه نیست. پیش‌بینی نمی‌شود که پراسوگرل روی فارماکوکینتیک داروهایی که عمدتاً توسط CYP2B6 متابولیزه می‌شوند، مانند هالوتان، سیکلوفسفامید، پروپوفول و نویراپین، اثر قابل‌توجهی داشته باشد. اثر بر دیگوکسین نقش بالقوه پراسوگرل به عنوان سوبسترای Pgp مورد ارزیابی قرار نگرفت. پراسوگرل یک مهارکننده Pgp نیست، زیرا کلیرانس دیگوکسین تحت تأثیر تجویز همزمان پراسوگرل قرار نگرفت [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. مورفین مصرف همزمان 5 میلی گرم مورفین داخل وریدی با دوز بارگیری 60 میلی گرم پراسوگرل در بزرگسالان سالم Cmax متابولیت فعال پراسوگرل را تا 31 درصد بدون تغییر در AUC، Tmax یا مهار تجمع پلاکتی ناشی از ADP کاهش داد. تجمع پلاکتی ناشی از ADP تا 2 ساعت پس از دوز بارگیری 60 میلی گرم پراسوگرل در بیماران پایدار بیش از 1 سال پس از ACS که مورفین همزمان مصرف می کردند، بیشتر بود. در بیمارانی که 2 ساعت تاخیر در شروع تجمع پلاکتی داشتند (5 از 11)، Tmax به تعویق افتاد و سطوح متابولیت فعال پراسوگرل در 30 دقیقه (5 در مقابل 120 نانوگرم در میلی لیتر) به دنبال مصرف همزمان با مورفین به طور قابل توجهی کمتر بود.

عوارض جانبی جدی زیر نیز در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• خونریزی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1، 5.2) مراجعه کنید]
• پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• حساسیت مفرط از جمله آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] خونریزی، از جمله خونریزی های کشنده و تهدید کننده زندگی، شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده است (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 کارآزمایی‌های بالینی تجربه ایمنی در بیماران مبتلا به ACS تحت PCI در یک مطالعه کنترل‌شده با کلوپیدوگرل، TRITON-TIMI 38، که در آن 6741 بیمار با قرص‌های پراسوگرل (60 میلی‌گرم دوز بارگیری و 10 میلی‌گرم یک‌بار در روز) به‌مدت میانگین 62 ماه برای بیش از 14 ماه تحت درمان قرار گرفتند، مورد ارزیابی قرار گرفت. 4136 بیمار به مدت بیش از 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. جمعیت تحت درمان با قرص پراسوگرل 27 تا 96 ساله، 25 درصد زن و 92 درصد قفقازی بودند. همه بیماران در مطالعه TRITON-TIMI 38 قرار بود آسپرین دریافت کنند. دوز کلوپیدوگرل در این مطالعه 300 میلی گرم دوز بارگیری و 75 میلی گرم یک بار در روز بود. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مشاهده‌شده در دیگر آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل را منعکس نکند. قطع دارو میزان قطع داروی مورد مطالعه به دلیل عوارض جانبی برای قرص پراسوگرل 2/7 درصد و برای کلوپیدوگرل 3/6 درصد بود. خونریزی شایع ترین واکنش جانبی بود که منجر به قطع داروی مورد مطالعه برای هر دو دارو شد (2.5٪ برای قرص پراسوگرل و 1.4٪ برای کلوپیدوگرل). خونریزی خونریزی غیرمرتبط با جراحی CABG در TRITON-TIMI 38، میزان کلی عوارض جانبی خونریزی عمده یا خفیف TIMI غیرمرتبط با جراحی پیوند عروق کرونر (CABG) در قرص های پراسوگرل به طور قابل توجهی بیشتر از کلوپیدوگرل بود، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است. در بیش از یک ردیف شمارش می شود. (TRITON-TIMI 38) قرص پراسوگرل (%) (N = 6741) کلوپیدوگرل (%) (N = 6716) TIMI خونریزی عمده یا جزئی 4.5 3.4 TIMI خونریزی عمده برای تعریف به 5.1 مراجعه کنید. 2.2 1.7 تهدید کننده زندگی 1.3 0.8 کشنده 0.3 0.1 خونریزی داخل جمجمه علامت دار (ICH) 0.3 0.3 نیاز به اینوتروپ 0.3 0.1 نیاز به مداخله جراحی 0.3 0.3 نیاز به تزریق خون 47or ≥0 خونریزی 2.4 1.9 شکل 1 خونریزی TIMI عمده یا جزئی غیر مرتبط با CABG را نشان می دهد. همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است، میزان خونریزی در ابتدا بالاترین میزان است (درج: روزهای 0 تا 7) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. خونریزی بر اساس وزن و سن در TRITON-TIMI 38، میزان خونریزی غیرمرتبط با TIMI عمده یا جزئی در بیماران با عوامل خطر بالای 75 سال و وزن کمتر از 60 کیلوگرم در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: میزان خونریزی برای خونریزی غیرمرتبط با CABG بر اساس وزن و سن (TRITON-TIMI 38) قرص پراسوگرل ماژور/خفیف کشنده قرص پراسوگرل 10 میلی گرم دوز نگهدارنده (%) کلوپیدوگرل 75 میلی گرم کلوپیدوگرل دوز نگهدارنده (%) پراسوگرل (%) قرص پراسوگرل (%) قرص پراسوگرل، N = 356 کلوپیدوگرل) 10.1 6.5 0.0 0.3 وزن ≥ 60 کیلوگرم (N = 6373 قرص پراسوگرل، N = 6299 کلوپیدوگرل) 4.2 3.3 0.3 0.1 سن < 75 سال (N = 5850 قرص پراسوگرل، N = 5822 کلوپیدوگرل) 3.8 2.9 0.2 0.1 سن ≥ 75 سال (N = 891 قرص پراسوگرل، N = 891 قرص پراسوگرل، N = 9.9.089 قرص پراسوگرل، N = 0.9.089 قرص پراسوگرل) 0.1 خونریزی مرتبط با CABG در TRITON-TIMI 38، 437 بیمار که تینوپیریدین دریافت کرده بودند در طول مطالعه تحت CABG قرار گرفتند. میزان خونریزی TIMI ماژور یا خفیف مرتبط با CABG برای گروه قرص پراسوگرل 14.1 درصد و در گروه کلوپیدوگرل 4.5 درصد بود (جدول 3 را ببینید). خطر بالاتر برای عوارض جانبی خونریزی در بیماران تحت درمان با قرص پراسوگرل تا 7 روز از آخرین دوز داروی مورد مطالعه ادامه داشت. جدول 3: بیماران خونریزی مرتبط با CABG ممکن است در بیش از یک ردیف شمارش شوند. (TRITON-TIMI 38) قرص پراسوگرل (%) (N = 213) کلوپیدوگرل (%) (N = 224) TIMI خونریزی عمده یا خفیف 14.1 4.5 TIMI خونریزی عمده 11.3 3.6 کشنده 0.9 0 عمل مجدد 3.8 2.6 ≥ 0.5 واحد. خونریزی داخل جمجمه 0 0 TIMI خونریزی جزئی 2.8 0.9 خونریزی به عنوان عوارض جانبی گزارش شده حوادث خونریزی دهنده به عنوان عوارض جانبی در TRITON-TIMI 38 گزارش شده است، برای قرص پراسوگرل و کلوپیدوگرل به ترتیب: اپیستاکسی (6.2٪، 3.3٪)، خونریزی گوارشی (1.5٪، 1.0٪)، هموپتیزی (0.6٪، 0.5٪)، هماتوم زیر جلدی (0.5٪، 0.2٪)، خونریزی بعد از عمل، خونریزی مجدد 0.2٪، 0.5٪. (0.3٪، 0.2٪)، افیوژن پریکارد / خونریزی / تامپوناد (0.3٪، 0.2٪)، و خونریزی شبکیه (0.0٪، 0.1٪). بدخیمی ها در طول TRITON-TIMI 38، بدخیمی های تازه تشخیص داده شده به ترتیب در 1.6% و 1.2% از بیماران تحت درمان با پراسوگرل و کلوپیدوگرل گزارش شد. مکان‌هایی که به تفاوت‌ها کمک می‌کنند، در درجه اول کولون و ریه بودند. در یک مطالعه بالینی فاز 3 دیگر روی بیماران ACS که تحت PCI قرار نمی‌گرفتند، که در آن داده‌های بدخیمی‌ها به صورت آینده‌نگر جمع‌آوری شد، بدخیمی‌های تازه تشخیص داده شده به ترتیب در 1.8٪ و 1.7٪ از بیماران تحت درمان با پراسوگرل و کلوپیدوگرل گزارش شد. محل بدخیمی ها بین گروه های درمانی به جز بدخیمی های کولورکتال متعادل بود. میزان بدخیمی های کولورکتال 0.3% پراسوگرل، 0.1% کلوپیدوگرل بود و اکثر آنها در طی بررسی خونریزی گوارشی یا کم خونی شناسایی شدند. مشخص نیست که آیا این مشاهدات ارتباط علّی دارند، نتیجه افزایش تشخیص به دلیل خونریزی هستند یا اتفاقی هستند. سایر عوارض جانبی در TRITON-TIMI 38، عوارض جانبی شایع و مهم غیرهموراژیک به ترتیب برای قرص پراسوگرل و کلوپیدوگرل عبارت بودند از: ترومبوسیتوپنی شدید (0.06٪، 0.04٪)، کم خونی (2.2٪، 2.0٪)، واکنش غیرطبیعی کبدی (0.2٪٪، همه واکنش های کبدی 0.2٪، همه 0.2٪ (0.2٪)، همه عوارض جانبی 0.36٪، و آنژیوادم (0.06٪، 0.04٪). جدول 4 عوارض جانبی گزارش شده توسط حداقل 2.5٪ از بیماران را خلاصه می کند. جدول 4: عوارض جانبی اضطراری درمان غیرهموراژیک گزارش شده توسط حداقل 2.5٪ از بیماران در هر دو گروه قرص پراسوگرل (٪) (N = 6741) کلوپیدوگرل (٪) (N = 6716) فشار خون بالا 7.5 7.1 هیپرکلسترولمی / هیپرلیپیدی. 5.3 کمردرد 5.0 4.5 تنگی نفس 4.9 4.5 تهوع 4.6 4.3 سرگیجه 4.1 4.6 سرفه 3.9 4.1 فشار خون 3.9 3.8 خستگی 3.7 4.8 درد قفسه سینه غیر قلبی 3.1 سه بار. فیبریلاسیون 2.9 3.1 برادی کاردی 2.9 2.4 لکوپنی (< 4 × 10 9 WBC WBC = گلبول سفید / L) 2.8 3.5 راش 2.8 2.4 پیرکسی 2.7 2.2 ادم محیطی 2.7 2.2 در 3.0 3.0 اکستریمیتی 2.3 2.6 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید قرص پراسوگرل شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک (TTP) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید] اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید]

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از قرص پراسوگرل در زنان باردار وجود ندارد تا خطر مرتبط با دارو را مشخص کند. هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌ها از پراسوگرل در طول اندام‌زایی با دوزهای حداکثر 30 برابر بیشتر از مواجهه‌های درمانی توصیه‌شده در انسان استفاده کردند، هیچ ناهنجاری ساختاری در مطالعات سم‌شناسی تولید مثل و رشد حیوانات مشاهده نشد. با توجه به مکانیسم اثر قرص پراسوگرل و خطر شناسایی مرتبط با خونریزی، هنگام تجویز قرص پراسوگرل برای یک زن باردار، مزایا و خطرات قرص پراسوگرل و خطرات احتمالی برای جنین را در نظر بگیرید [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1، 5.3) مراجعه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2-4٪ و سقط جنین 15-20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده‌های حیوانی در مطالعات سم‌شناسی رشد جنین و جنین، موش‌ها و خرگوش‌های باردار پراسوگرل را با دوزهای خوراکی سمی برای مادر دریافت کردند که معادل بیش از 40 برابر قرار گرفتن در معرض انسان است. کاهش جزئی در وزن بدن جنین مشاهده شد، اما هیچ ناهنجاری ساختاری در هر دو گونه وجود نداشت. در مطالعات قبل و بعد از تولد موش صحرایی، درمان مادر با پراسوگرل هیچ تاثیری بر رشد رفتاری یا تولید مثلی فرزندان در دوزهای بیش از 150 برابر قرار گرفتن در معرض انسان نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پراسوگرل در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. متابولیت های پراسوگرل در شیر موش یافت شد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص پراسوگرل و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص پراسوگرل یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی پس از دوز خوراکی 5 میلی گرم بر کیلوگرم [14C]-prasugrel در موش های شیرده، متابولیت های پراسوگرل در شیر و خون مادر شناسایی شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما، هدف اصلی کاهش میزان بحران انسداد عروق (بحران دردناک یا سندرم حاد قفسه سینه) در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 18 سال، با کم خونی سلول داسی شکل برآورده نشد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی در TRITON-TIMI 38، 38.5 درصد بیماران بالای 65 سال و 13.2 درصد بالای 75 سال سن داشتند. خطر خونریزی با افزایش سن در هر دو گروه درمان افزایش می‌یابد، اگرچه خطر نسبی خونریزی (قرص پراسوگرل در مقایسه با کلوپیدوگرل) در گروه‌های سنی مشابه بود. بیماران بالای 75 سال که قرص پراسوگرل 10 میلی گرمی دریافت کردند، در مقایسه با بیمارانی که کلوپیدوگرل (0.1 درصد) دریافت کردند، خطر خونریزی کشنده (1.0%) افزایش یافت. در بیماران بالای 75 سال، خونریزی داخل جمجمه ای علامت دار در 7 بیمار (0.8٪) که قرص پراسوگرل و در 3 بیمار (0.3٪) کلوپیدوگرل دریافت کردند، رخ داد. به دلیل خطر خونریزی، و به دلیل نامشخص بودن اثربخشی در بیماران بالای 75 سال [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، استفاده از قرص‌های پراسوگرل به طور کلی در این بیماران توصیه نمی‌شود، مگر در موقعیت‌های پرخطر (دیابت و سابقه سکته قلبی در گذشته) که به نظر می‌رسد اثر آن‌ها بیشتر از قبل باشد. ، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) ] .

8.6 وزن کم بدن در TRITON-TIMI 38، 4.6 درصد از بیماران تحت درمان با قرص پراسوگرل وزن بدن کمتر از 60 کیلوگرم داشتند. افراد با وزن بدن کمتر از 60 کیلوگرم خطر خونریزی و افزایش مواجهه با متابولیت فعال پراسوگرل را داشتند [به دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کاهش دوز نگهدارنده به 5 میلی گرم در بیماران کمتر از 60 کیلوگرم را در نظر بگیرید. اثربخشی و ایمنی دوز 5 میلی گرم به طور آینده نگر مورد مطالعه قرار نگرفته است [به دوز و نحوه تجویز (2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست. تجربه محدودی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی وجود دارد، اما چنین بیمارانی عموماً در معرض خطر بیشتری برای خونریزی هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.8 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) تنظیم دوز لازم نیست. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک پراسوگرل در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما چنین بیمارانی عموماً در معرض خطر بیشتری برای خونریزی هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.9 Metabolic Status In healthy subjects, patients with stable atherosclerosis, and patients with ACS receiving prasugrel, there was no relevant effect of genetic variation in CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP3A5 on the pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite or its inhibition of platelet aggregation.

12.1 مکانیسم اثر پراسوگرل یک مهارکننده فعال شدن و تجمع پلاکتی از طریق اتصال برگشت ناپذیر متابولیت فعال آن به کلاس P2Y 12 گیرنده های ADP روی پلاکت ها است.

12.2 Pharmacodynamics Prasugrel produces inhibition of platelet aggregation to 20 μM or 5 μM ADP, as measured by light transmission aggregometry. Following a 60 mg loading dose of prasugrel tablets, approximately 90% of patients had at least 50% inhibition of platelet aggregation by 1 hour. Maximum platelet inhibition was about 80% (see Figure 2). Mean steady-state inhibition of platelet aggregation was about 70% following 3 to 5 days of dosing at 10 mg daily after a 60 mg loading dose of prasugrel tablets. Figure 2: Inhibition (Mean ± SD) of 20 μM ADP-induced Platelet Aggregation (IPA) Measured by Light Transmission Aggregometry after Prasugrel 60 mg Platelet aggregation gradually returns to baseline values over 5-9 days after discontinuation of prasugrel, this time course being a reflection of new platelet production rather than pharmacokinetics of prasugrel. Discontinuing clopidogrel 75 mg and initiating a prasugrel 10 mg maintenance dose with or without a prasugrel 60 mg loading dose results in a decrease of 14 percentage points in maximum platelet aggregation (MPA) by Day 7. This decrease in MPA is not greater than that typically produced by a 10 mg maintenance dose of prasugrel alone. The relationship between inhibition of platelet aggregation and clinical activity has not been established. 5 mg in Low Body Weight Patients In patients with stable coronary artery disease, mean platelet inhibition in subjects < 60 kg taking 5 mg prasugrel was similar to that of subjects ≥ 60 kg taking 10 mg prasugrel. The relationship between inhibition of platelet aggregation and clinical activity has not been established. Figure 2: Inhibition (Mean ± SD) of 20 μM ADP-induced Platelet Aggregation (IPA) Measured by Light Transmission Aggregometry after Prasugrel 60 mg.

12.3 Pharmacokinetics Prasugrel is a prodrug and is rapidly metabolized to a pharmacologically active metabolite and inactive metabolites. The active metabolite has an elimination half-life of about 7 hours (range 2-15 hours). Healthy subjects, patients with stable atherosclerosis, and patients undergoing PCI show similar pharmacokinetics. Absorption and Binding Following oral administration, ≥ 79% of the dose is absorbed. The absorption and metabolism are rapid, with peak plasma concentrations (C max ) of the active metabolite occurring approximately 30 minutes after dosing. The active metabolite’s exposure (AUC) increases slightly more than proportionally over the dose range of 5 to 60 mg. Repeated daily doses of 10 mg do not lead to accumulation of the active metabolite. In a study of healthy subjects given a single 15 mg dose, the AUC of the active metabolite was unaffected by a high-fat, high-calorie meal, but C max was decreased by 49% and T max was increased from 0.5 to 1.5 hours. Prasugrel tablets can be administered without regard to food. The active metabolite is bound about 98% to human serum albumin. Metabolism and Elimination Prasugrel is not detected in plasma following oral administration. It is rapidly hydrolyzed in the intestine to a thiolactone, which is then converted to the active metabolite by a single step, primarily by CYP3A4 and CYP2B6 and to a lesser extent by CYP2C9 and CYP2C19. The estimates of apparent volume of distribution of prasugrel’s active metabolite ranged from 44 to 68 L and the estimates of apparent clearance ranged from 112 to 166 L/hr in healthy subjects and patients with stable atherosclerosis. The active metabolite is metabolized to two inactive compounds by S-methylation or conjugation with cysteine. The major inactive metabolites are highly bound to human plasma proteins. Approximately 68% of the prasugrel dose is excreted in the urine and 27% in the feces as inactive metabolites. Specific Populations Geriatric Patients In a study of 32 healthy subjects between the ages of 20 and 80 years, age had no significant effect on pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite or its inhibition of platelet aggregation. In TRITON-TIMI 38, the mean exposure (AUC) of the active metabolite was 19% higher in patients ≥ 75 years of age than in patients < 75 years of age. In a study in subjects with stable atherosclerosis, the mean exposure (AUC) to the active metabolite of prasugrel in subjects ≥ 75 years old taking a 5 mg maintenance dose was approximately half that seen in subjects 45 to 64 years old taking a 10 mg maintenance dose [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.5) ] . Body Weight The mean exposure (AUC) to the active metabolite is approximately 30 to 40% higher in subjects with a body weight of < 60 kg than in those weighing ≥ 60 kg. In a study in subjects with stable atherosclerosis, the AUC of the active metabolite on average was 38% lower in subjects < 60 kg taking 5 mg (N = 34) than in subjects ≥ 60 kg taking 10 mg (N = 38) [see Dosage and Administration (2) , Warnings and Precautions (5.1) , Adverse Reactions (6.1) , and Use in Specific Populations (8.6) ] . Male and Female Patients Pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite is similar in men and women. Racial or Ethnic Groups Exposure in subjects of African and Hispanic descent is similar to that in Caucasians. In clinical pharmacology studies, after adjusting for body weight, the AUC of the active metabolite was approximately 19% higher in Chinese, Japanese, and Korean subjects than in Caucasian subjects. Smoking Pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite is similar in smokers and nonsmokers. Patients with Renal Impairment Pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite and its inhibition of platelet aggregation is similar in patients with moderate renal impairment (CrCL = 30 to 50 mL/min) and healthy subjects. In patients with end-stage renal disease, exposure to the active metabolite (both C max and AUC (0-t last )) was about half that in healthy controls and patients with moderate renal impairment [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Patients with Hepatic Impairment Pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite and inhibition of platelet aggregation was similar in patients with mild to moderate hepatic impairment compared to healthy subjects. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel’s active metabolite in patients with severe hepatic disease have not been studied [ see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.8) ] . Drug Interaction Studies Potential for Other Drugs to Affect Prasugrel Inhibitors of CYP3A Ketoconazole (400 mg daily), a selective and potent inhibitor of CYP3A4 and CYP3A5, did not affect prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation or the active metabolite’s AUC and T max , but decreased the C max by 34% to 46%. Therefore, CYP3A inhibitors such as verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacin, clarithromycin, and grapefruit juice are not expected to have a significant effect on the pharmacokinetics of the active metabolite of prasugrel [see Drug Interactions (7.4) ] . Inducers of Cytochromes P450 Rifampicin (600 mg daily), a potent inducer of CYP3A and CYP2B6 and an inducer of CYP2C9, CYP2C19, and CYP2C8, did not significantly change the pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite or its inhibition of platelet aggregation. Therefore, known CYP3A inducers such as rifampicin, carbamazepine, and other inducers of cytochromes P450 are not expected to have significant effect on the pharmacokinetics of the active metabolite of prasugrel [see Drug Interactions (7.4) ] . Drugs that Elevate Gastric pH Daily coadministration of ranitidine (an H 2 blocker) or lansoprazole (a proton pump inhibitor) decreased the C max of the prasugrel active metabolite by 14% and 29%, respectively, but did not change the active metabolite’s AUC and T max . In TRITON-TIMI 38, prasugrel tablets were administered without regard to coadministration of a proton pump inhibitor or H 2 blocker [see Drug Interactions (7.4) ] . Statins Atorvastatin (80 mg daily), a drug metabolized by CYP450 3A4, did not alter the pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite or its inhibition of platelet aggregation [see Drug Interactions (7.4) ] . Heparin A single intravenous dose of unfractionated heparin (100 units/kg) did not significantly alter coagulation or the prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation; however, bleeding time was increased compared with either drug alone [see Drug Interactions (7.4) ] . Aspirin Aspirin 150 mg daily did not alter prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation; however, bleeding time was increased compared with either drug alone [see Drug Interactions (7.4) ] . Warfarin A significant prolongation of the bleeding time was observed when prasugrel was coadministered with 15 mg of warfarin [see Drug Interactions (7.1) ] . Potential for Prasugrel to Affect Other Drugs In vitro metabolism studies demonstrate that prasugrel’s main circulating metabolites are not likely to cause clinically significant inhibition of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A, or induction of CYP1A2 or CYP3A. Drugs Metabolized by CYP2B6 Prasugrel is a weak inhibitor of CYP2B6. In healthy subjects, prasugrel decreased exposure to hydroxybupropion, a CYP2B6-mediated metabolite of bupropion, by 23%, an amount not considered clinically significant. Prasugrel is not anticipated to have significant effect on the pharmacokinetics of drugs that are primarily metabolized by CYP2B6, such as halothane, cyclophosphamide, propofol, and nevirapine. Effect on Digoxin The potential role of prasugrel as a Pgp substrate was not evaluated. Prasugrel is not an inhibitor of Pgp, as digoxin clearance was not affected by prasugrel coadministration [see Drug Interactions (7.4) ] . Morphine Coadministration of 5 mg intravenous morphine with 60 mg loading dose of prasugrel in healthy adults decreased the C max of prasugrel’s active metabolite by 31% with no change in AUC, T max , or inhibition of ADP-induced platelet aggregation. ADP-induced platelet aggregation was higher up to 2 hours following 60 mg loading dose of prasugrel in stable patients more than 1 year after an ACS who were coadministered morphine. In the patients with a 2-hour delay in the onset of platelet aggregation (5 of 11), T max was delayed and prasugrel active metabolite levels were significantly lower at 30 min (5 vs 120 ng/mL) following coadministration with morphine.

12.5 Pharmacogenomics There is no relevant effect of genetic variation in CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP3A5 on the pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite or its inhibition of platelet aggregation.

Prasugrel is a prodrug and is rapidly metabolized to a pharmacologically active metabolite and inactive metabolites. The active metabolite has an elimination half-life of about 7 hours (range 2-15 hours). Healthy subjects, patients with stable atherosclerosis, and patients undergoing PCI show similar pharmacokinetics. Absorption and Binding Following oral administration, ≥ 79% of the dose is absorbed. The absorption and metabolism are rapid, with peak plasma concentrations (C max ) of the active metabolite occurring approximately 30 minutes after dosing. The active metabolite’s exposure (AUC) increases slightly more than proportionally over the dose range of 5 to 60 mg. Repeated daily doses of 10 mg do not lead to accumulation of the active metabolite. In a study of healthy subjects given a single 15 mg dose, the AUC of the active metabolite was unaffected by a high-fat, high-calorie meal, but C max was decreased by 49% and T max was increased from 0.5 to 1.5 hours. Prasugrel tablets can be administered without regard to food. The active metabolite is bound about 98% to human serum albumin. Metabolism and Elimination Prasugrel is not detected in plasma following oral administration. It is rapidly hydrolyzed in the intestine to a thiolactone, which is then converted to the active metabolite by a single step, primarily by CYP3A4 and CYP2B6 and to a lesser extent by CYP2C9 and CYP2C19. The estimates of apparent volume of distribution of prasugrel’s active metabolite ranged from 44 to 68 L and the estimates of apparent clearance ranged from 112 to 166 L/hr in healthy subjects and patients with stable atherosclerosis. The active metabolite is metabolized to two inactive compounds by S-methylation or conjugation with cysteine. The major inactive metabolites are highly bound to human plasma proteins. Approximately 68% of the prasugrel dose is excreted in the urine and 27% in the feces as inactive metabolites. Specific Populations Geriatric Patients In a study of 32 healthy subjects between the ages of 20 and 80 years, age had no significant effect on pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite or its inhibition of platelet aggregation. In TRITON-TIMI 38, the mean exposure (AUC) of the active metabolite was 19% higher in patients ≥ 75 years of age than in patients < 75 years of age. In a study in subjects with stable atherosclerosis, the mean exposure (AUC) to the active metabolite of prasugrel in subjects ≥ 75 years old taking a 5 mg maintenance dose was approximately half that seen in subjects 45 to 64 years old taking a 10 mg maintenance dose [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.5) ] . Body Weight The mean exposure (AUC) to the active metabolite is approximately 30 to 40% higher in subjects with a body weight of < 60 kg than in those weighing ≥ 60 kg. In a study in subjects with stable atherosclerosis, the AUC of the active metabolite on average was 38% lower in subjects < 60 kg taking 5 mg (N = 34) than in subjects ≥ 60 kg taking 10 mg (N = 38) [see Dosage and Administration (2) , Warnings and Precautions (5.1) , Adverse Reactions (6.1) , and Use in Specific Populations (8.6) ] . Male and Female Patients Pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite is similar in men and women. Racial or Ethnic Groups Exposure in subjects of African and Hispanic descent is similar to that in Caucasians. In clinical pharmacology studies, after adjusting for body weight, the AUC of the active metabolite was approximately 19% higher in Chinese, Japanese, and Korean subjects than in Caucasian subjects. Smoking Pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite is similar in smokers and nonsmokers. Patients with Renal Impairment Pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite and its inhibition of platelet aggregation is similar in patients with moderate renal impairment (CrCL = 30 to 50 mL/min) and healthy subjects. In patients with end-stage renal disease, exposure to the active metabolite (both C max and AUC (0-t last )) was about half that in healthy controls and patients with moderate renal impairment [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Patients with Hepatic Impairment Pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite and inhibition of platelet aggregation was similar in patients with mild to moderate hepatic impairment compared to healthy subjects. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel’s active metabolite in patients with severe hepatic disease have not been studied [ see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.8) ] . Drug Interaction Studies Potential for Other Drugs to Affect Prasugrel Inhibitors of CYP3A Ketoconazole (400 mg daily), a selective and potent inhibitor of CYP3A4 and CYP3A5, did not affect prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation or the active metabolite’s AUC and T max , but decreased the C max by 34% to 46%. Therefore, CYP3A inhibitors such as verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacin, clarithromycin, and grapefruit juice are not expected to have a significant effect on the pharmacokinetics of the active metabolite of prasugrel [see Drug Interactions (7.4) ] . Inducers of Cytochromes P450 Rifampicin (600 mg daily), a potent inducer of CYP3A and CYP2B6 and an inducer of CYP2C9, CYP2C19, and CYP2C8, did not significantly change the pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite or its inhibition of platelet aggregation. Therefore, known CYP3A inducers such as rifampicin, carbamazepine, and other inducers of cytochromes P450 are not expected to have significant effect on the pharmacokinetics of the active metabolite of prasugrel [see Drug Interactions (7.4) ] . Drugs that Elevate Gastric pH Daily coadministration of ranitidine (an H 2 blocker) or lansoprazole (a proton pump inhibitor) decreased the C max of the prasugrel active metabolite by 14% and 29%, respectively, but did not change the active metabolite’s AUC and T max . In TRITON-TIMI 38, prasugrel tablets were administered without regard to coadministration of a proton pump inhibitor or H 2 blocker [see Drug Interactions (7.4) ] . Statins Atorvastatin (80 mg daily), a drug metabolized by CYP450 3A4, did not alter the pharmacokinetics of prasugrel’s active metabolite or its inhibition of platelet aggregation [see Drug Interactions (7.4) ] . Heparin A single intravenous dose of unfractionated heparin (100 units/kg) did not significantly alter coagulation or the prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation; however, bleeding time was increased compared with either drug alone [see Drug Interactions (7.4) ] . Aspirin Aspirin 150 mg daily did not alter prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation; however, bleeding time was increased compared with either drug alone [see Drug Interactions (7.4) ] . Warfarin A significant prolongation of the bleeding time was observed when prasugrel was coadministered with 15 mg of warfarin [see Drug Interactions (7.1) ] . Potential for Prasugrel to Affect Other Drugs In vitro metabolism studies demonstrate that prasugrel’s main circulating metabolites are not likely to cause clinically significant inhibition of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A, or induction of CYP1A2 or CYP3A. Drugs Metabolized by CYP2B6 Prasugrel is a weak inhibitor of CYP2B6. In healthy subjects, prasugrel decreased exposure to hydroxybupropion, a CYP2B6-mediated metabolite of bupropion, by 23%, an amount not considered clinically significant. Prasugrel is not anticipated to have significant effect on the pharmacokinetics of drugs that are primarily metabolized by CYP2B6, such as halothane, cyclophosphamide, propofol, and nevirapine. Effect on Digoxin The potential role of prasugrel as a Pgp substrate was not evaluated. Prasugrel is not an inhibitor of Pgp, as digoxin clearance was not affected by prasugrel coadministration [see Drug Interactions (7.4) ] . Morphine Coadministration of 5 mg intravenous morphine with 60 mg loading dose of prasugrel in healthy adults decreased the C max of prasugrel’s active metabolite by 31% with no change in AUC, T max , or inhibition of ADP-induced platelet aggregation. ADP-induced platelet aggregation was higher up to 2 hours following 60 mg loading dose of prasugrel in stable patients more than 1 year after an ACS who were coadministered morphine. In the patients with a 2-hour delay in the onset of platelet aggregation (5 of 11), T max was delayed and prasugrel active metabolite levels were significantly lower at 30 min (5 vs 120 ng/mL) following coadministration with morphine.